JPWO2020154189A5 - - Google Patents

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図１Ａは、治療の例示的な全体設計を示す図である。FIG. 1A shows an exemplary overall design of treatment. 図１Ｂは、単独療法としてのサイトカインＲＮＡ混合物の投与のための例示的治療スケジュールを示す図である。FIG. 1B shows an exemplary treatment schedule for administration of a cytokine RNA mixture as monotherapy. 図１Ｃは、抗ＰＤ－１抗体との併用療法としてのサイトカインＲＮＡ混合物の投与のための例示的治療スケジュールを示す図である。FIG. 1C shows an exemplary treatment schedule for administration of cytokine RNA mixtures as combination therapy with anti-PD-1 antibodies. 図２Ａ～２Ｉは、抗ＰＤ－１療法に対して後天的抵抗性のマウスモデルの作出および特性決定を示す図である。図２Ａ～２Ｂは、ＰＤ－１抵抗性腫瘍株の生成を示す。図２Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏ継代アプローチの図である。手短には、ＭＣ３８腫瘍を有するＣ５７ＢＬ６マウスを抗ＰＤ－１抗体で治療し（クローンＲＭＰ１－１４）、増殖する腫瘍を切り出し、腫瘍から得た細胞をｅｘ ｖｉｖｏで培養し、その後、ナイーブマウスに移植した。図２Ｂは、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で治療されたＣ５７ＢＬ６／Ｊマウスに移植されたＭＣ３８およびＭＣ３８抵抗性腫瘍細胞株の腫瘍成長曲線を示す（ｎ＝５／群）。抗体治療は矢印によって示されるように投与された。図２Ｃ～２Ｅは、ＭＣ３８抵抗性細胞がＰＤ－１抵抗性の既知分子機構を示さないことを示す。ＭＣ３８およびＭＣ３８抵抗性細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養し、フローサイトメトリーによって種々のタンパク質の発現をアッセイした。図２Ｃは、ＰＤ－Ｌ１、Ｂ２ＭならびにＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２の表面発現を示す一連のグラフである。線、染色されていない；塗りつぶし、染色されたサンプル。図２Ｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩＦＮγ治療後のＰＤ－Ｌ１発現を示すグラフである。図２Ｅは、ＯＶＡ形質導入細胞におけるＳＩＩＮＦＥＫＬ－ＭＨＣ Ｉ複合体の発現を示すグラフである。細胞にオボアルブミンを発現するように形質導入し、ＭＨＣ ＩにおけるＳＩＩＮＦＥＫＬの提示についてアッセイした。図２Ｆ～２Ｉは、切り出され、ＲＮＡシーケンシングによってプロファイリングされた皮下腫瘍を示す。図２Ｆは、親ＭＣ３８（ｎ＝１６）と比較した、抵抗性腫瘍において調節不全の多数の遺伝子の全体的な遺伝子発現を示す（ｎ＝１３）。図２Ｇは、ＭＣ３８抵抗性腫瘍においてＩＦＮγ標的遺伝子の発現が低減されることを示す。図２Ｈは、相対免疫量を推定し、有意に低減したＴ、ＮＫ、Ｂ細胞系統および単球系統細胞を示すＭＣＰＣｏｕｎｔｅｒ分析を示す。＊、ｐ＜０．０５。図２Ｉは、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－）、マクロファージ（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０＋）およびナチュラルキラー細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ４９ｂ＋ＮＫ１．１＋）におけるフローサイトメトリーによる免疫浸潤を示す。結果は、２つの独立実験を代表するものである、群あたりｎ＝９。＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊は＜０．００１および＊＊＊＊はｐ＜０．０００１を示す。Figures 2A-2I show the generation and characterization of a mouse model of acquired resistance to anti-PD-1 therapy. Figures 2A-2B show the generation of PD-1 resistant tumor lines. FIG. 2A is a diagram of the in vivo passaging approach. Briefly, MC38 tumor-bearing C57BL6 mice were treated with anti-PD-1 antibody (clone RMP1-14), growing tumors were excised, cells from tumors were cultured ex vivo and then transplanted into naive mice. bottom. FIG. 2B shows tumor growth curves of MC38 and MC38-resistant tumor cell lines transplanted into C57BL6/J mice treated with 10 mg/kg anti-PD-1 antibody (n=5/group). Antibody treatments were administered as indicated by arrows. Figures 2C-2E show that MC38-resistant cells display no known molecular mechanism of PD-1 resistance. MC38 and MC38-resistant cells were cultured in vitro and assayed for expression of various proteins by flow cytometry. FIG. 2C is a series of graphs showing surface expression of PD-L1, B2M and IFNGR1 and IFNGR2. Lines, unstained; filled, stained samples. FIG. 2D is a graph showing PD-L1 expression after IFNγ treatment in vitro. FIG. 2E is a graph showing the expression of SIINFEKL-MHC I complex in OVA-transduced cells. Cells were transduced to express ovalbumin and assayed for presentation of SIINFEKL at MHC I. Figures 2F-2I show subcutaneous tumors excised and profiled by RNA sequencing. FIG. 2F shows global gene expression of multiple genes dysregulated in resistant tumors (n=13) compared to parental MC38 (n=16). FIG. 2G shows that IFNγ target gene expression is reduced in MC38-resistant tumors. FIG. 2H shows MCPCounter analysis estimating relative immune dose and showing significantly reduced T, NK, B cell lineage and monocyte lineage cells. * , p<0.05. Figure 2I shows CD8 + T cells (CD45 + CD3 + CD4 - CD8 + ) , CD4 + T cells (CD45 + CD3 + CD4 + CD8 - ), macrophages (CD45 + CD11b + F4/80 + ) and natural killer cells ( CD45 + CD3 − CD49b + NK1.1 + ) immune infiltration by flow cytometry. Results are representative of two independent experiments, n=9 per group. * indicates p<0.05, ** indicates p<0.01, *** indicates <0.001 and *** indicates p<0.0001. 図２－１の続き。Continuation of Figure 2-1. 図２－２の続き。Continued from Figure 2-2. 図２－３の続き。Continuation of Figure 2-3. 図２－４の続き。Continuation of Figure 2-4. 図２－５の続き。Continuation of Figure 2-5. 図３は、ＭＣ３８抵抗性細胞がＰＤ－Ｌ２を発現しないことを示す図である。ＭＣ３８およびＭＣ３８抵抗性細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養し、種々のタンパク質の発現をフローサイトメトリーによってアッセイした。ＩＦＮγ治療後のＰＤ－Ｌ２発現が示されている。FIG. 3 shows that MC38-resistant cells do not express PD-L2. MC38 and MC38-resistant cells were cultured in vitro and the expression of various proteins was assayed by flow cytometry. PD-L2 expression after IFNγ treatment is shown. 図４Ａ～４Ｂは、免疫組織化学的染色による抵抗性腫瘍における免疫細胞の低減した頻度を示す図である。パラフィン包埋されたＭＣ３８およびＭＣ３８抵抗性腫瘍を、ＣＤ４５＋細胞の浸潤（暗色）について免疫組織化学的染色によって分析した。結果は、２つの独立実験を代表するものである；群あたりｎ＝１０腫瘍。図４Ａは、代表的画像である。図４Ｂは、定量化を示す。Figures 4A-4B show the reduced frequency of immune cells in resistant tumors by immunohistochemical staining. Paraffin-embedded MC38 and MC38-resistant tumors were analyzed by immunohistochemical staining for infiltration of CD45 + cells (dark). Results are representative of two independent experiments; n=10 tumors per group. FIG. 4A is a representative image. FIG. 4B shows quantification. 図５Ａ～５Ｂは、抵抗性腫瘍の低減した免疫原性を示す図である。ＰＤ－１遮断に応じて完全退縮を示した親ＭＣ３８腫瘍を有する５個体のＣ５７ＢＬ６マウスから、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）培養物を作成した。ＣＴＬをＭＣ３８および抵抗性腫瘍細胞とともに同時培養し、死滅させ（図５Ａ）、ＩＦＮγ放出を測定した（図５Ｂ）。Figures 5A-5B show reduced immunogenicity of resistant tumors. Cytotoxic T lymphocyte (CTL) cultures were generated from five C57BL6 mice bearing parental MC38 tumors that showed complete regression in response to PD-1 blockade. CTLs were co-cultured with MC38 and resistant tumor cells, killed (Fig. 5A) and IFNγ release was measured (Fig. 5B). 図６Ａ～６Ｄは、腫瘍量によって測定されるように、皮下ＭＣ３８またはＭＣ３８抵抗性腫瘍を有するＣ５７ＢＬ６／ＪマウスをサイトカインＲＮＡ混合物の腫瘍内注射で成功裏に治療したことを示す図である（図６Ｂおよび６Ｄ）。ｍＲＮＡ治療は、４０μｇの総ｍＲＮＡの用量で４日毎に（矢印によって示されるように）投与した。「Ｌｕｃ」（図６Ａおよび６Ｃ）は、ルシフェラーゼ対照ｍＲＮＡを示す。Figures 6A-6D show that C57BL6/J mice bearing subcutaneous MC38 or MC38-resistant tumors, as measured by tumor burden, were successfully treated with intratumoral injections of cytokine RNA mixtures (Fig. 6B and 6D). mRNA therapy was administered every 4 days (indicated by arrows) at a dose of 40 μg total mRNA. "Luc" (Figures 6A and 6C) indicates luciferase control mRNA. 図７は、全生存によって測定されるように、皮下ＭＣ３８またはＭＣ３８抵抗性腫瘍を有するＣ５７ＢＬ６／ＪマウスをサイトカインＲＮＡ混合物の腫瘍内注射で成功裏に治療したことを示す図である。ｍＲＮＡ治療は、４０μｇの総ｍＲＮＡの用量で４日毎に（矢印によって示されるように）投与した。「Ｌｕｃ」は、ルシフェラーゼ対照ｍＲＮＡを示す。FIG. 7 shows that C57BL6/J mice bearing subcutaneous MC38 or MC38-resistant tumors were successfully treated with intratumoral injections of cytokine RNA mixtures, as measured by overall survival. mRNA therapy was administered every 4 days (indicated by arrows) at a dose of 40 μg total mRNA. "Luc" indicates luciferase control mRNA. 図８Ａ～８Ｂは、ＭＣ３８（図８Ａ）およびＢ２Ｍの欠失したＭＣ３８（図８Ｂ）におけるベータ２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）表面発現のフローサイトメトリー分析を示す図である。Figures 8A-8B show flow cytometry analysis of beta2 microglobulin (B2M) surface expression in MC38 (Figure 8A) and MC38 lacking B2M (Figure 8B). 図９Ａ～９Ｄは、サイトカインＲＮＡ混合物の抗ＰＤ－１抗体との組合せが、両側側腹部Ｂ１６Ｆ１０がんモデル（図９Ａ）およびＭＣ３８腫瘍モデル（図９Ｂ）において生存を高めたことを示す図である。サイトカインＲＮＡ混合物で治療された片側側腹部ＭＣ３８－Ｂ２Ｍノックアウト（図９Ｃ）またはＭＣ３８－Ｂ２Ｍノックアウト／ＭＣ３８－ＷＴ腫瘍を有する異種両側側腹部モデル（図９Ｄ）における全生存。Figures 9A-9D show that combination of cytokine RNA mixture with anti-PD-1 antibody enhanced survival in bilateral flank B16F10 cancer model (Figure 9A) and MC38 tumor model (Figure 9B). . Overall survival in heterogeneous bilateral flank models with uniflank MC38-B2M knockout (Fig. 9C) or MC38-B2M knockout/MC38-WT tumors (Fig. 9D) treated with cytokine RNA mixture. 図１０は、種々のｉｎ ｖｉｖｏ固形腫瘍がんモデルにおけるサイトカインｍＲＮＡ混合物、抗ＰＤ－１またはサイトカインｍＲＮＡ混合物および抗ＰＤ－１療法の組合せ後の腫瘍体積における変化を示す図である。数値は、ベースラインからの腫瘍体積変化（ΔＴ／ΔＣ、％）に対応している。各動物の治療された（Ｔ）群および媒体対照（Ｃ）群各々の腫瘍体積の変化は、すべての対照マウスがまだ生存していた最終日の腫瘍体積から第１の治療当日の腫瘍体積を差し引くことによって算出されている。治療された群の中央値ΔＴが算出され、媒体対照群の中央値ΔＣが算出されている。比ΔＴ／ΔＣが算出され、パーセンテージとして表されている。FIG. 10 shows changes in tumor volume following combination of cytokine mRNA mixture, anti-PD-1 or cytokine mixture and anti-PD-1 therapy in various in vivo solid tumor cancer models. Values correspond to tumor volume change from baseline (ΔT/ΔC, %). The change in tumor volume for each of the treated (T) and vehicle control (C) groups for each animal was calculated from the tumor volume on the last day when all control mice were still alive to the tumor volume on the first treatment day. calculated by subtracting The median ΔT for the treated group has been calculated and the median ΔC for the vehicle control group has been calculated. The ratio ΔT/ΔC was calculated and expressed as a percentage. 図１１は、約２ｍｍ幅であり、腫瘍周辺の浸潤前部に隣接する、「腫瘍周囲に」または「腫瘍周囲の」領域を示す図である。腫瘍周囲の領域は、宿主組織を含む。FIG. 11 shows a “peritumoral” or “peritumoral” region that is approximately 2 mm wide and is adjacent to the peritumoral invasion front. The peritumoral region includes host tissue.

一部の実施形態では、ＲＮＡの投与は、ＧＭ－ＣＳＦをコードするＲＮＡを投与すること、ならびにＩＬ－１２ｓｃ、ＩＦＮα、およびＩＬ－１５スシをコードするＲＮＡをさらに投与することを含む。 In some embodiments, administering RNA comprises administering RNA encoding GM-CSF and further administering RNA encoding IL-12sc, IFNα, and IL-15 sushi.

一部の実施形態では、進行期、切除不能、または転移性固形腫瘍がんを治療するための方法であって、ＧＭ－ＣＳＦをコードするＲＮＡを投与すること、ならびにＩＬ－１２ｓｃ、ＩＦＮα、およびＩＬ－１５スシをコードするＲＮＡをさらに投与すること、ならびに抗ＰＤ－１抗体をさらに投与することを含む方法が包含される。 In some embodiments, a method for treating advanced, unresectable, or metastatic solid tumor cancer comprising administering RNA encoding GM-CSF and IL-12sc, IFNα, and Methods comprising further administering RNA encoding IL-15 sushi and further administering an anti-PD-1 antibody are encompassed.

実施例１．２Ｂ． 注射しようとする病変
すべての用量レベル（ＤＬ１～ＤＬ８）は、表５に提供されている病変サイズに関する指針に従う。参加者は、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）基準（選択基準Ｉ
０５を参照）による標的病変として最低で１つの測定可能な病変を有し、注射および腫瘍生検のための最低で１つまたはそれ以上の皮膚病変／皮下病変を有する。参加者は、基線時の１つの病変の生検、ならびに初回投与の５週目～８週目の治療中評価としての１つの病変の生検を考慮して、その所与の用量レベル（表７）の注射容積に十分でなければならない腫瘍病変のサイズに基づいて選択する。 Example 1.2B. Lesions to be Injected All dose levels (DL1-DL8) follow the lesion size guidelines provided in Table 5. Participants were asked to complete the Solid Tumor Response Criteria (RECIST 1.1) criteria (selection criterion I
05) and a minimum of 1 or more cutaneous/subcutaneous lesions for injection and tumor biopsy. Participants will be assigned to their given dose level (Table 7) Select based on the size of the tumor lesion, which should be sufficient for the injection volume.

Claims (37)

固形腫瘍がんを有する対象の治療において、抗プログラム細胞死１（ＰＤ－１）抗体と組み合わせて使用するための、ＩＬ－１２ｓｃタンパク質をコードするＲＮＡ、ＩＬ－１５スシタンパク質をコードするＲＮＡ、ＩＦＮαタンパク質をコードするＲＮＡ、およびＧＭ－ＣＳＦタンパク質をコードするＲＮＡを含む医薬組成物であって、該対象は、抗プログラム細胞死１（ＰＤ－１）もしくは抗プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）療法に失敗しているか、または不耐容になっているか、抵抗性になっているか、もしくは不応性になっている、前記医薬組成物。 RNA encoding IL-12sc protein, RNA encoding IL-15 sushi protein, IFNα for use in combination with an anti-programmed cell death 1 (PD-1) antibody in the treatment of a subject with solid tumor cancer A pharmaceutical composition comprising an RNA encoding a protein and an RNA encoding a GM-CSF protein, wherein the subject is an anti-programmed cell death 1 (PD-1) or anti-programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) ) said pharmaceutical composition which has failed therapy or has become intolerant, resistant or refractory. （ｉ）対象は、（ａ）抗ＰＤ－１抵抗性固形腫瘍がん、（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抵抗性固形腫瘍がん、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方、を有する；または
（ｉｉ）対象は、（ａ）抗ＰＤ－１療法に対して後天的抵抗性、（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１療法に対して後天的抵抗性、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方、を有する固形腫瘍がんを有する；または
（ｉｉｉ）対象は、（ａ）抗ＰＤ－１療法に対して先天的抵抗性、（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１療法に対して先天的抵抗性、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方、を有する固形腫瘍がんを有する；または
（ｉｖ）対象は、進行期、切除不能、もしくは転移性固形腫瘍がんを有する；または（ｖ）不応性もしくは抵抗性がんは、指定の治療に応答しないがんである；または
（ｖｉ）不応性は、治療のまさに最初から生じる；または
（ｖｉｉ）不応性は、治療中に生じる；または
（ｖｉｉｉ）がんは、治療が始まる前に抵抗性である；または
（ｉｘ）対象は、（ａ）抗プログラム細胞死１（ＰＤ－１）療法に応答しない、（ｂ）抗プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）療法に応答しない、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方の、がんを有する；または
（ｘ）対象は、指定の治療に不応性もしくは抵抗性になりつつあるがんを有し、該指定の治療は、抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法としてである；または
（ｘｉ）対象は、療法を最初に受けて以来、該療法に対する応答性が低下している；または
（ｘｉｉ）対象は、療法を受けたことがないが、典型的には該療法に応答しないタイプのがんを有する、
請求項１に記載の医薬組成物。 (i) the subject has (a) anti-PD-1-resistant solid tumor cancer, (b) anti-PD-L1-resistant solid tumor cancer, or (c) both (a) and (b) or (ii) the subject is (a) acquired resistance to anti-PD-1 therapy, (b) acquired resistance to anti-PD-L1 therapy, or (c) (a) and (b) or (iii) the subject has (a) congenital resistance to anti-PD-1 therapy, (b) congenital resistance to anti-PD-L1 therapy or (c) both (a) and (b); or (iv) the subject has advanced stage, unresectable, or metastatic solid tumor cancer; or ( v) a refractory or resistant cancer is a cancer that does not respond to a given treatment; or (vi) refractory occurs from the very beginning of treatment; or (vii) refractory occurs during treatment; or (viii) the cancer is refractory before treatment begins; or (ix) the subject is (a) unresponsive to anti-programmed cell death 1 (PD-1) therapy, (b) anti-programmed cell death 1 unresponsive to ligand 1 (PD-L1) therapy, or (c) has cancer in both (a) and (b); or (x) the subject becomes refractory or resistant to the indicated therapy has developing cancer and the indicated treatment is as anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy; or (xi) the subject has become less responsive to the therapy since it was first received or (xii) the subject has never received therapy, but has a type of cancer that typically does not respond to said therapy.
A pharmaceutical composition according to claim 1 . 使用が、抗プログラム細胞死１（ＰＤ－１）もしくは抗プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）療法に失敗しているか、または不耐容になっているか、抵抗性になっているか、もしくは不応性になっている対象を選択することをさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。 Use is failing or becoming intolerant, resistant or intolerant to anti-programmed cell death 1 (PD-1) or anti-programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) therapy. 3. The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, further comprising selecting subjects who are responsive. 以下の（ｉ）～（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）対象はヒトである；
（ｉｉ）対象は、転移性固形腫瘍を有する；
（ｉｉｉ）対象は、切除不能な固形腫瘍を有する；
（ｉｖ）対象は、以前に抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法で治療されたことがない；

（ｖ）対象は、他の治療選択肢を有していない；
（ｖｉ）対象は、２つまたは３つの腫瘍病変を有する；
（ｖｉｉ）対象は、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１基準に従って測定可能な疾患を有する；
（ｖｉｉｉ）対象は、３か月よりも長い平均余命を有する；または
（ｉｘ）対象は、少なくとも１８歳である、
の１つまたはそれ以上を充たしている、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) to (viii) below:
(i) the subject is human;
(ii) the subject has a metastatic solid tumor;
(iii) the subject has an unresectable solid tumor;
(iv) the subject has not been previously treated with anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy;

(v) the subject has no other treatment options;
(vi) the subject has 2 or 3 tumor lesions;
(vii) the subject has measurable disease according to the Solid Tumor Efficacy Criteria (RECIST) 1.1 criteria;
(viii) the subject has a life expectancy greater than 3 months; or (ix) the subject is at least 18 years old.
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is filled with one or more of 対象は、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）機能の部分的または完全な喪失を含むがん細胞を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 5. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-4, wherein the subject has cancer cells with partial or complete loss of beta-2-microglobulin (B2M) function. 対象は、Ｂ２Ｍ遺伝子に突然変異を含む細胞を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition of any one of claims 1-5, wherein the subject comprises cells containing a mutation in the B2M gene. 突然変異は、置換、挿入、または欠失である、請求項６に記載の医薬組成物。 7. The pharmaceutical composition of Claim 6, wherein the mutation is a substitution, insertion or deletion. Ｂ２Ｍ遺伝子は、ヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）を含む、請求項５または６に記載の医薬組成物。 7. The pharmaceutical composition of claim 5 or 6, wherein the B2M gene comprises loss of heterozygosity (LOH). 突然変異は、フレームシフト突然変異である、請求項６または７に記載の医薬組成物。 8. A pharmaceutical composition according to claim 6 or 7, wherein the mutation is a frameshift mutation. 以下の（ｉ）～（ｉｉ）：
（ｉ）フレームシフト突然変異は、Ｂ２Ｍのエクソン１に存在する；または
（ｉｉ）フレームシフト突然変異は、ｐ．Ｌｅｕ１３ｆｓ、ｐ．Ｓｅｒ１４ｆｓ、もしくはｐ．Ｌｅｕ１３ｆｓおよびｐ．Ｓｅｒ１４ｆｓの両方、を含む、
の１つまたはそれ以上が満たされる、請求項９に記載の医薬組成物。 (i) to (ii) below:
(i) the frameshift mutation is in exon 1 of B2M; or (ii) the frameshift mutation is p. Leu13fs, p. Ser14fs, or p. Leu13fs and p. Both of Ser14fs, including
10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein one or more of 以下の（ｉ）～（ｉｉ）：
（１）対象は、Ｂ２Ｍ機能の部分的もしくは完全な喪失を有しない対象と比較して、低減されたレベルのＢ２Ｍタンパク質を有する；または
（ｉｉ）対象は、対照と比較して低減されたレベルの表面発現主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ（ＭＨＣ Ｉ）を有し、場合により、該対照は、同じ対象に由来する非がん性サンプルである、
の１つまたはそれ以上が満たされる、請求項５～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) to (ii) below:
(1) the subject has reduced levels of B2M protein compared to a subject without partial or complete loss of B2M function; or (ii) the subject has reduced levels compared to a control and optionally the control is a non-cancerous sample from the same subject.
The pharmaceutical composition according to any one of claims 5 to 10, wherein one or more of 固形腫瘍がんは、上皮腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞腫瘍、胃腸管腫瘍、肝腫瘍、結腸直腸腫瘍、脈管構造を有する腫瘍、中皮腫腫瘍、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肉腫腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、黒色腫腫瘍、小細胞肺腫瘍、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫腫瘍、精巣腫瘍、癌腫腫瘍、腺癌腫瘍、精上皮腫腫瘍、網膜芽細胞腫、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部がん、骨肉腫腫瘍、腎臓腫瘍、甲状腺腫瘍、未分化甲状腺がん（ＡＴＣ）、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、または腫瘍内注射に適した他の固形腫瘍である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。 Solid tumor cancers include epithelial, prostate, ovarian, renal cell, gastrointestinal, liver, colorectal, vasculature, mesothelioma, pancreatic, breast, sarcoma , lung tumor, colon tumor, melanoma tumor, small cell lung tumor, non-small cell lung cancer, neuroblastoma tumor, testicular tumor, carcinoma tumor, adenocarcinoma tumor, seminioma tumor, retinoblastoma, cutaneous squamous tumor cancer (CSCC), head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), head and neck cancer, osteosarcoma tumor, kidney tumor, thyroid tumor, anaplastic thyroid cancer (ATC), liver tumor, colon tumor, or suitable for intratumoral injection The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, which is another solid tumor. 固形腫瘍がんは、リンパ腫である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-12, wherein the solid tumor cancer is lymphoma. リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項１３に記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the lymphoma is non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma. （ｉ）固形腫瘍がんは、黒色腫である；または
（ｉｉ）固形腫瘍がんは、ブドウ膜黒色腫もしく粘膜黒色腫である；または
（ｉｉｉ）固形腫瘍がんは、（ａ）腫瘍内注射に適した表在性転移、（ｂ）腫瘍内注射に適した皮下転移、（ｃ）腫瘍内注射に適したリンパ節転移、もしくは（ｄ）（ａ）～（ｃ）のいずれかの組み合わせ、を含む黒色腫である；または
（ｉｖ）固形腫瘍がんは、（ａ）粘膜部位のみを有するＨＮＳＣＣ、（ｂ）粘膜部位のみを有する粘膜黒色腫、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方、である、
請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) the solid tumor cancer is melanoma; or (ii) the solid tumor cancer is uveal melanoma or mucosal melanoma; or (iii) the solid tumor cancer is (a) a tumor (b) subcutaneous metastasis suitable for intratumoral injection; (c) lymph node metastasis suitable for intratumoral injection; or (d) any of (a)-(c) or (iv) the solid tumor cancer is (a) HNSCC with only a mucosal site, (b) mucosal melanoma with only a mucosal site, or (c) (a) and ( b) both of
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-14. 固形腫瘍がんは、黒色腫ではない、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-15, wherein the solid tumor cancer is not melanoma. 対象は、１つよりも多くの固形腫瘍を有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の
医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-16, wherein the subject has more than one solid tumor. 少なくとも１つの腫瘍は、抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法に抵抗性であるか、不応性であるか、または不耐容であり、少なくとも１つの腫瘍はそうではない、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The method of claim 17, wherein at least one tumor is resistant, refractory, or intolerant to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy, and at least one tumor is not. pharmaceutical composition. 抵抗性腫瘍および非抵抗性腫瘍の治療が両方とも成功する、請求項１８に記載の医薬組成物。 19. The pharmaceutical composition according to claim 18, which is successful in treating both resistant and non-resistant tumors. 以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）固形腫瘍がんは、ステージＩＩＩ、ステージＩＩＩのサブセット、ステージＩＶ、もしくはステージＩＶのサブセットである；
（ｉｉ）固形腫瘍がんは、進行期であり切除不能である；または
（ｉｉｉ）固形腫瘍がんは、対象においてその発生源から対象の別の部位に広がっている、
の１つまたはそれ以上が満たされる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) to (iii) below:
(i) the solid tumor cancer is stage III, a subset of stage III, stage IV, or a subset of stage IV;
(ii) the solid tumor cancer is advanced stage and unresectable; or (iii) the solid tumor cancer has spread in the subject from its source to another site in the subject.
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 19, wherein one or more of 以下の（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）固形腫瘍がんは、１つまたはそれ以上の皮膚病変もしくは皮下病変を有し、場合により、該がんは皮膚がんではない；
（ｉｉ）固形腫瘍がんは、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、もしくはステージＩＶの黒色腫である；
（ｉｉｉ）固形腫瘍がんは、抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法も常用的に使用されない固形腫瘍がんである；
（ｉｖ）固形腫瘍がんは、黒色腫でもなく、非小細胞肺がんでもなく、腎臓がんでもなく、頭頸部がんでもなく、乳がんでもなく、ＣＳＣＣでもない；
（ｖ）固形腫瘍がんは、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法が常用的に使用される固形腫瘍がんであるが、該療法でまだ治療されていない；
（ｖｉ）固形腫瘍がんは、（ａ）抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法に対して抵抗性の、（ｂ）抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法に対して不応性の、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方の、ステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、もしくは切除不能なステージＩＶの黒色腫である；または
（ｖｉｉ）固形腫瘍がんは、（ａ）表在性もしくは皮下の病変、（ｂ）表在性もしくは皮下の転移、もしくは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方、を含む、
の１つまたはそれ以上が満たされる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) to (vii) below:
(i) the solid tumor cancer has one or more skin or subcutaneous lesions and optionally the cancer is not skin cancer;
(ii) the solid tumor cancer is stage IIIB, stage IIIC, or stage IV melanoma;
(iii) the solid tumor cancer is a solid tumor cancer for which neither anti-PD-1 nor anti-PD-L1 therapy is routinely used;
(iv) the solid tumor cancer is not melanoma, non-small cell lung cancer, renal cancer, head and neck cancer, breast cancer, or CSCC;
(v) the solid tumor cancer is a solid tumor cancer for which anti-PD1 or anti-PD-L1 therapy is routinely used, but has not yet been treated with such therapy;
(vi) the solid tumor cancer is (a) refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy, (b) refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy, or (c) stage IIIB, IIIC, or unresectable stage IV melanoma, both (a) and (b); lesions, (b) superficial or subcutaneous metastases, or (c) both (a) and (b);
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 20, wherein one or more of （ｉ）固形腫瘍がんは、黒色腫でもなく、ＣＳＣＣでもなく、ＨＮＳＣＣでもない；および
（ｉｉ）抗ＰＤ－１療法も抗ＰＤ－Ｌ１療法も常用的に使用されない；および
（ｉｉｉ）他の好適な治療選択肢がない、
請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) the solid tumor cancer is not melanoma, CSCC, or HNSCC; and (ii) neither anti-PD-1 nor anti-PD-L1 therapy is routinely used; and (iii) other no suitable treatment options
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-21. 進行期黒色腫を有する対象の治療において、抗プログラム細胞死１（ＰＤ－１）抗体と組み合わせて使用するための、ＩＬ－１２ｓｃタンパク質をコードするＲＮＡ、ＩＬ－１５スシタンパク質をコードするＲＮＡ、ＩＦＮαタンパク質をコードするＲＮＡ、およびＧＭ－ＣＳＦタンパク質をコードするＲＮＡを含む医薬組成物であって：
（ｉ）対象は、少なくとも１８歳であり；
（ｉｉ）対象は、以前の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法に失敗しており；
（ｉｉｉ）対象は、最低で２つの病変を有し；および
（ｉｖ）黒色腫は、直接腫瘍内注射に適した腫瘍を含む、
前記医薬組成物。 RNA encoding IL-12sc protein, RNA encoding IL-15 sushi protein, IFNα for use in combination with an anti-programmed cell death 1 (PD-1) antibody in the treatment of a subject with advanced melanoma A pharmaceutical composition comprising an RNA encoding a protein and an RNA encoding a GM-CSF protein, wherein:
(i) the subject is at least 18 years old;
(ii) the subject has failed prior anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy;
(iii) the subject has a minimum of 2 lesions; and (iv) the melanoma comprises a tumor suitable for direct intratumoral injection.
Said pharmaceutical composition. （ｉ）ＩＬ－１２ｓｃタンパク質をコードするＲＮＡは、配列番号１７もしくは１８のヌクレオチド配列、もしくは配列番号１７もしくは１８のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｉ）ＩＬ－１２ｓｃタンパク質は、配列番号１４のアミノ酸配列、もしくは配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｓｃタンパク質をコードするＲＮＡは、ＩＬ－１２ｓｃのｐ４０部分（配列番号１７もしくは１８のヌクレオチド１～９８４）と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性、およびＩＬ－１２ｓｃのｐ３０部分（配列番号１７もしくは１８のヌクレオチド１０２７～１６２３）と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含み、該ｐ４０部分と該ｐ３５部分との間に、リンカーポリペプチドをコードするヌクレオチドをさらに含む；または
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの組み合わせである、
請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) the RNA encoding the IL-12sc protein is the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17 or 18, or at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90% of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17 or 18 , 85%, or 80% identity; or (ii) the IL-12sc protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, or at least 99%, 98%, 97% with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 or (iii) the RNA encoding the IL-12sc protein comprises the p40 portion of IL-12sc (SEQ ID NO: 17 or 18 nucleotides 1-984) and at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identity to the p30 portion of IL-12sc (of SEQ ID NO: 17 or 18) nucleotides 1027-1623), and between said p40 portion and said p35 portion. or (iv) any combination of (i)-(iii).
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-23. （ｉ）ＩＬ－１５スシタンパク質をコードするＲＮＡは、配列番号２６のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２６のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｉ）ＩＬ－１５スシタンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列、もしくは配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉｉ）ＩＬ－１５スシタンパク質をコードするＲＮＡは、ＩＬ－１５受容体アルファのスシドメイン（配列番号２６のヌクレオチド１～３２１）と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性、および成熟ＩＬ－１５（配列番号２６のヌクレオチド３８２～７２９）と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含み、場合により、該ＩＬ－１５のスシドメインと該成熟ＩＬ－１５との間に、リンカーポリペプチドをコードするヌクレオチドをさらに含む；または
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの組み合わせである、
請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) RNA encoding IL-15 sushi protein is the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 26, or at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85% of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 26 or (ii) the IL-15 sushi protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:24, or at least 99%, 98%, 97%, 96% with the amino acid sequence of SEQ ID NO:24 or (iii) the RNA encoding the IL-15 sushi protein comprises the sushi domain of IL-15 receptor alpha (SEQ ID NO: 26 nucleotides 1-321) and at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to mature IL-15 (nucleotides 382-729 of SEQ ID NO:26) ) and optionally the sushi domain of said IL-15 and said mature IL. -15, further comprising a nucleotide encoding a linker polypeptide; or (iv) any combination of (i) to (iii).
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-24. （ｉ）ＩＦＮαタンパク質をコードするＲＮＡは、配列番号２２もしくは２３のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２２もしくは２３のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｉ）ＩＦＮαタンパク質は、配列番号１９のアミノ酸配列、もしくは配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、
請求項１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) the RNA encoding the IFNα protein is the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 22 or 23, or at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85% of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 22 or 23 or (ii) the IFNα protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 or at least 99%, 98%, 97%, 96% with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, or (iii) both (i) and (ii),
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-25. （ｉ）ＧＭ－ＣＳＦタンパク質をコードするＲＮＡは、配列番号２９のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２９のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９
６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｉ）ＧＭ－ＣＳＦタンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列、もしくは配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、
請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) the RNA encoding the GM-CSF protein is the nucleotide sequence of SEQ ID NO:29 or at least 99%, 98%, 97%, 9% of the nucleotide sequence of SEQ ID NO:29;
or (ii) the GM-CSF protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:27, or at least the amino acid sequence of SEQ ID NO:27 or (iii) both (i) and (ii),
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-26. 少なくとも１つのＲＮＡは、少なくとも１つのウリジンの代わりに修飾ヌクレオシドを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 28. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-27, wherein at least one RNA comprises a modified nucleoside in place of at least one uridine. 修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン（Ψ）、Ｎ１－メチル－プソイドウリジン（ｍ１Ψ）、および５－メチル－ウリジン（ｍ５Ｕ）から独立して選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。 29. The pharmaceutical composition of claim 28, wherein the modified nucleoside is independently selected from pseudouridine (Ψ), N1-methyl-pseudouridine (m 1 Ψ), and 5-methyl-uridine (m 5 U). 以下の（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）少なくとも１つのＲＮＡは、５’キャップｍ２ ７，３’－ＯＧｐｐｐ（ｍ１ ２’－Ｏ）ＡｐＧもしくは３’－Ｏ－Ｍｅ－ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇを含む；
（ｉｉ）各ＲＮＡは、５’キャップｍ２ ７，３’－ＯＧｐｐｐ（ｍ１ ２’－Ｏ）ＡｐＧもしくは３’－Ｏ－Ｍｅ－ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇを含む；
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＲＮＡは、配列番号４および６からなる群から選択されるヌクレオチド配列、もしくは配列番号４および６からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む５’ＵＴＲを含む；
（ｉｖ）各ＲＮＡは、配列番号４および６からなる群から選択されるヌクレオチド配列、もしくは配列番号４および６からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む５’ＵＴＲを含む；
（ｖ）少なくとも１つのＲＮＡは、配列番号８のヌクレオチド配列、もしくは配列番号８のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む３’ＵＴＲを含む；
（ｖｉ）各ＲＮＡは、配列番号８のヌクレオチド配列、もしくは配列番号８のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む３’ＵＴＲを含む；または
（ｖｉｉ）少なくとも１つのＲＮＡは、ポリＡテールを含む、
の１つまたはそれ以上が満たされる、請求項１～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) to (vii) below:
(i) at least one RNA is 5′ capped m 2 7,3′-O Gppp(m 1 2′-O )ApG or 3′-O-Me-m 7 G(5′)ppp(5′) including G;
(ii) each RNA has a 5′ cap m 2 7,3′-O Gppp(m 1 2′-O )ApG or 3′-O-Me-m 7 G(5′)ppp(5′)G; include;
(iii) at least one RNA comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 4 and 6, or at least 99%, 98%, 97% with a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 4 and 6; including a 5'UTR comprising a nucleotide sequence with 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identity;
(iv) each RNA is at least 99%, 98%, 97%, 96% with a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4 and 6, or a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4 and 6; , a 5'UTR comprising a nucleotide sequence having 95%, 90%, 85%, or 80% identity;
(v) at least one RNA is the nucleotide sequence of SEQ ID NO:8 or at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to the nucleotide sequence of SEQ ID NO:8 a 3'UTR containing a nucleotide sequence having a specific identity;
(vi) each RNA is at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to the nucleotide sequence of SEQ ID NO:8 or to the nucleotide sequence of SEQ ID NO:8; or (vii) at least one RNA comprises a poly A tail,
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 29, wherein one or more of １つまたはそれ以上のＲＮＡは、
（ｉ）ｍ２ ７，３’－ＯＧｐｐｐ（ｍ１ ２’－Ｏ）ＡｐＧまたは３’－Ｏ－Ｍｅ－ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇを含む５’キャップ；
（ｉｉ）（ａ）配列番号４および６からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または（ｂ）配列番号４および６からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む５’ＵＴＲ；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号８のヌクレオチド配列、または（ｂ）配列番号８のヌクレオチド配列と少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％同一性を有するヌクレオチド配列を含む３’ＵＴＲ；ならびに
（ｉｖ）少なくとも１００個のヌクレオチドを含むポリＡテール、
を含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 one or more RNAs are
(i) a 5′ cap comprising m 2 7,3′-O Gppp(m 1 2′-O )ApG or 3′-O-Me-m 7 G(5′)ppp(5′)G;
(ii) (a) a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4 and 6, or (b) a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4 and 6 and at least 99%, 98%, 97%; a 5'UTR comprising a nucleotide sequence with 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identity;
(iii) (a) the nucleotide sequence of SEQ ID NO:8, or (b) at least 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to the nucleotide sequence of SEQ ID NO:8 and (iv) a poly A tail comprising at least 100 nucleotides,
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 30, comprising 固形腫瘍がんの治療は、対象において、腫瘍のサイズを低減することまたはがん転移を予防することを含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。 32. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-31, wherein treating solid tumor cancer comprises reducing the size of the tumor or preventing cancer metastasis in the subject. 以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）ＲＮＡは、同時に投与される；
（ｉｉ）ＲＮＡは、注射により投与され、該ＲＮＡは、注射前に液体溶液中で一緒に混合される；または
（ｉｉｉ）ＲＮＡは、ネオアジュバント設定で投与される、
の１つまたはそれ以上が満たされる、請求項１～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。 (i) to (iii) below:
(i) the RNA is administered simultaneously;
(ii) the RNA is administered by injection, the RNA being mixed together in a liquid solution prior to injection; or (iii) the RNA being administered in a neoadjuvant setting.
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 32, wherein one or more of 抗ＰＤ１抗体は、セミプリマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ピジリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ－２０３４、Ａ－０００１、ＢＧＢ－１０８、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＥＮＵＭ－００３、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＪＴＸ－４０１４、ＪＹ－０３４、ＣＬＡ－１３４、ＳＴＩＡ－１１１０、２４４Ｃ８、または３８８Ｄ４である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 Anti-PD1 antibodies include semiplimab, pembrolizumab, nivolumab, MEDI0608, PDR001, PF-06801591, BGB-A317, pidilizumab, TSR-042, AGEN-2034, A-0001, BGB-108, BI-754091, CBT-501, ENUM -003, ENUM-388D4, IBI-308, JNJ-63723283, JS-001, JTX-4014, JY-034, CLA-134, STIA-1110, 244C8, or 388D4. The pharmaceutical composition according to item 1. 抗ＰＤ１抗体は、（ａ）注射により、（ｂ）静脈内に、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方で、投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 35. The anti-PD1 antibody of any one of claims 1-34, wherein the anti-PD1 antibody is administered (a) by injection, (b) intravenously, or (c) both (a) and (b). pharmaceutical composition. ＲＮＡは、ネオアジュバント設定で投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 36. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-35, wherein the RNA is administered in a neoadjuvant setting. ＲＮＡは、腫瘍内に投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 37. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-36, wherein the RNA is administered intratumorally.
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