JPWO2020176888A5

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Publication number: JPWO2020176888A5
Application number: JP2021551539A
Authority: JP
Publication date: 2023-04-20
Anticipated expiration: 2040-02-28

Description

本特許または出願包袋は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、請求及び必要な料金の支払いに際して官庁により提供される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
統合適応性生物学的血液浄化のための装置であって、
機能ユニットを備え、前記機能ユニットが、
血管表面と濾過表面とを備える膜と、
前記膜の前記血管表面に接着され、前記膜の前記血管表面に流体連通している第１の管腔空間を含む血管チャネルシステムであって、流体供給部に流体連通して接続するように構成された第１の端部と、濾過流体出口に流体連通して接続するように構成された第２の端部とを備える、血管チャネルシステムと、
前記膜の前記濾過表面に接着され、前記膜の前記濾過表面に流体連通する第２の管腔空間を含む濾過チャネルシステムであって、濾液出口に流体連通して接続するように構成された第３の端部を備える、濾過チャネルシステムと、を備え、
前記血管チャネルシステムと前記濾過チャネルシステムとは、前記膜を横断して互いに流体連通しており、
前記機能ユニットは、少なくとも３つのセグメントをさらに備え、前記少なくとも３つのセグメントは、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成された濾過セグメントと、それに接続された二次限外濾過物を生成する再吸収を提供するように構成された細管状セグメントと、それに接続された三次限外濾過物を生成する濃縮を提供するように構成された導管状セグメントとを少なくとも含み、
前記膜は、少なくとも濾過膜セグメントと、細管状膜セグメントと、導管状膜セグメントとを含む３つの膜セグメントを備える、装置。
（項目２）
前記膜が、前記血管チャネルシステムを前記濾過チャネルシステムから分離する生体適合性細胞外マトリックス膜を含み、前記生体適合性細胞外マトリックス膜が、マトリックス材料中に包埋されている、項目１に記載の装置。
（項目３）
前記生体適合性細胞外マトリックス膜が、コラーゲン膜を含み、前記コラーゲン膜は前記コラーゲン膜の前記血管表面及び前記濾過表面の両方の上で細胞接着を支持する、０．１～１０マイクロメートル（０．１～１０μｍ）の厚さを有する、項目２に記載の装置。
（項目４）
前記膜が、５ダイン／ｃｍ＾２の最小せん断応力及び／または１０ｍｍＨｇの最小膜間圧力差を有するように構成されている、項目１～３に記載の装置。
（項目５）
前記濾過膜セグメントが、前記血管チャネルシステム中の前記第１の管腔空間から前記濾過チャネルシステムの前記第２の管腔空間への濾液の生成を可能にし、
前記細管状膜セグメントが、前記血管チャネルシステムと前記濾過チャネルシステムとの間の溶質及び水の交換及び／または拡散を可能にし、
前記導管状膜セグメントが、前記濾過チャネルシステムから前記血管チャネルシステムへの水及び溶質の移送を可能にする、項目１～４に記載の装置。
（項目６）
前記機能ユニットが、前記血管チャネルシステムの前記第１の端部及び前記第１の管腔空間と流体連通している少なくとも１つの生体流体流入導管と、前記血管チャネルシステムの前記第２の端部及び前記第１の管腔空間と流体連通している少なくとも１つの生体流体流出導管とを備え、前記機能ユニットが、前記濾過チャネルシステムの前記第３の端部及び前記第２の管腔空間と流体連通している少なくとも１つの濾液流出導管を備え、前記機能ユニットが、前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメント、前記細管状セグメント及び前記導管状セグメント、ならびに前記第１の管腔空間を相互接続する１つ以上の血管セグメント導管と、前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメント、前記細管状セグメント及び前記導管状セグメント、ならびに前記第２の管腔空間を相互接続する１つ以上の濾過セグメント導管とをさらに備える、項目１～５に記載の装置。
（項目７）
前記少なくとも１つの生体流体流入導管が、動脈導管と流体連通しており、前記少なくとも１つの生体流体流出導管が、血管導管と流体連通しており、前記少なくとも１つの濾液流出導管が、排出導管と流体連通している、項目６に記載の装置。
（項目８）
前記装置が、排出導管を使用して、体外収集システム中に排出されるか、または排出導管を使用して、患者膀胱中に排出される限外濾過物を生成する、項目７に記載の装置。
（項目９）
前記第１の管腔空間及び前記第２の管腔空間が、足場中に包埋されている、項目１～８に記載の装置。
（項目１０）
前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメントが、初代ヒト糸球体内皮細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来内皮細胞、及び／またはヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、項目１～９に記載の装置。
（項目１１）
前記血管チャネルシステムの前記細管状セグメントが、初代ヒト傍尿細管毛細血管内皮細胞、ｉＰＳＣ由来内皮細胞、及び／またはヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、項目１～１０に記載の装置。
（項目１２）
前記血管チャネルシステムの前記導管状セグメントが、初代ヒト腎髄質内皮細胞、ｉＰＳＣ由来内皮細胞、及び／またはヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、項目１～１１に記載の装置。
（項目１３）
前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントが、初代ヒト足細胞及び／またはヒトｉＰＳＣ由来足細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、項目１～１２に記載の装置。
（項目１４）
前記濾過チャネルシステムの前記細管状セグメントが、初代ヒト尿細管上皮細胞及び／またはｉＰＳＣ由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、項目１～１３に記載の装置。
（項目１５）
前記濾過チャネルシステムの前記導管状セグメントが、初代ヒト尿細管上皮細胞及び／またはｉＰＳＣ由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、項目１～１４に記載の装置。
（項目１６）
前記内皮細胞及び／または前記上皮細胞が、前記装置を使用する患者に対して同種または自己である、項目１～１５に記載の装置。
（項目１７）
前記装置が、前記機能ユニットと、同じ構成の追加の機能ユニットとを含む複数の機能ユニットを備え、前記複数の機能ユニットの各機能ユニットは、
前記少なくとも１つの生体流体流入導管と流体連通している血管チャネルシステムの第１の端部及び第１の管腔空間と、
前記少なくとも１つの生体流体流出導管と流体連通している血管チャネルシステムの第２の端部及び第１の管腔空間と、
濾液流出導管と流体連通している濾過チャネルシステムの第３の端部及び第２の管腔空間と、を有し、
前記複数の機能ユニットの各第１の端部は、前記少なくとも１つの生体流体流入導管の複数のマニホールドポートのうちの１つに個別に並列に接続しており、
前記複数の機能ユニットの各第２の端部は、前記少なくとも１つの生体流体流出導管の複数のマニホールドポートのうちの１つに個別に並列に接続しており、
前記複数の機能ユニットの各第３の端部は、前記少なくとも１つの濾液流出導管の複数のマニホールドポートのうちの１つに個別に並列に接続している、項目１～１６に記載の装置。
（項目１８）
前記装置が、機能ユニットの並列層に積層された、前記機能ユニットと、前記同じ構成の追加の機能ユニットとを含む前記複数の機能ユニットを備える、項目１７に記載の装置。
（項目１９）
前記少なくとも１つの生体流体流入導管が、血液流入を輸送するように構成された血液入口導管を備え、前記少なくとも１つの生体流体流出導管が、血液流出を輸送するように構成された血液流出導管と、生物学的血液浄化のために構成された機能ユニットの並列層とを備える、項目１～１８に記載の装置。
（項目２０）
前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントが、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成され、前記細管状セグメントが、溶質及び水の吸収による二次限外濾過物流を生成する再吸収を提供するように構成され、前記導管状セグメントが、水の吸収による三次限外濾過物流を生成する濃縮を提供するように構成される、項目１９に記載の装置。
（項目２１）
前記装置が、無菌の加熱されたエンクロージャーにおける体外操作のために構成される、項目１～２０に記載の装置。
（項目２２）
腹腔からの血液または透析流体が、機械的ポンプを用いて前記装置に送達される、項目２１に記載の装置。
（項目２３）
前記装置が、カプセル内に配置され、腎臓または肝臓の機能を置換するかまたは増強するためのヒト体内の配置のためにサイズ設定及び構成される、項目１～２０に記載の装置。
（項目２４）
前記膜が、前記血管表面と前記濾過表面とを相互接続するように配置された細孔を含む多孔性膜を含む、項目１～２３に記載の装置。
（項目２５）
前記細孔が、１μｍ～１５μｍの直径を有する、項目２４に記載の装置。
（項目２６）
不十分な腎臓または肝臓の機能を有する患者を治療する方法であって、項目１～２５に記載の装置を前記患者の循環系に流体接続することと、前記濾過部材セグメントから前記細管状部材セグメントに、前記細管状部材セグメントから前記導管状部材セグメントに、及び前記導管状部材セグメントから前記患者の前記循環系中に戻して、患者の血液を前記装置の前記血管チャネルシステムに通過させることと、を含む、方法。
（項目２７）
前記装置が、前記患者中に移植される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記装置によって生成される限外濾過物が、前記患者に対して体外で送達される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記装置によって生成される前記限外濾過物が、前記患者の膀胱に送達される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記装置が、前記患者に対して体外である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
項目１～２５に記載の装置を製造する方法であって、
前記血管表面上に血管チャネルネットワークの形態の犠牲材料を有し、前記濾過表面上に前記濾過チャネルシステムの形態の犠牲材料を有する複数の膜を提供することと、
前記複数の膜を、足場材料を含む溶液中に浸すことと、
前記足場材料をゲル化することと、
前記犠牲材料を除去して、それにより、前記血管チャネルシステム及び前記濾過チャネルシステムの前記管腔空間を形成することと、を含む、方法。
（項目３２）
前記複数の膜が、各々、薄膜層における、液化または均質化された脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む溶液の、化学的または物理的な薄膜沈着、噴霧化、噴霧、エレクトロスピニング、浸漬被覆、またはゲル化、続いて膜層を形成させるための前記溶液の硬化、架橋、重合、乾燥、またはゲル化によって生成される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記溶液が、その中に均質に混合されたポロゲンをさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ポロゲンが、自己集合性トリブロック共重合体である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記自己集合性トリブロック共重合体が、ポロキサマー製剤、好ましくは１～４０重量％の濃度のＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記溶液が、前記１つ以上の膜の機械的または生物学的特性を改変する１つ以上の薬剤をさらに含む、項目３２～３５に記載の方法。
（項目３７）
前記１つ以上の薬剤が、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、可塑剤、繊維または他の縦走要素、及びカプセル化された増殖因子から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目３２に記載の方法を１回以上繰り返して、２つ以上の膜層を有する１つ以上の膜を生成することをさらに含む、項目３２～３７に記載の方法。
（項目３９）
前記２つ以上の層が、異なる構成要素、薬剤、及び／または濃度を有する溶液から生成される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記複数の膜のうちの少なくとも１つが、前記ポロゲンを除去するように処理され、それによって、前記膜において細孔が形成される、項目３２～３９に記載の方法。
（項目４１）
前記溶液が、３～３５重量％のゼラチンまたはゼラチン－ポリマー複合体を含む、項目３２～４０に記載の方法。
（項目４２）
前記薄膜層が、グルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、または他の架橋酵素もしくは分子を含む溶液を用いて架橋される、項目３２～４１に記載の方法。
（項目４３）
前記犠牲材料が、熱可逆性ゲル化特性を有するか、または非極性溶媒中に溶解されることができる、項目３１～４２に記載の方法。
（項目４４）
前記足場材料が、細胞外マトリックス材料である、項目３１～４３に記載の方法。
（項目４５）
前記細胞外マトリックス材料が、ゼラチンである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記足場材料がグルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、または他の架橋酵素もしくは分子を含む溶液を用いて架橋することによってゲル化され、及び／または前記足場材料が熱架橋される、項目３１～４５に記載の方法。
（項目４７）
前記犠牲材料が、非極性溶媒を用いて、またはゲル化を熱逆転させることによって除去される、項目３１～４６に記載の方法。
（項目４８）
前記犠牲材料が、ポロキサマー製剤、好ましくはＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７を含む、項目３１～４７に記載の方法。
（項目４９）
前記複数の膜を、足場材料を含む溶液中に浸す前記工程、及び前記足場材料をゲル化する前記工程が、
ａ．開口頂部リザーバを有し、各々が犠牲材料で充填された内部管腔を有する血管チャネルシステム流入導管構造（６３）及び血管チャネルシステム流出導管構造（６５）を有して構成された底部モールド（６４）を提供することであって、前記リザーバは、前記血管チャネルシステム流入導管構造及び前記血管チャネルシステム流出導管構造を部分的に包埋するゲル化足場材料で部分的に充填されている、前記底部モールドを前記提供することと、
ｂ．フレーム中に複数の膜を提供することと、
ｃ．前記底部モールド（６４）開口頂部リザーバを、前記足場材料を含む溶液で充填することと、
ｄ．前記フレーム中の前記膜が前記溶液に接触するように、前記底部モールドの頂部上にフレームを配置することと、
ｅ．前記溶液をゲル化し、次いで前記膜から前記フレームを除去することと、
ｆ．前記膜の頂部の周りに内部容積を有するスペーサ（６２）を配置することと、
ｇ．前記スペーサの前記内部容積を、前記足場材料を含む溶液で充填することと、
ｈ．前記フレーム中の前記膜が前記溶液に接触するように、前記スペーサの頂部上にフレームを配置することと、
ｉ．任意に工程ｅ．～ｈ．を１回以上繰り返して、前記装置に追加の膜を加えることと、
ｊ．犠牲材料で充填された内部管腔を有する濾過チャネルシステム流出導管構造（５６）を有して構成された最終の膜の頂部上にスペーサ（５７）を配置することと、
ｋ．前記スペーサ（５７）の前記内部容積を、前記足場材料を含む溶液で充填し、前記溶液をゲル化し、それによって、前記最終の膜を包埋することと、
ｌ．前記複数の膜の前記第１の端部を前記血管チャネルシステム流入導管構造（６３）に流体接続するゲル化された前記溶液に犠牲材料で充填されたシャフトを加え、前記複数の膜の前記第２の端部を前記血管チャネルシステム流出導管構造（６５）に流体接続する前記ゲル化された溶液に犠牲材料で充填されたシャフトを加え、前記複数の膜の前記第３の端部を前記濾過チャネルシステム流出導管構造（５６）に流体接続する前記ゲル化された溶液に犠牲材料で充填されたシャフトを加えることと、
ｍ．構築物から前記犠牲材料を除去することと、を含む、項目３１～４８に記載の方法。
（項目５０）
前記膜の血管チャネルシステム及び／または濾過チャネルシステムの１つ以上のセグメントに細胞を加えることをさらに含む、項目３１～４９に記載の方法。
（項目５１）
前記細胞が、
ａ．流体で充填された血管チャネルシステム及び濾過チャネルシステムを提供することと、
ｂ．前記細胞を、標的セグメントの前記チャネルシステム中の流体の容積におよそ等しい第１の容積の流体中に配置することと、
ｃ．前記第１の容積を、前記標的セグメントと流体連通している第１の流体供給部または流体出口を通して装置に加えることと、
ｄ．前記標的セグメントと前記第１の流体供給部もしくは流体出口との間に含まれる流体の容積におよそ等しい第２の容積の流体を加えること、及び／または前記標的セグメントと前記第１の流体供給部もしくは流体出口と流体連通している第２の流体供給部もしくは流体出口との間に含まれる流体の容積におよそ等しい第３の容積の流体を除去することと、によってセグメントに加えられる、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記細胞が、血管チャネルシステム及び／または濾過チャネルシステムの複数のセグメントに加えられる、項目５０～５１に記載の方法。
（項目５３）
生物学的または合成のマトリックス材料を含み、約１μＭ～１５μＭの直径を有する細孔を有する膜。
（項目５４）
前記生物学的または合成のマトリックス材料が、脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む、項目５３に記載の膜。
（項目５５）
約０．１μＭ～１００μＭの厚さを有する、項目５３～５４に記載の膜。
（項目５６）
項目５３～５５に記載の膜を生成する方法であって、薄膜層において、液化または均質化された脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む溶液を、化学的または物理的に薄膜沈着、噴霧化、噴霧、エレクトロスピニング、浸漬被覆、またはゲル化し、続いて前記溶液を硬化、架橋、重合、乾燥、またはゲル化して、膜層を形成させることを含む、方法。
（項目５７）
前記溶液が、その中に均質に混合されたポロゲンをさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ポロゲンが、自己集合性トリブロック共重合体である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記自己集合性トリブロック共重合体が、ポロキサマー製剤、好ましくは１～４０重量％の濃度のＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記溶液が、前記膜の機械的または生物学的特性を改変する１つ以上の薬剤をさらに含む、項目５６～５９に記載の方法。
（項目６１）
前記１つ以上の薬剤が、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、可塑剤、繊維または他の縦走要素、及びカプセル化された増殖因子から選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
項目５６に記載の方法を１回以上繰り返して、２つ以上の膜層を有する膜を生成することをさらに含む、項目５６～６１に記載の方法。
（項目６３）
前記２つ以上の層が、異なる構成要素、薬剤、及び／または濃度を有する溶液から生成される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記膜が前記ポロゲンを除去するように処理され、それによって、前記膜において細孔が形成される、項目５６～６３に記載の方法。
（項目６５）
前記溶液が、３～３５重量％のゼラチンまたはゼラチン－ポリマー複合体を含む、項目５６～６４に記載の方法。
（項目６６）
前記薄膜層が、グルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、または他の架橋酵素もしくは分子を含む溶液を用いて架橋される、項目５６～６５に記載の方法。 The patent or application file file contains at least one drawing executed in color. Copies of this patent or patent application publication with color drawing(s) will be provided by the Office upon request and payment of the necessary fee.
The present invention provides, for example, the following.
(Item 1)
A device for integrated adaptive biological blood purification, comprising:
a functional unit, the functional unit comprising:
a membrane comprising a vascular surface and a filtering surface;
A vascular channel system including a first luminal space adhered to the vascular surface of the membrane and in fluid communication with the vascular surface of the membrane, the vascular channel system being configured to connect in fluid communication with a fluid supply. a vascular channel system comprising a first end configured to connect to a filtered fluid outlet and a second end configured to connect in fluid communication with a filtered fluid outlet;
A filtration channel system including a second luminal space adhered to and in fluid communication with the filtration surface of the membrane, the filtration channel system being configured to connect in fluid communication with a filtrate outlet. a filtering channel system comprising three ends;
said vascular channel system and said filtration channel system are in fluid communication with each other across said membrane;
The functional unit further comprises at least three segments, the at least three segments being a filtration segment configured to provide ultrafiltration to produce a primary ultrafiltrate and a secondary filtration segment connected thereto. comprising at least a tubular segment configured to provide reabsorption to produce an extrafiltrate and a tubular segment connected thereto configured to provide concentration to produce a tertiary ultrafiltrate;
The apparatus, wherein the membrane comprises at least three membrane segments including a filtration membrane segment, a tubular membrane segment and a tubular membrane segment.
(Item 2)
2. The method of item 1, wherein the membrane comprises a biocompatible extracellular matrix membrane separating the vascular channel system from the filtration channel system, wherein the biocompatible extracellular matrix membrane is embedded in a matrix material. equipment.
(Item 3)
0.1 to 10 micrometers (0.1 to 10 micrometers), wherein the biocompatible extracellular matrix membrane comprises a collagen membrane, which supports cell adhesion on both the vascular surface and the filtration surface of the collagen membrane; .1-10 μm).
(Item 4)
4. The device of items 1-3, wherein the membrane is configured to have a minimum shear stress of 5 dynes/cm^2 and/or a minimum transmembrane pressure difference of 10 mmHg.
(Item 5)
the filtration membrane segment enables the production of filtrate from the first luminal space in the vascular channel system to the second luminal space of the filtration channel system;
said tubular membrane segments permit exchange and/or diffusion of solutes and water between said vascular channel system and said filtration channel system;
5. Apparatus according to items 1-4, wherein the tubular membrane segment allows the transport of water and solutes from the filtration channel system to the vascular channel system.
(Item 6)
The functional unit comprises at least one biological fluid inflow conduit in fluid communication with the first end of the vascular channel system and the first luminal space, and the second end of the vascular channel system. and at least one biological fluid outflow conduit in fluid communication with the first lumen space, wherein the functional unit communicates with the third end of the filtration channel system and the second lumen space. With at least one filtrate outflow conduit in fluid communication, said functional unit interconnects said filtration segment, said tubule segment and said conduit segment, and said first lumen space of said vascular channel system. one or more vessel segment conduits and one or more filtration segment conduits interconnecting the filtration segment, the tubule segment and the conduit segment, and the second lumen space of the filtration channel system; 6. Apparatus according to items 1-5, comprising:
(Item 7)
The at least one biofluid inflow conduit is in fluid communication with an arterial conduit, the at least one biofluid outflow conduit is in fluid communication with a vascular conduit, and the at least one filtrate outflow conduit is in fluid communication with an outflow conduit. 7. A device according to item 6, in fluid communication.
(Item 8)
8. The device of item 7, wherein the device produces ultrafiltrate that is drained into an extracorporeal collection system using a drain conduit or drained into the patient's bladder using a drain conduit. .
(Item 9)
9. The device of items 1-8, wherein the first luminal space and the second luminal space are embedded in a scaffold.
(Item 10)
wherein the filtering segment of the vascular channel system comprises a vascular channel wall lined with endothelial cells selected from primary human glomerular endothelial cells, induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived endothelial cells, and/or human umbilical cord endothelial cells. 10. Apparatus according to items 1-9, comprising:
(Item 11)
wherein said tubular segment of said vascular channel system comprises vascular channel walls lined with endothelial cells selected from primary human peritubular capillary endothelial cells, iPSC-derived endothelial cells, and/or human umbilical cord endothelial cells. 11. The device according to 1-10.
(Item 12)
Items 1-11, wherein said tubular segment of said vascular channel system comprises vascular channel walls lined with endothelial cells selected from primary human renal medullary endothelial cells, iPSC-derived endothelial cells, and/or human umbilical cord endothelial cells. The apparatus described in .
(Item 13)
13. The device of items 1-12, wherein the filtration segment of the filtration channel system comprises filtration channel walls lined with epithelial cells selected from primary human podocytes and/or human iPSC-derived podocytes.
(Item 14)
14. The device of items 1-13, wherein the tubular segment of the filtration channel system comprises filtration channel walls lined with epithelial cells selected from primary human tubular epithelial cells and/or iPSC-derived tubular epithelial cells. .
(Item 15)
15. The device of items 1-14, wherein the tubular segment of the filtration channel system comprises filtration channel walls lined with epithelial cells selected from primary human tubular epithelial cells and/or iPSC-derived tubular epithelial cells. .
(Item 16)
16. The device according to items 1-15, wherein said endothelial cells and/or said epithelial cells are allogeneic or autologous to the patient using said device.
(Item 17)
The device comprises a plurality of functional units including the functional unit and additional functional units of the same configuration, each functional unit of the plurality of functional units comprising:
a first end of a vascular channel system and a first lumen space in fluid communication with the at least one biological fluid inflow conduit;
a second end of a vascular channel system and a first lumen space in fluid communication with the at least one biological fluid outflow conduit;
a third end of the filtration channel system in fluid communication with the filtrate outflow conduit and a second lumen space;
each first end of the plurality of functional units is individually connected in parallel to one of the plurality of manifold ports of the at least one biological fluid inflow conduit;
each second end of the plurality of functional units is individually connected in parallel to one of the plurality of manifold ports of the at least one biological fluid outflow conduit;
17. The apparatus of paragraphs 1-16, wherein each third end of said plurality of functional units is individually connected in parallel to one of a plurality of manifold ports of said at least one filtrate outflow conduit.
(Item 18)
18. Apparatus according to item 17, wherein the apparatus comprises a plurality of functional units, including the functional units and additional functional units of the same configuration, stacked in parallel layers of functional units.
(Item 19)
The at least one biofluid inflow conduit comprises a blood inlet conduit configured to transport blood inflow, and the at least one biofluid outflow conduit comprises a blood outflow conduit configured to transport blood outflow. , and parallel layers of functional units configured for biological blood purification.
(Item 20)
The filtration segment of the filtration channel system is configured to provide ultrafiltration to produce a primary ultrafiltrate, and the tubular segment produces a secondary ultrafiltrate stream by absorption of solutes and water. 20. The apparatus of item 19, wherein the tubular segment is configured to provide reabsorption, and wherein the tubular segment is configured to provide concentration to produce a tertiary ultrafiltrate stream by absorption of water.
(Item 21)
A device according to items 1-20, wherein said device is configured for extracorporeal operation in a sterile heated enclosure.
(Item 22)
22. Apparatus according to item 21, wherein blood or dialysis fluid from the peritoneal cavity is delivered to the apparatus using a mechanical pump.
(Item 23)
21. The device of items 1-20, wherein the device is placed in a capsule and sized and configured for placement within the human body to replace or augment kidney or liver function.
(Item 24)
24. The device of items 1-23, wherein said membrane comprises a porous membrane comprising pores arranged to interconnect said vessel surface and said filtering surface.
(Item 25)
25. The device of item 24, wherein the pores have a diameter of 1 μm to 15 μm.
(Item 26)
26. A method of treating a patient with poor renal or hepatic function comprising fluidly connecting a device according to items 1-25 to said patient's circulatory system, and removing said filtering member segment from said tubular member segment. passing the patient's blood through the vascular channel system of the device from the tubular member segment to the tubular member segment and from the tubular member segment back into the circulatory system of the patient; A method, including
(Item 27)
27. The method of item 26, wherein the device is implanted in the patient.
(Item 28)
28. The method of item 27, wherein the ultrafiltrate produced by the device is delivered extracorporeally to the patient.
(Item 29)
28. The method of item 27, wherein the ultrafiltrate produced by the device is delivered to the patient's bladder.
(Item 30)
27. The method of item 26, wherein the device is extracorporeal to the patient.
(Item 31)
A method of manufacturing a device according to items 1 to 25, comprising:
providing a plurality of membranes having sacrificial material in the form of vascular channel networks on the vessel surface and sacrificial material in the form of the filtration channel system on the filtration surface;
soaking the plurality of membranes in a solution comprising a scaffolding material;
gelling the scaffolding material;
removing the sacrificial material, thereby forming the luminal spaces of the vascular channel system and the filtration channel system.
(Item 32)
The plurality of membranes each comprises liquefied or homogenized decellularized tissue, gelatin, gelatin composites, collagen, fibrin, hydrogels, hydrogel composites, chitosan, nitrocellulose, polylactic acid, or extracellular chemical or physical thin film deposition, atomization, atomization, electrospinning, dip coating, or gelation of a solution containing the matrix, followed by curing, crosslinking, polymerization, drying of said solution to form a film layer; or produced by gelation.
(Item 33)
33. The method of item 32, wherein the solution further comprises a porogen homogeneously mixed therein.
(Item 34)
34. The method of item 33, wherein the porogen is a self-assembling triblock copolymer.
(Item 35)
35. A method according to item 34, wherein said self-assembling triblock copolymer is a poloxamer formulation, preferably Pluronic F127 at a concentration of 1-40% by weight.
(Item 36)
36. The method of items 32-35, wherein said solution further comprises one or more agents that modify the mechanical or biological properties of said one or more membranes.
(Item 37)
37. The method of item 36, wherein the one or more agents are selected from glycerin, sorbitol, propylene glycol, plasticizers, fibers or other longitudinal elements, and encapsulated growth factors.
(Item 38)
38. The method of items 32-37, further comprising repeating the method of item 32 one or more times to produce one or more membranes having two or more membrane layers.
(Item 39)
39. The method of item 38, wherein the two or more layers are produced from solutions having different components, agents and/or concentrations.
(Item 40)
40. The method of items 32-39, wherein at least one of said plurality of membranes is treated to remove said porogen, thereby forming pores in said membrane.
(Item 41)
41. A method according to items 32-40, wherein said solution comprises 3-35% by weight gelatin or gelatin-polymer complex.
(Item 42)
42. The method of items 32-41, wherein the thin film layer is cross-linked using a solution containing glutaraldehyde, transglutaminase, or other cross-linking enzymes or molecules.
(Item 43)
43. The method of items 31-42, wherein the sacrificial material has thermoreversible gelling properties or can be dissolved in a non-polar solvent.
(Item 44)
44. The method of items 31-43, wherein the scaffolding material is an extracellular matrix material.
(Item 45)
45. The method of item 44, wherein said extracellular matrix material is gelatin.
(Item 46)
46. Items 31-45, wherein said scaffolding material is gelled by cross-linking with a solution containing glutaraldehyde, transglutaminase or other cross-linking enzymes or molecules and/or said scaffolding material is thermally cross-linked. Method.
(Item 47)
47. The method of items 31-46, wherein the sacrificial material is removed using a non-polar solvent or by thermally reversing gelation.
(Item 48)
Method according to items 31-47, wherein said sacrificial material comprises a poloxamer formulation, preferably Pluronic F127.
(Item 49)
soaking the plurality of membranes in a solution containing a scaffolding material; and gelling the scaffolding material,
a. a bottom mold (64) configured with a vascular channel system inflow conduit structure (63) and a vascular channel system outflow conduit structure (65) having an open top reservoir and each having an internal lumen filled with sacrificial material; ), wherein the reservoir is partially filled with a gelling scaffolding material that partially embeds the vascular channel system inflow conduit structure and the vascular channel system outflow conduit structure. said providing a mold;
b. providing a plurality of membranes in the frame;
c. filling the bottom mold (64) open top reservoir with a solution comprising the scaffolding material;
d. placing a frame on top of the bottom mold such that the membrane in the frame contacts the solution;
e. gelling the solution and then removing the frame from the membrane;
f. placing a spacer (62) having an interior volume around the top of said membrane;
g. filling the interior volume of the spacer with a solution comprising the scaffolding material;
h. placing a frame on top of the spacer such that the membrane in the frame contacts the solution;
i. optionally step e. ~ h. one or more times to add additional membranes to the device;
j. placing a spacer (57) on top of the final membrane constructed with a filtration channel system outflow conduit structure (56) having an internal lumen filled with sacrificial material;
k. filling the interior volume of the spacer (57) with a solution comprising the scaffolding material and gelling the solution, thereby embedding the final membrane;
l. adding a shaft filled with sacrificial material to the gelled solution fluidly connecting the first ends of the plurality of membranes to the vascular channel system inflow conduit structure (63); A shaft filled with sacrificial material is added to the gelled solution fluidly connecting two ends to the vascular channel system outflow conduit structure (65), and the third ends of the plurality of membranes are connected to the filtration. adding a shaft filled with sacrificial material to said gelled solution in fluid connection with a channel system outflow conduit structure (56);
m. removing the sacrificial material from the construct.
(Item 50)
50. The method of items 31-49, further comprising adding cells to one or more segments of said membrane vascular channel system and/or filtration channel system.
(Item 51)
the cells
a. providing a fluid-filled vascular channel system and a filtration channel system;
b. placing the cells in a first volume of fluid approximately equal to the volume of fluid in the channel system of the target segment;
c. adding the first volume to the device through a first fluid supply or fluid outlet in fluid communication with the target segment;
d. adding a second volume of fluid approximately equal to the volume of fluid contained between the target segment and the first fluid supply or fluid outlet; and/or the target segment and the first fluid supply. or removing a third volume of fluid approximately equal to the volume of fluid contained between a second fluid supply or fluid outlet in fluid communication with the fluid outlet, item 50. The method described in .
(Item 52)
52. Method according to items 50-51, wherein said cells are applied to multiple segments of a vascular channel system and/or a filtration channel system.
(Item 53)
A membrane comprising a biological or synthetic matrix material and having pores with diameters between about 1 μM and 15 μM.
(Item 54)
54, wherein said biological or synthetic matrix material comprises decellularized tissue, gelatin, gelatin composites, collagen, fibrin, hydrogels, hydrogel composites, chitosan, nitrocellulose, polylactic acid, or extracellular matrix Membrane as described.
(Item 55)
55. The membrane of items 53-54, having a thickness of about 0.1 μM to 100 μM.
(Item 56)
56. A method of producing a membrane according to items 53-55, wherein in the thin film layer liquefied or homogenized decellularized tissue, gelatin, gelatin composites, collagen, fibrin, hydrogels, hydrogel composites, chitosan, nitro Chemically or physically thin film deposition, atomization, spraying, electrospinning, dip coating, or gelling a solution containing cellulose, polylactic acid, or extracellular matrix, followed by curing, cross-linking, polymerizing, drying the solution. or gelling to form a membrane layer.
(Item 57)
57. The method of item 56, wherein the solution further comprises a porogen homogeneously mixed therein.
(Item 58)
58. The method of item 57, wherein the porogen is a self-assembling triblock copolymer.
(Item 59)
59. A method according to item 58, wherein said self-assembling triblock copolymer is a poloxamer formulation, preferably Pluronic F127 at a concentration of 1-40% by weight.
(Item 60)
60. The method of items 56-59, wherein said solution further comprises one or more agents that modify the mechanical or biological properties of said membrane.
(Item 61)
61. The method of item 60, wherein the one or more agents are selected from glycerin, sorbitol, propylene glycol, plasticizers, fibers or other longitudinal elements, and encapsulated growth factors.
(Item 62)
62. The method of items 56-61, further comprising repeating the method of item 56 one or more times to produce a membrane having two or more membrane layers.
(Item 63)
63. The method of item 62, wherein the two or more layers are produced from solutions having different components, agents and/or concentrations.
(Item 64)
64. The method of items 56-63, wherein the membrane is treated to remove the porogen, thereby forming pores in the membrane.
(Item 65)
65. The method of items 56-64, wherein the solution comprises 3-35% by weight gelatin or gelatin-polymer complex.
(Item 66)
66. The method of items 56-65, wherein the thin film layer is cross-linked using a solution containing glutaraldehyde, transglutaminase, or other cross-linking enzymes or molecules.

Claims

A device for integrated adaptive biological blood purification, comprising:
a functional unit, the functional unit comprising:
a membrane comprising a vascular surface and a filtering surface;
A vascular channel system including a first luminal space adhered to the vascular surface of the membrane and in fluid communication with the vascular surface of the membrane, the vascular channel system being configured to connect in fluid communication with a fluid supply. a vascular channel system comprising a first end configured to connect to a filtered fluid outlet and a second end configured to connect in fluid communication with a filtered fluid outlet;
A filtration channel system including a second luminal space adhered to and in fluid communication with the filtration surface of the membrane, the filtration channel system being configured to connect in fluid communication with a filtrate outlet. a filtering channel system comprising three ends;
said vascular channel system and said filtration channel system are in fluid communication with each other across said membrane;
The functional unit further comprises at least three segments, the at least three segments being a filtration segment configured to provide ultrafiltration to produce a primary ultrafiltrate and a secondary filtration segment connected thereto. comprising at least a tubular segment configured to provide reabsorption to produce an extrafiltrate and a tubular segment connected thereto configured to provide concentration to produce a tertiary ultrafiltrate;
The apparatus, wherein the membrane comprises at least three membrane segments including a filtration membrane segment, a tubular membrane segment and a tubular membrane segment.

2. The membrane of claim 1, wherein said membrane comprises a biocompatible extracellular matrix membrane separating said vascular channel system from said filtration channel system, said biocompatible extracellular matrix membrane being embedded in a matrix material. Apparatus as described.

0.1 to 10 micrometers (0.1 to 10 micrometers), wherein the biocompatible extracellular matrix membrane comprises a collagen membrane, which supports cell adhesion on both the vascular surface and the filtration surface of the collagen membrane; .1-10 μm).

A device according to any preceding claim, wherein the membrane is configured to have a minimum shear stress of 5 dynes/cm ² and/or a minimum transmembrane pressure difference of 10 mmHg.

the filtration membrane segment enables the production of filtrate from the first luminal space in the vascular channel system to the second luminal space of the filtration channel system;
said tubular membrane segments permit exchange and/or diffusion of solutes and water between said vascular channel system and said filtration channel system;
A device according to any one of claims 1 to 4, wherein the tubular membrane segment allows the transport of water and solutes from the filtration channel system to the vascular channel system.

The functional unit comprises at least one biological fluid inflow conduit in fluid communication with the first end of the vascular channel system and the first luminal space, and the second end of the vascular channel system. and at least one biological fluid outflow conduit in fluid communication with the first lumen space, wherein the functional unit communicates with the third end of the filtration channel system and the second lumen space. With at least one filtrate outflow conduit in fluid communication, said functional unit interconnects said filtration segment, said tubule segment and said conduit segment, and said first lumen space of said vascular channel system. one or more vessel segment conduits and one or more filtration segment conduits interconnecting the filtration segment, the tubule segment and the conduit segment, and the second lumen space of the filtration channel system; A device according to any one of claims 1 to 5, comprising:

The at least one biofluid inflow conduit is in fluid communication with an arterial conduit, the at least one biofluid outflow conduit is in fluid communication with a vascular conduit, and the at least one filtrate outflow conduit is in fluid communication with an outflow conduit. 7. The device of claim 6, in fluid communication.

8. The device of claim 7, wherein the device produces ultrafiltrate that is drained into an extracorporeal collection system using a drain conduit or drained into the patient's bladder using a drain conduit. Device.

9. The device of any one of claims 1-8, wherein the first luminal space and the second luminal space are embedded in a scaffold.

wherein the filtering segment of the vascular channel system comprises a vascular channel wall lined with endothelial cells selected from primary human glomerular endothelial cells, induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived endothelial cells, and/or human umbilical cord endothelial cells. prepare
said tubule segments of said vascular channel system comprise vascular channel walls lined with endothelial cells selected from primary human peritubular capillary endothelial cells, iPSC-derived endothelial cells, and/or human umbilical cord endothelial cells, or ,
wherein said tubular segment of said vascular channel system comprises vascular channel walls lined with endothelial cells selected from primary human renal medullary endothelial cells, iPSC-derived endothelial cells, and/or human umbilical cord endothelial cells.
A device according to any one of claims 1 to 9, which is at least one of

wherein said filtration segment of said filtration channel system comprises filtration channel walls lined with epithelial cells selected from primary human podocytes and/or human iPSC-derived podocytes;
said tubular segment of said filtration channel system comprises filtration channel walls lined with epithelial cells selected from primary human tubular epithelial cells and/or iPSC-derived tubular epithelial cells, or
The tubular segment of the filtration channel system comprises filtration channel walls lined with epithelial cells selected from primary human tubular epithelial cells and/or iPSC-derived tubular epithelial cells.
A device according to any one of claims 1 to 10, which is at least one of

A device according to any preceding claim, wherein said endothelial cells and/or said epithelial cells are allogeneic or autologous to the patient using said device.

The device comprises a plurality of functional units including the functional unit and additional functional units of the same configuration, each functional unit of the plurality of functional units comprising:
a first end of a vascular channel system and a first lumen space in fluid communication with the at least one biological fluid inflow conduit;
a second end of a vascular channel system and a first lumen space in fluid communication with the at least one biological fluid outflow conduit;
a third end of the filtration channel system in fluid communication with the filtrate outflow conduit and a second lumen space;
each first end of the plurality of functional units is individually connected in parallel to one of the plurality of manifold ports of the at least one biological fluid inflow conduit;
each second end of the plurality of functional units is individually connected in parallel to one of the plurality of manifold ports of the at least one biological fluid outflow conduit;
13. Any one of claims 1-12, wherein each third end of said plurality of functional units is individually connected in parallel to one of a plurality of manifold ports of said at least one filtrate outflow conduit. 3. Apparatus according to paragraph .

14. The apparatus of claim 13 , wherein the apparatus comprises a plurality of functional units, including the functional units and additional functional units of the same configuration, stacked in parallel layers of functional units.

The at least one biofluid inflow conduit comprises a blood inlet conduit configured to transport blood inflow, and the at least one biofluid outflow conduit comprises a blood outflow conduit configured to transport blood outflow. , and parallel layers of functional units configured for biological blood purification.

The filtration segment of the filtration channel system is configured to provide ultrafiltration to produce a primary ultrafiltrate, and the tubular segment produces a secondary ultrafiltrate stream by absorption of solutes and water. 16. The apparatus of claim 15 , configured to provide reabsorption, wherein the tubular segment is configured to provide concentration to produce a tertiary ultrafiltrate stream by absorption of water.

A device according to any preceding claim, wherein the device is configured for extracorporeal operation in a sterile heated enclosure.

18. The device of claim 17 , wherein blood or dialysis fluid from the peritoneal cavity is delivered to the device using a mechanical pump.

17. The device of any one of claims 1-16, wherein the device is disposed within a capsule and is sized and configured for placement within the human body to replace or augment kidney or liver function. device.

20. The device of any one of claims 1-19 , wherein the membrane comprises a porous membrane comprising pores arranged to interconnect the vessel surface and the filtration surface.

21. The device of claim 20 , wherein said pores have diameters between 1 μm and 15 μm.

The device is fluidly connected to the patient's circulatory system such that the patient's blood flows from the filtering member segment to the capillary member segment, from the capillary member segment to the tubular member segment, and to the tubular member segment. 22. A device according to any one of claims 1 to 21, passed back into the circulatory system of the patient from and through the vascular channel system of the device.

23. The device of claim 22 , wherein said device is implanted in said patient.

24. The device of claim 23 , wherein the ultrafiltrate produced by the device is delivered extracorporeally to the patient or delivered to the patient's bladder .

23. The device of claim 22 , wherein the device is extracorporeal to the patient.