HU203337B - Process for producing zearalanol-6'-carbamat-ester derivatives and compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing zearalanol-6'-carbamat-ester derivatives and compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203337B HU203337B HU89190A HU19089A HU203337B HU 203337 B HU203337 B HU 203337B HU 89190 A HU89190 A HU 89190A HU 19089 A HU19089 A HU 19089A HU 203337 B HU203337 B HU 203337B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- zearalanol
- formula
- compound
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229960002300 zeranol Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 claims abstract description 19
- FPQFYIAXQDXNOR-QDKLYSGJSA-N alpha-Zearalenol Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCC[C@H](O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 FPQFYIAXQDXNOR-QDKLYSGJSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- -1 zearalanol carbonate derivative Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N trans-Zearalenon Natural products O=C1OC(C)CCCC(=O)CCCC=CC2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000223195 Fusarium graminearum Species 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1COCCN1 AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány zearalanol-6’-karbamát-észter-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya általában rezorcinsav-lakton (RAL)-szánnazékok és különösen zearalanol-6’-karbamát-észter-származékok előállítása. Ezek a vegyületek elsősorban kérődzők fejlődésének az elősegítésére használhatók.
A zearalenon és származékai alapvető rezorcinsavlakton (RAL)-vegyületek, amelyek kiindulási anyagok a találmány szerinti vegyületek előállításánál. A zearalenon a Gibberella zeae törzs tenyésztése útján állítható elő, amelyet a 3 196 019. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetnek. A zearalenon, valamint nyitott gyűrűs és más származékai ismertek például a következő szakirodalmakból: Shipchandler, Heterocycles, 3/6/:471-520 (1975) és Hidy et al., Zearalenone and Somé Derivatives: Production and Bioligical Activities, Adv. Appl. Microbiol., 22:59-82 (1977).
A zearalenon kémiailag módosításra kerül számos változat előállítása céljából. A 3 239 348. számú USAbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek zearalenol előállítására zearalenonból a keton-karbonil-csoport redukálása útján. A 3 239 345. számú USA-beli szabadalmi leírásban eljárást írnak le zearalanol előállítására zearalenonból és zearalenolból a keton- karbonil-csoport és/vagy a makrociklusos gyűrű-kettőskötés redukálásával.
Ezek a vegyületek általában a kérődzők fejlődését segítik elő és csökkentik az érmozgató (vasmotor) tünetek súlyosságát, amely a nők havivérzésének a megszűnésével (menopausa) van kapcsolatban. Ezeknek a vegyületeknek a beadása azonban gyakran nehézségekkel jár és nem kívánt mellékhatásokkal párosul. Ezenkívül ezek a vegyületek nem olyan hatásosak, mint amennyire szükség lenne erre a célra. Éppen ezért állandóan igény van olyan vegyületekre, amelyek csökkentik a beadással járó nehézségeket, kevésbé toxikusak és kisebb a nem kívánt mellékhatásuk, ugyanakkor hatásosabbak az ismert vegyületeknél.
Ezeket a szükségleteket különböző származékok, különösen észter-származékok, vagy olyan vegyületek kidolgozásával oldottuk meg, amelyek biológiailag hasonló hatásúak az észter-származékokhoz, emellett megnövekszik e vegyületek hatásossága és csökkennek a lehetséges mellékhatások.
A találmány tárgya tehát eljárás zearalanol és 6’észter-származékai előállítására.
A találmány magában foglalja olyan készítmények előállítását is, amelyek hatóanyagként zearalanol-6’karbamát-észter-származékokat tartalmaznak.
A zearalanol-6’-karbamát-észter-származékok, amelyek elsősorban kérődzők fejlődésének az elősegítésére használhatók, az (I) általános képletnek felelnek meg.
Ebben a képletben
R jelentése -N-Y csoport, amelyben Y pentametilénvagy hexametiléncsoport, melynek egy CH2 csoportja oxigénatommal lehet helyettesítve, vagy -NHZ csoport, ahol Z 5-7 szénatomos cikloalkil2 csoport, vagy -NQ2 általános képletű csoport, ahol Q 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R jelentése CeHnN-íciklohexil-aminium-), N(CH3)2, N(C2Hj)2, CjHioN-(piperidinium)vagy C+HgNO-ímorfolinium-j-csoport.
A találmány előnyeit és új jellemzőit a találmány részletes leírása ismerteti.
Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással a zearalanol-ő’-karbamát-észtereket és ezek származékait szintetizáljuk és e vegyületeket kérődzők fejlődésének az elősegítésére alkalmas készítmények hatóanyagaként alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a zearalanolt vagy származékait közvetlenül reagáltatjuk karbamil-kloriddal vagy zearalanol-karbonát-származékokat közvetlenül megfelelő aminnal reagáltatunk. Jellegzetes aminok erre a célra az NH2-Y, NHQ2 vagy NH2Z általános képletnek felelnek meg, ahol Y, Q és Z a fenti, üyen vegyületek például a metil-amin, etil-amin, ciklohexil-amin, piperidin morfolin.
A beadható (I) általános képletű hatóanyagok mennyisége függ az egyes kérődzők fajtájától, fejlődési állapotától és a nagyságától. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában 0,01—0,50 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1-0,3 mg/kg testsúly, mennyiségben adjuk be a kérődzőknek.
Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat beadhatjuk ahogy vannak, előnyösen azonban a vegyületet gyógyszerészetüeg elfogadható sókként adjuk be a kérődzőknek gyógyszerészeti vivőanyagokkal, hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal kombinációban. A vivőanyag valamely antibiotikum vagy más fejlődést elősegítő anyag, egy közömbös vivőanyag és hasonló anyag lehet Legelőnyösebben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat összekeverjük valamely gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyaggal, így gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek adagokká alakíthatók és könnyen beadhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat beadhatjuk a kérődzőknek bármilyen alkalmas módszerrel, így orálisan, injekció útján, behelyezett készítményként és más módon. Orális beadásra alkalmas formák a tabletták, szuszpenziók, behelyezhető készítmények, oldatok, emulziók, kapszulák, porok, szirupok, vizes készítmények, nagy pilulák (bolus), tápszerek és hasonlók. Injekciók és behelyezett készítmények előnyösek, mivel ezek lehetővé teszik a pontos időzítést és a beadásra használt adagszintet. A legelőnyösebbek a behelyezett készítmények. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen parenterálisan adjuk be. Ilyen beadás történhet intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában, intraperitoneális injekcióként vagy szubkután behelyezett készítményként.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítményeket beadhatjuk az emlősöknek a hatóanyagot lassan felszabadító szubkután behelyezett készítményként a kérődzők bőre alá, előnyösen a nagy állatok fülébe. A behelyezett készítmény pelletfonna
HU 203 337 Β lehet, amely lassan oldódik a kérődzőben, vagy valamely biológiailag összeférhető és vegyület-kompatibilis készítmény, amely a hatóanyagot felszabadítja és amely jól ismert a szakterületen. Ilyen jól ismert adagolási formáknak azokat a készítményeket nevezzük, amelyek a hatóanyagokat lassan szabadítják fel és hosszabb időtartam alatt, így néhány naptól néhány hétig terjedő időszakaszban adják le a környezetüknek Ezek a behelyezett készítmények körülbelül 0,15-8,5 pg/kg testtömeg/nap, előnyösen körülbelül 13-5,0 pg/kg testtömeg/nap hatóanyagot adnak le a környezetüknek.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket befecskendezéssel adjuk be, akkor azokat bármely biokompatibilis és vegyületkompatibilis vivőanyaggal, így különböző hordozóanyagokkal, segédanyagokkal, adalékanyagokkal és hígítóanyagokkal együtt injekció formájában adjuk be a kérődzőknek, amely egy jól használható adagolási forma. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat olyan mennyiségben adjuk a vivőanyaghoz, hogy a kapott készítmények körülbelül 0,01-03mg/kg testtömeg hatóanyagot adjanak le a kérődzőknek befecskendezés után. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen olaj-vivőanyaghoz adjuk olyan mennyiségben, hogy a kapott készítmény körülbelül 0,1-3,0 mg/kg testtömeg hatóanyagot biztosítson beadás után.
Vizes vivőanyagokat, így nem-illékony pirogénanyagoktól mentes, steril vizet és bakteriosztatikus vizet szintén használhatunk befecskendezhető készítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. Ezeken kívül számos más vizes vivőanyagot is alkalmazhatunk. Ilyenek az izotóniás injekciós készítmények, amelyek sterilizálva lehetnek, így a Ringer-oldat, dextróz, dextróz és nátrium-klorid, valamint a tejsavas Ringer-oldat. Vízzel elegyedő oldószerek, így metanol, etanol vagy propilén-glikol, általában növelik a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok oldhatóságát a hordozóanyagokban.
Nem-vizes hordozóanyagok, így gyapotmagolaj, szezámolaj vagy földimogyoróolaj és észterek, így izopropil-mirisztát, szintén használhatók oldószerrendszerekként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények előállításánál. Ezenkívül különböző adalékanyagok növelik a sterilitást, a stabilitást és a készítmények izotóniás voltát. Ilyen adalékanyagok a mikrobaellenes védőanyagok, antioxidánsok, kelátképző anyagok, pufferanyagok és hasonlók. Valamennyi hordozóanyagnak, hígítőszemek és más alkalmazott adalékanyagoknak összeférhetőknek kell lenniök az (I) általános képletű vegyületekkel.
Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan adhatjuk be a kérődzőknek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket például szokásos tápkészitményekkel keverhetjük össze olyan mennyiségű hatóanyag felhasználása mellett, amely elegendő a fejlődés elősegítésére. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket tápszerben adjuk be a kérődzőknek, akkor a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy azok tartalmazzák a szokásos táplálékkiegészítő anyagokat, így a megfelelő mennyiségű karbonhidrátokat, proteineket, vitaminokat és ásványi anyagokat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel együtt. A kérődzők tápszereiben lévő szokásos étkezési alkotóelemek a szemestermények, igy az őrölt gabonaszemek és azok melléktermékei, az állati proteinféleségek, igy a hallisztben és a húsmaradékokban lévő proteinek, a növényi proteinek, igy a szójaolajliszt vagy a földimogyoróolajliszt; a vitaminok és a vitamintartalmú anyagok, például az A és D vitaminok elegyei, riboflavin-adalékok és más B vitamin-komplex alkotók; a csontliszt és a mészkőő, amelyek az ásványi anyagokat biztosítják. Egy hagyományos típusú tápszer, amely a borjak táplálására szolgál, lucernaszénát és megdarált kukoricacsutkát tartalmaz kiegészítő vitaminokkal és vitamintartalmú anyagokkal együtt kívánt esetben. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket olyan mennyiségben keverjük a tápszerhez, amely körülbelül 0,01-0,50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,4-20 g/tonna, hatóanyagot biztosít a kérődzőknek.
Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kérődzők fejlődésének az^ elősegítésére használhatók. Ezenkívül az (I) általános-, képletnek megfelelő vegyületek használhatók a nők/ havivérzésének megszűnésekor jelentkező rendellenességek csökkentésére is.
Bár nem kívánunk elméletet felállítani, de úgy vél-* jük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított karbamát-származékok in vivő elbomlanak és a megfelelő* alkoholt formálják. így például a zearalanol-karbamátok in vívó zearalanol alkoholformává hidrolizálnak:, A felszabaduló zearalanol vegyűlet segíti a növekedést és egyéb kedvező hatásai is vannak. Nagy előnye van. annak, ha a zearalanol helyett annak származékát ada— góljuk; a származékot a test nem szabadítja fel olyan gyorsan, mint az anyavegyületet és így a fejlődést elősegítő hatás hosszabb időtartamra kiterjed. Ez megnöveli egy bizonyos mennyiségű (I) általános képletű vegyület hatását és igy kisebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása válik lehetővé ugyanolyan nagyságú hatás elérésére. Ezzel együtt jár az is, hogy csökkenteni lehet az adagolások szániát egy adott időtartam alatt.
Az eddigiekben a találmányt általánosan irtuk le. A következő példák segítségével a találmányt részleteiben is bemutatjuk és kitérünk a találmány előnyeire is. A 3 196 019., a 3 239 345. és a 3 239 348. számú hivatkozott USA-beli szabadalmi leírásokban módszerek vannak leírva zearalenon, zearalenol, zearalanol és e vegyületek különböző észtereinek vagy más származékainak az előállítására. Ezeket a vegyületeket és származékaikat az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállításánál használjuk fel. A példák csupán tájékoztató jellegűek, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban ismertetett megoldásokra. Az (1) általános képlet felöleli az összes izomert, az alkilcsoportok pedig egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
HU 203 337 Β
1. példa
6’ -zearalanol-N,N-dimetil-karbamát előállítása
250 ml xilol, 6,0 g zearalanol és 6,0 g dimetil-karbamil-klorid elegyét visszafolyatás közben melegítjük
22,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután egy napig bepároljuk, utána szűrjük és 100 ml-re betöményítjük. A koncentrátumot 48 óra hosszat párologni hagyjuk, utána szűrjük és így 2,6 g anyagot kapunk, amelyet 25 ml etil-acetátból kikristályosítunk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op. 155-158 ’C.
Analízis C21H31NO6 képletre (393,74)
Számított: C 64,10; H 7,94; N 3,56 %
Talált C 63,85; H 7,75; N 3,42 %
2. példa
6’ -zearalanol-N,N-dietil-karbamát előállítása
6,0 g zearalanol és 5,0 g dietil-karbamil-klorid 250ml xilollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. A reakcióelegyet 72 óra hosszat párologni hagyjuk és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,5 g terméket kapunk, amelyről a xilolt 2-propanollal való mosással eltávolítjuk.
Op. 190-192,5 ’C.
Analízis Cz)H3jNO« képletre (421,52)
Számított C 65,53; H 8,37; N 3,32 %
Talált C 65,2; H 8,33; N 3,47 %
3. példa
6'-zearalanol-N,N-3-oxapentametilén-karbamát előállítása ml morfolinhoz hozzáadunk 5,0 g 2,2,2-triklóretil-2,4- diacetil-6’-zearalanol-katbonátot A hőmérséklet 40 ’C-ra emelkedik és a 2,2,2-triklór-etil-2,4diacetil-6’-zearalanol-karbonát oldatba megy. Az oldatot 72 órai állás után 350 ml vízzel összekeverjük és az elegyet híg hidroklorid-oldattal megsavanyítjuk. Ekkor kristályos tennék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Dy módon 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 151-154 ’C.
A kristályos terméket 25 ml etil-acetátból átkristályosítjuk és így 1,8 g termékhez jutunk
Op. 154-156 ’C.
Analízis C23H33NO7 képletre (435,50)
Számított C 63,43; H 7,64; N 3,22; O 25,72 %
Talált: C 63,94; H 7,77; N 3,15; O 25,44 %
A molekulasúlyt tömegspektrometriás mérések igazolták.
4. példa ó’-zearalanol-Nfl-pentametilén-karbamát előállítása ml piperidinhez hozzáadunk 5,0 g 2,2,2-triklóretil-2,4-diacetil-6’-zearalanol-karbamátot. Az elegy gyorsan egyfázisúvá válik és a hőmérséklet 39 ’C-ra emelkedik. Három nap elteltével az elgyet összekeverjük 350 ml vízzel és híg hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 45 ml vízzel etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 175—177 ’C.
A terméket ismét átkristályositjuk 35 ml etil-acetátból és így 1,8 g termékhez jutunk.
Op. 175-177 ’C.
Analízis C26H35NO6 képletre (433,53)
Számított C 66,44; H 8,14; N 3,23; O 22,14 %
Talált C 66,30; H 8,21; N 3,22; O 22,42 %
A molakulasúlyt tömegspektrometriás mérések igazolták.
5. példa ó’-zearalanol-N-ciklohexil-karbamát-ciklohexilaminsó előállítása ml ciklohexil-aminhoz hozzáadunk 5,0 g 2,2,2triklór-etil-2,4-diacetil-6’-zearalanol-karbonátot. A 2,2,2-triklór-etil-2,4-diacetil-6’-zearalanol-karbonát feloldódik és a hőmérséklet 44 ’C-ra emelkedik. Két nap elteltével az oldatot összekeverjük 350 ml vízzel és mindjárt utána megsavanyítjuk híg hidrogénkloridoldattal. A kivált csapadékot elkülönítjük és a kapott
4,4 g kristályos anyagot átkristályositjuk 100 ml etilacetátból. így 1,9 g kristályos termékhez jutunk.
Op. 117-120 ’C. A példát megismételjük, a termékeket összekeverjük és átkristályositjuk. Az ily módon kapott kristályos tennék olvadáspontja 118—
120,5 ’C.
Analízis C31H50N2O6 képletre (546,72)
Számított C 68,10; H 9,22; N 5,12; O 17,56 %
Talált C 68,03; H 9,30; N 4,99; O 17,72 %
A termék azonosságát tömegspektrogram igazolta.
6. példa
Az uterotropikus hatás vizsgálatát fiatal, kifejlett nőstény egerekkel (CF1 törzs), amelyek tömege 19-24 g volt, végeztük. Az egerek származási helye: Engle’s Laboratory Animals, Farmersburg, Indiana volt A vizsgálatban résztvevő egerek petefészkét eltávolítottuk és két hétig hagytuk, hogy a természetes esztrogén kiürüljön.
A vizsgálatokat úgy végeztük, hogy a választott vizsgálandó hatóanyagadagot három egymást követő napra elosztottuk. Pozitív és negatív kontrollcsoportokat is alkalmaztunk összehasonlítás céljából. A negyedik napon az összes egeret leöltük, t testsúlyukat megmértük és feljegyeztük, az egyes egerek méhét kivettük, megmértük és a tömegüket feljegyeztük. Öszszehasonlítás végett a méhtömeg/testtömeg százalékos arányt meghatároztuk.
Az uterotropikus hatást az mutatta, hogy a méhtömeg/testtömeg százalék a vizsgált csoportnál nagyobb volt, mint a negatív kontroli-csoportnál. Az urotropikus hatást, amelyet a vizsgált anyaggal kaptunk, összehasonlítottuk ismert esztrogén-anyagok hatásával. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
HU 203 337 Β
1. táblázat
Zearalanol-ó’-karbamátok
| Rí | R2 | R | Op. | Ip> | Orális1 |
| H | H | N(CH3)2 | 155-158 | 0,7 | 0 |
| H | H | N(C2H3)2 | 190-192,5 | 0 | 0 |
| H | H | morfolinium | 154-156 | 0,8 | 0 |
| H | H | piperidinium | 175-177 | 0,2 | 0 |
1 Közelítő egér-uterotropikus érték zearalanolhoz viszonyítva, amelyet úgy kaptunk, hogy a méh tömegének a növekedését osztottuk a zearanolból eredő növekedéssel mindkettő 100 pg teljes adagnál
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű zearalanol-6’-karbamát-észter-származékok előállítására, e képletben R jelentése -N-Y csoport, amelyben Y pentametilén- 20 vagy hexametiléncsoport, melynek egy CH2 csoportja oxigénatommal lehet helyettesítve, vagy -NHZ csoport, ahol Z 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy -NQ2 általános képletű csoport, ahol Q 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, 25 hogy
a) a zearalanolt vagy valamely aktív származékát közvetlenül reagáltatjuk karbamil-kloriddal; vagy
b) valamely zearalanol-karbonát-származékot közvetlenül reagáltatunk NHY, NHQ2 vagy NH2Z általá- 30 nos képletű aminnal, amelyekben Y, Q és Z a fenti.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése C6Hi2N-(ciklohexil-aminium-), N(CH3)2, N^Hs^, CjHioN-(piperidinium-) vagy CJlgNO-ímorfolinium-)csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
3. Eljárás kérődzők fejlődését elősegítő készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű zearalanol6'-karbamát-észter-származékok hatásos mennyiségét
- e képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott
- valamely fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverjük és formáljuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése C«Hi2N-(ciklohexil-aminium-), -N(CH3)2, -N(C2H3)2» CjHioN-(piperidinium-) vagy CŰLNO-Cmorfolinium-j-csoport.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biokompatibilis és vegyület-kompatibilis hordozóanyagot és hatóanyagot tartalmazó befecskendez-, hető készítményt állítunk elő. t
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként olaj-hordozóanyagot alkalmazunk.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy élelem szempontjából értékes anyagot és ható- , anyagot tartalmazó tápkészítményt állítunk elő.
8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biokompatibilis behelyezhető anyagot és ható- : anyagot tartalmazó behelyezhető készítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/145,057 US4902711A (en) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | 6' Carbamate esters of zearalanol and its derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49339A HUT49339A (en) | 1989-09-28 |
| HU203337B true HU203337B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=22511407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89190A HU203337B (en) | 1988-01-19 | 1989-01-18 | Process for producing zearalanol-6'-carbamat-ester derivatives and compositions containing them as active components |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902711A (hu) |
| EP (1) | EP0325428A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01216987A (hu) |
| KR (1) | KR0128342B1 (hu) |
| AU (1) | AU613694B2 (hu) |
| CA (1) | CA1314045C (hu) |
| HU (1) | HU203337B (hu) |
| IL (1) | IL88990A (hu) |
| NZ (1) | NZ227657A (hu) |
| PL (1) | PL277241A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5465006B2 (ja) * | 2006-08-11 | 2014-04-09 | ユニベルシテ・ドウ・ストラスブール | キナーゼおよびｈｓｐ９０の阻害剤として有用な大環状化合物 |
| US20110190237A1 (en) * | 2008-01-15 | 2011-08-04 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic Prodrug Compounds Useful as Therapeutics |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3196019A (en) * | 1964-04-06 | 1965-07-20 | Purdue Research Foundation | Anabolic and estrogenic compound and process of making |
| US3239345A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Estrogenic compounds and animal growth promoters | |
| US3239346A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Commercial Solvents Corp | Estrogenic compounds and animal growth promoters |
| US3239348A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Commercial Solvents Corp | Estrogenic compounds and animal growth promoters |
| NL131475C (hu) * | 1965-02-15 | |||
| US3239354A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Commercial Solvents Corp | Estrogenic compounds and animal growth promoters |
| US3860616A (en) * | 1969-05-01 | 1975-01-14 | Merck & Co Inc | Synthesis of d,1-zearalanol |
| US4088658A (en) * | 1976-11-04 | 1978-05-09 | Imc Chemical Group, Inc. | Synthesis of dideoxyzearalane and related compounds |
| US4443470A (en) * | 1981-09-03 | 1984-04-17 | International Minerals & Chemical Corp. | Method of promoting growth and enhancing feed efficiency in meat producing animals |
| US4409392A (en) * | 1981-09-03 | 1983-10-11 | International Minerals & Chemical Corp. | 6' Esters of zearalanol |
| US4751239A (en) * | 1987-06-29 | 1988-06-14 | International Minerals & Chemical Corp. | 6' Carbonate esters of zearalanol and its derivatives |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/145,057 patent/US4902711A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-18 IL IL8899089A patent/IL88990A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 PL PL27724189A patent/PL277241A1/xx unknown
- 1989-01-18 EP EP19890300445 patent/EP0325428A3/en not_active Withdrawn
- 1989-01-18 AU AU28577/89A patent/AU613694B2/en not_active Ceased
- 1989-01-18 NZ NZ227657A patent/NZ227657A/en unknown
- 1989-01-18 JP JP1007905A patent/JPH01216987A/ja active Pending
- 1989-01-18 KR KR1019890000463A patent/KR0128342B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 HU HU89190A patent/HU203337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 CA CA000588640A patent/CA1314045C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2857789A (en) | 1989-07-20 |
| IL88990A (en) | 1994-07-31 |
| US4902711A (en) | 1990-02-20 |
| NZ227657A (en) | 1990-11-27 |
| KR890011870A (ko) | 1989-08-23 |
| PL277241A1 (en) | 1989-11-27 |
| AU613694B2 (en) | 1991-08-08 |
| EP0325428A2 (en) | 1989-07-26 |
| HUT49339A (en) | 1989-09-28 |
| EP0325428A3 (en) | 1990-09-05 |
| IL88990A0 (en) | 1989-08-15 |
| KR0128342B1 (ko) | 1998-04-03 |
| CA1314045C (en) | 1993-03-02 |
| JPH01216987A (ja) | 1989-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183346B (en) | Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives | |
| CS195508B1 (en) | Cyanacetylhydrazones of 2-formylquinoxalin-1,4-dioxide | |
| US5371085A (en) | Method for treating fish diseases | |
| US5082840A (en) | Morpholine compounds and treatment | |
| HU203337B (en) | Process for producing zearalanol-6'-carbamat-ester derivatives and compositions containing them as active components | |
| HU200451B (en) | Process for production of derivatives of 1,2-ditiol-3-tion and medical compositions containing them as active substance | |
| US4751239A (en) | 6' Carbonate esters of zearalanol and its derivatives | |
| JPS6335635B2 (hu) | ||
| US3948911A (en) | Substituted quinoxaline-2-carboxamide 1,4-dioxides | |
| AU697856B2 (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| US3824276A (en) | Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones) | |
| US3928590A (en) | Ortho-mercaptoaroylamides and salts thereof as hypoglycemic agents | |
| AU613649B2 (en) | Compositions and methods for promoting growth of animals | |
| US3484524A (en) | Carboxylic acid - n - methyl-piperazides and their utilization as anthelmintics | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| US3925423A (en) | Resorcyclic acid lactones and their production | |
| US4007184A (en) | Substituted alkyl esters of quinoxaline-di-N-oxide-2-carboxylic acid | |
| US11987571B1 (en) | Ethyl 2-[9-(6-chloro-2-hydroxyquinolin-3-yl)-3,6-diphenyl-1,8-dioxo-3,4,9,10-tetrahydroacridine-10-yl]-acetate as an antimicrobial compound | |
| US3636209A (en) | Coccidiosis treatment | |
| US4062970A (en) | Zearalin ethers | |
| EP0369503B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
| US4131683A (en) | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids | |
| US4105791A (en) | Hypolipidemic cycloalkylaminobenzoic acids | |
| US3818007A (en) | Hydroxyalkyl esters of quinoxaline-di-n-oxide-2-carboxylic acid | |
| US5128330A (en) | Oxazinone substituted phosphines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |