KR0165564B1 - 캄노사이드 화합물 및 그 추출방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효한 생리활성을 가지는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 추출방법에 관한 것이다.
식중 R은 하이드록시기 또는 메톡시기이다.
본 발명의 상기 구조식 (Ⅰ)의 캄노사이드류는 통상이 화농 및 병원균인 스타필로코커스 균주 및 스트렙토코커스 균주 등에 대하여 높은 항균력을 나타내며, 그 급성독성이 매우 낮아 사람이나 또는 동물의 세균감염증에 효과적으로 사용될 수 있으며, 더구나 본 발명의 화합물은 천연물에서 불리된 물질로서 항균제로서 대단히 유용한 물질이다.
본 발명은 또한 참오동나무를 세절한 다음, 메탄올로 추출한 추출액을 증류수에 현탁시키고, 헥산으로 추출한 추출액을 제거한 물층을 다시 클로로포름으로 추출하고 남은 나머지의 물층을 부탄올로 추출한 후, 부탄을 추출액을 구배(gradient) 실리카겔 칼럼크로마토그래피하여 상기 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

캄노사이드 화합물 및 그 추출방법
본 발명은 유효한 생리활성을 가지는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 추출방법에 관한 것이다.
식중 R은 하이드록시기 또는 메톡시기이다.
울릉도가 원산지이며 전국에 걸쳐 널리 자생하고 있는 참오동나무(Paulownia tome ntosa Steud)는 오동과(Paulowniacese)에 속하는 낙엽활엽 교목으로, 잎은 넓은 난형이며 대형이고, 끝이 날카롭고 백색의 솜털이 있다. 꽃은 원주화로서 화관은 종형이며 꽃잎에 자주색의 줄이 있는 것이 특징이다. 이 나무는 지리적으로 한국, 중국, 일본에 널리 분포한다. 한방에서는 나무의 껍질을 동피라 하여 임질, 타박상 등의 치료에 사용하여 모발을 윤택하게 해 주고, 모발의 생성을 촉진시켜준다고 보고되어 있고, 또한 방취제로도 사용된다고 보고되어 있다.(중약대사전, 중국 상해과학기술출판사, 소학관, 1925(1985).
지금까지 참오동나무로부터 알려진 성분으로는 카타폴(catapol), 시린진(syringin), 오쿠빈(aucubin), 코니페린(coniferin), 악테오사이드(acteoside), 리그난(lignan)인 파울로닌(paulownin), 세사민(sesamin), (+)-피페리톨((+-piperitol), 및 트리테르페노이드(triterpenoid)인 우르솔릭 애시드(ursolic acid) 등이 있다.(R.Hegnaue r, P. Kooimin: The Taxonomic Significance of Iridoids of Tubiflorae sensu Wettst ein, Planta Med., 33, 1(1978); Claudio Adriani, Carlo Bonini, Carlo Iavarone and Corrado Trogolo: Isolation and Characterization of Paulownioside, A New Highly Oxygenated Iridoid Glucoside from Paulownia Tomentosa, J. Nat. Prod., 44(6), 739(1981); O. Sticher and M. F. Lahloub: Phenolic Glycosides of Paulownia tomentosa Bark, Plata Med., 46, 145(1982); Kotaro Takahashi, Yoshihisa Tanabe, Kunio Kobay ashi, and Toshie Nakagawa: Studies on Constituents of Medical Plants. IV., Chemical Structure of Paulownin, a Component of Wood of Paulonia tomentosa Steud., Yakugaku Zasshi, 83(12), 1101(1963); and Hiroji Ina, Mayumi Ono, Yutaka Sashida, and Hideo Iida: (+)-Piperitol from Paulownia tomentosa, Planta Med., 53(5), 504(1987)).
본 발명자들은 참오동나무의 약리성분에 대하여 오랜 연구를 행한 결과, 지금까지는 알려지지 않았던 새로운 유효성분인 상기 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 있는 것을 확인하였으며, 이들 화합물이 여러 종류의 세균들에 대하여 우수한 살균효과를 가지는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 유효한 생리활성을 가지는 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 유효한 생리활성을 가지는 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 참오동나무로부터 추출분리하는 방법을 제공하는 것이다.
[추출 및 분리]
참오동나무의 목재부분 20kg을 세절한후, 환류냉각장치를 이용하여 메탄올 20ℓ씩 6시간 3회 추출하고, 용매를 감압제거하여 메탄올 추출물을 1450g 을 얻었다.
다음의 스킴 Ⅰ과 같이 이 추출물을 증류수로 현탁시키고, 같은 용적의 헥산으로 3회 추출하여 용매를 제거하고 헥산 가용부 166g을 얻었다. 또한 물층을 같은 용적의 클로로포름으로 3회 추출하여 용매를 제거하고 클로로포름 가용부 276g을 얻었다.
이 클로로포름 가용부를 아래 스킴 Ⅱ와 같이 클로로포름:메탄올 구배방식으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7개의 분획으로 나누었다. 2번재의 분획을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 화합물 A를 얻었다. 또한 물층을 부탄올로 3회 추출하여 부탄올가용부 228g을 얻었다.
이 부탄올 가용부를 아래 스킴 Ⅲ와 같이 클로로포름: 메탄올: 몰 구배방식으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 10개의 분획으로 나누고 그 8번째의 분획으로부터 화합물 J 및 화합물 K를 각각 얻었다.
[화합물 J 의 분리]
부탄올 가용부의 8번 분획을 클로로포름: 메탄올:물 = 90: 20: 1로부터 구배(gradie-nt)로 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 실시하여 9개의 분획으로 나누고, 그중 5번 분획을 반복 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 실시하여 무정형 분말 600mg을 얻었다. TLC 상에서 UV 254nm조사에서 흡수를 나타내었다.
이 화합물은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물중 R이 메록시기인 화합물이며, 그 화학명은 R,S-β-하이드록시-β-(3',4'-디하이드록시페닐)-에틸-0-알파-람노피라노실(1→3)-β-D-(4-0-카페오닐)-글루코피라노사이드인 배당체로 구조가 확인되었으며, 이화합물은 캄노사이드(Ⅰ)(campneoside (Ⅰ))으로 명명하였다.
[화합물 K의 분리]
부탄을 가용부의 8번 분획을 클로로포름: 메탄올: 물 = 90: 20: 1로부터 구배(gradient)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 9개의 분획으로 나누고, 그중 7번 분획을 반복 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 실시하여 무정형의 분말 120mg을 얻었다. TLC상에서 UV 254nm 조사에 흡수를 나타내었다.
이 화합물은 구조식(Ⅰ)중 R이 하드록시기인 화합물이며 그 화학명은 R,S-β-메톡시-β-(3',4'-디하이드록시페닐)-에틸-0-L-람노피라노실(1→3)-β-D-(4-0-카페오일)-글루코피라노사이드인 배당체로 확인되었으며, 캄노사이드(Ⅱ)(campneoside (II)으로 명명하였다.
[실험예1: 항균력 실험]
항균력실험에 사용한 균주는 한국화학연구소에서 분양된 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes) 균주 2종, 스트렙토코커스 파에시움(Streptococcus faeci um) 균주 1종, 스타필로코커스 아우레우스(Staphy lococcs aureus) 균주 3종, E. 콜라이(E. coli) 균주 5종, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aerugiosa) 균주 4종, 살모넬라 타이피무리운(Salmonella typhimurium) 균주 1종, 클렙시엘라 옥시토사 1082 E(Klebsiella oxytosa 1082 E) 균주 2종, 엔터로박터 클로아카에 P99(enterobacter cl-oacae P99) 균주 2종 등의 총 20종의 균주를 사용하여 실험을 행하였다.
균주의 Inoculum 배지는 Fleichextract Broth(Difco)를 사용하였고, Plate 조제시 물러 힌톤 한천배지(Muller Hinton Agar)(Difco)를 사용하였다.
Inoculum 희석시 스트렙토코커스 파이오제네스 A308, 스트렙토코커스 파이오제네스 A77, 스트렙토코커스 파에시움 MD8b에는 10% 말혈청(horse serum)을 첨가한 배지를 사용하였다. 항균력실험은 통상의 방법을 사용하였다.
시료로는 참오동나무에서 분리된 공지의 물질인 마티노사이드(martynoside), 악테오사이드(acteoside) 및 본 발명의 캄노사이드를 가지고 실험을 행하였다.
BuOH 추출물로부터 추출분리한 상기 시료들의 MIC를 측정하였으며, MIC 측정법은 한천 plate 희석법으로 실시하였다. 시험용 균주는 시험 시작 전에 물러-힌톤 한천배지에서 3회 연속배양(37℃, 18시간)하여, 최적의 활성을 지니게 하였으며, 이것을 다시 물러-힌톤 broth 배지에 접종하여 18시간 배양하였다.
이 배양액을 100배 농도가 되도록 희석한 다음, 이 희석액을 미생물 자동 접종기(Ca thra System, MCT Medical No. 2.00)를 사용하여 2배씩 단계적으로 희석한 시료의 희석액을 함유하는 물러-힌톤 한천 배지에 접종하였다. 모든 시료는 0.1N-NaOH에 녹여 사용하였다.
일부 세균(스트렙토코커스 파이오제네스 A308, 스트렙토코커스 파이오제네스 A77, 스트렙토코커스 파에시움 MD8b)에 대하여는 최적 활성을 유지하기 위하여 slant 배양에서는 10% 양피(sheep blood)를 첨가하여 사용하였으며, 액내 배양시는 10% 말혈청(horse Serum)을 사용하였다.
그 실험결과는 다음의 표 3과 같았다.
상기의 표 1에서 확인 되는 바와 같이 마티노사이드는 항균력이 거의 나타나지 않았고, 악테오사이드인 경우에는 스타필로코커스 아우레우스 균주에 대해 375ug/ml MIC의 항균력을 나타내었으며, 다른 몇몇의 균주에 대해서도 항균력을나타내었으나 본 발명에 의하여 그 구조가 규명된 캄노사이드(Ⅰ)은 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스 균주에 대해 150ug/ml MIC의 항균력을 나타내었다.
이상의 실험결과에 에 의하여 확인 되는 바와 같이 참오동나무에서 분리되어 그 구조가 규명된 본 발명의 캄노사이드류는 통상의 화농 및 병원균인 스타필로코커스 균주 및 스트렙토코커스 균주에 대하여 높은 항균력을 나타냄이 확인되었다.
캄네오사이드 (Ⅱ)도 유사한 항균력을 가짐이 확인 되었다.
[실험예 2: 세포독성실험( in vitro 실험)]
캄노사이드(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 대한 세포독성실험은 페티트의 방법[ George R. Pettit, A tsushi Numata, Tsuruko Takemura, Richard H. Ode, A. S. Narula, Jean M. Schmidt, Gordon M. Cragg, and Charles P. Pase: Antineoplastic agents, 107. Isolation of A cteoside and Isoacteoside from Castileja Linariaefolia, J. Nat. Prod., 53(2), 456(1990)].을 이용하였다.
사용된 균주: LI210 및 P388 마우스 백혈병 세포(미국 ATCC사로부터 구입).
본 발명의 화합물들은 LI210 세포에 대하여 20㎍/ml 및 P388 세포에 대하여 21㎍/ml의 IC50을 나타내었다.
[실험예 3: 급성독성실험]
마우스를 사용한 급성독성실험에서는 본 발명의 화합물은 200㎍/kg(체중)의 LD50을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 그 급성독성이 매우 낮으며 사람이나 또는 동물의 세균감염증에 효과적으로 사용될 수 있다. 더구나 본 발명의 화합물은 천연물에서 분리된 물질로서 항균제로서 대단히 유용한 물질이다.
본 발명의 화합물은 1일 10-3000mg의 용량을 일일 1 - 수회 분할하여 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 나이, 체중 및 성별에 따라서 증감할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 약학적 제제의 제조에 사용되는 통상의 부형제와 약제학적으로 통상으로 사용되는 제제기술을 사용하여 통상의 약학적 제제인 산제, 정제, 캅셀제, 액제, 주사제, 시럽제 등의 제제형태로 하여 투여할 수 있다.

Claims (2)

  1. 다음 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물.
    식중 R은 하이드록시기 또는 메톡시기이다.
  2. 참오동나무를 세절한 다음, 메탄올로 추출한 추출액을 증류수에 현탁시키고, 헥산으로 추출한 추출액을 제거한 물층을 다시 클로로포름으로 추출하고 남은 나머지의 물층을 부탄올로 추출한 후, 부탄올 추출액을 구배(gradient) 실리카겔 칼럼크로마토 그래피하여 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    식중 R은 하이드록시기 또는 메톡시기이다.
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