JPWO2020252039A5 - - Google Patents

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Description

対象の腫瘍細胞によって発現されるエピトープが、新抗原、腫瘍関連抗原、突然変異した腫瘍関連抗原であり、かつ／または、対象の腫瘍細胞におけるエピトープの発現が、対象の正常な細胞におけるエピトープの発現と比較して高い、段落［０６４３］から［０６４９］までのいずれか１つの方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
抗原提示細胞（ＡＰＣ）のクラスＩ ＭＨＣまたはクラスＩＩ ＭＨＣによって提示されるエピトープを含むポリペプチドであって、式（Ｉ）：
Ｙ ｎ －Ｂ ｔ －Ａ ｒ －Ｘ ｍ －Ａ ｓ －Ｃ ｕ －Ｚ ｐ
式（Ｉ）、
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、
（ｉ）Ｘ ｍ が前記エピトープであり、各Ｘが独立に、対象のゲノム内の核酸配列によってコードされる連続したアミノ酸配列のアミノ酸を表し、かつ、
（ａ）前記ＭＨＣがクラスＩ ＭＨＣであり、ｍが８から１２までの整数であるか、または
（ｂ）前記ＭＨＣがクラスＩＩ ＭＨＣであり、ｍが９から２５までの整数である；
（ｉｉ）各Ｙが独立に、アミノ酸、その類似体、または誘導体であり、かつ、
（Ａ）式（Ｉ）のＡ ｒ の変数ｒが０である場合、Ｙ ｎ は、Ｂ ｔ －Ａ ｒ －Ｘ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされない、
（Ｂ）式（Ｉ）のＡ ｒ の変数ｒが１であり、式（Ｉ）のＢ ｔ の変数ｔが０である場合、Ｙ ｎ は、Ｘ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされない、または
（Ｃ）式（Ｉ）のＡ ｒ の変数ｒが１であり、式（Ｉ）のＢ ｔ の変数ｔが１またはそれよりも大きい場合、Ｙ ｎ は、Ｂ ｔ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされない；
さらに、ｎが０から１０００までの整数である；
（ｉｉｉ）各Ｚが独立に、アミノ酸、その類似体、または誘導体であり、かつ、
（Ａ）式（Ｉ）のＡ ｓ の変数ｓが０である場合、Ｚ ｐ は、Ｘ ｍ －Ａ ｓ －Ｃ ｕ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされない、
（Ｂ）式（Ｉ）のＡ ｓ の変数ｓが１であり、式（Ｉ）のＣ ｕ の変数ｕが０である場合、Ｚ ｐ は、Ｘ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされない、または
（Ｃ）式（Ｉ）のＡ ｓ の変数ｓが１であり、式（Ｉ）のＣ ｕ の変数ｕが１またはそれよりも大きい場合、Ｚ ｐ は、Ｃ ｕ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされない；
さらに、ｐが、０から１０００までの整数である；
さらに、
ｎが０である場合、ｐは１から１０００までの整数であり、
ｐが０である場合、ｎは１から１０００までの整数である；
（ｉｖ）Ａ ｒ がリンカーであり、ｒが０または１である；
（ｖ）Ａ ｓ がリンカーであり、ｓが０または１である；
（ｖｉ）各Ｂが独立に、Ｘ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流である前記対象のゲノム内の核酸配列によってコードされるアミノ酸を表し、
ｔが０から１０００までの整数である；かつ
（ｖｉｉ）各Ｃが独立に、Ｘ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流である前記対象のゲノム内の核酸配列によってコードされるアミノ酸を表し、
ｕが０から１０００までの整数であり、
さらに、
（ａ）前記ポリペプチドが、クラスＩ ＭＨＣによって提示される４つの異なるエピトープからなるものではない；
（ｂ）前記ポリペプチドが、少なくとも２つの異なるポリペプチド分子を含む；
（ｃ）前記エピトープが、少なくとも１つの突然変異型アミノ酸を含む；かつ／または
（ｄ）前記ポリペプチドが前記ＡＰＣによるプロセシングを受けると、Ｙ ｎ および／またはＺ ｐ が前記エピトープから切断される、
ポリペプチド。
(項目２)
前記エピトープがクラスＩＩ ＭＨＣによって提示されるものであり、ｍが９から２５までの整数である、項目１に記載のポリペプチド。
(項目３)
Ｙ ｎ －Ｂ ｔ －Ａ ｒ および／またはＡ ｓ －Ｃ ｕ －Ｚ ｐ により、ポリペプチドの溶解性がＹ ｎ －Ｂ ｔ －Ａ ｒ および／またはＡ ｓ －Ｃ ｕ －Ｚ ｐ を含有しない対応するペプチドと比較して増強される、項目１または２に記載のポリペプチド。
(項目４)
前記ポリペプチドが前記ＡＰＣによるプロセシングを受けると、前記エピトープがＹ ｎ －Ｂ ｔ －Ａ ｒ および／またはＡ ｓ －Ｃ ｕ －Ｚ ｐ から遊離する、項目１から３までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目５)
ｎが１から１０００までの整数である場合、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの切断と比較して高い率で切断され、かつ／または、
ｐが１から１０００までの整数である場合、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの切断と比較して高い率で切断される、項目１から４までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目６)
ｎが１から１０００までの整数である場合、前記ＡＰＣによるエピトープ提示が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドのエピトープ提示と比較して増強され、かつ／または、
ｐが１から１０００までの整数である場合、前記ＡＰＣによるエピトープ提示が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドのエピトープ提示と比較して増強される、項目１から５までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目７)
前記ＡＰＣにより前記エピトープが免疫細胞に提示される、項目１から６までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目８)
ｎが１から１０００までの整数である場合、免疫原性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの免疫原性と比較して増強され、かつ／または、
ｐが１から１０００までの整数である場合、免疫原性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの免疫原性と比較して増強される、項目１から７までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目９)
ｎが１から１０００までの整数である場合、抗腫瘍活性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの抗腫瘍活性と比較して増強され、かつ／または、
ｐが１から１０００までの整数である場合、抗腫瘍活性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの抗腫瘍活性と比較して増強される、項目１から８までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目１０)
Ｙ ｎ および／またはＺ ｐ が、リシン（Ｌｙｓ）、ポリ－Ｌｙｓ（ポリＫ）およびポリ－Ａｒｇ（ポリＲ）からなる群から選択される配列を含む、項目１から９までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目１１)
前記ポリＫが、ポリ－Ｌ－Ｌｙｓを含む、項目１０に記載のポリペプチド。
(項目１２)
前記ポリＲが、ポリ－Ｌ－Ａｒｇを含む、項目１０に記載のポリペプチド。
(項目１３)
前記ポリＫまたはポリＲが、それぞれ少なくとも２つ、３つまたは４つの連続したリシン残基またはアルギニン残基を含む、項目１０から１２までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目１４)
前記エピトープが、ＭＨＣ ＩＩクラスＨＬＡに結合する、項目１から１３までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目１５)
前記エピトープが、前記ＭＨＣ ＩＩクラスＨＬＡに１０分間～２４時間の安定性で結合する、項目１４に記載のポリペプチド。
(項目１６)
前記エピトープが、前記ＭＨＣ ＩＩクラスＨＬＡに０．１ｎＭ～２０００ｎＭ、１ｎＭ～１０００ｎＭ、１０ｎＭ～５００ｎＭ、または１０００ｎＭ未満の親和性で結合する、項目１４に記載のポリペプチド。
(項目１７)
対象においてＡＰＣによるプロセシングの前にもＡＰＣによる内部移行の前にも切断されない、項目１から１６までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目１８)
ヒト血漿中で安定である、項目１から１７までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目１９)
ヒト血漿中で１時間から５日間までの半減期を有する、項目１から１８までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２０)
前記対象が、ヒトである、項目１から１９までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２１)
前記エピトープが、ＨＬＡ対立遺伝子によってコードされるタンパク質に１０μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満の親和性で結合する、項目１から２０までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２２)
前記エピトープが、ＨＬＡ対立遺伝子によってコードされるタンパク質に２４時間よりも長い、１２時間よりも長い、９時間よりも長い、６時間よりも長い、５時間よりも長い、４時間よりも長い、３時間よりも長い、２時間よりも長い、１時間よりも長い、４５分間よりも長い、３０分間よりも長い、１５分間よりも長い、または１０分間よりも長い安定性で結合する、項目１から２１までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２３)
前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ａ０２：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ０３：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ１１：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ０３：０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３０：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３１：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３３：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３３：０３対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ６８：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ７４：０１対立遺伝子、および／またはＨＬＡ－Ｃ０８：０２対立遺伝子およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目２１または２２に記載のポリペプチド。
(項目２４)
前記エピトープが、腫瘍特異的エピトープを含む、項目１から２３までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２５)
前記エピトープが、少なくとも１つの突然変異型アミノ酸を含む、項目１から２４までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２６)
前記少なくとも１つの突然変異型アミノ酸が、前記対象のゲノム内の核酸配列における挿入、欠失、フレームシフト、ネオＯＲＦ、または点突然変異によってコードされるものである、項目２５に記載のポリペプチド。
(項目２７)
前記エピトープが、ＲＡＳエピトープである、項目１から２６までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２８)
前記エピトープが、Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１における突然変異を含む突然変異型ＲＡＳタンパク質の少なくとも８個の連続したアミノ酸および前記Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１における突然変異を含む突然変異型ＲＡＳペプチド配列を含む、項目２７に記載のポリペプチド。
(項目２９)
前記Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１における突然変異を含む突然変異型ＲＡＳタンパク質の少なくとも８個の連続したアミノ酸が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、またはＱ６１Ｒ突然変異を含む、項目２８に記載のポリペプチド。
(項目３０)
前記Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１における突然変異が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、またはＱ６１Ｒ突然変異を含む、項目２８または２９に記載のポリペプチド。
(項目３１)
前記ＲＡＳエピトープが、ＶＶＶＧＡＡＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＡＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＡＧＶ、ＶＶＧＡＡＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＡＧＶＧ、ＶＧＡＡＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＣＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＣＧＶ、ＶＶＧＡＣＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＣＧＶＧ、ＶＧＡＣＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＤＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＤＧＶ、ＶＶＧＡＤＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＤＧＶＧ、ＶＧＡＤＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＲＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＲＧＶ、ＶＶＧＡＲＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＲＧＶＧ、ＶＧＡＲＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＳＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＳＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＳＧＶ、ＶＶＧＡＳＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＳＧＶＧ、ＶＧＡＳＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＶＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＶＧＶ、ＶＶＧＡＶＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＶＧＶＧ、またはＶＧＡＶＧＶＧＫのアミノ酸配列を含む、項目２７から３０までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３２)
Ｙ ｎ が、Ｋ、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＴＥＹ、ＫＴＥＹＫ、ＫＴＥＹＫＬ、ＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＫＫＴＥＹ、ＫＫＴＥＹＫ、ＫＫＴＥＹＫＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＫＫＫＴＥＹ、ＫＫＫＴＥＹＫ、ＫＫＫＴＥＹＫＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＫＫＫＫＴＥＹ、ＫＫＫＫＴＥＹＫ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＩＤＩＩＭＫＩＲＮＡ、ＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＩＩＦＦＩＦＦＷＭＣ、ＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＡＡＦＷＦＷ、ＩＦＦＩＦＦＩＩＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＩＩＩＩＩＩＩＷＥＣ、ＦＩＦＦＦＩＩＦＦＦＦＦＩＦＦＦＦＦＩＦＩＩＩＩＩＩＦＷＥＣ、ＴＥＹ、ＴＥＹＫ、ＴＥＹＫＬ、ＴＥＹＫＬＶ、ＴＥＹＫＬＶＶ、ＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＷＱＡＧＩＬＡＲ、ＨＳＹＴＴＡＥ、ＰＬＴＥＥＫＩＫ、ＧＡＬＨＦＫＰＧＳＲ、ＲＲＡＮＫＤＡＴＡＥ、ＫＡＦＩＳＨＥＥＫＲ、ＴＤＬＳＳＲＦＳＫＳ、ＦＤＬＧＧＧＴＦＤＶ、ＣＬＬＬＨＹＳＶＳＫ、ＫＫＫＫＩＩＭＫＩＲＮＡ、またはＭＴＥＹＫＬＶＶＶのアミノ酸配列を含む、項目１から３１までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３３)
Ｚ ｐ が、Ｋ、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＫＮＫＫＤＤＩ、ＫＫＮＫＫＤＤＩＫＤ、ＡＧＮＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＫＫＤＫＤＤＤＤＤＤ、ＡＧＮＫＫＫＫＫＫＫＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮ、ＡＧＲＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤ、ＳＡＬＴＩ、ＳＡＬＴＩＱＬ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＧＫＳＡＬＴＩ、ＳＡＬＴＩＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＫ、ＳＡＬＴＩＫＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＫＫ、ＳＡＬＴＩＫＫＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＫＫＫ、ＳＡＬＴＩＫＫＫＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩ、ＫＫＫＫ、ＱＧＱＮＬＫＹＱ、ＩＬＧＶＬＬＬＩ、ＥＫＥＧＫＩＳＫ、ＡＡＳＤＦＩＦＬＶＴ、ＫＥＬＫＱＶＡＳＰＦ、ＫＫＫＬＩＮＥＫＫＥ、ＫＫＣＤＩＳＬＱＦＦ、ＫＳＴＡＧＤＴＨＬＧ、ＡＴＦＹＶＡＶＴＶＰ、ＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧ、またはＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥのアミノ酸配列を含む、項目１から３２までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３４)
ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、またはＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫのアミノ酸配列を含む、項目１から３３までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３５)
前記エピトープが、ＲＡＳエピトープではない、項目１から２６までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３６)
ＫＫＫＫＫＰＫＲＤＧＹＭＦＬＫＡＥＳＫＩＭＦＡＴ、ＫＫＫＫＹＭＦＬＫＡＥＳＫＩＭＦＡＴＬＱＲＳＳ、ＫＫＫＫＫＡＥＳＫＩＭＦＡＴＬＱＲＳＳＬＷＣＬ、ＫＫＫＫＫＩＭＦＡＴＬＱＲＳＳＬＷＣＬＣＳＮＨ、またはＫＫＫＫＭＦＡＴＬＱＲＳＳＬＷＣＬＣＳＮＨではない、項目１から３５までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３７)
Ｙ ｎ および／またはＺ ｐ が、前記エピトープが引き出されたタンパク質とは異なるタンパク質のアミノ酸配列を含む、項目１から３６までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３８)
Ｙ ｎ および／またはＺ ｐ が、ｐｐ６５、ＨＩＶ、またはＭＡＲＴ－１などのＣＭＶのタンパク質のアミノ酸配列を含む、項目１から３７までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目３９)
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２０よりも大きい整数である、項目１から３８までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目４０)
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２０よりも大きい整数である、項目１から３９までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目４１)
項目１から４０までのいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチド。
(項目４２)
ｍＲＮＡである、項目４１に記載のポリヌクレオチド。
(項目４３)
項目１から４０までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたは項目４１もしくは４２に記載のポリヌクレオチド；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目４４)
疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に項目４３に記載の医薬組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法。
(項目４５)
前記疾患または前記状態が、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、結腸直腸がん、子宮がん、前立腺がん、肝がん、胆道悪性腫瘍、子宮体がん、子宮頸がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、肝がん、骨髄性白血病および乳がんからなる群から選択されるがんである、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
投与するステップが、皮内注射、鼻腔内噴霧塗布、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、経口投与、または皮下注射を含む、項目４４または４５に記載の方法。
(項目４７)
抗原特異的Ｔ細胞を調製する方法であって、項目１から４０までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたは項目４１または４２に記載のポリヌクレオチドを含む抗原提示細胞を用いてＴ細胞を刺激するステップを含む方法。
(項目４８)
ｅｘ ｖｉｖｏで実施される、項目４７に記載の方法。 the epitope expressed by the subject's tumor cells is a neoantigen, a tumor-associated antigen, a mutated tumor-associated antigen, and/or expression of the epitope in the subject's tumor cells is equivalent to expression of the epitope in the subject's normal cells The method of any one of paragraphs [0643] through [0649] that is high compared to.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
A polypeptide comprising an epitope presented by class I MHC or class II MHC of an antigen presenting cell (APC), comprising formula (I):
Y n -B t -A r -X m -A s -C u -Z p
formula (I),
or having the structure of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(i) X m is said epitope, each X independently representing an amino acid of a contiguous amino acid sequence encoded by a nucleic acid sequence in the genome of the subject; and
(a) said MHC is Class I MHC and m is an integer from 8 to 12, or
(b) said MHC is class II MHC and m is an integer from 9 to 25;
(ii) each Y is independently an amino acid, analog, or derivative thereof; and
(A) when the variable r of A r in formula (I) is 0, Y n is encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in the genome of said subject encoding B t -A r -X m ; not be
(B) if the variable r of Ar of formula (I) is 1 and the variable t of Bt of formula (I) is 0, then Y n is a nucleic acid in the subject's genome that encodes X m ; not encoded by the nucleic acid sequence immediately upstream of the sequence, or
(C) if the variable r of A r of formula (I) is 1 and the variable t of B t of formula (I) is 1 or greater, then Y n is the genome of said subject encoding B t ; not encoded by the nucleic acid sequence immediately upstream of the nucleic acid sequence within;
Further, n is an integer from 0 to 1000;
(iii) each Z is independently an amino acid, analog or derivative thereof; and
(A) when the variable s of A s in formula (I) is 0, Z p is encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of a nucleic acid sequence in the genome of said subject encoding X m -A s -C u ; not be
(B) If the variable s of As in formula (I) is 1 and the variable u of Cu in formula (I) is 0, then Zp is a nucleic acid in the genome of said subject that encodes Xm not encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the sequence, or
(C) if the variable s of A s of formula (I ) is 1 and the variable u of C u of formula (I) is 1 or greater, then Z p is the genome of said subject encoding Cu; is not encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence within;
Further, p is an integer from 0 to 1000;
moreover,
when n is 0, p is an integer from 1 to 1000;
when p is 0, n is an integer from 1 to 1000;
(iv) A r is a linker and r is 0 or 1;
(v) A s is a linker and s is 0 or 1;
(vi) each B independently represents an amino acid encoded by a nucleic acid sequence in the subject's genome that is immediately upstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome that encodes X m ;
t is an integer from 0 to 1000; and
(vii) each C independently represents an amino acid encoded by a nucleic acid sequence in the subject's genome that is immediately downstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome that encodes X m ;
u is an integer from 0 to 1000,
moreover,
(a) said polypeptide does not consist of four different epitopes presented by class I MHC;
(b) said polypeptide comprises at least two different polypeptide molecules;
(c) said epitope comprises at least one mutated amino acid; and/or
(d) processing of said polypeptide by said APC cleaves Yn and/or Zp from said epitope ;
Polypeptide.
(Item 2)
2. The polypeptide of item 1, wherein said epitope is presented by class II MHC and m is an integer from 9 to 25.
(Item 3)
Y n -B t -A r and/or A s -C u -Z p so that the solubility of the polypeptide does not contain Y n -B t -A r and/or A s -C u -Z p 3. A polypeptide according to items 1 or 2, which is enhanced compared to a peptide that does.
(Item 4)
4. Any one of items 1 to 3, wherein said epitope is liberated from Y n -B t -A r and/or A s -C u -Z p when said polypeptide is processed by said APC. of polypeptides.
(Item 5)
When n is an integer from 1 to 1000, the same length including at least one additional amino acid encoded by the nucleic acid sequence immediately upstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome encoding X m and X m is cleaved at a higher rate compared to cleavage of the corresponding polypeptide of
When p is an integer from 1 to 1000, the same length including at least one additional amino acid encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence in the genome of said subject encoding X m and X m 5. The polypeptide according to any one of items 1 to 4, wherein the polypeptide is cleaved at a high rate compared to cleavage of the corresponding polypeptide of .
(Item 6)
when n is an integer from 1 to 1000, epitope presentation by said APC is encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in said subject's genome encoding X m and at least one additional and/or
when p is an integer from 1 to 1000, epitope presentation by said APC is encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of a nucleic acid sequence in said subject's genome encoding X m and at least one additional 6. A polypeptide according to any one of items 1 to 5, which has enhanced epitope presentation compared to the epitope presentation of a corresponding polypeptide of the same length comprising the same amino acids.
(Item 7)
7. The polypeptide of any one of items 1-6, wherein said epitope is presented to immune cells by said APC.
(Item 8)
When n is an integer from 1 to 1000, the immunogenicity is X m and at least one additional amino acid encoded by the nucleic acid sequence immediately upstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome encoding X m enhanced relative to the immunogenicity of a corresponding polypeptide of the same length comprising and/or
When p is an integer from 1 to 1000, the immunogenicity is at least one additional amino acid encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome encoding X m and X m 8. The polypeptide according to any one of items 1 to 7, wherein the immunogenicity is enhanced as compared to the immunogenicity of a corresponding polypeptide of the same length comprising:
(Item 9)
When n is an integer from 1 to 1000, the anti-tumor activity is X m and at least one additional amino acid encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome encoding X m enhanced compared to the anti-tumor activity of a corresponding polypeptide of the same length comprising and/or
When p is an integer from 1 to 1000, the anti-tumor activity is at least one additional amino acid encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence in said subject's genome encoding X m and X m 9. The polypeptide according to any one of items 1 to 8, wherein the antitumor activity is enhanced compared to the anti-tumor activity of a corresponding polypeptide of the same length comprising:
(Item 10)
Any one of items 1 to 9, wherein Y n and/or Z p comprise sequences selected from the group consisting of lysine (Lys), poly-Lys (poly K) and poly-Arg (poly R) The polypeptide according to .
(Item 11)
11. The polypeptide of item 10, wherein said poly-K comprises poly-L-Lys.
(Item 12)
11. The polypeptide of item 10, wherein said poly-R comprises poly-L-Arg.
(Item 13)
13. The polypeptide of any one of items 10-12, wherein said poly-K or poly-R comprises at least 2, 3 or 4 consecutive lysine or arginine residues, respectively.
(Item 14)
14. The polypeptide of any one of items 1-13, wherein said epitope binds to MHC II class HLA.
(Item 15)
15. The polypeptide of item 14, wherein said epitope binds to said MHC II class HLA with a stability of 10 minutes to 24 hours.
(Item 16)
15. The polypeptide of item 14, wherein said epitope binds said MHC II class HLA with an affinity of 0.1 nM to 2000 nM, 1 nM to 1000 nM, 10 nM to 500 nM, or less than 1000 nM.
(Item 17)
17. The polypeptide of any one of items 1-16, wherein the polypeptide is not cleaved in the subject prior to processing by APC or internalization by APC.
(Item 18)
18. Polypeptide according to any one of items 1 to 17, which is stable in human plasma.
(Item 19)
19. Polypeptide according to any one of items 1 to 18, having a half-life in human plasma of 1 hour to 5 days.
(Item 20)
20. The polypeptide of any one of items 1-19, wherein said subject is a human.
(Item 21)
said epitope binds to a protein encoded by an HLA allele with an affinity of less than 10 μM, less than 1 μM, less than 500 nM, less than 400 nM, less than 300 nM, less than 250 nM, less than 200 nM, less than 150 nM, less than 100 nM, or less than 50 nM; 21. Polypeptide according to any one of items 1 to 20.
(Item 22)
said epitope is on a protein encoded by an HLA allele for more than 24 hours, more than 12 hours, more than 9 hours, more than 6 hours, more than 5 hours, more than 4 hours, 3 binds with stability greater than 1 hour, greater than 2 hours, greater than 1 hour, greater than 45 minutes, greater than 30 minutes, greater than 15 minutes, or greater than 10 minutes, from item 1 21. A polypeptide according to any one of clauses 21 to 21.
(Item 23)
The HLA allele is HLA-A02:01 allele, HLA-A03:01 allele, HLA-A11:01 allele, HLA-A03:02 allele, HLA-A30:01 allele, HLA-A31: 01 allele, HLA-A33:01 allele, HLA-A33:03 allele, HLA-A68:01 allele, HLA-A74:01 allele, and/or HLA-C08:02 allele and any of these 23. The polypeptide of item 21 or 22, wherein the polypeptide is selected from the group consisting of a combination of
(Item 24)
24. The polypeptide of any one of items 1-23, wherein said epitope comprises a tumor-specific epitope.
(Item 25)
25. Polypeptide according to any one of items 1 to 24, wherein said epitope comprises at least one mutated amino acid.
(Item 26)
26. The polypeptide of item 25, wherein said at least one mutated amino acid is encoded by an insertion, deletion, frameshift, neo-ORF, or point mutation in a nucleic acid sequence within the genome of said subject.
(Item 27)
27. Polypeptide according to any one of items 1 to 26, wherein said epitope is a RAS epitope.
(Item 28)
said epitope comprises at least 8 contiguous amino acids of a mutant RAS protein comprising a mutation at G12, G13 or Q61 and a mutant RAS peptide sequence comprising said mutation at G12, G13 or Q61; 28. The polypeptide of item 27.
(Item 29)
at least 8 contiguous amino acids of a mutant RAS protein comprising a mutation in said G12, G13, or Q61 are G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V , Q61H, Q61L, Q61K, or Q61R mutations.
(Item 30)
wherein said mutation at G12, G13, or Q61 comprises a G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61H, Q61L, Q61K, or Q61R mutation. The polypeptide according to 28 or 29.
(Item 31)
wherein the RAS epitope is VVVGAAGVGK, VVVGAAGVG, VVVGAAGV, VVGAAGVGK, VVGAAGVG, VGAAGVGK, VVVGACGVGK, VVVGACGVG, VVVGACGV, VVGACGVGK, VVGACGVG, VGACGVGK, VVVGADGVGK, VVVGADGVG, VVVGADGV, VVGADGVGK, VVGADGVG, VGADGVGK, VVVGARGVGK, VVVGARGVG, VVVGARGV, VVGARGVGK, VVGARGVG , VGARGVGK, VVVGASGVGK, VVVGASGVG, VVVGASGV, VVGASGVGK, VVGASGVG, VGASGVGK, VVVGAVGVGK, VVVGAVGVG, VVVGAVGV, VVGAVGVGK, VVGAVGVG, or VGAVGVGK, 31. The polypeptide of any one of 7-30.
(Item 32)
Y n is K, KK, KKK, KKKK, KKKKK, KKKKKKK, KKKKKKKKK, KTEY, KTEYK, KTEYKL, KTEYKLV, KTEYKLVV, KTEYKLVVV, KKTEY, KKTEYK, KKTEYKL, KKTEYKLV, KKTEYKLVV, KKTEYK LVVV, KKKTEY, KKKTEYK, KKKTEYKL, KKKTEYKLV, KKKTEYKLVV, KKKTEYKLVVV, KKKKTEY, KKKKTEYK, KKKKTEYKL, KKKTEYKLV, KKKTEYKLVV, KKKTEYKLVVV, IDIIMKIRNA, FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFIIFFIFFWMC, FFFFFFFF FFFFFFFFFFFFFFFFFFAAFWFW, IFFIFFIFFFFFFFFFFFFFFIIIIIIWEC, FIFFFIIFFFFFFIFFFFFIFIIIIIIFWEC, TEY, TEYK, TEYKL, TEYKLV, TEYKLVV, TEYKLVVV, WQAGILAR, HSYTTAE, PLTEEKIK, GAL HFKPGSR, RRANK DATAE, KAFISHEEKR, 32. The polypeptide of any one of items 1-31, comprising the amino acid sequence of TDLSSRFSKS, FDLGGGTFDV, CLLLHYSVSK, KKKKIIMKIRNA, or MTEYKLVVV.
(Item 33)
Zp is K, KK, KKK, KKKK, KKKKK, KKKKKKK, KKKKKKKKK, KKNKKDDI, KKNKKDDIKD, AGNDDDDDDDDDDDDDDDDDDDKKDKDDDDDD, AGNKKKKKKKNNNNNNNNNNNNNN , AGRDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD, SALTI, SALTIQL, GKSALTIQL, GKSALTI, SALTIK, SALTIQLK, GKSALTIQLK, GKSALTIK, SALTIKK, SALTIQLKK, GKSALTIQLKK, GKSALTIKK, SALTIKKK, SALTIQLKKK, GKSALTIQLKKK, GKSALTIKKK, SALTIKKKK, SALTIQLKKKKK, GKSALTIQLKKKKK, GKSALTI, KKKK, QGQNLKYQ, ILGVLLLI, EKEGKISK, AASD Item 1, comprising the amino acid sequence of FIFLVT, KELKQVASPF, KKKLINEKKE, KKCDISLQFF, KSTAGDTHLG, ATFYVAVTVP, LTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDG, or TIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGE 33. The polypeptide according to any one of claims 1 to 32.
(Item 34)
KTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KTEYKLVVVGADGVGKSALTIQL, KTEYKLVVVGARGVGKSALTIQL, KTEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KKTEYKLVVVGADGVGK SALTIQL, KKTEYKLVVVGARGVGKSALTIQL, KKTEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKKTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KKKTEYKLVVVGADGVGKSALTIQL, KKKTEYKLVVGARGVGKSALTIQL, KKK TEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGADGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGARGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKTEYKLV VVGAVGVGKSALTIQLKK, KKTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKK, KKTEYKLVVVGARGVGKSALTIQLKK, KKTEYKLVVVGACGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLK, TEYKLVVVGADGVGK SALTIQLK, TEYKLVVVGARGVGKSALTIQLK, TEYKLVVVGACGVGKSALTIQLK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGARGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGACGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGAR GVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGACGVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLKKKKK, TEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKKKKK, TEYKLVVVGARGVGKSALTIQLKKKK, or TEYKLVVVGACGVGK 34. The polypeptide of any one of items 1-33, comprising the amino acid sequence of SALTIQLKKKK.
(Item 35)
27. Polypeptide according to any one of items 1 to 26, wherein said epitope is not a RAS epitope.
(Item 36)
36. The polypeptide of any one of items 1-35, which is not KKKKPKRDGYMFLKAESKIMFAT, KKKKYMFLKAESKIMFATLQRSS, KKKKKAESKIMFATLQRSSLWCL, KKKKIMFATLQRSSLWCLCSNH, or KKKKMFATLQRSSLWCLCSNH.
(Item 37)
37. Polypeptide according to any one of items 1 to 36, wherein Yn and/or Zp comprise an amino acid sequence of a protein different from the protein from which said epitope was derived .
(Item 38)
38. Polypeptide according to any one of items 1 to 37, wherein Y n and/or Z p comprise amino acid sequences of proteins of CMV such as pp65, HIV or MART - 1 .
(Item 39)
n is an integer greater than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 or 20 , items 1 to 38.
(Item 40)
p is an integer greater than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 or 20 , items 1 to 39.
(Item 41)
A polynucleotide comprising a sequence encoding a polypeptide according to any one of items 1-40.
(Item 42)
42. The polynucleotide of item 41, which is mRNA.
(Item 43)
A pharmaceutical composition comprising a polypeptide according to any one of items 1 to 40 or a polynucleotide according to items 41 or 42; and a pharmaceutically acceptable excipient.
(Item 44)
A method for treating a disease or condition comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition according to item 43 in a therapeutically effective amount.
(Item 45)
said disease or said condition is lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, uterine cancer, prostate cancer, liver cancer, biliary tract malignancy, endometrial cancer, cervical cancer, bladder 45. The method of item 44, wherein the cancer is selected from the group consisting of bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia and breast cancer.
(Item 46)
46. The method of paragraphs 44 or 45, wherein the administering step comprises intradermal injection, intranasal spray application, intramuscular injection, intraperitoneal injection, intravenous injection, oral administration, or subcutaneous injection.
(Item 47)
A method of preparing antigen-specific T cells, comprising stimulating T cells with antigen presenting cells comprising the polypeptide of any one of items 1 to 40 or the polynucleotide of items 41 or 42 a method comprising the step of
(Item 48)
48. The method of item 47, performed ex vivo.

Claims (18)

抗原提示細胞（ＡＰＣ）のクラスＩ ＭＨＣまたはクラスＩＩ ＭＨＣによって提示されるエピトープを含むポリペプチドであって、式（Ｉ）：
Ｙｎ－Ｂｔ－Ａｒ－Ｘｍ－Ａｓ－Ｃｕ－Ｚｐ
式（Ｉ）、
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、
（ｉ）Ｘｍが前記エピトープであり、各Ｘが独立に、対象のゲノム内の核酸配列によってコードされる連続したアミノ酸配列のアミノ酸を表し、かつ、
（ａ）前記ＭＨＣがクラスＩ ＭＨＣであり、ｍが８から１２までの整数であるか、または
（ｂ）前記ＭＨＣがクラスＩＩ ＭＨＣであり、ｍが９から２５までの整数である；
（ｉｉ）各Ｙが独立に、アミノ酸、その類似体、または誘導体であり、かつ、
（Ａ）式（Ｉ）のＡｒの変数ｒが０である場合、Ｙｎは、Ｂｔ－Ａｒ－Ｘｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされない、
（Ｂ）式（Ｉ）のＡｒの変数ｒが１であり、式（Ｉ）のＢｔの変数ｔが０である場合、Ｙｎは、Ｘｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされない、または
（Ｃ）式（Ｉ）のＡｒの変数ｒが１であり、式（Ｉ）のＢｔの変数ｔが１またはそれよりも大きい場合、Ｙｎは、Ｂｔをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされない；
さらに、ｎが０から１０００までの整数である；
（ｉｉｉ）各Ｚが独立に、アミノ酸、その類似体、または誘導体であり、かつ、
（Ａ）式（Ｉ）のＡｓの変数ｓが０である場合、Ｚｐは、Ｘｍ－Ａｓ－Ｃｕをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされない、
（Ｂ）式（Ｉ）のＡｓの変数ｓが１であり、式（Ｉ）のＣｕの変数ｕが０である場合、Ｚｐは、Ｘｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされない、または
（Ｃ）式（Ｉ）のＡｓの変数ｓが１であり、式（Ｉ）のＣｕの変数ｕが１またはそれよりも大きい場合、Ｚｐは、Ｃｕをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされない；
さらに、ｐが、０から１０００までの整数である；
さらに、
ｎが０である場合、ｐは１から１０００までの整数であり、
ｐが０である場合、ｎは１から１０００までの整数である；
（ｉｖ）Ａｒがリンカーであり、ｒが０または１である；
（ｖ）Ａｓがリンカーであり、ｓが０または１である；
（ｖｉ）各Ｂが独立に、Ｘｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流である前記対象のゲノム内の核酸配列によってコードされるアミノ酸を表し、
ｔが０から１０００までの整数である；かつ
（ｖｉｉ）各Ｃが独立に、Ｘｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流である前記対象のゲノム内の核酸配列によってコードされるアミノ酸を表し、
ｕが０から１０００までの整数であり、
さらに、
（ａ）前記ポリペプチドが、クラスＩ ＭＨＣによって提示される４つの異なるエピトープからなるものではない；
（ｂ）前記ポリペプチドが、少なくとも２つの異なるポリペプチド分子を含む；
（ｃ）前記エピトープが、少なくとも１つの突然変異型アミノ酸を含む；かつ／または
（ｄ）前記ポリペプチドが前記ＡＰＣによるプロセシングを受けると、Ｙｎおよび／またはＺｐが前記エピトープから切断され、
前記対象が、ヒトであり、Ｙ ｎ －Ｂ ｔ －Ａ ｒ および／またはＡ ｓ －Ｃ ｕ －Ｚ ｐ により、ポリペプチドの溶解性がＹ ｎ －Ｂ ｔ －Ａ ｒ および／またはＡ ｓ －Ｃ ｕ －Ｚ ｐ を含有しない対応するペプチドと比較して増強される、
ポリペプチド。 A polypeptide comprising an epitope presented by class I MHC or class II MHC of an antigen presenting cell (APC), comprising formula (I):
Y n -B t -A r -X m -A s -C u -Z p
formula (I),
or having the structure of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(i) X m is said epitope, each X independently representing an amino acid of a contiguous amino acid sequence encoded by a nucleic acid sequence in the genome of the subject; and
(a) said MHC is Class I MHC and m is an integer from 8 to 12; or (b) said MHC is Class II MHC and m is an integer from 9 to 25;
(ii) each Y is independently an amino acid, analog, or derivative thereof; and
(A) when the variable r of A r in formula (I) is 0, Y n is encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in the genome of said subject encoding B t -A r -X m ; not be
(B) if the variable r of Ar of formula (I) is 1 and the variable t of Bt of formula (I) is 0, then Y n is a nucleic acid in the subject's genome that encodes X m ; or (C) if the variable r of Ar of formula (I) is 1 and the variable t of Bt of formula (I) is 1 or greater, Y n is not encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in the subject's genome that encodes Bt ;
Further, n is an integer from 0 to 1000;
(iii) each Z is independently an amino acid, analog or derivative thereof; and
(A) when the variable s of A s in formula (I) is 0, Z p is encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of a nucleic acid sequence in the genome of said subject encoding X m -A s -C u ; not be
(B) If the variable s of As in formula (I) is 1 and the variable u of Cu in formula (I) is 0, then Zp is a nucleic acid in the genome of said subject that encodes Xm or (C) if the variable s of As of formula (I) is 1 and the variable u of Cu of formula (I) is 1 or greater, then Z p is not encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of a nucleic acid sequence in the subject's genome that encodes Cu ;
Further, p is an integer from 0 to 1000;
moreover,
when n is 0, p is an integer from 1 to 1000;
when p is 0, n is an integer from 1 to 1000;
(iv) A r is a linker and r is 0 or 1;
(v) A s is a linker and s is 0 or 1;
(vi) each B independently represents an amino acid encoded by a nucleic acid sequence in the subject's genome that is immediately upstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome that encodes X m ;
t is an integer from 0 to 1000; and (vii) each C is independently encoded by a nucleic acid sequence in the subject's genome that is immediately downstream of the nucleic acid sequence in the subject's genome that encodes Xm . represents an amino acid that
u is an integer from 0 to 1000,
moreover,
(a) said polypeptide does not consist of four different epitopes presented by class I MHC;
(b) said polypeptide comprises at least two different polypeptide molecules;
(c) said epitope comprises at least one mutated amino acid; and/or (d) Yn and/or Zp are cleaved from said epitope upon processing of said polypeptide by said APC,
Said subject is a human and Y n -B t -A r and/or A s -C u -Z p determines that the solubility of the polypeptide is Y n -B t -A r and/or A s -C enhanced compared to a corresponding peptide that does not contain u -Zp ,
Polypeptide. （ａ）ｎが１から１０００までの整数である場合、ＸｍおよびＸｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの切断と比較して高い率で切断され、
（ｂ）ｐが１から１０００までの整数である場合、ＸｍおよびＸｍをコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの切断と比較して高い率で切断され、
（ｃ）ｎが１から１０００までの整数である場合、前記ＡＰＣによるエピトープ提示が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドのエピトープ提示と比較して増強され、
（ｄ）ｐが１から１０００までの整数である場合、前記ＡＰＣによるエピトープ提示が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドのエピトープ提示と比較して増強され、
（ｅ）ｎが１から１０００までの整数である場合、免疫原性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの免疫原性と比較して増強され、
（ｆ）ｐが１から１０００までの整数である場合、免疫原性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの免疫原性と比較して増強され、
（ｇ）ｎが１から１０００までの整数である場合、抗腫瘍活性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ上流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの抗腫瘍活性と比較して増強され、かつ／または、
（ｈ）ｐが１から１０００までの整数である場合、抗腫瘍活性が、Ｘ ｍ およびＸ ｍ をコードする前記対象のゲノム内の核酸配列のすぐ下流の核酸配列によってコードされる少なくとも１つの追加的なアミノ酸を含む同じ長さの対応するポリペプチドの抗腫瘍活性と比較して増強される、
請求項１に記載のポリペプチド。 (a) when n is an integer from 1 to 1000, Xm and at least one additional amino acid encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of the nucleic acid sequence in the genome of said subject encoding Xm ; cleaved at a higher rate compared to cleavage of a corresponding polypeptide of the same length,
(b) when p is an integer from 1 to 1000, including at least one additional amino acid encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm and Xm ; cleaved at a higher rate compared to cleavage of a corresponding polypeptide of the same length,
(c) when n is an integer from 1 to 1000, epitope presentation by said APC is at least one encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm and Xm ; enhanced relative to the epitope presentation of a corresponding polypeptide of the same length containing four additional amino acids,
(d) when p is an integer from 1 to 1000, the epitope presented by said APC is at least one encoded by Xm and a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm ; enhanced relative to the epitope presentation of a corresponding polypeptide of the same length containing four additional amino acids,
(e) when n is an integer from 1 to 1000, the immunogenicity is at least one addition encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm and Xm ; enhanced compared to the immunogenicity of a corresponding polypeptide of the same length containing a specific amino acid,
(f) when p is an integer from 1 to 1000, the immunogenicity is at least one addition encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of a nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm and Xm ; enhanced compared to the immunogenicity of a corresponding polypeptide of the same length containing a specific amino acid,
(g) when n is an integer from 1 to 1000, at least one addition whose anti-tumor activity is encoded by a nucleic acid sequence immediately upstream of a nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm and Xm ; enhanced compared to the anti-tumor activity of a corresponding polypeptide of the same length comprising a specific amino acid; and/or
(h) when p is an integer from 1 to 1000, the anti-tumor activity is at least one addition encoded by a nucleic acid sequence immediately downstream of the nucleic acid sequence in said subject's genome encoding Xm and Xm ; enhanced compared to the anti-tumor activity of a corresponding polypeptide of the same length containing a specific amino acid;
2. The polypeptide of claim 1 . Ｙｎおよび／またはＺｐが、リシン（Ｌｙｓ）、ポリ－Ｌｙｓ（ポリＫ）およびポリ－Ａｒｇ（ポリＲ）からなる群から選択される配列を含み、前記ポリＫまたはポリＲが、それぞれ少なくとも２つ、３つまたは４つの連続したリシン残基またはアルギニン残基を含み、必要に応じて、前記ポリＫが、ポリ－Ｌ－Ｌｙｓを含み、前記ポリＲが、ポリ－Ｌ－Ａｒｇを含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。 Y n and/or Z p comprise a sequence selected from the group consisting of lysine (Lys), poly-Lys (poly K) and poly-Arg (poly R), wherein said poly K or poly R are each at least 2, 3 or 4 consecutive lysine or arginine residues, optionally said poly K comprises poly-L-Lys and said poly R comprises poly-L-Arg 3. The polypeptide of claim 1 or 2 , comprising : 前記エピトープが、ＨＬＡ対立遺伝子によってコードされるタンパク質に結合し、前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ａ０２：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ０３：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ１１：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ０３：０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３０：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３１：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３３：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ３３：０３対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ６８：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ７４：０１対立遺伝子、および／またはＨＬＡ－Ｃ０８：０２対立遺伝子およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリペプチド。 said epitope binds to a protein encoded by an HLA allele, said HLA allele is HLA-A02:01 allele, HLA-A03:01 allele, HLA-A11:01 allele, HLA-A03: 02 allele, HLA-A30:01 allele, HLA-A31:01 allele, HLA-A33:01 allele, HLA-A33:03 allele, HLA-A68:01 allele, HLA-A74:01 allele 4. A polypeptide according to any one of claims 1 to 3 , selected from the group consisting of genes, and/or HLA-C08:02 alleles and any combination thereof. 前記エピトープが、少なくとも１つの突然変異型アミノ酸を含み、前記エピトープが、ＲＡＳエピトープである、請求項１から４までのいずれか一項に記載のポリペプチド。 5. The polypeptide of any one of claims 1-4 , wherein said epitope comprises at least one mutated amino acid and said epitope is a RAS epitope . 前記エピトープが、Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１における突然変異を含む突然変異型ＲＡＳタンパク質の少なくとも８個の連続したアミノ酸を含む突然変異型ＲＡＳペプチド配列を含み、
前記Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１における突然変異を含む突然変異型ＲＡＳタンパク質の少なくとも８個の連続したアミノ酸が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、またはＱ６１Ｒ突然変異を含む、
請求項１から５までのいずれか一項に記載のポリペプチド。 said epitope comprises a mutant RAS peptide sequence comprising at least 8 contiguous amino acids of a mutant RAS protein comprising a mutation at G12, G13, or Q61;
at least 8 contiguous amino acids of a mutant RAS protein comprising a mutation in said G12, G13, or Q61 are G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V , containing a Q61H, Q61L, Q61K, or Q61R mutation;
6. A polypeptide according to any one of claims 1-5 . 前記ＲＡＳエピトープが、ＶＶＶＧＡＡＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＡＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＡＧＶ、ＶＶＧＡＡＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＡＧＶＧ、ＶＧＡＡＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＣＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＣＧＶ、ＶＶＧＡＣＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＣＧＶＧ、ＶＧＡＣＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＤＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＤＧＶ、ＶＶＧＡＤＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＤＧＶＧ、ＶＧＡＤＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＲＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＲＧＶ、ＶＶＧＡＲＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＲＧＶＧ、ＶＧＡＲＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＳＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＳＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＳＧＶ、ＶＶＧＡＳＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＳＧＶＧ、ＶＧＡＳＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫ、ＶＶＶＧＡＶＧＶＧ、ＶＶＶＧＡＶＧＶ、ＶＶＧＡＶＧＶＧＫ、ＶＶＧＡＶＧＶＧ、またはＶＧＡＶＧＶＧＫのアミノ酸配列を含む、請求項５または６に記載のポリペプチド。 wherein the RAS epitope is VVVGAAGVGK, VVVGAAGVG, VVVGAAGV, VVGAAGVGK, VVGAAGVG, VGAAGVGK, VVVGACGVGK, VVVGACGVG, VVVGACGV, VVGACGVGK, VVGACGVG, VGACGVGK, VVVGADGVGK, VVVGADGVG, VVVGADGV, VVGADGVGK, VVGADGVG, VGADGVGK, VVVGARGVGK, VVVGARGVG, VVVGARGV, VVGARGVGK, VVGARGVG , VGARGVGK, VVVGASGVGK, VVVGASGVG, VVVGASGV, VVGASGVGK, VVGASGVG, VGASGVGK, VVVGAVGVGK, VVVGAVGVG, VVVGAVGV, VVGAVGVGK, VVGAVGVG, or VGAVGVGK The polypeptide according to 5 or 6 . Ｙｎが、Ｋ、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＴＥＹ、ＫＴＥＹＫ、ＫＴＥＹＫＬ、ＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＫＫＴＥＹ、ＫＫＴＥＹＫ、ＫＫＴＥＹＫＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＫＫＫＴＥＹ、ＫＫＫＴＥＹＫ、ＫＫＫＴＥＹＫＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＫＫＫＫＴＥＹ、ＫＫＫＫＴＥＹＫ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＩＤＩＩＭＫＩＲＮＡ、ＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＩＩＦＦＩＦＦＷＭＣ、ＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＡＡＦＷＦＷ、ＩＦＦＩＦＦＩＩＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＦＩＩＩＩＩＩＩＷＥＣ、ＦＩＦＦＦＩＩＦＦＦＦＦＩＦＦＦＦＦＩＦＩＩＩＩＩＩＦＷＥＣ、ＴＥＹ、ＴＥＹＫ、ＴＥＹＫＬ、ＴＥＹＫＬＶ、ＴＥＹＫＬＶＶ、ＴＥＹＫＬＶＶＶ、ＷＱＡＧＩＬＡＲ、ＨＳＹＴＴＡＥ、ＰＬＴＥＥＫＩＫ、ＧＡＬＨＦＫＰＧＳＲ、ＲＲＡＮＫＤＡＴＡＥ、ＫＡＦＩＳＨＥＥＫＲ、ＴＤＬＳＳＲＦＳＫＳ、ＦＤＬＧＧＧＴＦＤＶ、ＣＬＬＬＨＹＳＶＳＫ、ＫＫＫＫＩＩＭＫＩＲＮＡ、またはＭＴＥＹＫＬＶＶＶのアミノ酸配列を含む、請求項１から７までのいずれか一項に記載のポリペプチド。 Y n is K, KK, KKK, KKKK, KKKKK, KKKKKKK, KKKKKKKKK, KTEY, KTEYK, KTEYKL, KTEYKLV, KTEYKLVV, KTEYKLVVV, KKTEY, KKTEYK, KKTEYKL, KKTEYKLV, KKTEYKLVV, KKTEYK LVVV, KKKTEY, KKKTEYK, KKKTEYKL, KKKTEYKLV, KKKTEYKLVV, KKKTEYKLVVV, KKKKTEY, KKKKTEYK, KKKKTEYKL, KKKTEYKLV, KKKTEYKLVV, KKKTEYKLVVV, IDIIMKIRNA, FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFIIFFIFFWMC, FFFFFFFF FFFFFFFFFFFFFFFFFFAAFWFW, IFFIFFIFFFFFFFFFFFFFFIIIIIIWEC, FIFFFIIFFFFFFIFFFFFIFIIIIIIFWEC, TEY, TEYK, TEYKL, TEYKLV, TEYKLVV, TEYKLVVV, WQAGILAR, HSYTTAE, PLTEEKIK, GAL HFKPGSR, RRANK DATAE, KAFISHEEKR, 8. The polypeptide of any one of claims 1-7 , comprising the amino acid sequence of TDLSSRFSKS, FDLGGGTFDV, CLLLHYSVSK, KKKKIIMKIRNA, or MTEYKLVVV. Ｚｐが、Ｋ、ＫＫ、ＫＫＫ、ＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＫＫＫＫＫＫＫ、ＫＫＮＫＫＤＤＩ、ＫＫＮＫＫＤＤＩＫＤ、ＡＧＮＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＫＫＤＫＤＤＤＤＤＤ、ＡＧＮＫＫＫＫＫＫＫＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮ、ＡＧＲＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤ、ＳＡＬＴＩ、ＳＡＬＴＩＱＬ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＧＫＳＡＬＴＩ、ＳＡＬＴＩＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＫ、ＳＡＬＴＩＫＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＫＫ、ＳＡＬＴＩＫＫＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＫＫＫ、ＳＡＬＴＩＫＫＫＫ、ＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＧＫＳＡＬＴＩ、ＫＫＫＫ、ＱＧＱＮＬＫＹＱ、ＩＬＧＶＬＬＬＩ、ＥＫＥＧＫＩＳＫ、ＡＡＳＤＦＩＦＬＶＴ、ＫＥＬＫＱＶＡＳＰＦ、ＫＫＫＬＩＮＥＫＫＥ、ＫＫＣＤＩＳＬＱＦＦ、ＫＳＴＡＧＤＴＨＬＧ、ＡＴＦＹＶＡＶＴＶＰ、ＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧ、またはＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥのアミノ酸配列を含む、請求項１から８までのいずれか一項に記載のポリペプチド。 Zp is K, KK, KKK, KKKK, KKKKK, KKKKKKK, KKKKKKKKK, KKNKKDDI, KKNKKDDIKD, AGNDDDDDDDDDDDDDDDDDDDKKDKDDDDDD, AGNKKKKKKKNNNNNNNNNNNNNN , AGRDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD, SALTI, SALTIQL, GKSALTIQL, GKSALTI, SALTIK, SALTIQLK, GKSALTIQLK, GKSALTIK, SALTIKK, SALTIQLKK, GKSALTIQLKK, GKSALTIKK, SALTIKKK, SALTIQLKKK, GKSALTIQLKKK, GKSALTIKKK, SALTIKKKK, SALTIQLKKKKK, GKSALTIQLKKKKK, GKSALTI, KKKK, QGQNLKYQ, ILGVLLLI, EKEGKISK, AASD FIFLVT, KELKQVASPF, KKKLINEKKE, KKCDISLQFF, KSTAGDTHLG, ATFYVAVTVP, LTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDG, or TIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGE amino acid sequence 9. Polypeptide according to any one of 1 to 8 . ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＫＫＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＲＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫ、またはＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＫＫＫＫのアミノ酸配列を含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載のポリペプチド。 KTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KTEYKLVVVGADGVGKSALTIQL, KTEYKLVVVGARGVGKSALTIQL, KTEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KKTEYKLVVVGADGVGK SALTIQL, KKTEYKLVVVGARGVGKSALTIQL, KKTEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKKTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KKKTEYKLVVVGADGVGKSALTIQL, KKKTEYKLVVGARGVGKSALTIQL, KKK TEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGADGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGARGVGKSALTIQL, KKKKTEYKLVVVGACGVGKSALTIQL, KKTEYKLV VVGAVGVGKSALTIQLKK, KKTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKK, KKTEYKLVVVGARGVGKSALTIQLKK, KKTEYKLVVVGACGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLK, TEYKLVVVGADGVGK SALTIQLK, TEYKLVVVGARGVGKSALTIQLK, TEYKLVVVGACGVGKSALTIQLK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGARGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGACGVGKSALTIQLKK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGAR GVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGACGVGKSALTIQLKKK, TEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLKKKKK, TEYKLVVVGADGVGKSALTIQLKKKKK, TEYKLVVVGARGVGKSALTIQLKKKK, or TEYKLVVVGACGVGK 10. The polypeptide of any one of claims 1-9 , comprising the amino acid sequence SALTIQLKKKK. 前記ポリペプチドが、 said polypeptide is
Figure 2020252039000001
Figure 2020252039000001
のアミノ酸配列を含む、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のポリペプチド。11. A polypeptide according to any one of claims 1 to 10, comprising the amino acid sequence of 請求項１から１１までのいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドであって、必要に応じて、前記ポリヌクレオチドがｍＲＮＡである、ポリヌクレオチド。 A polynucleotide comprising a sequence encoding a polypeptide according to any one of claims 1 to 11 , optionally wherein said polynucleotide is mRNA . 抗原特異的Ｔ細胞を調製する方法であって、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項１２に記載のポリヌクレオチドを含む抗原提示細胞を用いてＴ細胞を刺激するステップを含み、前記方法が、ｅｘ ｖｉｖｏで実施される、方法。 A method of preparing antigen-specific T cells, comprising stimulating the T cells with antigen presenting cells comprising the polypeptide of any one of claims 1 to 11 or the polynucleotide of claim 12 . wherein said method is performed ex vivo . ヒト対象におけるがんを処置するための医薬の製造における組成物の使用であって、前記組成物が請求項１から１１までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項１２に記載のポリヌクレオチドを含む、使用。 Use of a composition in the manufacture of a medicament for treating cancer in a human subject, said composition comprising a polypeptide according to any one of claims 1 to 11 or a polypeptide according to claim 12 Uses containing nucleotides. 前記がんが、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、結腸直腸がん、子宮がん、前立腺がん、肝がん、胆道悪性腫瘍、子宮体がん、子宮頸がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、肝がん、骨髄性白血病および乳がんからなる群から選択されるがんである、請求項１４に記載の使用。 The cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, uterine cancer, prostate cancer, liver cancer, biliary tract malignant tumor, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer 15. Use according to claim 14 , which is a cancer selected from the group consisting of (bladder cancer), liver cancer, myeloid leukemia and breast cancer. 対象におけるがんの処置における使用のための医薬組成物であって、ｉ）請求項１から１１までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項１２に記載のポリヌクレオチド、およびｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。 13. A pharmaceutical composition for use in treating cancer in a subject, comprising: i) a polypeptide according to any one of claims 1 to 11 or a polynucleotide according to claim 12; A pharmaceutical composition comprising a legally acceptable excipient. ヒト対象におけるがんの処置における使用のための組成物であって、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項１２に記載のポリヌクレオチドを含む、組成物。 13. A composition for use in treating cancer in a human subject, comprising the polypeptide of any one of claims 1-11 or the polynucleotide of claim 12. 前記がんが、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、結腸直腸がん、子宮がん、前立腺がん、肝がん、胆道悪性腫瘍、子宮体がん、子宮頸がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、肝がん、骨髄性白血病および乳がんからなる群から選択されるがんである、請求項１７に記載の組成物。 The cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, uterine cancer, prostate cancer, liver cancer, biliary tract malignant tumor, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer 18. The composition of claim 17, wherein the cancer is selected from the group consisting of (bladder cancer), liver cancer, myeloid leukemia and breast cancer.
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