KR0149217B1 - 이노시톨 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

이노시톨 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신호전달체계에 관여하는 효소의 억제제 및 활성인자로서 유용한 신규의 이노시톨 유도체와 그의 제조방법 및 상기 이노시톨 유도체를 유효성분으로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

이노시톨 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 다양한 이노시톨의 유도체들과 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신호전달체계에 관여하는 효소들의 활성인자 또는 억제제로 유용한 이노시톨 유도체와 그를 제조하는 방법, 그리고 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
세포막 구성성분의 하나인 포스파티딜이노시톨-4,5비스포스페이트는 포스포리파제 C에 의해 디아실글리세롤(DAG)과 D-미오-이노시톨-1,4,5-삼임산(IP3)의 두가지 이차전달자를 형성한다. 이때 생성된 두가지 이차전달자중 D-미오-이노티톨-1,4,5-삼인산은 세포내 칼슘의 동적 평형에 관계한다. 따라서, 세포내의 이노시톨-1,4,5-삼인산의 조절은 약학적인 측면에 있어서 치료제의 개발과 관련하여 매우 중요한 의미를 갖는다. 현재 정신질환 치료제로 사용되는 리튬도 세포내 이노시톨 농도를 조절함으로써 세포내 칼슘 평형에 관여한다는 점에 기인한 것으로, 리튬은 이노시톨의 대사과정중 포스파타제를 억제하는 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다[Trends Pharm. Sci., 8, 129(1987)].
문헌[J. Am. Chem. Soc., 112, 7403(1990)]에는 D-3-디옥시-3-아지도-미오-이노시톨이 암세포의 성장을 저해시키는 효과를 갖는 것으로 기술되고 있고, 미국 특허 제 4,735,936 호 및 유럽 특허 제 179,439 호(1984)에는 소염효과를 갖는 이노시톨-1,2,6-삼인산이 개시되어 있으며, 또한 미국 특허 제 4,515,722 호(1985)는 이노시톨-4-인산-1-포스포네이트의 지방산 화합물을 포스포리파제 C의 억제제로서 개시하고 있다.
한편, 미국 특허 제 4,873,355 호(1989)에는 상기와 같은 활성을 갖는 하기 일반식의 천연 이노시톨인산을 화학적으로 합성하는 방법이 개시되어 있다:
상기식에서, R1은 PO3 2-이고, R2는 PO3 2-또는 H 이다.
이 밖에도 다수의 인산 이노시톨 유도체들의 합성 방법이 보고되어 있기는 하나, 각각의 경우 독립된 합성경로를 거쳐야 하기 때문에 다양한 유도체들의 제조방법으로 일반화하기 어려운 문제점을 갖는다.
이러한 배경에서, 본 발명자들은 신호전달체계에 관여하는 효소 및 수용체들의 유효한 억제제 또는 활설인자로서 보다 유용한 이노시톨의 유도체를 제조하기 위한 보다 효율적이고 일반화된 방법을 개발하고자 예의 연구한 결과, 아실 이노시톨 중간체를 형성시킨 후 상기 중간체를 인산화시킴으로써, 기존의 이노시톨 유도체보다 탁월한 효소활성을 나타낼 수 있는 신규의 다양한 이노시톨 유도체를 단일 출발물질로부터 동시에 발산적 방법으로 생성시킬 수 있음을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신호전달체계에 관여하는 효소의 억제제 및 활성인자로서 유용한 신규의 이노시톨 유도체와 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는, 신호전달체계에 관여하는 효소의 활성을 억제하여 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 약제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 하기 일반식(I)의 이노시톨 유도체를 제공한다.
상기식에서,
R1내지 R6은 각각 독립적으로 H, PO3 2-또는 P(S)O2 2-이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여,
(가) 하기에 나타내는 일반식(I')로 표시되는 화합물로부터 염기 조건에서 아실기를 이동시켜 생성된 여러 위치이성체들의 혼합물을 분리시키고;
(나) 상기 분리시킨 각 화합물의 하이드록시기를 인산화 또는 티오인산화하고 아실기를 제거하는 단계를 포함하는
이노시톨 유도체의 제조방법을 제공한다:
상기식에서,
R1' 내지 R6' 는 각각 독립적으로 수소, 또는 벤조일 및 아세틸과 같은 아실기이나, 단 R1' 내지 R6' 중 적어도 하나는 수소이다.
본 발명에서는, 특히 하기에 나타내는 구조식(2)로 표시되는 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3:5,6-디이소프로필리딘을 가수분해시켜 하기에 나타내는 구조식(3)의 미오-이노시톨-1,4-디벤조에이트를 수득하고;
상기 구조식(3)의 화합물로부터 염기조건에서 벤조일기를 이동시켜 얻은, 하기에 나타내는 구조식(4) 화합물의 위치이성체들의 혼합물을 분시키고;
상기 분리시킨 구조식(4) 화합물의 하이드록시기를 인산화 또는 티오인산화하고 벤조일기를 제거하는 단계를 포함하는, 미오-이노시톨 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적을 달성하기 위하여, 유효성분으로서 상기 일반식(I)의 이노시톨 유도체를 약학적 유효량 포함하는, 신호전달체계 효소 활성의 억제에 유용한 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물은 또한 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 미소체, 위치이성체, 부분 입체이성체 혼합물 및 개개의 부분 입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 형태의 이성체는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 전체 인산기 갯수가 4개인 미오-이노시톨 유도체로서, 특히 2,4,5,6, 1,2,4,6, 1,2,5,6 1,2,3,4 및 1,2,3,5-4인산 미오-이노시톨이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 이노시톨 유도체중 고리구조가 미오-이노시톨인 경우의 제조방법을 상세히 설명한다. 여기에서는 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3:5,6-디이소프로필리딘을 출발물질로 하여 하기 반응도식 1 에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기식에서, R1내지 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응도식 1에 따르면 먼저 구조식(2)로 표시되는 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3:5,6-디이소프로필리딘을 아세트산 등을 사용하여 산성조건에서 가수분해시켜 구조식(3)이 미오-이노시톨-1,4-디벤조에이트를 수득한다. 다음에는, 이를 염기성 조건하 실온 내지 150℃의 온도에서 용매의 존재 또는 부재하에 벤조일기를 이동시켜 일반식(3)의 화합물을 얻고, 이어서 상기 일반식(4) 화합물의 하이드록시기를 인산화 또는 티오인산화하고 벤조일기를 제거하면, 미오-이노시톨 유도체인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 중요한 중간체는 구조식(3)과 같이 벤조일기 또는 아세틸기와 같은 아실기를 포함한 이노시톨로서, 일단 한가지 형태의 아실 유도체가 얻어지면 다양한 염기, 예를 들면 피리딘-물, 트리에틸아민, 디에틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 나트륨-3급-부틸옥사이드, 수산화나트륨, 금속 산화물 등의 존재하에, 용매의 존재 또는 부재하에서 아실기를 적절히 이동시켜 선택적으로 또는 비선택적으로 가능한 종류의 모든 아실 유도체를 생성시킬 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 60 내지 150℃에서 수행한다. 이 방법은 시스 또는 트랜스의 1,2-디올 또는 1,3-디올기를 갖는 모든 탄수화물에도 적용될 수 있으므로 직접적인 방법으로 원하는 위치를 보호하기 어려운 중간체를 용이하게 생성시킬 수 있는 방법이다.
상기 반응도식 1 에서와 같이 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3:5,6-디이소프로필리딘(2)을 산조건에서 가수분해하여 미오-이노시톨-1,4-디벤조에이트(3)를 수득한 뒤 염기조건하에서의 벤조일기 이동에 의해 일반식(I')의 화합물이 수득되는데 상기 일반식(I')의 화합물은 하기 반응도식 2 에서와 같이 비어 있는 OH기가 많아 여러 위치이성체들의 혼합물 형태로 수득된다. 이렇게 수득되는 혼합물은 분별결정법과 관크로마토그래피 및 HPLC 방법으로 각각의 순수한 화합물로 분리할 수 있다.
또한 상기와 같이 여러 이성체의 혼합물 형태로 수득되는 중간체를 보다 용이하게 효과적으로 분리하기 위해서는, 하기 반응도식 3 에서와 같이 이소프로필리딘 또는 벤질기 등을 사용하여 일부 하이드록시기를 보호한 후 아실기 이동 반응을 수행하여 보다 감속된 수의 이성체들의 혼합물로서 수득한 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제; 헥산:에틸 아세테이트로서 에틸 아세테이트의 농도구배 이용) 및 분별결정에 의해 순수한 형태의 각 화합물로서 분리할 수 있다.
하기 반응도식 3은 혼합물 형태로 수득되는 중간체를 각 화합물로 보다 용이하게 분리시키기 위해, 하이드록시기의 보호 및 아실기 이동으로 혼합물의 수를 감소시키기 위한 반응 공정을 나타낸 것이다. 출발물질인 화합물(2)를 산조건하에 부분 가수분해하여 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3-이소프로필리딘(6)을 얻은 다음 산조건에서 가수분해함으로써 일반식(I')의 화합물중 1,2, 1,3, 1,4, 1,6 및 2,4 위치에 벤조일기를 갖는 위치이성체의 혼합물을 수득할 수 있다. 한편으로 화합물(2)를 산조건하에 가수분해시켜 화합물(3)을 얻은 다음, 키네틱 조건하에 이소프로필리덴기를 도입하여 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-5,6-이소프로필리딘(7)을 수득하고, 염기 조건에서 하기 화합물(7)의 벤조일기를 이동시킨 후 산조건에서 가수분해함으로써 일반식(I')의 화합물 중 1,4, 1,5, 1,6, 4,5 및 4,6 위치에 벤조일기를 갖는 위치이성체들의 혼합물을 수득할 수 있다.
상기 반응도식 1 에서 제조된 구조식(4)의 밍-이노시톨-디벤조일 화합물을 하기 반응도식 4에서와 같이 에틸클로로포스파이트와 반응시킨 다음 과산화수소로 산화시켜 하기 일반식(5)의 화합물을 수득한다. 계속해서 상기 일반식(5)의 화합물로부터, 브롬화 트리메틸실릴을 사용하여 에틸기를 제거하고 수산화칼륨을 사용하여 벤조일기를 제거함으로써 하기 일반식(I)의 이노시톨 유도체를 얻을 수 있다.
또한 상기와 같이 수득된 아실 중간체(4)들은 비어 있는 하이드록시기에 벤질기를 도입(8)시킨 다음, 염기성 조건에서 아실기를 가수분해시켜 디올 화합물(9)을 수득하고, 이어서 이 디올 화합물(9)을 인산화시킴으로써 가능한 모든 2인산 이노시톨 유도체를 수득할 수 있다. 하기의 반응도식 5는 상기와 같은 2인산 이노시톨 유도체의 제조과정을 나타낸 것이다.
상기 과정에서 디올 화합물을 인산화시키는 방법으로 직접적 인산화 방법을 이용하거나, 또는 간접적으로 먼저 포스파이트기를 도입한 다음 산화시키는 방법을 이용할 수도 있다. 상기 산화반응을 과산화수소를 사용하여 수행할 수 경우에는 인산기가 수득되며 황을 사용할 경우에는 티오인산기를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 신호전달체계의 효소 활성과 관련되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 약제 조성물로서 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
비경구투여형, 예를들어 주사용 제제는 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 수화제 또는 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여용 고체 투여형으로 예를들면, 캅셀제, 정제, 환제, 산제, 입제 등이 있으며, 희석제, 윤활제 등의 보조제를 함유할 수도 있다.
상기 언급한 용도의 본 발명 화합물의 제제는 상술한 것으로 제한되지 않으며, 상기 용도를 갖는 본 발명 화합물의 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
이하에서 하기의 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 태양을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 이로서 한정하는 것이 아니다.
[제조예 1]
미오-이노시톨-1,2, 1,3, 1,4, 1,6 및 2,4-디벤조에이트의 제조
(단계 1)
10g의 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3:5,6-디이소프로필리딘에 아세트산 160㎖와 물 40㎖의 혼합용매를 첨가한 다음, 100℃에서 30분간 가열하였다. 이어서, 상기 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 에탄올로부터 재결정시켜 순수한 미오-이노시톨-1,4-디벤조에이트를 8g 수득하였다.
(단계 2)
상기 단계 1에서 제조된 화합물 10g을 100㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 여기에 200mg의 파라톨루엔설폰산 및 5㎖의 2-메톡시프로펜을 첨가하고, 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물을 100㎖의 포화탄산수소화나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 디클로로메탄으로부터 재결정시켜 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-5,6-이소프로필리딘 4.5g을 수득하였다. 융점 212~215℃.
(단계 3)
상기 단계 2에서 제조된 화합물 5g을 피리딘 30㎖와 물 20㎖의 혼합용매에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 60 내지 100℃의 온도에서 가열하에 교반시켜 미오-이노시톨-1,2, 1,3, 1,4, 1,6 및 2,4-디벤조에이트이 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물중의 각 화합물의 상대적인 양은 HPLC(RP-18, 아세토니트릴:물(20:80), UV 검출기)로 반응시간에 따라 구하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제 = 헥산:에틸 아세테이트(3:1))한 후 분별결정을 수행하여 미오-이노시톨-1,2, 1,3, 1,4, 1,6 및 2,4-디벤조에이트 각각을 순수한 형태로 분리하였다.
미오-이노시톨-1,2-디벤조에이트: 융점 183~187℃(에틸 에테르로부터)
미오-이노시톨-1,3-디벤조에이트: 융점 183~184℃
미오-이노시톨-1,6-디벤조에이트: 융점 157~160℃
미오-이노시톨-2,4-디벤조에이트: 융점 225~226℃
[제조예 2]
미오-이노시톨-1,4, 1,5, 1,6, 4,5 및 4,6-디벤조에이트의 제조
(단계 1)
10g의 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3:5,6-디이소프로필리딘을 클로로포름 900㎖와 메탄올 100㎖의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액에 50mg의 파라톨루엔설폰산을 첨가한 후, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 트리에틸아민으로 중화시키고 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제; 디클로로메탄:에틸 아세테이트(5:1))로 정제하여, 6.3g의 미오-이노시톨-1,4-디벤조일-2,3-이소프로필리딘을 수득하였다. 융점 220~223℃.
(단계 2)
상기 단계 1에서 제조된 화합물 5g을 피리딘 30㎖와 물 20㎖의 혼합 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 60 내지 100℃의 온도에서 가열하에 교반시켜 미오-이노시톨-1,4, 1,5, 1,6, 4,5 및 4,6-디벤조에이트의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물 중의 각 화합물의 상대적인 양은 HPLC(RP-18, 아세토니트릴:물(20:80), UV 검출기)로 반응시간에 따라 구하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제; 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로서 에틸 아세테이트)한 후 분별결정을 수행하여 미오-이노시톨-1,4, 1,5, 1,6, 4,5 및 4,6-디벤조에이트 각각을 순수한 형태로 분리하였다.
미오-이노시톨-1,5-디벤조에이트: 융점 177~180℃
미오-이노시톨-4,5-디벤조에이트: 융점 101~105℃
미오-이노시톨-4,6-디벤조에이트: 융점 193~195℃
[제조예 3]
미오-미노시톨-2,5-디벤조에이트의 제조
상기 제조예 1의 단계 1에서 수득한 미오-이노시톨-1,4-디벤조에이트 10g을 피리딘 60㎖와 물 40㎖의 혼합 용액에 용해시킨 후 60 내지 100℃의 온도에서 가열하에 교반하여 미오-이노시톨 디벤조에이트의 위치이성체들의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물중의 각 화합물의 상대적인 양은 HPLC(RP-18, 아세토니트릴:물(20:80), UV 검출기))로 반응시간에 따라 구하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제; 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로서 에틸 아세테이트의 농도 구배 이용)한 후 분별결정을 수행하여 미오-이노시톨-2,5-디벤조에이트를 순수한 형태로 분리하였다.
미오-이노시톨-2,5-디벤조에이트: 융점 176~180℃
[제조예 4]
디벤조일-4(디에틸인산)-미오-이노시톨의 제조
상기 제조예 1 및 2 에서 제조된 화합물 각각을 10mg씩 각각 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성된 각각의 용액을 -40℃로 냉각시켜 여기에 디이소프로필에틸아민 1㎖와 디에틸클로로포스파이트 0.4㎖를 첨가하여 10분동안 교반하였다. 이어서, 상기 각각의 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분간 더 교반시킨 후, 반응 용기를 0℃로 냉각시키고, 10㎖의 1M 인산나트륨 완충용액(pH 7) 및 10㎖의 30% 과산화수소를 첨가한 다음 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 수회 세척한 다음, 유기층을 합하여 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압증류에 의해 목적하는 화합물 디벤조일-4(디에틸인산)-미오-이노시톨의 여러 위치이성체들을 수득하였다.
[실시예 1]
4인산-미오-이노시톨, 칼륨염의 제조
상기 제조예 1의 단계 3, 제조예 2의 단계 1 및 제조예 3에서 제조한 각각의 화합물 50mg을 0.5㎖의 중수소화클로로포름에 용해시키고, 생성된 용액에 0.1㎖의 브롬화 트리메틸실릴을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을31P-NMR을 사용하여 하룻동안 추적하였다. 상기 과정에 의해 에틸 그룹이 완전히 제거된 것을 확인한 후, 여기에 0.5㎖의 물을 첨가하고, 이어서 3㎖의 1M 수산화칼륨 용액을 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 양이온 교환수지(Dowex 50x8-100, H+형태)에 통과시키고, 부분농축한 후, 생성된 생성물에 수산화칼륨 용액을 첨가해 반응물의 pH를 10으로 맞추고, 동결건조시킴으로써 4인산-미오-이노시톨, 칼륨염의 여러 위치이성체들을 수득하였다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 이노시톨 유도체 화합물:
    상기식에서, R1내지 R6은 각각 독립적으로 H, PO3 2-또는 P(S)O2 2-이다.
  2. 제1항에 있어서, 인산기의 갯수가 4개인 이노시톨 유도체 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 이노시톨 유도체 화합물: 2,4,5,6-4인산 미오-이노시톨; 1,2,4,6-4인산 미오-이노시톨; 1,2,5,6-4인산 미오-이노시톨; 1,2,3,4,-4인산 미오-이노시톨; 및 1,2,3,5-4인산 미오-이노시톨.
  4. (가) 하기 일반식(I')의 화합물로부터 염기조건에서 아실기를 이동시켜 생성된 위치이성체들의 혼합물을 분리시키고, (나) 상기 분리시킨 화합물의 하이드록시기를 인산화 또는 티오인산화하고 아실기를 제거하는 단계를 포함하는 이노시톨 유도체의 제조방법:
    상기식에서, R1' 내지 R6' 는 각각 독립적으로 수소, 또는 벤조일 및 아세틸과 같은 아실기이나, 단 R1' 내지 R6' 중 적어도 하나는 수소이다.
  5. 제4항에 있어서, (가) 하기 구조식(3)의 화합물로부터 염기조건에서 벤조일기를 이동시켜 얻은 하기 구조식(4) 화합물의 위치이성체들의 혼합물을 분리시키고; (나) 상기 분리시킨 구조식(4) 화합물의 하이드록시기를 인산화 또는 티오화 또는 티오인산화하고 아실기를 제거하는 단계를 포함하는 미오-이노시를 유도체의 제조방법:
  6. 제4항에 있어서, 상기 아실기 이동이 피리딘-물, 트리에틸아민, 디에틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 나트륨-3급-부틸옥사이드, 수산화나트륨 및 금속 산화물 중에서 선택된 적어도 하나의 염기의 존재하에 상온 내지 150℃ 범위의 온도에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아실기 이동이 피리딘-물의 존재하에 60 내지 100℃의 온도에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 유효성분으로서 제1항에 따른 일반식(I)의 이노시톨 유도체를 약학적 유효량을 포함하는, 신호전달체계 효소 활성의 억제에 유용한 약제 조성물.
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