KR0128342B1 - 제아랄라놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체 - Google Patents
제아랄라놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체Info
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본 발명은 일반적으로 반추동물의 성장촉진용으로 유용한 레조르실산 락톤(RAL) 유도체, 특히 제아랄라놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체에 관한 것이다.
제아랄레논 및 이의 유도체는 본 발명의 화합물에 대하여 출발물질로서 사용되는 기본적인 레조르실산 락톤(RAL) 화합물이다. 제아랄레논은, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 미합중국 특허 제3,196,019호에 교시되어 있는 바와 같이, 기베렐라 제아에(Gibberella zeae)의 제아랄레논 생산 균주를 배양함으로써 제조할 수 있다. 제아랄레논 및 이의 개환 유도체 및 기타 유도체는 문헌에 기술되어 있다[참조 : Shipchandler, Heterocycles, 3(6) : 471-520(1975) and Hidy et al Zearaleno-ne and Some Derivatives : Production and Biological Activities, Adv.Appl. Microbiol., 22 : 59-82(1977)].
제아랄레논을 화학적으로 변형시켜 각종 유도체를 형성한다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 미합중국 특허 제3,239,348호에는, 제아랄레논의 케톤 카보닐그룹을 환원시켜 제아랄레논을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 미합중국 특허 제3,239,345호에는, 제아랄레논 및 제아랄레놀을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이들 화합물은 일반적으로 반추동물의 성장을 촉진시키는데 사용될 수 있고 여성의 폐경과 관련된 혈관운동 증상의 심각성을 감소하는데 사용되어왔다. 그러나, 이들 화합물은 자주 투여하기가 어렵거나 바람직하지 않는 부작용을 나타낸다. 또한, 빈번히 이들 화합물은 목적하는 만큼의 높은 효과를 갖지 않는다. 따라서, 투여에 관한 문제점을 감소시킬 수 있고, 독성 및 다른 바람직하지 않은 부작용을 줄일수 있으며, 이런 화합물의 효과를 증진시킬 수 있는 신규한 화합물에 대한 지속적인 요구가 있어 왔다. 이러한 요구를 충족시키는 한 가지 방법은 화합물의 효능을 증진시기고 발생 가능한 부작용을 감소시키는 화합물의 각종 유도체, 특히 에스테르 유도체 또는 에스테르 유도체와 유사한 생물학적 반응을 나타내는 화합물을 제조하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 제아랄레놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 제아랄레놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체를 성장촉진량으로 반추동물에게 투여함으로써 반추동물의 성장을 촉진시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제아랄레놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
이들 및 다른 목적은 반추동물의 성장 촉진을 위해 제아랄라놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체를 합성하고 이들 화합물을 반추동물에게 투여함으로써 수행된다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(I )의 화합물이다.
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, X 또는 COX(여기서, X는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이고, R은 NH-Y(여기서, Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 5원 또는 6원 환이다) ; N(CnH2+l)2(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) ; 또는 N 헤테로원자 1개와 N, S 및 O 헤테로원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다.
바람직하게는, R1및 R2는 H, CH3또는 COCH3이고, R은 C6H12N(사이클로헥실아미늄), N(CH3)2, N(C2H5)2, C5H10N(피페리디늄), C4H8NO(모르폴리늄), C4H8N S(티아모르폴리늄) 또는 C4H8N(피롤리디늄)이다.
본 발명의 기타 목적, 장점 및 신규한 양태는 다음의 본 발명의 상세한 설명으로부터 밝혀질 것이다. 본 발명에 따라, 제아랄레놀의 6' 카바메이트 에스테르 및 이의 유도체를 합성하고 반추동물의 성장을 촉진하는데 이를 사용한다. 화합물은 일반식( I )의 구조를 갖는다 :
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, X 또는 COX(여기서, X는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이고, R은 NH-Y(여기서, Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 5원 또는 6원 환이다) ; N(CnH2n+l)2(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) ; 또는 N 헤테로원자 1개와 N, S 및 O 헤테로원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다.
바람직하게는, R1및 R2는 H, CH3또는 COCH3이고, R은 C6H12N(사이클로헥실아미늄), N(CH3)2, N(C2H5)2, C5H10N(피페리디늄), C4H8NO(모르폴리늄), C4H8N S(티아모르폴리늄) 또는 C4H8N(피롤리디늄)이다.
당해 화합물은 제아랄레놀 및 이의 유도체를 카바밀 클로라이드와 직접 반응시키거나 제아랄레놀의 카보네이트 유도체를 적합한 아민과 직접 반응시킴으로써 형성되며, 당해 전형적인 아민은 일반식 NH2-Y의 아민(여기서, Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 5원 또는 6원 환이다), NH(CnH2n+1)2(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다), 또는 N 헤테로원자 1개와 N, S 및 O 헤테로원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 화합물이다. 이들 화합물은 메틸아민, 에틸아민, 사이클로헥사민, 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린 및 피롤리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유용한 제아랄레놀의 카베네이트 유도체를 제조하기 위한 방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한, 계류중인 미합중국 특허원 제067,532호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 특정 투여유형, 성숙도 및 반추동물의 크기에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 체중 1kg당 0.01 내지 0.50mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.1 내지 0.3mg의 투여량으로 반추동물에게 투여된다.
본 발명의 화합물은 화합물로서 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서 단독으로, 이들의 혼합물로서 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 비히클과의 혼합물로서 투여될 수 있다. 담체는 항생제, 기타 성장촉진제 및 불활성 담체 등일 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조 및 투여에 용이한 조성물을 제조한다.
본 발명의 화합물은 경구투여, 주사투여 및 이식물질을 사용하는 방법 등을 포함하는 특정의 적합한 방법으로 반추동물에게 투여할 수 있다. 경구투여는 정제, 현탁제, 이식제, 액제, 유제, 캅셀제, 산제, 시럽제, 수성 조성물, 거환제, 사료 조성물 등의 형태로 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 주사제 및 이식제는 투여용으로 사용된 시기 및 투여수준을 정확히 조절할 수 있기 때문에 바람직하고, 특히 이식제가 가장 바람직하다. 본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 투여방법은 정맥내 또는 근육내주사, 복강내주사 또는 피하이식일 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 서방성 피하이식제의 형태로 반추동물에게 투여할 수 있고, 이를 반추동물의 피부 이면, 큰 동물에 대해서는 귀에 삽입하는 것이 바람직하다. 이식제는 반추동물에 이식된 후에 서서히 용해되는 펠릿형 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 생체 혼화성이며 화합물과 혼화성일 수 있는 전달 모듈일 수 있다. 이러한 공지된 투여형은 활성 성분이 수일 내지 수주의 기간에 걸쳐서 서서히 방출되도록 고안된다. 활성물질이 1일 체중 1kg당 약 0.15 내지 8.5㎍, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 약 1.5 내지 5.0㎍이 방출되도록 이식제를 고안한다.
주사제로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 투여형으로 유용한 조성물을 제조하기 위해, 각종 비이클, 보조제, 첨가제 및 희석제와 같은 특정한 생체 혼화성 및 화합물 혼화성 담체와 함께 반추동물에게 투여할 수 있다. 주사투여하는 경우, 반추동물 체중 1kg당 약 0.01 내지 0.5mg을 공급하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물을 담체에 가한다. 바람직하게는, 체중 1kg당 약 0.1 내지 0.3mg을 공급하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물을 오일 비히클에 가한다.
비휘발성 발열물질을 전혀 함유하지 않는 물, 멸균수 및 정균수와 같은 액체 비히클은 또한 주사 가능한 화합물 조성물을 형성하기에 적합하다. 또한, 몇몇의 다른 수성 비히클이 사용될 수 있다. 이들은 링거액, 덱스트로즈 및 염화나트륨 및 유산을 가한 링거액과 같이 멸균될 수 있는 등장성 주사 조성물을 포함할 수 있다. 일반적으로 메탄올, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수 혼화성 용매를 가하는 경우, 이들 비히클중의 화합물의 용해도가 증가된다.
면실유, 참기름 또는 땅콩유와 같은 비수성 비히클 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스테르는 또한 화합물 조성물용 용매 시스템으로서 사용될 수 있다. 항균용 방부제, 산화방지제, 킬레이트화제 및 완충제를 포함하는 조성물의 안정성, 멸균성 및 등장성을 강화하는 추가의 각종 첨가물을 가할 수 있다. 그러나, 사용되는 특정 비히클, 희석제 또는 첨가제는 본 발명의 화합물과 혼화성이어야만 한다.
본 발명에 따르는 화합물은 반추동물에게 경구투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 성장을 촉진시키기에 충분한 양의 통상적인 사료 조성물과 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사료에 투여할 경우, 반추동물의 사료 조성물은 본 발명에 따르는 화합물과 함께, 탄수화물, 단백질, 비타민 및 무기질을 함유하는 일반적으로 영양학적 균형이 잡힌 사료를 함유하는 조성물로 제조될 수 있다. 반추동물의 사료 조성물에 포함된 통상의 식이요소 중의 일부를 분쇄된 곡류 및 곡류 부산물과 같은 곡류, 어분 및 육류에 존재하는 것과 같은 동물성 단백질 물질, 대두유및 또는 땅콩유밀과 같은 식물성 단백질, 비타민 및 비타민 함유 물질(예 : 비타민 A 및 D의 혼합물, 리보플라빈 공급원 및 기타 비타민 B복합체원) 및 무기질을 제공하기 위한 골분 및 석회분이다. 축우용의 통상의 사요물질의 제형은 경우에 따라 보강된 비타민 및 비타민 함유 물질과 함께 알팔파 건초 및 분쇄된 옥수수 속대를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물을 체중 1kg당 약 0.01 내지 0.50mg, 전형적으로 사료 1톤당 0.4 내지 20g을 제공하기에 충분한 양으로 사료와 혼합하여 반추동물에게 공급한다.
본 발명의 화합물은 반추동물의 성장촉진제로서 유용하다. 또한, 당해 화합물은 폐경기 후의 대체 치료에 사용할 수 있다.
이론을 정립하려는 의도는 아니지만, 본 발명의 카바메이트 유도체는 생체내에서 분해되어 상응하는 알코올을 형성하는 것으로 사료된다. 예를 들면, 제아랄레놀의 카바메이트는 생체내에서 가수분해되어 제아랄레놀을 형성한다. 실시예의 제아랄레놀, 모화합물은 목적하는 성장촉진 효과 또는 다른 효과를 나타낸다. 중요한 장점은 모화합물 대신에 유도체를 투여함으로써 수행되며 ; 유도체는 신체 중에서 모화합물만큼 빨리 분해되지 않으므로, 성장촉진효과가 장기간에 걸쳐 지속된다. 이는 소정량의 화합물에 의해 유발된 성장촉진량을 증가시키고, 목적하는 성장 촉진을 수행하기 위해 투여되어야 하는 화합물의 양을 감소시키며, 소정의 기간에 투여되어야 하는 투여 횟수를 감소시킨다.
본 발명을 일반적으로 기술하였고, 하기 실시예는 본 발명의 특정 양태로서 주어진 것이고, 이의 실시 및 장점을 기술한 것이다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 미합중국 특허 제3,196,019호, 제3,239,345호 및 제3,239,348호에는 제아랄레논, 제아랄레놀, 제아랄라놀 및 이들 화합물의 각종 에스테르 및 기타 유도체의 제조방법이 기술되어 있다. 이들 화합물 및 이의 유도체는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된다. 실시예는 설명을 목적으로 주어진 것이며 어떠한 방법으로도 명세서 또는 특허청구의 범위를 제한하지는 않는다. 특히, 기술된 명세서 및 특허청구의 범위는 화합물의 모든 이성체를 포함하고 알킬 그룹은 직쇄 및 측쇄를 포함한다.
실시예 1
6-제아랄라놀 N, N-디메틸카바메이트의 제조
크실렌 250ml, 제아랄라놀 60g 및 디메틸카바밀 클로라이드 6.0g의 혼합물을 22.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 1일 동안 정지하여 증발시키고, 여과한 다음, 100ml로 농축시킨다. 농축물을 48시간 동안 정치하여 증발시킨 다음, 여과하여 2.6g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 25ml로부터 결정화하여, 융점이 155 내지 158℃인 생성물을 1.7g 수득한다.
C21H31NO62(393.47)에 대한 원소분석 :
계산치 : C-64.10%, H-7.94%, N-3.56%
실측치 : C-63.85%, H-7.75%, N-3.42%
실시예 2
6-제아랄라놀 N, N-디메틸카바메이트의 제조
크실렌 250ml, 제아랄라놀 6.0g 및 디에틸 카바밀 클로라이드 5.0g의 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 72시간 동안 정지하여 증발시킨다. 크실렌을 2-프로판올로 세척제거한 후, 여과하여 융점이 190 내지 192.5℃인 생성물을 0.5g 수득한다.
C23H35NO62(421.52)에 대한 원소분석 :
계산치 : C-65.53%, H-8.37%, N-3.32%
실측치 : C-65.29%, H-8.33%, N-3.47%
실시예 3
6-제아랄라놀 N, N-3-옥사펜타메틸렌카바메이트의 제조
모르폴린 15ml, 2, 2, 2-트리클로로에틸 2,4-디아세틸-6'-제아랄라레놀 카보네이트 5.0g을 가한다. 온도를 40℃까지 올리고 2, 2, 2-트리클로로에틸 2, 4-디아세틸-6'-제아랄라놀 카보네이트를 용액에 넣는다. 72시간이 경과한 후, 용액을 물 350ml와 혼합하고, 묽은 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시킨다. 결정이 형성된다. 여과하여, 융점이 151 내지 154℃인 생성물을 3.1g 수득한다. 결정을 에틸아세테이트 25ml로부터 재결정화하여, 융점이 154 내지 l56℃인 생성물을 1.8g 수득한다.
C23H33NO7(435.50)에 대한 원소분석 :
계산치 : C-63.43%, H-7.64%, N-3.22%, O-25.72%
실측치 : C-63.94%, H-7.77%, N-3.15%, O-25.44%
분자량은 질량분광계를 이용하여 확인한다.
실시예 4
6' -제아랄라놀 N, N-3-펜타메틸렌카바메이트의 제조
피페리딘 15ml, 2, 2, 2-트리클로로에틸 2, 4-디아세틸-6'-제아랄라레놀 카보네이트 5.0g을 가한다. 혼합물을 급속히 하나의 상이 되도록 하고, 온도를 39℃까지 올린다. 3일이 경과한 후, 용액을 물 350ml와 혼합하고, 묽은 염산을 사용하여 산성화시킨다. 분리된 백색 고체를 에틸 아세테이트 45ml로부터 재결정한다. 이로부터 융점이 175 내지 177℃인 생성물을 23g 수득한다. 이를 에틸 아세테이트 35ml로부터 다시 재결정화하여, 융점이 175 내지 177℃인 생성물을 1.8g 수득한다.
C26H35NO6(433.53)에 대한 원소분석 :
계산치 : C-66.44%, H-8.14%, N-3.23%, O-22.14%
실측치 : C-66.30%, H-8.21%, N-3.22%, O-22.42%
분자량은 질량분광계를 이용하여 확인한다.
실시예 5
6' -제아랄라놀 N-사이클로헥실카바메이트의 사이클로헥살아민 염의 제조
사이클로헥실아민 15ml에 2, 2, 2-트리클로로에틸 2, 4-디아세틸-6' -제아랄라놀 카보네이트 5.0g을 가한다. 2, 2, 2-트리클로로에틸 2, 4-디아세틸-6'-제아랄라놀 카보네이트를 용해시키고 온도를 44℃까지 올린다. 2일이 경과한 후, 용액을 물 350ml와 혼합하고, 묽은 염산을 사용하여 즉시 산성화시킨다. 회수된 미정제 결정 4.4g을 에틸 아세테이트 100ml(충분치 않음)로부터 재결정화하여, 융점이 117 내지 120℃인 결정성 생성물을 1.9g 수득한다. 실험을 반복하고, 두개의 생성물을 혼합한 다음, 재결정화하여, 융점이 118 내지 120.5℃인 결정을 수득한다.
C31H50N2O6(546.72)에 대한 원소분석 :
계산치 : C-68.10%, H-9.22%, N-5.12%, O-17.56%
실측치 : C-68.03%, H-9.30%, N-4.99%, O-17.72%
동정치는 질량분광계를 일치한다.
실시예 6
자궁 자극 활성 선별시험을 인디애나주 파머스버그 소재의 엥글스 래보러토리 애니멀즈(Engle's Labor-atory Animals)로부터 구입한, 체중이 각각 19 내지 24g인 젊고 숙성한 암컷 마우스(CFI 변종)에 대하여 수행한다. 시험 마우스의 난소를 절개하고 천연 에스트로겐을 제거하여 2주 동안 방치한다.
시험은 선택된 시험물질의 총 투여량을 3일 연속적으로 마우스 그룹에서 분할투여하여 수행한다. 포지티브(positive) 및 네가티브(negative) 대조그룹 또한 시험하여 비교한다. 4일째, 마우스를 모두 죽이고, 체중을 기록하며 마우스 각각의 자궁을 제거하고, 체중을 평량하여 기록한다. 평균 체중과 자궁 중량을 측정한다. 비교하기 위해서 자궁 중량 대 체중의 %를 계산한다.
자궁 활성은, 시험그룹의 자궁 중량 대 체중의 %가 네가티브 대조그룹의 자궁 중량 대 체중의 %보다 큰 경우에 나타낸다. 그 후, 시험물질의 자궁 활성을 공지된 에스트로겐성 물질의 자궁 활성과 비교할 수 있다. 결과는 표 1에 기재한다.
[표 1]
1근사치. 제아랄라놀과 관련된 마우스 자궁 자극치는 100㎍의 총 투여량에서 자궁 중량의 증가를 제아랄라놀의 증가로 나눈 값이다.
Claims (10)
1. 일반식(I)의 화합물
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, X 또는 COX(여기서, X는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이고, R은 사이클로헥실아미늄, N(CnH2n+1)2(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다), 피페리디늄, 모르폴리늄, 티아모르폴리늄 또는 피롤리디늄이다.
제1항에 있어서, R1및 R2가 H, CH3또는 COCH3이고 R이 사이클로헥실아미늄, N(CH3)2, N(C2H3),피페리디늄, 모르폴리늄, 티아모르폴리늄 또는 피롤리디늄인 화합물
일반식( I )의 화합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 반추동물의 성장 촉진용으로 적합한 조성물.
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, X 또는 COX(여기서, X는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이고, R은 사이클로헥실아미늄, N(CnH2n+1)2(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다), 피페리디늄, 모르폴리늄, 티아모르폴리늄 또는 피롤리디늄이다.
제3항에 있어서, R1및 R2가 H, CH3또는 COCH3이고 R이 사이클로헥실아미늄, N(CH3)2, N(C2H3),피페리디늄,모르폴리늄,티아모르폴리늄 또는 피롤리디늄인 조성물.
제3항이 있어서, 조성물 중의 화합물의 양이, 반추동물에게 체중 1kg당 약 0.01 내지 0.50mg을공급하기에 충분한 양인 조성물.
제3항에 있어서, 조성물이 생체 혼화성이고 화합물 혼화성인 비히클 및 당해 비히클과 혼합된 성장 촉진량의 상기 화합물을 추가로 포함하는 반추동물의 성장 촉진용으로 적합한 주사용 조성물인 조성물.
제6항에 있어서, 비히클이 오일 비히클인 조성물.
제3항에 있어서, 조성물이 영양학적으로 균형 잡힌 사료 및 당해 사료와 혼합된 성장 촉진량의 상기 화합물을 추가로 포함하는 반추동물의 성장 촉진용으로 적합한 사료 조성물인 조성물
제3항에 있어서, 조성물이 생체 혼화성인 이식 물질 및 당해 이식물질과 혼합된 성장 촉진량의 상기 화합물을 추가로 포함하는 반추동물의 성장 촉진용으로 적합한 이식제인 조성물.
제3항에 있어서, 정제, 현택제, 액제, 유제, 캅셀제, 산제, 시럽제, 거환제 및 사료 조성물 중에서 선택되는 경구 투여용 조성물.
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