JPWO2021041247A5 - - Google Patents
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Description
他の例示的実施態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、各鎖約１５～約２５または約１６～約２５、または、例えば、独立して１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５ヌクレオチドの長さを有し、ここで、鎖の一方は、ＲＮＡｉに介在するために標的領域に十分な相補的を有する。ある例示的実施態様において、鎖をアニールしたとき、二重鎖の一方または両方の末端に４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の残基のオーバーハングが生ずるように、一方または両方の鎖の末端の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の塩基が整列しない(すなわち、それに対して反対側の鎖に相補的塩基がない)ように、鎖を整列させる。 In other exemplary embodiments, the siRNA molecules comprise about 15 to about 25, or about 16 to about 25, or, eg, independently 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24 or 25 nucleotides in length, where one of the strands has sufficient complementarity to the target region to mediate RNAi. In certain exemplary embodiments, such that when the strands are annealed, there is an overhang of 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more residues at one or both ends of the duplex, so that at least 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more bases at the ends of one or both strands are misaligned (i.e., there are no complementary bases on the opposite strand to which they are aligned ) , Align the strands.
ある実施態様において、ＲＮＡサイレンシング剤を、組織、例えば、脳、例えば、脳の黒質、皮質、海馬、線条体または淡蒼球にインプラントされる一端を有するカニューレまたは他の送達デバイスの方法で送達できる。カニューレを、ＲＮＡサイレンシング剤のリザーバーに接続し得る。液流または送達は、ポンプ、例えば、浸透圧ポンプまたはミニポンプ、例えばAlzetポンプ(Durect, Cupertino, CA)により介在され得る。ある実施態様において、ポンプおよびリザーバーを組織から遠位、例えば、腹部にインプラントし、送達を、ポンプまたはリザーバーから放出部位に至る導管により実行する。脳への送達のためのデバイスは、例えば、米国特許６,０９３,１８０および５,８１４,０１４に記載される。 In certain embodiments, a cannula or other delivery device having one end implanted with an RNA silencing agent into a tissue, e.g., the brain, e.g., the substantia nigra, cortex, hippocampus, striatum, or globus pallidus of the brain. can be delivered by A cannula may be connected to a reservoir of RNA silencing agent. Fluid flow or delivery may be mediated by a pump, such as an osmotic pump or a minipump, such as an Alzet pump (Durect, Cupertino, Calif.). In certain embodiments, the pump and reservoir are implanted distally from the tissue, eg, in the abdomen, and delivery is accomplished by a conduit leading from the pump or reservoir to the site of release. Devices for delivery to the brain are described, for example, in US Pat. Nos. 6,093,180 and 5,814,014.
本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化できる。前記実施態様は、それ故に、全て、本発明の限定ではなく、説明と解釈される。本発明の範囲は、故に、前記ではなく、添付する特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等の意味および範囲に入る全ての変化は、それ故に、ここに包含されると意図される。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端；および
５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾
を含むオリゴヌクレオチドであって、
オリゴヌクレオチドの５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、オリゴヌクレオチド。
２. オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯ)を含む、項１のオリゴヌクレオチド。
３. オリゴヌクレオチドが標的に対する完全または完全未満の相補性を含む、項１のオリゴヌクレオチド。
４. 標的が哺乳動物またはウイルスｍＲＮＡを含む、項３のオリゴヌクレオチド。
５. オリゴヌクレオチドの５’末端から２位、８位および２０位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項１のオリゴヌクレオチド。
６. オリゴヌクレオチドの３’末端のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項１のオリゴヌクレオチド。
７. オリゴヌクレオチドの３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合する、項１のオリゴヌクレオチド。
８. オリゴヌクレオチドの３’末端から１～６位または３’末端から１～７位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合する、項１のオリゴヌクレオチド。
９. 非２’－Ｏ－メチル修飾または部分が２’－Ｆ修飾または２’－Ｈ修飾または２’－ＯＨ部分を含む、項１～８の何れかのオリゴヌクレオチド。
１０. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｆ修飾を含む、項９のオリゴヌクレオチド。
１１. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｈ修飾を含む、項９のオリゴヌクレオチド。
１２. 非２’－Ｏ－メチル部分が２’－ＯＨ部分を含む、項９のオリゴヌクレオチド。
１３. ８５％未満の２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１のオリゴヌクレオチド。
１４. さらに少なくとも１３連続ヌクレオチドを含む相補的第二オリゴヌクレオチド、５’末端および３’末端を含む、項１～１３の何れかのオリゴヌクレオチド。
１５. 第二オリゴヌクレオチドが少なくとも７０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
１６. 第二オリゴヌクレオチドが少なくとも８０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
１７. 第二オリゴヌクレオチドが少なくとも９０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
１８. 第二オリゴヌクレオチドが１００％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
１９. 第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドの１以上が２’－Ｏ－メチル修飾を含まない、項１４のオリゴヌクレオチド。
２０. 第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
２１. １５～２２連続ヌクレオチドを含む、項１のオリゴヌクレオチド。
２２. ２０連続ヌクレオチドを含む、項２１のオリゴヌクレオチド。
２３. ２１連続ヌクレオチドを含む、項２１のオリゴヌクレオチド。
２４. ２２連続ヌクレオチドを含む、項２１のオリゴヌクレオチド。
２５. 第二オリゴヌクレオチドが１５～２０連続ヌクレオチドを含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
２６. 第二オリゴヌクレオチドが１５連続ヌクレオチドを含む、項２５のオリゴヌクレオチド。
２７. 第二オリゴヌクレオチドが１６連続ヌクレオチドを含む、項２５のオリゴヌクレオチド。
２８. 第二オリゴヌクレオチドが１８連続ヌクレオチドを含む、項２５のオリゴヌクレオチド。
２９. 第二オリゴヌクレオチドが２０連続ヌクレオチドを含む、項２５のオリゴヌクレオチド。
３０. 第二オリゴヌクレオチドが第一オリゴヌクレオチドと第二オリゴヌクレオチドの間に１以上のヌクレオチドミスマッチを含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
３１. １以上のヌクレオチドミスマッチが第二オリゴヌクレオチドの５’末端から２位、６位および１２位に存在する、項３０のオリゴヌクレオチド。
３２. ヌクレオチドミスマッチが第二オリゴヌクレオチドの５’末端から２位、６位および１２位に存在する、項３０のオリゴヌクレオチド。
３３. 第二オリゴヌクレオチドの３’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項１４のオリゴヌクレオチド。
３４. 第二オリゴヌクレオチドの３’末端から１位および２位のヌクレオチドおよび第二オリゴヌクレオチドの５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項１４のオリゴヌクレオチド。
３５. 第二オリゴヌクレオチドが第二オリゴヌクレオチドの３’末端に疎水性分子を含む、項１４のオリゴヌクレオチド。
３６. オリゴヌクレオチドの５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接リボヌクレオチドに結合される、項１のオリゴヌクレオチド。
３７. １以上の項１～３６の何れかのオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
３８. 疾患または障害を処置または管理する方法であって、そのような処置または管理を必要とする対象に治療有効量の項３７の医薬組成物を投与することを含む、方法。
３９. アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む二本鎖核酸構造であって、ここで、
アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつアンチセンス鎖に対する相補性を有し；
アンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、
二本鎖核酸構造。
４０. アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む二本鎖核酸構造であって、ここで、
アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつアンチセンス鎖に対する相補性を有し；
アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位および６位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、
二本鎖核酸構造。
４１. アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む二本鎖核酸構造であって、ここで、
アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつアンチセンス鎖に対する相補性を有し；
アンチセンス鎖が６０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み
アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位および６位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、
二本鎖核酸構造。
４２. アンチセンス鎖が標的に対する完全または完全未満の相補性を含む、項３９～４１の何れかの二本鎖核酸構造。
４３. 標的が哺乳動物またはウイルスｍＲＮＡを含む、項３９～４２の何れかの二本鎖核酸構造。
４４. アンチセンス鎖の５’末端から２位、８位および２０位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項３９～４３の何れかの二本鎖核酸構造。
４５. アンチセンス鎖の３’末端のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項３９～４４の何れかの二本鎖核酸構造。
４６. アンチセンス鎖の３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項３９～４５の何れかの二本鎖核酸構造。
４７. アンチセンス鎖の３’末端から１～６位または３’末端から１～７位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項３９～４５の何れかの二本鎖核酸構造。
４８. 非２’－Ｏ－メチル修飾または部分が２’－Ｆ修飾、２’－Ｈ修飾または２’－ＯＨ部分を含む、項３９～４７の何れかの二本鎖核酸構造。
４９. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｆ修飾を含む、項４８の二本鎖核酸構造。
５０. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｈ修飾を含む、項４８の二本鎖核酸構造。
５１. 非２’－Ｏ－メチル部分が２’－ＯＨ部分を含む、項４８の二本鎖核酸構造。
５２. アンチセンス鎖が８５％未満の２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項３９～５１の何れかの二本鎖核酸構造。
５３. センス鎖が少なくとも７０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項３９～５２の何れかの二本鎖核酸構造。
５４. センス鎖が少なくとも８０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項３９～５２の何れかの二本鎖核酸構造。
５５. センス鎖が少なくとも９０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項３９～５２の何れかの二本鎖核酸構造。
５６. センス鎖が１００％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項３９～５２の何れかの二本鎖核酸構造。
５７. 第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドの１以上が２’－Ｏ－メチル修飾を含まない、項３９の二本鎖核酸構造。
５８. 第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項３９の二本鎖核酸構造。
５９. アンチセンス鎖が１５～２２連続ヌクレオチドを含む、項３９～５９の何れかの二本鎖核酸構造。
６０. アンチセンス鎖が２０連続ヌクレオチドを含む、項５９の二本鎖核酸構造。
６１. アンチセンス鎖が２１連続ヌクレオチドを含む、項５９の二本鎖核酸構造。
６２. アンチセンス鎖が２２連続ヌクレオチドを含む、項５９の二本鎖核酸構造。
６３. センス鎖が１５～２０連続ヌクレオチドを含む、項３９～６２の二本鎖核酸構造。
６４. センス鎖が１５連続ヌクレオチドを含む、項６３の二本鎖核酸構造。
６５. センス鎖が１６連続ヌクレオチドを含む、項６３の二本鎖核酸構造。
６６. センス鎖が１８連続ヌクレオチドを含む、項６３の二本鎖核酸構造。
６７. センス鎖が２０連続ヌクレオチドを含む、項６３の二本鎖核酸構造。
６８. センス鎖がアンチセンス鎖とセンス鎖の間に１以上のヌクレオチドミスマッチを含む、項３９～６７の何れかの二本鎖核酸構造。
６９. １以上のヌクレオチドミスマッチがセンス鎖の５’末端から２位、６位および１２位に存在する、項６８の二本鎖核酸構造。
７０. ヌクレオチドミスマッチがセンス鎖の５’末端から２位、６位および１２位に存在する、項６８の二本鎖核酸構造。
７１. センス鎖の３’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項３９～７０の何れかの二本鎖核酸構造。
７２. センス鎖の３’末端から１位および２位のヌクレオチドおよびセンス鎖の５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接リボヌクレオチドに結合される、項３９～７０の何れかの二本鎖核酸構造。
７３. センス鎖の３’末端が疎水性分子を含む、項３９～７２の何れかの二本鎖核酸構造。
７４. アンチセンス鎖の５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接リボヌクレオチドに結合される、項３９～７３の何れかの二本鎖核酸構造。
７５. アンチセンス鎖が５’－ホスフェート、５’－アルキルホスホネートまたは５’－アルキレンホスホネートを含む、項３９～７４の何れかの二本鎖核酸。
７６. アンチセンス鎖が５’－ビニルホスホネートを含む、項７５の二本鎖核酸。
７７. ４～１６個のホスホロチオエート結合を含む、項３９～７６の何れかの二本鎖核酸。
７８. ８～１３個のホスホロチオエート結合を含む、項３９～７６の何れかの二本鎖核酸。
７９. １５塩基対～２０塩基対の二本鎖領域を含む、項３９～７８の何れかの二本鎖核酸。
８０. １５塩基対の二本鎖領域を含む、項３９～７９の何れかの二本鎖核酸。
８１. １６塩基対の二本鎖領域を含む、項３９～７９の何れかの二本鎖核酸。
８２. １８塩基対の二本鎖領域を含む、項３９～７９の何れかの二本鎖核酸。
８３. ２０塩基対の二本鎖領域を含む、項３９～７９の何れかの二本鎖核酸。
８４. １以上の項３９～８３の何れかの二本鎖の化学修飾された核酸および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
８５. 疾患または障害を処置または管理する方法であって、そのような処置または管理を必要とする対象に治療有効量の項８４の医薬組成物を投与することを含む、方法。
８６. アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む二本鎖核酸構造であって、ここで、
アンチセンス鎖が少なくとも１６連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端を含み、かつ第一オリゴヌクレオチドに対する相補性を有し；
アンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
アンチセンス鎖の５’末端から２位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
センス鎖が少なくとも７０％２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
センス鎖の３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、
二本鎖核酸構造。
８７. アンチセンス鎖の５’末端から８位、１６位および２０位の１以上のヌクレオチドが２’－Ｏ－メチル修飾を含まない、項８６の二本鎖核酸。
８８. アンチセンス鎖の３’末端のヌクレオチドが２’－Ｏ－メチル修飾を含まない、項８６の二本鎖核酸。
８９. アンチセンス鎖が８５％未満の２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項８６～８８の何れかの二本鎖核酸。
９０. センス鎖が少なくとも７０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項８６～８９の何れかの二本鎖核酸。
９１. センス鎖が少なくとも８０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項８６～８９の何れかの二本鎖核酸。
９２. センス鎖が少なくとも９０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項８６～８９の何れかの二本鎖核酸。
９３. アンチセンス鎖が１６～２２連続ヌクレオチドを含む、項８６～９２の何れかの二本鎖核酸。
９４. アンチセンス鎖が２０連続ヌクレオチドを含む、項８６～９３の何れかの二本鎖核酸。
９５. アンチセンス鎖が２１連続ヌクレオチドを含む、項８６～９３の何れかの二本鎖核酸。
９６. アンチセンス鎖が２２連続ヌクレオチドを含む、項８６～９３の何れかの二本鎖核酸。
９７. センス鎖が１５～２０連続ヌクレオチドを含む、項８６～９６の何れかの二本鎖核酸。
９８. センス鎖が１５連続ヌクレオチドを含む、項８６～９７の何れかの二本鎖核酸。
９９. センス鎖が１６連続ヌクレオチドを含む、項８６～９７の何れかの二本鎖核酸。
１００. センス鎖が１８連続ヌクレオチドを含む、項８６～９７の何れかの二本鎖核酸。
１０１. センス鎖が２０連続ヌクレオチドを含む、項８６～９７の何れかの二本鎖核酸。
１０２. センス鎖がアンチセンス鎖とセンス鎖の間に１以上のヌクレオチドミスマッチを含む、項８６～１０１の何れかの二本鎖核酸。
１０３. １以上のヌクレオチドミスマッチがセンス鎖の５’末端から２位、６位および１２位に存在する、項１０２の二本鎖核酸。
１０４. ヌクレオチドミスマッチがセンス鎖の５’末端から２位、６位および１２位に存在する、項１０２の二本鎖核酸。
１０５. センス鎖の３’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項８６～１０４の何れかの二本鎖核酸。
１０６. センス鎖の３’末端から１位および２位のヌクレオチドおよびセンス鎖の５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項８６～１０４の何れかの二本鎖核酸。
１０７. センス鎖の３’末端が疎水性分子を含む、項８６～１０６の何れかの二本鎖核酸。
１０８. アンチセンス鎖の５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項８６～１０７の何れかの二本鎖核酸。
１０９. アンチセンス鎖の３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項８６～１０８の何れかの二本鎖核酸。
１１０. アンチセンス鎖が５’－ホスフェート、５’－アルキルホスホネートまたは５’－アルキレンホスホネートを含む、項８６～１０９の何れかの二本鎖核酸。
１１１. アンチセンス鎖が５’－ビニルホスホネートを含む、項１０の二本鎖核酸。
１１２. ４～１６個のホスホロチオエート結合を含む、項８６～１１１の何れかの二本鎖核酸。
１１３. ８～１３個のホスホロチオエート結合を含む、項８６～１１１の何れかの二本鎖核酸。
１１４. １５塩基対～２０塩基対の二本鎖領域を含む、項８６～１１３の何れかの二本鎖核酸。
１１５. １５塩基対の二本鎖領域を含む、項８６～１１４の何れかの二本鎖核酸。
１１６. １６塩基対の二本鎖領域を含む、項８６～１１４の何れかの二本鎖核酸。
１１７. １８塩基対の二本鎖領域を含む、項８６～１１４の何れかの二本鎖核酸。
１１８. ２０塩基対の二本鎖領域を含む、項８６～１１４の何れかの二本鎖核酸。
１１９. ２以上の二本鎖核酸を含む、細胞におけるＲＮＡサイレンシングに介在できる分岐オリゴヌクレオチド化合物であって、ここで核酸(Ｎ)がリンカー(Ｌ)、スペーサー(Ｓ)および所望により分岐点(Ｂ)から選択される１以上の部分により互いに接続し、ここで、
各二本鎖核酸がアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、ここで、各アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、少なくとも１個のアンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
ここで、少なくとも１個のアンチセンス鎖の５’末端から１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含み；そして
ここで、少なくとも１個のアンチセンス鎖の３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、
分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２０. 各アンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
各アンチセンス鎖の５’末端から１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含み；および／または
各アンチセンス鎖の３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、
項１１９の分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２１. センスおよびアンチセンス鎖の５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、項１１９の分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２２. 各二本鎖核酸が独立してセンス鎖の３’末端もしくは５’末端またはアンチセンス鎖の３’末端もしくは５’末端でリンカー、スペーサーまたは分岐点に結合する、項１１９～１２１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２３. 化合物がさらに分岐オリゴヌクレオチド化合物の末端５’位置に結合した疎水性部分を含む、項１１９～１２２の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２４. 疎水性部分がアルキル、アルケニルまたはアリール部分；ビタミン；コレステロール誘導体；親油性アミノ酸；またはこれらの組み合わせを含む、項１２３の分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２５. 各リンカーが独立してエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ホスフェート、ホスホネート、ホスホロアミデート、エステル、アミド、トリアゾールまたはこれらの組み合わせから選択され；
ここで、リンカーの何れかの炭素または酸素原子が所望により窒素原子で置き換えられ、ヒドロキシル置換基を担持しまたはオキソ置換基を担持する、
項１１９～１２４の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２６. アンチセンス鎖の５’末端から２０位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項１１９～１２５の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２７. アンチセンス鎖の３’末端のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項１１９～１２５の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２８. センス鎖の３’末端から７位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、項１１９～１２７の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１２９. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｆ修飾、２’－Ｈ修飾または２’－ＯＨ部分を含む、項１１９～１２８の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３０. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｆ修飾を含む、項１２９の分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３１. 非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｈ修飾を含む、項１２９の分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３２. ａ ２’－ＯＨ部分を含む、項１２９の分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３３. アンチセンス鎖が８５％未満の２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１２１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３４. センス鎖が少なくとも８０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１１９～１３３の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３５. センス鎖が少なくとも９０％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１１９～１３３の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３６. センス鎖が１００％２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチドを含む、項１１９～１３３の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３７. アンチセンス鎖が１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２連続ヌクレオチドを含む、項１１９～１３６の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３８. アンチセンス鎖が２１連続ヌクレオチドを含む、項１１９～１３７の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１３９. センス鎖が１５、１６、１７、１８、１９または２０連続ヌクレオチドを含む、項１１９～１３８の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４０. センス鎖が１６連続ヌクレオチドを含む、項１１９～１３９の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４１. アンチセンス鎖の５’末端から１４位のヌクレオチドならびに２位、４位、５位、６位、１６位および２０位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４０の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４２. アンチセンス鎖の５’末端から１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
アンチセンス鎖の５’末端から２位、４位、５位、６位、１６位および２０位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
アンチセンス鎖の３’末端のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、
項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４３. アンチセンス鎖の５’末端から２位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４４. アンチセンス鎖の５’末端から２位、１４位および２０位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４５. アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４６. アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位、６位、１４位および２０位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４７. アンチセンス鎖の５’末端から２位、４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４８. アンチセンス鎖の５’末端から２位、４位、５位、６位、１４位および２０位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１４９. アンチセンス鎖の５’末端から２位、６位、１４位および１６位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１５０. アンチセンス鎖の５’末端から２位、６位、１４位、１６位および２０位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１５１. センス鎖の３’末端から７位、９位、１０位および１１位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１５２. センス鎖の３’末端から７位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
１５３. センス鎖の３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、項１１９～１４１の何れかの分岐オリゴヌクレオチド化合物。
The present invention may be embodied in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics. All of the above embodiments are therefore to be construed as illustrative rather than limiting of the invention. The scope of the invention is, therefore, indicated by the appended claims, rather than the foregoing, and all changes that come within the meaning and range of equivalency of the claims are therefore intended to be embraced herein. be.
Furthermore, the present invention includes the following aspects.
1. at least 14 contiguous nucleotides, the 5' and 3'ends; and
>50% 2'-O-methyl modification
An oligonucleotide comprising
An oligonucleotide wherein nucleotides 4, 5, 6 and 14 from the 5' end of the oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety.
2. The oligonucleotide of paragraph 1, wherein the oligonucleotide comprises an antisense oligonucleotide (ASO).
3. The oligonucleotide of paragraph 1, wherein the oligonucleotide comprises perfect or less than perfect complementarity to the target.
4. The oligonucleotide of paragraph 3, wherein the target comprises mammalian or viral mRNA.
5. The oligonucleotide of paragraph 1, wherein one or more nucleotides at positions 2, 8 and 20 from the 5' end of the oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety.
6. The oligonucleotide of paragraph 1, wherein a nucleotide at the 3' end of the oligonucleotide contains a non-2'-O-methyl modification or moiety.
7. The oligonucleotide of item 1, wherein one or more nucleotides at positions 1-7 from the 3' end of the oligonucleotide are linked to adjacent nucleotides via phosphorothioate linkages.
8. The oligonucleotide of item 1, wherein nucleotides 1-6 from the 3' end of the oligonucleotide or nucleotides 1-7 from the 3' end of the oligonucleotide are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
9. The oligonucleotide of any of paragraphs 1-8, wherein the non-2'-O-methyl modifications or moieties comprise 2'-F modifications or 2'-H modifications or 2'-OH moieties.
10. The oligonucleotide of paragraph 9, wherein the non-2'-O-methyl modifications include 2'-F modifications.
11. The oligonucleotide of paragraph 9, wherein the non-2'-O-methyl modifications include 2'-H modifications.
12. The oligonucleotide of paragraph 9, wherein the non-2'-O-methyl moiety comprises a 2'-OH moiety.
13. The oligonucleotide of paragraph 1, containing less than 85% 2'-O-methyl modifications.
14. The oligonucleotide of any of paragraphs 1-13, further comprising a complementary second oligonucleotide comprising at least 13 contiguous nucleotides, a 5' end and a 3' end.
15. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide comprises at least 70% 2'-O-methyl modified nucleotides.
16. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide comprises at least 80% 2'-O-methyl modified nucleotides.
17. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide comprises at least 90% 2'-O-methyl modified nucleotides.
18. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide comprises 100% 2'-O-methyl modified nucleotides.
19. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein one or more of the nucleotides at positions 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide are free of 2'-O-methyl modifications.
20. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein nucleotides 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety.
21. The oligonucleotide of paragraph 1, comprising 15-22 contiguous nucleotides.
22. The oligonucleotide of paragraph 21, comprising 20 contiguous nucleotides.
23. The oligonucleotide of paragraph 21, comprising 21 contiguous nucleotides.
24. The oligonucleotide of paragraph 21, comprising 22 contiguous nucleotides.
25. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide comprises 15-20 contiguous nucleotides.
26. The oligonucleotide of paragraph 25, wherein the second oligonucleotide comprises 15 contiguous nucleotides.
27. The oligonucleotide of paragraph 25, wherein the second oligonucleotide comprises 16 contiguous nucleotides.
28. The oligonucleotide of paragraph 25, wherein the second oligonucleotide comprises 18 contiguous nucleotides.
29. The oligonucleotide of paragraph 25, wherein the second oligonucleotide comprises 20 contiguous nucleotides.
30. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide contains one or more nucleotide mismatches between the first and second oligonucleotides.
31. The oligonucleotide of paragraph 30, wherein one or more nucleotide mismatches are present at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the second oligonucleotide.
32. The oligonucleotide of paragraph 30, wherein nucleotide mismatches are present at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the second oligonucleotide.
33. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the second oligonucleotide are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
34. The oligo of paragraph 14, wherein nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the second oligonucleotide and nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the second oligonucleotide are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages. nucleotide.
35. The oligonucleotide of paragraph 14, wherein the second oligonucleotide comprises a hydrophobic molecule at the 3' end of the second oligonucleotide.
36. The oligonucleotide of paragraph 1, wherein nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the oligonucleotide are linked to adjacent ribonucleotides by phosphorothioate linkages.
37. A pharmaceutical composition comprising one or more oligonucleotides of any of paragraphs 1-36 and a pharmaceutically acceptable carrier.
38. A method of treating or managing a disease or disorder comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of paragraph 37 to a subject in need of such treatment or management.
39. A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, the 5' end, the 3' end, and has complementarity to the antisense strand;
the antisense strand contains more than 50% 2'-O-methyl modifications;
nucleotides 4, 5, 6 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications;
double-stranded nucleic acid structure.
40. A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, the 5' end, the 3' end, and has complementarity to the antisense strand;
one or more nucleotides at positions 4, 5 and 6 from the 5' end of the antisense strand contain a non-2'-O-methyl modification; and
one or more nucleotides at positions 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety;
double-stranded nucleic acid structure.
41. A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, the 5' end, the 3' end, and has complementarity to the antisense strand;
the antisense strand contains more than 60% 2'-O-methyl modifications
one or more nucleotides at positions 4, 5 and 6 from the 5' end of the antisense strand contain a non-2'-O-methyl modification; and
The 7th nucleotide from the 3' end of the second oligonucleotide contains a non-2'-O-methyl modification or moiety,
double-stranded nucleic acid structure.
42. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-41, wherein the antisense strand comprises perfect or less than perfect complementarity to the target.
43. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-42, wherein the target comprises mammalian or viral mRNA.
44. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-43, wherein one or more nucleotides at positions 2, 8 and 20 from the 5' end of the antisense strand contain a non-2'-O-methyl modification or moiety .
45. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-44, wherein the 3' terminal nucleotide of the antisense strand contains a non-2'-O-methyl modification or moiety.
46. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-45, wherein one or more nucleotides in positions 1-7 from the 3' end of the antisense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
47. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-45, wherein nucleotides 1-6 from the 3' end or 1-7 from the 3' end of the antisense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
48. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-47, wherein the non-2'-O-methyl modifications or moieties comprise 2'-F modifications, 2'-H modifications or 2'-OH moieties.
49. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 48, wherein the non-2'-O-methyl modifications comprise 2'-F modifications.
50. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 48, wherein the non-2'-O-methyl modifications include 2'-H modifications.
51. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 48, wherein the non-2'-O-methyl moieties comprise 2'-OH moieties.
52. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-51, wherein the antisense strand contains less than 85% 2'-O-methyl modifications.
53. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-52, wherein the sense strand comprises at least 70% 2'-O-methyl modified nucleotides.
54. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-52, wherein the sense strand comprises at least 80% 2'-O-methyl modified nucleotides.
55. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-52, wherein the sense strand comprises at least 90% 2'-O-methyl modified nucleotides.
56. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-52, wherein the sense strand comprises 100% 2'-O-methyl modified nucleotides.
57. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 39, wherein one or more of the nucleotides at positions 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide are free of 2'-O-methyl modifications.
58. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 39, wherein nucleotides 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety.
59. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-59, wherein the antisense strand comprises 15-22 contiguous nucleotides.
60. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 59, wherein the antisense strand comprises 20 contiguous nucleotides.
61. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 59, wherein the antisense strand comprises 21 contiguous nucleotides.
62. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 59, wherein the antisense strand comprises 22 contiguous nucleotides.
63. The double-stranded nucleic acid structure of paragraphs 39-62, wherein the sense strand comprises 15-20 contiguous nucleotides.
64. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 63, wherein the sense strand comprises 15 contiguous nucleotides.
65. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 63, wherein the sense strand comprises 16 contiguous nucleotides.
66. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 63, wherein the sense strand comprises 18 contiguous nucleotides.
67. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 63, wherein the sense strand comprises 20 contiguous nucleotides.
68. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-67, wherein the sense strand contains one or more nucleotide mismatches between the antisense and sense strands.
69. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 68, wherein one or more nucleotide mismatches are present at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the sense strand.
70. The double-stranded nucleic acid structure of paragraph 68, wherein nucleotide mismatches are present at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the sense strand.
71. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-70, wherein nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the sense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
72. Any of paragraphs 39-70, wherein nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the sense strand and nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the sense strand are linked to adjacent ribonucleotides by phosphorothioate linkages. double-stranded nucleic acid structure.
73. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-72, wherein the 3' end of the sense strand comprises a hydrophobic molecule.
74. The double-stranded nucleic acid structure of any of paragraphs 39-73, wherein nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the antisense strand are linked to adjacent ribonucleotides by phosphorothioate linkages.
75. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-74, wherein the antisense strand comprises a 5'-phosphate, 5'-alkyl phosphonate or 5'-alkylene phosphonate.
76. The double-stranded nucleic acid of paragraph 75, wherein the antisense strand comprises a 5'-vinylphosphonate.
77. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-76, comprising 4-16 phosphorothioate linkages.
78. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-76, containing 8-13 phosphorothioate linkages.
79. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-78, comprising a double-stranded region of 15 to 20 base pairs.
80. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-79, comprising a double-stranded region of 15 base pairs.
81. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-79, comprising a double-stranded region of 16 base pairs.
82. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-79, comprising a double-stranded region of 18 base pairs.
83. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 39-79, comprising a double-stranded region of 20 base pairs.
84. A pharmaceutical composition comprising the double-stranded chemically modified nucleic acid of any one or more of paragraphs 39-83 and a pharmaceutically acceptable carrier.
85. A method of treating or managing a disease or disorder comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of paragraph 84 to a subject in need of such treatment or management.
86. A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 16 contiguous nucleotides, the 5' and 3' ends, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, a 5' end and a 3' end, and has complementarity to the first oligonucleotide;
the antisense strand contains more than 50% 2'-O-methyl modifications;
nucleotides 2, 6 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications;
the sense strand contains at least 70% 2'-O-methyl modifications; and
nucleotides 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the sense strand contain non-2'-O-methyl modifications;
double-stranded nucleic acid structure.
87. The double-stranded nucleic acid of paragraph 86, wherein one or more nucleotides at positions 8, 16 and 20 from the 5' end of the antisense strand are free of 2'-O-methyl modifications.
88. The double-stranded nucleic acid of paragraph 86, wherein the nucleotides at the 3' end of the antisense strand do not contain 2'-O-methyl modifications.
89. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-88, wherein the antisense strand contains less than 85% 2'-O-methyl modifications.
90. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-89, wherein the sense strand contains at least 70% 2'-O-methyl modified nucleotides.
91. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-89, wherein the sense strand contains at least 80% 2'-O-methyl modified nucleotides.
92. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-89, wherein the sense strand comprises at least 90% 2'-O-methyl modified nucleotides.
93. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-92, wherein the antisense strand comprises 16-22 contiguous nucleotides.
94. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-93, wherein the antisense strand comprises 20 contiguous nucleotides.
95. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-93, wherein the antisense strand comprises 21 contiguous nucleotides.
96. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-93, wherein the antisense strand comprises 22 contiguous nucleotides.
97. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-96, wherein the sense strand comprises 15-20 contiguous nucleotides.
98. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-97, wherein the sense strand comprises 15 contiguous nucleotides.
99. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-97, wherein the sense strand comprises 16 contiguous nucleotides.
100. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-97, wherein the sense strand comprises 18 contiguous nucleotides.
101. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-97, wherein the sense strand comprises 20 contiguous nucleotides.
102. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-101, wherein the sense strand contains one or more nucleotide mismatches between the antisense and sense strands.
103. The double-stranded nucleic acid of paragraph 102, wherein one or more nucleotide mismatches are present at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the sense strand.
104. The double-stranded nucleic acid of paragraph 102, wherein nucleotide mismatches are present at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the sense strand.
105. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-104, wherein nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the sense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
106. Any of paragraphs 86-104, wherein nucleotides 1 and 2 from the 3′ end of the sense strand and nucleotides 1 and 2 from the 5′ end of the sense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages. double-stranded nucleic acid.
107. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-106, wherein the 3' end of the sense strand comprises a hydrophobic molecule.
108. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-107, wherein nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the antisense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
109. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-108, wherein one or more nucleotides in positions 1-7 from the 3' end of the antisense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
110. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-109, wherein the antisense strand comprises a 5'-phosphate, 5'-alkyl phosphonate or 5'-alkylene phosphonate.
111. The double-stranded nucleic acid of paragraph 10, wherein the antisense strand comprises a 5'-vinylphosphonate.
112. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-111, comprising 4-16 phosphorothioate linkages.
113. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-111, comprising 8-13 phosphorothioate linkages.
114. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-113, comprising a double-stranded region of 15 to 20 base pairs.
115. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-114, comprising a double-stranded region of 15 base pairs.
116. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-114, comprising a double-stranded region of 16 base pairs.
117. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-114, comprising a double-stranded region of 18 base pairs.
118. The double-stranded nucleic acid of any of paragraphs 86-114, comprising a double-stranded region of 20 base pairs.
119. A branched oligonucleotide compound capable of mediating RNA silencing in a cell comprising two or more double-stranded nucleic acids, wherein the nucleic acid (N) comprises a linker (L), a spacer (S) and optionally a branch point ( B) connected together by one or more moieties selected from
Each double-stranded nucleic acid comprises an antisense strand and a sense strand, wherein each antisense strand comprises at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and at least one antisense strand is greater than 50% containing a 2′-O-methyl modification;
wherein at least one antisense strand at nucleotide position 14 from the 5' end contains a non-2'-O-methyl modification or moiety; and
wherein one or more nucleotides at positions 1-7 from the 3′ end of at least one antisense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages;
Branched oligonucleotide compounds.
120. Each antisense strand contains greater than 50% 2'-O-methyl modifications;
14 nucleotides from the 5' end of each antisense strand contain a non-2'-O-methyl modification or moiety; and/or
one or more nucleotides at positions 1-7 from the 3' end of each antisense strand are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages;
120. The branched oligonucleotide compound of paragraph 119.
121. The branched oligonucleotide compound of paragraph 119, wherein nucleotides 1 and 2 from the 5' ends of the sense and antisense strands are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages.
122. Any of paragraphs 119-121, wherein each double-stranded nucleic acid is independently attached to a linker, spacer or branch point at the 3' or 5' end of the sense strand or the 3' or 5' end of the antisense strand a branched oligonucleotide compound.
123. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-122, wherein the compound further comprises a hydrophobic moiety attached to the terminal 5' position of the branched oligonucleotide compound.
124. The branched oligonucleotide compound of paragraph 123, wherein the hydrophobic portion comprises an alkyl, alkenyl or aryl moiety; vitamins; cholesterol derivatives; lipophilic amino acids; or combinations thereof.
125. each linker is independently selected from ethylene glycol chains, alkyl chains, peptides, RNA, DNA, phosphates, phosphonates, phosphoramidates, esters, amides, triazoles or combinations thereof;
wherein any carbon or oxygen atom of the linker is optionally replaced with a nitrogen atom and carries a hydroxyl substituent or carries an oxo substituent;
The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-124.
126. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-125, wherein nucleotide 20 from the 5' end of the antisense strand contains a non-2'-O-methyl modification or moiety.
127. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-125, wherein the nucleotide at the 3' end of the antisense strand contains a non-2'-O-methyl modification or moiety.
128. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-127, wherein nucleotides 7, 10 and 11 from the 3' end of the sense strand contain a non-2'-O-methyl modification or moiety.
129. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-128, wherein the non-2'-O-methyl modifications comprise 2'-F modifications, 2'-H modifications or 2'-OH moieties.
130. The branched oligonucleotide compound of paragraph 129, wherein the non-2'-O-methyl modifications include 2'-F modifications.
131. The branched oligonucleotide compound of paragraph 129, wherein the non-2'-O-methyl modifications include 2'-H modifications.
132. a Branched oligonucleotide compound of paragraph 129 comprising a 2'-OH moiety.
133. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-121, wherein the antisense strand contains less than 85% 2'-O-methyl modifications.
134. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-133, wherein the sense strand comprises at least 80% 2'-O-methyl modified nucleotides.
135. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-133, wherein the sense strand comprises at least 90% 2'-O-methyl modified nucleotides.
136. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-133, wherein the sense strand comprises 100% 2'-O-methyl modified nucleotides.
137. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-136, wherein the antisense strand comprises 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 or 22 contiguous nucleotides.
138. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-137, wherein the antisense strand comprises 21 contiguous nucleotides.
139. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-138, wherein the sense strand comprises 15, 16, 17, 18, 19 or 20 contiguous nucleotides.
140. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-139, wherein the sense strand comprises 16 contiguous nucleotides.
141. Nucleotide 14 from the 5' end of the antisense strand and one or more nucleotides at positions 2, 4, 5, 6, 16 and 20 contain a non-2'-O-methyl modification, A branched oligonucleotide compound of any of 119-140.
142. Nucleotide 14 from the 5' end of the antisense strand contains a non-2'-O-methyl modification;
one or more nucleotides at positions 2, 4, 5, 6, 16 and 20 from the 5' end of the antisense strand contain a non-2'-O-methyl modification; and
a nucleotide at the 3' end of the antisense strand contains a non-2'-O-methyl modification;
The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141.
143. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 2 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
144. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 2, 14 and 20 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
145. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 4, 5, 6 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
146. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 4, 5, 6, 14 and 20 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications. .
147. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 2, 4, 5, 6 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications. .
148. The branch of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 2, 4, 5, 6, 14 and 20 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications Oligonucleotide compounds.
149. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 2, 6, 14 and 16 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
150. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 2, 6, 14, 16 and 20 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications. .
151. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein one or more nucleotides at positions 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the sense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
152. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 7, 10 and 11 from the 3' end of the sense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
153. The branched oligonucleotide compound of any of paragraphs 119-141, wherein nucleotides 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the sense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
Claims (13)
５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾
を含むオリゴヌクレオチドであって、
オリゴヌクレオチドの５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、オリゴヌクレオチド。 an oligonucleotide comprising at least 14 contiguous nucleotides, the 5' and 3'ends; and greater than 50% 2'-O-methyl modifications,
An oligonucleotide wherein nucleotides 4, 5, 6 and 14 from the 5' end of the oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety.
オリゴヌクレオチドが標的に対する完全または完全未満の相補性を含む；
標的が哺乳動物またはウイルスｍＲＮＡを含む；および／または
オリゴヌクレオチドが１５～２２連続ヌクレオチドを含む、
請求項１のオリゴヌクレオチド。 the oligonucleotide comprises an antisense oligonucleotide (ASO) ;
the oligonucleotide contains perfect or less than perfect complementarity to the target;
the target comprises mammalian or viral mRNA; and/or
the oligonucleotide comprises 15-22 contiguous nucleotides,
2. The oligonucleotide of claim 1.
オリゴヌクレオチドの３’末端のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む；
非２’－Ｏ－メチル修飾または部分が２’－Ｆ修飾または２’－Ｈ修飾または２’－ＯＨ部分を含む；および／または
オリゴヌクレオチドが８５％未満の２’－Ｏ－メチル修飾を含む、
請求項１のオリゴヌクレオチド。 one or more nucleotides at positions 2, 8 and 20 from the 5' end of the oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety ;
a nucleotide at the 3' end of the oligonucleotide contains a non-2'-O-methyl modification or moiety;
the non-2'-O-methyl modifications or moieties include 2'-F modifications or 2'-H modifications or 2'-OH moieties; and/or
the oligonucleotide contains less than 85% 2'-O-methyl modifications;
2. The oligonucleotide of claim 1.
オリゴヌクレオチドの３’末端から１～６位または３’末端から１～７位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合する；または
オリゴヌクレオチドの５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接リボヌクレオチドに結合される、
請求項１のオリゴヌクレオチド。 one or more nucleotides at positions 1-7 from the 3' end of the oligonucleotide are attached to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages ;
nucleotides 1-6 from the 3' end of the oligonucleotide or nucleotides 1-7 from the 3' end are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages; or
Nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the oligonucleotide are attached to adjacent ribonucleotides by phosphorothioate linkages;
2. The oligonucleotide of claim 1.
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドの１以上が２’－Ｏ－メチル修飾を含まない；
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む；
第二オリゴヌクレオチドが１５～２０連続ヌクレオチドを含む；
第二オリゴヌクレオチドが第一オリゴヌクレオチドと第二オリゴヌクレオチドの間に１以上のヌクレオチドミスマッチを含み、所望により１以上のヌクレオチドミスマッチが第二オリゴヌクレオチドの５’末端から２位、６位および１２位に存在する；
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される；
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から１位および２位のヌクレオチドおよび第二オリゴヌクレオチドの５’末端から１位および２位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される；および／または
第二オリゴヌクレオチドが第二オリゴヌクレオチドの３’末端に疎水性分子を含む、
請求項５のオリゴヌクレオチド。 the second oligonucleotide comprises at least 70% , at least 80%, at least 90% or 100% 2'-O-methyl modified nucleotides ;
one or more of the nucleotides at positions 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide does not contain a 2'-O-methyl modification;
nucleotides 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the second oligonucleotide contain a non-2'-O-methyl modification or moiety;
the second oligonucleotide comprises 15-20 contiguous nucleotides;
The second oligonucleotide contains one or more nucleotide mismatches between the first and second oligonucleotides, optionally the one or more nucleotide mismatches are at positions 2, 6 and 12 from the 5' end of the second oligonucleotide present in;
nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the second oligonucleotide are attached to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages;
nucleotides 1 and 2 from the 3' end of the second oligonucleotide and nucleotides 1 and 2 from the 5' end of the second oligonucleotide are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages; and/or
the second oligonucleotide comprises a hydrophobic molecule at the 3' end of the second oligonucleotide;
6. The oligonucleotide of claim 5 .
アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつアンチセンス鎖に対する相補性を有し；
アンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、
二本鎖核酸構造。 A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, the 5' end, the 3' end, and has complementarity to the antisense strand;
the antisense strand contains more than 50% 2'-O-methyl modifications;
nucleotides 4, 5, 6 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications;
double-stranded nucleic acid structure.
アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつアンチセンス鎖に対する相補性を有し；
アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位および６位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位、９位、１０位および１１位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、
二本鎖核酸構造。 A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, the 5' end, the 3' end, and has complementarity to the antisense strand;
one or more nucleotides at positions 4, 5 and 6 from the 5' end of the antisense strand contain a non-2'-O-methyl modification; and positions 7, 9 and 10 from the 3' end of the second oligonucleotide. one or more nucleotides at position and position 11 contain a non-2'-O-methyl modification or moiety,
double-stranded nucleic acid structure.
アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、かつアンチセンス鎖に対する相補性を有し；
アンチセンス鎖が６０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み
アンチセンス鎖の５’末端から４位、５位および６位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
第二オリゴヌクレオチドの３’末端から７位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、
二本鎖核酸構造。 A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, the 5' end, the 3' end, and has complementarity to the antisense strand;
the antisense strand contains greater than 60% 2'-O-methyl modifications and one or more nucleotides at positions 4, 5 and 6 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications; and the nucleotide at position 7 from the 3' end of the second oligonucleotide contains a non-2'-O-methyl modification or moiety,
double-stranded nucleic acid structure.
アンチセンス鎖が少なくとも１６連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端を含み、かつ標的に対する相補性を有し；
センス鎖が少なくとも１３連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端を含み、かつ第一オリゴヌクレオチドに対する相補性を有し；
アンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
アンチセンス鎖の５’末端から２位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
センス鎖が少なくとも７０％２’－Ｏ－メチル修飾を含み；そして
センス鎖の３’末端から７位、９位、１０位および１１位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、
二本鎖核酸構造。 A double-stranded nucleic acid structure comprising an antisense strand and a sense strand, wherein
the antisense strand contains at least 16 contiguous nucleotides, the 5' and 3' ends, and has complementarity to the target;
the sense strand contains at least 13 contiguous nucleotides, a 5' end and a 3' end, and has complementarity to the first oligonucleotide;
the antisense strand contains more than 50% 2'-O-methyl modifications;
nucleotides 2, 6 and 14 from the 5' end of the antisense strand contain non-2'-O-methyl modifications;
the sense strand contains at least 70% 2'-O-methyl modifications; and nucleotides 7, 9, 10 and 11 from the 3' end of the sense strand contain non-2'-O-methyl modifications.
double-stranded nucleic acid structure.
各二本鎖核酸がアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、ここで、各アンチセンス鎖が少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端、３’末端を含み、少なくとも１個のアンチセンス鎖が５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾を含み；
ここで、少なくとも１個のアンチセンス鎖の５’末端から１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含み；そして
ここで、少なくとも１個のアンチセンス鎖の３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合される、
分岐オリゴヌクレオチド化合物。 A branched oligonucleotide compound capable of mediating RNA silencing in a cell comprising two or more double-stranded nucleic acids, wherein the nucleic acid (N) comprises a linker (L), a spacer (S) and optionally a branch point (B) connected together by one or more moieties selected from
Each double-stranded nucleic acid comprises an antisense strand and a sense strand, wherein each antisense strand comprises at least 14 contiguous nucleotides, a 5' end, a 3' end, and at least one antisense strand is greater than 50% containing a 2′-O-methyl modification;
wherein nucleotide 14 from the 5' end of at least one antisense strand contains a non-2'-O-methyl modification or moiety; one or more nucleotides at positions ~7 are linked to adjacent nucleotides by phosphorothioate linkages,
Branched oligonucleotide compounds.
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