JPWO2021050583A5 - - Google Patents
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Claims (21)
- 線維芽細胞の集団の再生活性を増加させるための薬学的組成物であって、前記集団を、ＮＦ－κＢを阻害することができる１つ以上の薬剤で曝露することを含む、薬学的組成物。
- ＮＦ－κＢを阻害することができる前記薬剤は、１つ以上の炎症性サイトカインを産生する線維芽細胞の能力を抑制する、請求項１に記載の組成物。
- 前記炎症性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、又は、ＩＬ－６である、請求項２に記載の組成物。
- 前記ＮＦ－κＢのインヒビターは、ミノサイクリンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記ＮＦ－κＢのインヒビターは、ＡＭＰＫの活性化因子と一緒に、それを必要とする個体に投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記ＡＭＰＫ活性化因子は、メトホルミンである、請求項５に記載の組成物。
- ＮＦ－κＢを阻害することができる前記薬剤は、前記線維芽細胞の投与の前、及び／又はそれと同時に、及び／又はそれに続いて、それを必要とする個体に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記ＮＦ－κＢのインヒビターは、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メササイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、サンシクリン、チェロカルジン、６－デメチル－６－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノピラゾール、７－クロロ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－ヒドロキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、１２α－デオキシ－４－デオキシ－デジメチルアミノテトラサイクリン、５－ヒドロキシ－６ａ－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－デジメチルアミノ－１２．α．－デオキシアンヒドロテトラサイクリン、７－ジメチルアミノ－６－デメチル－６－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノニトリル、４－オキソ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－オキソ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－オキソ－４－ヘミケタール、４－オキソ－１１ａ Ｃ１－４－デジメチルアミノテトラサイクリン－４，６－ヘミケタール、５ａ，６－アンヒドロ－４－ヒドラゾン－４－デジメチルアミノテトラサイクリン類、４－ヒドロキシイミノ－４－デジメチルアミノ５ａ，６－アンヒドロテトラサイクリン類、４－アミノ－４－デジメチルアミノ－５ａ、６－アンヒドロテトラサイクリン類、４－メチルアミノ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－ヒドラゾノ－１１ａ－クロロ－６－デオキシ－６－デメチル－６－メチレン－４－ジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリン第四級アンモニウム化合物、アンヒドロテトラサイクリンベタイン、４－ヒドロキシ－６－メチルプレテトラミド、４－ケトテトラサイクリン類、５－ケトテトラサイクリン類、５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン類、１１ａ Ｃ１－６，１２ヘミケタール テトラサイクリン類、１１ａ Ｃ１－６－メチレン テトラサイクリン類、６，１３ ジオール テトラサイクリン類、６－ベンジルチオメチレン テトラサイクリン類、７，１１ａ－ジクロロ－６－フルオロ－メチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－フルオロ（α）－６－デメチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－フルオロ（β）－６－デメチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－α アセトキシ－６－デメチル テトラサイクリン類、６－β アセトキシ－６－デメチル テトラサイクリン類、７，１３－エピチオテトラサイクリン類、オキシテトラサイクリン類、ピラゾロテトラサイクリン類、テトラサイクリン類の１１ａハロゲン化物、テトラサイクリンの１２ａホルミル及びその他のエステル、テトラサイクリンの５、１２ａエステル、テトラサイクリンの１０、１２ａジエステル、イソテトラサイクリン、１２－ａ－デオキシアンヒドロ テトラサイクリン類、６－デメチル－１２ａ－デオキシ－７－クロロアンヒドロテトラサイクリン類、Ｂ－ノルテトラサイクリン類、７－メトキシ－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン類、６－デメチル－６－デオキシ－５ａ－エピテトラサイクリン類、８－ヒドロキシ－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン類、モナルデン、クロモサイクリン、５ａメチル－６－デメチル－６－デキステトラサイクリン、６－オキサテトトラサイクリン、６チアテトラクリン、及びその組合せからなる群より選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記集団及び１つ以上の薬剤は、必要に応じて、前記線維芽細胞の再生活性を増強する１つ以上のさらなる薬剤に加えて、それを必要とする個体に提供される、請求項１に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤は、タンパク質蓄積を除去する化合物（例えば、ゲルダナマイシン）、抗炎症剤（例えば、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフィン、アスピリンなど）、オメガ－３脂肪酸（例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡなど）、細胞に利用可能なエネルギーを増加させる化合物（例えば、クレアチン、クレアチンリン酸、ジクロロ酢酸、ニコチンアミド、リボフラビン、カルニチンなど）、抗酸化剤（例えば、ギングコビロバ）、コエンザイムＱ－１０、ビタミンＥ（α－トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（β－カロチン）、セレン、リポ酸、セレギンなど）、抗グルタミン酸療法（例、レマセミド、リルゾール、ラモトリギン、ガバペンチンなど）、ＧＡＢＡ作動性治療（例えば、バクロフェン、ムシモールなど）、遺伝子転写調節因子（例えば、グルココルチコイド、レチノイン酸など）、エリスロポエチン、ＴＮＦ－αアンタゴニスト、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、オピオドアンタゴニスト、ニューロン膜安定化剤（例えば、ＣＤＰ－コリンなど）、カルシウム及びナトリウムチャネル遮断薬、並びに、プレドニゾンからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
- 前記線維芽細胞は、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、又は、その両方を発現する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
- 神経障害を有する個体又は神経障害の危険性がある個体に、有効量の線維芽細胞及びＮＦ－κＢの１つ以上のインヒビターを投与するために用いられることを包含する、個体における神経障害を処置又は予防するための薬学的組成物。
- ＮＦ－κＢの１つ以上のインヒビターは、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メササイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、サンシクリン、チェロカルジン、６－デメチル－６－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノピラゾール、７－クロロ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－ヒドロキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、１２α－デオキシ－４－デオキシ－デジメチルアミノテトラサイクリン、５－ヒドロキシ－６ａ－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－デジメチルアミノ－１２．α．－デオキシアンヒドロテトラサイクリン、７－ジメチルアミノ－６－デメチル－６－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノニトリル、４－オキソ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－オキソ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－オキソ－４－ヘミケタール、４－オキソ－１１ａ Ｃ１－４－デジメチルアミノテトラサイクリン－４，６－ヘミケタール、５ａ，６－アンヒドロ－４－ヒドラゾン－４－デジメチルアミノテトラサイクリン類、４－ヒドロキシイミノ－４－デジメチルアミノ５ａ，６－アンヒドロテトラサイクリン類、４－アミノ－４－デジメチルアミノ－５ａ、６－アンヒドロテトラサイクリン類、４－メチルアミノ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－ヒドラゾノ－１１ａ－クロロ－６－デオキシ－６－デメチル－６－メチレン－４－ジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリン第四級アンモニウム化合物、アンヒドロテトラサイクリンベタイン、４－ヒドロキシ－６－メチルプレテトラミド、４－ケトテトラサイクリン類、５－ケトテトラサイクリン類、５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン類、１１ａ Ｃ１－６，１２ヘミケタール テトラサイクリン類、１１ａ Ｃ１－６－メチレン テトラサイクリン類、６，１３ ジオール テトラサイクリン類、６－ベンジルチオメチレン テトラサイクリン類、７，１１ａ－ジクロロ－６－フルオロ－メチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－フルオロ（α）－６－デメチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－フルオロ（β）－６－デメチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－α アセトキシ－６－デメチル テトラサイクリン類、６－β アセトキシ－６－デメチル テトラサイクリン類、７，１３－エピチオテトラサイクリン類、オキシテトラサイクリン類、ピラゾロテトラサイクリン類、テトラサイクリン類の１１ａハロゲン化物、テトラサイクリンの１２ａホルミル及びその他のエステル、テトラサイクリンの５、１２ａエステル、テトラサイクリンの１０、１２ａジエステル、イソテトラサイクリン、１２－ａ－デオキシアンヒドロ テトラサイクリン類、６－デメチル－１２ａ－デオキシ－７－クロロアンヒドロテトラサイクリン類、Ｂ－ノルテトラサイクリン類、７－メトキシ－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン類、６－デメチル－６－デオキシ－５ａ－エピテトラサイクリン類、８－ヒドロキシ－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン類、モナルデン、クロモサイクリン、５ａメチル－６－デメチル－６－デキステトラサイクリン、６－オキサテトトラサイクリン、６チアテトラクリン、及びその組合せからなる群より選択される、請求項１２記載の組成物。
- 前記ＮＦ－κＢのインヒビターは、ミノサイクリン又はその類似体である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
- タンパク質蓄積を除去する化合物（例えば、ゲルダナマイシン）、抗炎症剤（例えば、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフィン、アスピリンなど）、オメガ－３脂肪酸（例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡなど）、細胞に利用可能なエネルギーを増加させる化合物（例えば、クレアチン、クレアチンリン酸、ジクロロ酢酸、ニコチンアミド、リボフラビン、カルニチンなど）、抗酸化剤（例えば、ギングコビロバ）、コエンザイムＱ－１０、ビタミンＥ（α－トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（β－カロチン）、セレン、リポ酸、セレギンなど）、抗グルタミン酸療法（例、レマセミド、リルゾール、ラモトリギン、ガバペンチンなど）、ＧＡＢＡ作動性治療（例えば、バクロフェン、ムシモールなど）、遺伝子転写調節因子（例えば、グルココルチコイド、レチノイン酸など）、エリスロポエチン、ＴＮＦ－αアンタゴニスト、コリンエステラーゼインヒビター、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、オピオドアンタゴニスト、ニューロン膜安定化剤（例えば、ＣＤＰ－コリンなど）、カルシウム及びナトリウムチャネル遮断薬、並びにプレドニゾンからなる群から選択される１つ以上の薬剤がさらに投与される、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記神経障害は、中枢神経系損傷、慢性損傷、急性損傷、又は疾患である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記慢性損傷は、慢性外傷性脳症である、請求項１６に記載の組成物。
- 前記神経障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、脳血管性認知症、急性脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調、ベル麻痺、脳腫瘍、脳動脈瘤、てんかん、発作、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、パーキンソン病、片頭痛、脳卒中、脳炎、重症筋無力症、又はこれらの組み合わせである、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の組成物。
- 個体における炎症を抑制するための薬学的組成物であって、治療有効量の線維芽細胞集団及びＮＦ－κＢの１つ以上のインヒビターを個体に提供するために用いられることを包含する、組成物。
- 前記ＮＦ－κＢの１つ以上のインヒビターは、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メササイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、サンシクリン、チェロカルジン、６－デメチル－６－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノピラゾール、７－クロロ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－ヒドロキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、１２α－デオキシ－４－デオキシ－デジメチルアミノテトラサイクリン、５－ヒドロキシ－６ａ－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－デジメチルアミノ－１２．α．－デオキシアンヒドロテトラサイクリン、７－ジメチルアミノ－６－デメチル－６－デオキシ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノニトリル、４－オキソ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－オキソ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－オキソ－４－ヘミケタール、４－オキソ－１１ａ Ｃ１－４－デジメチルアミノテトラサイクリン－４，６－ヘミケタール、５ａ，６－アンヒドロ－４－ヒドラゾン－４－デジメチルアミノテトラサイクリン類、４－ヒドロキシイミノ－４－デジメチルアミノ５ａ，６－アンヒドロテトラサイクリン類、４－アミノ－４－デジメチルアミノ－５ａ、６－アンヒドロテトラサイクリン類、４－メチルアミノ－４－デジメチルアミノテトラサイクリン、４－ヒドラゾノ－１１ａ－クロロ－６－デオキシ－６－デメチル－６－メチレン－４－ジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリン第四級アンモニウム化合物、アンヒドロテトラサイクリンベタイン、４－ヒドロキシ－６－メチルプレテトラミド、４－ケトテトラサイクリン類、５－ケトテトラサイクリン類、５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン類、１１ａ Ｃ１－６，１２ヘミケタール テトラサイクリン類、１１ａ Ｃ１－６－メチレン テトラサイクリン類、６，１３ ジオール テトラサイクリン類、６－ベンジルチオメチレン テトラサイクリン類、７，１１ａ－ジクロロ－６－フルオロ－メチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－フルオロ（α）－６－デメチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－フルオロ（β）－６－デメチル－６－デオキシ テトラサイクリン類、６－α アセトキシ－６－デメチル テトラサイクリン類、６－β アセトキシ－６－デメチル テトラサイクリン類、７，１３－エピチオテトラサイクリン類、オキシテトラサイクリン類、ピラゾロテトラサイクリン類、テトラサイクリン類の１１ａハロゲン化物、テトラサイクリンの１２ａホルミル及びその他のエステル、テトラサイクリンの５、１２ａエステル、テトラサイクリンの１０、１２ａジエステル、イソテトラサイクリン、１２－ａ－デオキシアンヒドロ テトラサイクリン類、６－デメチル－１２ａ－デオキシ－７－クロロアンヒドロテトラサイクリン類、Ｂ－ノルテトラサイクリン類、７－メトキシ－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン類、６－デメチル－６－デオキシ－５ａ－エピテトラサイクリン類、８－ヒドロキシ－６－デメチル－６－デオキシテトラサイクリン類、モナルデン、クロモサイクリン、５ａメチル－６－デメチル－６－デキステトラサイクリン、６－オキサテトトラサイクリン、６チアテトラクリン、及びその組合せからなる群より選択される、からなる群より選択される、請求項１９記載の組成物。
- 前記ＮＦ－κＢのインヒビターは、ミノサイクリンである、請求項１９又は２０に記載の組成物。
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