JPWO2020177534A5 - - Google Patents

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JPWO2020177534A5
JPWO2020177534A5 JP2021552591A JP2021552591A JPWO2020177534A5 JP WO2020177534 A5 JPWO2020177534 A5 JP WO2020177534A5 JP 2021552591 A JP2021552591 A JP 2021552591A JP 2021552591 A JP2021552591 A JP 2021552591A JP WO2020177534 A5 JPWO2020177534 A5 JP WO2020177534A5
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出版物、特許、特許出願および公開特許出願などの全体にわたる全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

Figure 2020177534000019

または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Figure 2020177534000020
は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
Ｌ １ は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、またはアシルであり；
Ｌ ２ は、結合または－ＣＨ ２ －であり；
Ａは、Ｃ ６～１４ アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ ３～８ シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり、
ただし、Ｌ １ が－ＣＨ ２ －であり、Ｌ ２ が結合である場合、Ａは、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ ３～８ シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、－ＯＲ １３ 、または－ＮＲ １１ Ｒ １２ であるか、
またはＲ １ およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
各Ｒ ７ は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、－ＯＲ １３ 、または－ＮＲ ａ Ｒ ｂ であり、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ によって必要に応じて置換されたＣ １～６ アルキルであり、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ８ は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ であり；
Ｒ ９ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ａ で必要に応じて置換されており、Ｒ ９ａ は、Ｃ １～６ アルキルであり；
Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、およびＲ １３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ ヘテロアルキル、Ｃ ６～１４ アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ ３～８ シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、
ただし、前記化合物が、
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－６－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、および
Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であることはない、
化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２）
式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2020177534000021
または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Figure 2020177534000022
は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
Ｌ １ は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、またはアシルであり；
Ｌ ２ は、結合または－ＣＨ ２ －であり；
Ａは、Ｃ ６～１４ アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ ３～８ シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、－ＯＲ １３ 、または－ＮＲ １１ Ｒ １２ であるか、
またはＲ １ およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
各Ｒ ７ は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、－ＯＲ １３ 、または－ＮＲ ａ Ｒ ｂ であり、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ １～６ アルキルであり、Ｒ ７ の前記Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、および－ＯＲ １３ ならびにＲ ａ およびＲ ｂ の前記Ｃ １～６ アルキルは、それぞれ独立して、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ によって必要に応じて置換されており、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ８ は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ であり；
Ｒ ９ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ａ で必要に応じて置換されており、Ｒ ９ａ はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、およびＲ １３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ ヘテロアルキル、Ｃ ６～１４ アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ ３～８ シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルである、
化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３）
前記化合物が式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2020177534000023
の化合物である、項目１または２に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目４）
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
Figure 2020177534000024
の化合物である、項目１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目５）
前記化合物が式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2020177534000025
の化合物である、項目１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目６）
前記化合物が式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2020177534000026
の化合物である、項目１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目７）
前記化合物が式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2020177534000027
の化合物である、項目１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目８）
Figure 2020177534000028
が単結合である、項目１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目９）
Figure 2020177534000029
が二重結合である、項目１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｌ １ が－ＣＲ’Ｒ’’－である、項目１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｌ １ が、－Ｏ－または－ＮＲ’’’－である、項目１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｌ ２ が結合である、項目１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｌ ２ が－ＣＨ ２ －である、項目１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ’がＨである、項目１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ’がＣ １～６ アルキルである、項目１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ’がメチルである、項目１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ’’がＨである、項目１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ’’が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、またはハロである、項目１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ ２ が－ＯＲ １３ であり、Ｒ １３ がＣ １～６ アルキルである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ ２ が－ＯＣＨ ３ または－ＯＣＤ ３ である、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ ３ がＨである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ ４ が－ＯＲ １３ であり、Ｒ １３ がＣ １～６ アルキルである、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ ４ が、－ＯＣＨ ３ または－ＯＣＤ ３ である、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ ５ がＨである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ ５ がハロである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ １ がＨである、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ １ がハロである、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ １ およびＸが、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成している、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ａが、Ｃ ６ アリーレン、５から６員ヘテロアリーレン、Ｃ ５～６ シクロアルキレン、または５から６員ヘテロシクリレンである、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ａが、
Figure 2020177534000030
である、項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３１）
ｍが０である、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３２）
ｍが１である、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３３）
各Ｒ ７ が、独立して、Ｃ １～６ アルキルまたはＣ １～６ ハロアルキルである、項目１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３４）
各Ｒ ７ が、独立して、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＤ ３ 、または－ＣＨ ２ ＣＦ ３ である、項目１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ ８ が－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ である、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｒ ８ が－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ である、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ ９ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ａ で必要に応じて置換されており、Ｒ ９ａ がＣ １～６ アルキルである、項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ ９ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、
Figure 2020177534000031
である、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３９）
表１の化合物から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目４０）
項目１から３９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目４１）
項目１から３９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。
（項目４２）
ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患の処置を必要とする個体においてＦＧＦＲ４によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
前記化合物が経口で投与される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患ががんである、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
ＦＧＦＲ４を阻害する方法であって、ＦＧＦＲ４と、項目１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、方法。
（項目４６）
治療において使用するための医薬の製造における、項目１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の使用。 All references throughout, including publications, patents, patent applications and published patent applications, are hereby incorporated by reference in their entirety.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
Compounds of formula (I):
Figure 2020177534000019
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein
Figure 2020177534000020
is a single or double bond;
X is CH or C;
L 1 is -CR'R''-, -O-, or -NR'''-, and R' and R'' are each independently H, C 1-6 alkyl , C 1- 6 haloalkyl, or halo and R''' is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or acyl;
L 2 is a bond or -CH 2 -;
A is C 6-14 arylene, 5-10 membered heteroarylene, C 3-8 cycloalkylene, or 3-10 membered heterocyclylene;
with the proviso that when L 1 is —CH 2 — and L 2 is a bond, A is 5- to 10-membered heteroarylene, C 3-8 cycloalkylene, or 3- to 10-membered heterocyclylene;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently H, halo, —CN, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, —OR 13 , or —NR 11 R 12 , or
or R 1 and X together with the carbon to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocyclyl;
m is 0, 1, or 2;
Each R 7 is independently halo, —CN, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, — OR 13 , or —NR a R b , where R a and R b are each independently C 1-6 alkyl optionally substituted with H or —NR c R d ; each R d is independently H or C 1-6 alkyl;
R 8 is -C(O)R 9 or -S(O) 2 R 9 ;
R 9 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl, which are respectively C 1-6 alkyl, halo, —CN, or —C (O) optionally substituted with OR 9a , wherein R 9a is C 1-6 alkyl;
R 11 , R 12 and R 13 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 6-14 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl;
provided, however, that said compound is
N-(3-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl) acrylamide,
N-(3-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4- yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2-chloro-6-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)acrylamide,
N-(5-(6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acrylamide, and
N-(5-(6-(2-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4- yl) acrylamide,
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing,
A compound, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 2)
Compounds of formula (II):
Figure 2020177534000021
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein
Figure 2020177534000022
is a single or double bond;
X is CH or C;
L 1 is -CR'R''-, -O-, or -NR'''-, and R' and R'' are each independently H, C 1-6 alkyl , C 1- 6 haloalkyl, or halo and R''' is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or acyl;
L 2 is a bond or -CH 2 -;
A is C 6-14 arylene, 5-10 membered heteroarylene, C 3-8 cycloalkylene, or 3-10 membered heterocyclylene; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are , each independently H, halo, —CN, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, —OR 13 , or —NR 11 R 12 ,
or R 1 and X together with the carbon to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocyclyl;
m is 0, 1, or 2;
Each R 7 is independently halo, —CN, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, — OR 13 , or —NR a R b , where R a and R b are each independently H or C 1-6 alkyl ; C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, and —OR 13 and said C 1-6 alkyl of R a and R b are each independently required by —NR c R d and R c and R d are each independently H or C 1-6 alkyl;
R 8 is -C(O)R 9 or -S(O) 2 R 9 ;
R 9 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl, which are respectively C 1-6 alkyl, halo, —CN, or —C (O) optionally substituted with OR 9a , wherein R 9a is C 1-6 alkyl;
R 11 , R 12 and R 13 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 6-14 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, is C 3-8 cycloalkyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl;
A compound, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 3)
The compound has the formula (II-a):
Figure 2020177534000023
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of
(Item 4)
wherein said compound is of formula (III):
Figure 2020177534000024
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 5)
The compound has the formula (III-a):
Figure 2020177534000025
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of
(Item 6)
The compound has the formula (III-b):
Figure 2020177534000026
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of
(Item 7)
The compound has the formula (III-c):
Figure 2020177534000027
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of
(Item 8)
Figure 2020177534000028
A compound according to item 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein is a single bond.
(Item 9)
Figure 2020177534000029
A compound according to item 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein is a double bond.
(Item 10)
The compound of item 1, wherein L 1 is -CR'R''-, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable form of any of the foregoing Salt to be served.
(Item 11)
The compound according to item 1 , wherein L 1 is -O- or -NR'''-, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing pharmaceutically acceptable salts.
(Item 12)
The compound of item 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein L2 is a bond .
(Item 13)
The compound of item 1, wherein L 2 is —CH 2 —, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing .
(Item 14)
A compound according to any one of items 1 to 6 and 8 to 13, wherein R' is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of
(Item 15)
A compound according to any one of items 1 to 6 and 8 to 13, wherein R' is C 1-6 alkyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or A pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 16)
A compound according to any one of items 1 to 6 and 8 to 13, wherein R' is methyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of
(Item 17)
A compound according to any one of items 1 to 6 and 8 to 13, wherein R'' is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing a pharmaceutically acceptable salt of
(Item 18)
a compound according to any one of items 1 to 6 and 8 to 13, wherein R'' is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or halo, or a stereoisomer of any of the foregoing ; A tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 19)
A compound according to any one of items 1 to 18, wherein R 2 is —OR 13 and R 13 is C 1-6 alkyl; or a stereoisomer of any of the foregoing ; A variant, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 20)
19. A compound according to any one of items 1 to 18, wherein R 2 is -OCH 3 or -OCD 3 , or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a any pharmaceutically acceptable salt.
(Item 21)
21. The compound according to any one of items 1 to 20, wherein R 3 is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt.
(Item 22)
A compound according to any one of items 1 to 21, wherein R 4 is —OR 13 and R 13 is C 1-6 alkyl; or a stereoisomer of any of the foregoing ; A variant, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 23)
A compound according to any one of items 1 to 21, wherein R 4 is —OCH 3 or —OCD 3 , or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of any of
(Item 24)
24. The compound according to any one of items 1 to 23, wherein R 5 is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt.
(Item 25)
24. The compound according to any one of items 1 to 23, wherein R 5 is halo, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt.
(Item 26)
26. The compound according to any one of items 1 to 25, wherein R 1 is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt.
(Item 27)
26. The compound according to any one of items 1 to 25, wherein R 1 is halo, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt.
(Item 28)
26. The compound according to any one of items 1 to 25, wherein R 1 and X together with the carbon to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocyclyl, or any of the preceding A stereoisomer, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 29)
The compound according to any one of items 1 to 28, wherein A is C 6 arylene, 5-6 membered heteroarylene, C 5-6 cycloalkylene, or 5-6 membered heterocyclylene, or any of the foregoing Any stereoisomer, any tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 30)
A is
Figure 2020177534000030
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing .
(Item 31)
31. A compound according to any one of items 1 to 30, wherein m is 0, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable form of any of the foregoing Salt to be served.
(Item 32)
31. A compound according to any one of items 1 to 30, wherein m is 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable form of any of the foregoing Salt to be served.
(Item 33)
The compound according to any one of items 1 to 30 and 32, wherein each R 7 is independently C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 34)
any one of items 1 through 30 and 32, wherein each R 7 is independently —CH 3 , —CH 2 CH 3 , —CH(CH 3 ) 2 , —CD 3 , or —CH 2 CF 3 or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 35)
35. A compound according to any one of items 1 to 34, wherein R 8 is —C(O)R 9 , or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any pharmaceutically acceptable salt.
(Item 36)
35. A compound according to any one of items 1 to 34, wherein R 8 is —S(O) 2 R 9 , or any stereoisomer of the foregoing, tautomer of any of the foregoing , or the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of any of
(Item 37)
R 9 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl, each optionally substituted with halo or —C(O)OR 9a ; is C 1-6 alkyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmacy of any of the foregoing acceptable salt.
(Item 38)
R 9 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,
Figure 2020177534000031
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing .
(Item 39)
A compound selected from the compounds of Table 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 40)
at least one compound according to any one of items 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing , and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
(Item 41)
at least one compound according to any one of items 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing kit, including
(Item 42)
40. A method of treating a disease mediated by FGFR4 in an individual in need thereof, comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of items 1 to 39, or any of the preceding A method comprising administering to said individual any stereoisomer, any tautomer of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
(Item 43)
43. The method of item 42, wherein said compound is administered orally.
(Item 44)
43. The method of item 42, wherein said disease is cancer.
(Item 45)
A method of inhibiting FGFR4, comprising: FGFR4 and a compound according to any one of items 1 to 39, or any stereoisomer of the foregoing, tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing a method comprising contacting with a pharmaceutically acceptable salt of
(Item 46)
40. A compound according to any one of items 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing, in the manufacture of a medicament for use in therapy use of pharmaceutically acceptable salts of

Claims (47)

式（Ｉ）の化合物：
Figure 2020177534000001
または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Figure 2020177534000002
は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはアシルであり；
Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－であり；
Ａは、Ｃ６～１４アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり、
ただし、Ｌ１が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が結合である場合、Ａは、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ １～６アルキルであり、Ｒ ７ の前記Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、および－ＯＲ １３ ならびにＲ ａ およびＲ ｂ の前記Ｃ １～６ アルキルは、それぞれ独立して、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ によって必要に応じて置換されており、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａは、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、
ただし、前記化合物が、
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－６－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、および
Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であることはない、
化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 Compounds of formula (I):
Figure 2020177534000001
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein
Figure 2020177534000002
is a single or double bond;
X is CH or C;
L 1 is -CR'R''-, -O-, or -NR'''-, and R' and R'' are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, or halo and R''' is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or acyl;
L 2 is a bond or -CH 2 -;
A is C 6-14 arylene, 5-10 membered heteroarylene, C 3-8 cycloalkylene, or 3-10 membered heterocyclylene;
with the proviso that when L 1 is —CH 2 — and L 2 is a bond, A is 5- to 10-membered heteroarylene, C 3-8 cycloalkylene, or 3- to 10-membered heterocyclylene;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently H, halo, —CN, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, —OR 13 , or —NR 11 R 12 , or
or R 1 and X together with the carbon to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocyclyl;
m is 0, 1, or 2;
Each R 7 is independently halo, —CN, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, — OR 13 or —NR a R b , where R a and R b are each independently H or C 1-6 alkyl ; , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, and —OR 13 and said C 1-6 alkyl of R a and R b each independently by —NR c R d optionally substituted, R c and R d are each independently H or C 1-6 alkyl;
R 8 is -C(O)R 9 or -S(O) 2 R 9 ;
R 9 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl, which are respectively C 1-6 alkyl, halo, —CN, or —C (O) optionally substituted with OR 9a , wherein R 9a is C 1-6 alkyl;
R 11 , R 12 and R 13 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 6-14 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl;
provided, however, that said compound is
N-(3-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl) acrylamide,
N-(3-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4- yl) acrylamide,
N-(5-(6-(2-chloro-6-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)acrylamide,
N-(5-(6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acrylamide, and N-(5-(6-(2-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4 - yl) acrylamide,
or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing,
A compound, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. 式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2020177534000003
である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 Compounds of formula (II):
Figure 2020177534000003
2. The compound of claim 1 , or any stereoisomer of the foregoing, tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is. 前記化合物が式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2020177534000004
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 The compound has the formula (II-a):
Figure 2020177534000004
3. A compound according to claim 1 or 2, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of 前記化合物が式（ＩＩＩ）：
Figure 2020177534000005
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 wherein said compound is of formula (III):
Figure 2020177534000005
2. The compound of Claim 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of 前記化合物が式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2020177534000006
の化合物である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 The compound has the formula (III-a):
Figure 2020177534000006
5. A compound according to claim 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of 前記化合物が式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2020177534000007
の化合物である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 The compound has the formula (III-b):
Figure 2020177534000007
5. A compound according to claim 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of 前記化合物が式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2020177534000008
の化合物である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 The compound has the formula (III-c):
Figure 2020177534000008
5. A compound according to claim 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which is a compound of
Figure 2020177534000009
が単結合である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
Figure 2020177534000009
5. The compound of claim 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein is a single bond.
Figure 2020177534000010
が二重結合である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
Figure 2020177534000010
5. The compound of claim 1 or 4, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein is a double bond. . Ｌ１が－ＣＲ’Ｒ’’－である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 2. The compound of Claim 1, wherein L 1 is -CR'R''-, or the stereoisomer of any of the foregoing, the tautomer of any of the foregoing, or the pharmaceutically acceptable acceptable salt. Ｌ１が、－Ｏ－または－ＮＲ’’’－である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 The compound of Claim 1, or the stereoisomer of any of the foregoing, the tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing, wherein L 1 is -O- or -NR'''- A pharmaceutically acceptable salt of Ｌ２が結合である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 3. The compound of claim 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, wherein L2 is a bond. Ｌ２が－ＣＨ２－である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 2. The compound of claim 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable of any of the foregoing, wherein L 2 is -CH 2 - salt. Ｒ’がＨである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 14. A compound according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 13, wherein R' is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing a pharmaceutically acceptable salt of Ｒ’がＣ１～６アルキルである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 a compound according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 13, wherein R' is C 1-6 alkyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing; or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ｒ’がメチルである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 14. A compound according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 13, wherein R' is methyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing a pharmaceutically acceptable salt of Ｒ’’がＨである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 14. A compound according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 13, wherein R'' is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a any pharmaceutically acceptable salt. Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 14. A compound according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 13, or a stereoisomer of any of the foregoing, wherein R'' is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or halo , a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ｒ２が－ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１～６アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 19. A compound according to any one of claims 1 to 18, wherein R 2 is -OR 13 and R 13 is C 1-6 alkyl; or a stereoisomer of any of the foregoing; Tautomers, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing. Ｒ２が－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 19. A compound according to any one of claims 1 to 18, wherein R 2 is -OCH 3 or -OCD 3 , or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a A pharmaceutically acceptable salt of any of Ｒ３がＨである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 21. A compound according to any one of claims 1 to 20, wherein R3 is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutical compound of any of the foregoing. permissible salt. Ｒ４が－ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１～６アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 22. A compound according to any one of claims 1 to 21, wherein R 4 is -OR 13 and R 13 is C 1-6 alkyl; or a stereoisomer of any of the foregoing; Tautomers, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing. Ｒ４が、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 22. The compound of any one of claims 1 to 21, wherein R 4 is -OCH 3 or -OCD 3 , or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or A pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ｒ５がＨである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 24. A compound according to any one of claims 1 to 23, wherein R5 is H, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutical compound of any of the foregoing. permissible salt. Ｒ５がハロである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 24. The compound of any one of claims 1 to 23, or any stereoisomer of the foregoing, tautomer of any of the foregoing, or pharmaceutical compound of any of the foregoing, wherein R5 is halo. permissible salt. Ｒ１がＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 26. The compound of any one of claims 1 to 25, wherein R1 is H, or the stereoisomer of any of the foregoing, the tautomer of any of the foregoing, or the pharmaceutical compound of any of the foregoing. permissible salt. Ｒ１がハロである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 26. The compound of any one of claims 1-25, or any of the foregoing stereoisomers, any of the foregoing tautomers, or any of the foregoing pharmaceutical compounds, wherein R1 is halo. permissible salt. Ｒ１およびＸが、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成している、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 26. A compound according to any one of claims 1 to 25, or any of the foregoing, wherein R 1 and X together with the carbon to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocyclyl , a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ａが、Ｃ６アリーレン、５から６員ヘテロアリーレン、Ｃ５～６シクロアルキレン、または５から６員ヘテロシクリレンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 29. The compound of any one of claims 1 to 28, wherein A is C 6 arylene, 5- to 6-membered heteroarylene, C 5-6 cycloalkylene, or 5- to 6-membered heterocyclylene, or the aforementioned Any stereoisomer, any tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ａが、
Figure 2020177534000011
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 A is
Figure 2020177534000011
30. A compound according to any one of claims 1 to 29, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt. ｍが０である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 31. A compound according to any one of claims 1-30, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable compound of any of the foregoing, wherein m is 0. acceptable salt. ｍが１である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 31. A compound according to any one of claims 1 to 30, wherein m is 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt. 各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 33. A compound according to any one of claims 1 to 30 and 32, or a stereoisomer of any of the foregoing, wherein each R 7 is independently C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; A tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. 各Ｒ７が、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 any of claims 1 to 30 and 32, wherein each R 7 is independently -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CD 3 , or -CH 2 CF 3 A compound according to clause 1, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ｒ８が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 35. The compound of any one of claims 1 to 34, wherein R 8 is -C(O)R 9 , or the stereoisomer of any of the foregoing, the tautomer of any of the foregoing, or the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of any of Ｒ８が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 or _ _ A pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａがＣ１～６アルキルである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 R 9 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or 3- to 10-membered heterocyclyl, each optionally substituted with halo or —C(O)OR 9a ; is C 1-6 alkyl, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing pharmaceutically acceptable salts. Ｒ９が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2020177534000012
である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。 R 9 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,
Figure 2020177534000012
38. A compound according to any one of claims 1 to 37, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt.
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Figure 2020177534000014
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からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
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or a stereoisomer of any of the foregoing , a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。 40. At least one compound according to any one of claims 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable form of any of the foregoing A pharmaceutical composition comprising a salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。 40. At least one compound according to any one of claims 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable form of any of the foregoing Kit containing salt. ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患の処置を必要とする個体においてＦＧＦＲ４によって媒介される疾患を処置するための、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、組成物。 40. A compound according to any one of claims 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, for treating a disease mediated by FGFR4 in an individual in need thereof. , a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. 前記組成物が経口で投与される、請求項４２に記載の組成物。 43. The composition of claim 42, wherein said composition is administered orally. 前記疾患ががんである、請求項４２に記載の組成物。 43. The composition of claim 42, wherein said disease is cancer. ＦＧＦＲ４を阻害する方法における使用のための、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記方法は、ＦＧＦＲ４と、前記化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、組成物。 40. A compound according to any one of claims 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing, for use in a method of inhibiting FGFR4. FGFR4 and said compound , or any stereoisomer of the foregoing, tautomer of any of the foregoing, or A composition comprising contacting with any pharmaceutically acceptable salt. 治療において使用するための医薬の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の使用。 40. A compound according to any one of claims 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or any of the foregoing, in the manufacture of a medicament for use in therapy. Use of any pharmaceutically acceptable salt. 治療において使用するための、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、組成物。40. A compound according to any one of claims 1 to 39, or a stereoisomer of any of the foregoing, a tautomer of any of the foregoing, or a pharmaceutical compound of any of the foregoing, for use in therapy. A composition comprising a salt that is acceptable for
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