JPWO2020247843A5

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Publication number: JPWO2020247843A5
Application number: JP2021572298A
Authority: JP
Publication date: 2023-06-13

Description

まとめると、本開示は、ＩＬ－２の効果を、ＣＤ８＋Ｔ細胞などの、目的のある特定の免疫細胞サブセットまで低減することにより、ＩＬ－２Ｒ複合体を発現するあらゆる免疫細胞に対するＩＬ－２の多面的効果の、効果のサブセットへの低減を果たす。このような絞り込みは、治療薬として投与されたときに、腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞またはウイルス抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有するＴ細胞サブセットにＩＬ－２ポリペプチドの作用を方向付け、したがって、１）有効性に寄与しない可能性があるＴ細胞；または２）ＩＬ－２の受容体を発現し、全身に分布し、毒性に寄与し得る生得リンパ球；３）ＩＬ－２のシンクとして作用するかまたは有効性に負に寄与し得る他の免疫細胞を温存すること（sparring）により、ＩＬ－２ポリペプチドの毒性を低減させることを目的とする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体であって、ここで、ＶＨは、可変重鎖であり、ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｆｃドメインである、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体、抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬであって、ここで、ＶＬは、可変軽鎖であり、ＣＬは、定常軽鎖である、抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬ、および変異体ＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端が、前記ＦｃドメインのＣ末端にリンカーを介して融合されており；
ｉｉ）第２の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体および抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬを含み；
前記第１の部分と前記第２の部分の両方が、次の群：ヒトＣＤ８α、ヒトＣＤ８βおよびヒトＰＤ１から選択される１つの抗原上のエピトープに結合する、
融合タンパク質。
（項目２）
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体であって、ここで、ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｆｃドメインである、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と変異体ＩＬ－２ポリペプチドとを含むポリペプチドであって、前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端が、前記ＦｃドメインのＣ末端にリンカーを介して融合されているポリペプチドであり；
ｉｉ）第２の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬとを含むポリペプチドであり；
前記第２の部分が、次の群：ヒトＣＤ８α、ヒトＣＤ８βおよびヒトＰＤ１から選択される１つの抗原上のエピトープに結合する、
融合タンパク質。
（項目３）
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体であって、ここで、ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｆｃドメインである、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と変異体ＩＬ－２ポリペプチドとを含むポリペプチドであって、前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドのＣ末端が、前記ＦｃドメインのＮ末端にリンカーを介して融合されているポリペプチドであり；
ｉｉ）第２の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬとを含むポリペプチドであり；
前記第２の部分が、次の群：ヒトＣＤ８α、ヒトＣＤ８βおよびヒトＰＤ１から選択される１つの抗原上のエピトープに結合する、
融合タンパク質。
（項目４）
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、ヒトＣＤ８αまたはヒトＣＤ８βに結合する抗原結合ドメインを含み；
ｉｉ）第２の部分が、変異体ＩＬ－２ポリペプチドを含み；
前記第２の部分が、前記第１の部分にリンカーを介して連結されている、
融合タンパク質。
（項目５）
前記第１の部分が、（ａ）１つもしくは２つの重鎖ポリペプチドと１つもしくは２つの軽鎖ポリペプチドとを含む抗体もしくはその抗原結合性断片；（ｂ）単鎖抗体もしくは単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）；または（ｃ）ＶＨＨ抗体を含む、項目４に記載の融合タンパク質。
（項目６）
ＮＫ細胞の活性化と比較して、１０倍またはそれより大きい効力でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する、項目１から５のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目７）
ＮＫ細胞の活性化と比較して、５０倍またはそれより大きい効力でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する、項目６に記載の融合タンパク質。
（項目８）
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、配列番号２のアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒαポリペプチドに対する結合親和性の５０％またはそれを超える低減を示す、項目１から７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目９）
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、配列番号３のアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβポリペプチドに対する結合親和性の５０％またはそれを超える低減を示す、項目８に記載の融合タンパク質。
（項目１０）
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、配列番号４のアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒγポリペプチドに対する結合親和性の５０％またはそれを超える低減を示す、項目８または項目９に記載の融合タンパク質。
（項目１１）
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１に対する１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くのアミノ酸置換を有する、配列番号１の配列を含み、前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、Ｑ１１、Ｈ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｑ２２、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９およびＳ１３０からなる群より選択される配列番号１の位置における置換を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目１２）
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１に対するＦ４２ＡまたはＦ４２Ｋアミノ酸置換を含む、項目１１に記載の融合タンパク質。
（項目１３）
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１に対するＲ３８Ａ、Ｒ３８Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｅ６２Ｑ、Ｅ６８Ａ、Ｅ６８Ｑ、Ｅ６８ＫまたはＥ６８Ｒアミノ酸置換をさらに含む、項目１１または項目１２に記載の融合タンパク質。
（項目１４）
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１に対するＨ１６Ｅ、Ｈ１６Ｄ、Ｄ２０Ｎ、Ｍ２３Ａ、Ｍ２３Ｒ、Ｍ２３Ｋ、Ｓ８７Ｋ、Ｓ８７Ａ、Ｄ８４Ｌ、Ｄ８４Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｄ８４Ｈ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｒ、Ｄ８４Ｋ、Ｎ８８Ａ、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｔ、Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｉ、Ｖ９１Ａ、Ｖ９１Ｔ、Ｖ９１Ｅ、Ｉ９２Ａ、Ｅ９５Ｓ、Ｅ９５Ａ、Ｅ９５Ｒ、Ｔ１２３Ａ、Ｔ１２３Ｅ、Ｔ１２３Ｋ、Ｔ１２３Ｑ、Ｑ１２６Ａ、Ｑ１２６Ｓ、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｅ、Ｓ１２７Ａ、Ｓ１２７Ｅ、Ｓ１２７ＫまたはＳ１２７Ｑアミノ酸置換をさらに含む、項目１１から１３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目１５）
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１と比較してアミノ酸変異Ｃ１２５Ａをさらに含む、項目１１から１４のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目１６）
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１８～８８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目１７）
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、以下のセットのアミノ酸置換（配列番号１の配列に対する）：Ｒ３８ＥおよびＦ４２Ａ；Ｒ３８ＤおよびＦ４２Ａ；Ｆ４２ＡおよびＥ６２Ｑ；Ｒ３８ＡおよびＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８ＥおよびＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８ＥおよびＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８ＤおよびＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８ＤおよびＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＮ８８Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８ＡおよびＦ４２Ｋ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８ＡおよびＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＮ８８Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＮ８８Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＶ９１Ｅ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＥ６２Ｑ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＥ６２Ｑ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、およびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＤ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＥ６２ＱおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；ならびにＦ４２Ａ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓのうちの１つを有する、配列番号１のアミノ酸配列を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目１８）
前記融合タンパク質が、ヒトＣＤ８に結合し、前記融合タンパク質のＣＤ８への結合が、ＣＤ８とＭＨＣクラスＩの相互作用を遮断しない、項目１から１７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目１９）
第１および第２のＦｃドメインが、ＥＵ番号付けに従って、次のＦｃ変異：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７ＡおよびＫ３２２Ａを含む、項目１から１８のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目２０）
（ａ）ＥＵ番号付けに従って、前記第１のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗを含み、前記第２のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖを含むか；または
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、前記第２のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗを含み、前記第１のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖを含む、
項目１から１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目２１）
（ａ）前記融合タンパク質が、ヒトＣＤ８に結合し、前記融合タンパク質のＣＤ８への結合が、ＣＤ８とＭＨＣクラスＩの相互作用を遮断しない特性；および
（ｂ）ＮＫ細胞の活性化と比較して、１０倍またはそれより大きい効力でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する特性、
のうちの１つまたは複数を有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目２２）
ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の活性化の効力が、細胞増殖により評価される細胞活性化のＥＣ５０により測定される、項目６、７および２１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（項目２３）
項目１から２２のいずれか一項に記載の変異体ＩＬ－２ポリペプチドまたは融合タンパク質をコードする１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチド。
（項目２４）
項目２３に記載のポリヌクレオチドを含む１つまたは複数のベクター、特に発現ベクター。
（項目２５）
項目２３に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
（項目２６）
項目１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２７）
医薬としての使用のための、項目１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質または項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
がんまたは慢性感染症を処置する方法であって、有効量の項目１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質または項目２６に記載の組成物を患者に投与するステップを含む方法。
（項目２９）
がんを処置する方法であって、有効量の項目１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質または項目２６に記載の組成物をＴ細胞療法、がんワクチン、化学療法剤、または免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法。
（項目３０）
前記ＩＣＩが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の阻害剤である、項目２９に記載の方法。

Claims

２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体であって、ここで、ＶＨは、可変重鎖であり、ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｆｃドメインである、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体、抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬであって、ここで、ＶＬは、可変軽鎖であり、ＣＬは、定常軽鎖である、抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬ、および変異体ＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端が、前記ＦｃドメインのＣ末端にリンカーを介して融合されており；
ｉｉ）第２の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体および抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬを含み；
前記第１の部分と前記第２の部分の両方が、次の群：ヒトＣＤ８α、ヒトＣＤ８βおよびヒトＰＤ１から選択される１つの抗原上のエピトープに結合する、
融合タンパク質。
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体であって、ここで、ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｆｃドメインである、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と変異体ＩＬ－２ポリペプチドとを含むポリペプチドであって、前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端が、前記ＦｃドメインのＣ末端にリンカーを介して融合されているポリペプチドであり；
ｉｉ）第２の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬとを含むポリペプチドであり；
前記第２の部分が、次の群：ヒトＣＤ８α、ヒトＣＤ８βおよびヒトＰＤ１から選択される１つの抗原上のエピトープに結合する、
融合タンパク質。
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体であって、ここで、ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｆｃドメインである、抗体ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と変異体ＩＬ－２ポリペプチドとを含むポリペプチドであって、前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドのＣ末端が、前記ＦｃドメインのＮ末端にリンカーを介して融合されているポリペプチドであり；
ｉｉ）第２の部分が、抗体重鎖ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３単量体と抗体軽鎖ＶＬ－ＣＬとを含むポリペプチドであり；
前記第２の部分が、次の群：ヒトＣＤ８α、ヒトＣＤ８βおよびヒトＰＤ１から選択される１つの抗原上のエピトープに結合する、
融合タンパク質。
２つの部分を含む融合タンパク質であって、
ｉ）第１の部分が、ヒトＣＤ８αまたはヒトＣＤ８βに結合する抗原結合ドメインを含み；
ｉｉ）第２の部分が、変異体ＩＬ－２ポリペプチドを含み；
前記第２の部分が、前記第１の部分にリンカーを介して連結されている、
融合タンパク質。
前記第１の部分が、（ａ）１つもしくは２つの重鎖ポリペプチドと１つもしくは２つの軽鎖ポリペプチドとを含む抗体もしくはその抗原結合性断片；（ｂ）単鎖抗体もしくは単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）；または（ｃ）ＶＨＨ抗体を含む、請求項４に記載の融合タンパク質。
ＮＫ細胞の活性化と比較して、１０倍またはそれより大きい効力でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する、請求項１から５のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
ＮＫ細胞の活性化と比較して、５０倍またはそれより大きい効力でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する、請求項６に記載の融合タンパク質。
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、配列番号２のアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒαポリペプチドに対する結合親和性の５０％またはそれを超える低減を示す、請求項１から７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、配列番号３のアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβポリペプチドに対する結合親和性の５０％またはそれを超える低減を示す、請求項８に記載の融合タンパク質。
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、配列番号４のアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒγポリペプチドに対する結合親和性の５０％またはそれを超える低減を示す、請求項８または請求項９に記載の融合タンパク質。
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１に対する１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くのアミノ酸置換を有する、配列番号１の配列を含み、前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、Ｑ１１、Ｈ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｑ２２、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９およびＳ１３０からなる群より選択される配列番号１の位置における置換を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１に対するＦ４２ＡまたはＦ４２Ｋアミノ酸置換を含む、請求項１１に記載の融合タンパク質。
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１に対するＲ３８Ａ、Ｒ３８Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｅ６２Ｑ、Ｅ６８Ａ、Ｅ６８Ｑ、Ｅ６８ＫまたはＥ６８Ｒアミノ酸置換をさらに含む、請求項１１または請求項１２に記載の融合タンパク質。
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１に対するＨ１６Ｅ、Ｈ１６Ｄ、Ｄ２０Ｎ、Ｍ２３Ａ、Ｍ２３Ｒ、Ｍ２３Ｋ、Ｓ８７Ｋ、Ｓ８７Ａ、Ｄ８４Ｌ、Ｄ８４Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｄ８４Ｈ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｒ、Ｄ８４Ｋ、Ｎ８８Ａ、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｔ、Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｉ、Ｖ９１Ａ、Ｖ９１Ｔ、Ｖ９１Ｅ、Ｉ９２Ａ、Ｅ９５Ｓ、Ｅ９５Ａ、Ｅ９５Ｒ、Ｔ１２３Ａ、Ｔ１２３Ｅ、Ｔ１２３Ｋ、Ｔ１２３Ｑ、Ｑ１２６Ａ、Ｑ１２６Ｓ、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｅ、Ｓ１２７Ａ、Ｓ１２７Ｅ、Ｓ１２７ＫまたはＳ１２７Ｑアミノ酸置換をさらに含む、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
前記１つもしくは複数または２つもしくはそれより多くの置換が、配列番号１と比較してアミノ酸変異Ｃ１２５Ａをさらに含む、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１８～８８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
前記変異体ＩＬ－２ポリペプチドが、以下のセットのアミノ酸置換（配列番号１の配列に対する）：Ｒ３８ＥおよびＦ４２Ａ；Ｒ３８ＤおよびＦ４２Ａ；Ｆ４２ＡおよびＥ６２Ｑ；Ｒ３８ＡおよびＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８ＥおよびＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８ＥおよびＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８ＤおよびＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８ＤおよびＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＮ８８Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８ＡおよびＦ４２Ｋ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８ＡおよびＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＮ８８Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＮ８８Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＶ９１Ｅ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＤ８４Ｈ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＥ６２Ｑ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＥ６２Ｑ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、およびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２ＫおよびＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＤ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＥ６２ＱおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２ＱおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｖ９１ＥおよびＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４ＨおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２ＡおよびＣ１２５Ａ；ならびにＦ４２Ａ、Ｃ１２５ＡおよびＱ１２６Ｓのうちの１つを有する、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
前記融合タンパク質が、ヒトＣＤ８に結合し、前記融合タンパク質のＣＤ８への結合が、ＣＤ８とＭＨＣクラスＩの相互作用を遮断しない、請求項１から１７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
第１および第２のＦｃドメインが、ＥＵ番号付けに従って、次のＦｃ変異：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７ＡおよびＫ３２２Ａを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（ａ）ＥＵ番号付けに従って、前記第１のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗを含み、前記第２のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖを含むか；または
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、前記第２のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗを含み、前記第１のＦｃドメインが、次のアミノ酸置換：Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖを含む、
請求項１から１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
（ａ）前記融合タンパク質が、ヒトＣＤ８に結合し、前記融合タンパク質のＣＤ８への結合が、ＣＤ８とＭＨＣクラスＩの相互作用を遮断しない特性；および
（ｂ）ＮＫ細胞の活性化と比較して、１０倍またはそれより大きい効力でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する特性、
のうちの１つまたは複数を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の活性化の効力が、細胞増殖により評価される細胞活性化のＥＣ５０により測定される、請求項６、７および２１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の変異体ＩＬ－２ポリペプチドまたは融合タンパク質をコードする１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチド。
請求項２３に記載のポリヌクレオチドを含む１つまたは複数のベクター、特に発現ベクター。
請求項２３に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
医薬としての使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む組成物または請求項２６に記載の医薬組成物。
がんまたは慢性感染症を処置するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む組成物または請求項２６に記載の医薬組成物。
がんを処置するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む組成物または請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、Ｔ細胞療法、がんワクチン、化学療法剤、または免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と組み合わせて患者に投与されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
前記ＩＣＩが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の阻害剤である、請求項２９に記載の組成物または医薬組成物。