JP2004097687A - Resin base material for living body, and production method therefor - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、熱可塑性ポリウレタン樹脂の多孔質材料よりなる生体用樹脂基材の製造方法と、この方法により製造された生体用樹脂基材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、生体用樹脂基材、例えば人工血管用基材には、ポリエステル樹脂やＰＴＦＥ樹脂製のメッシュからなるチューブが古くから実用化されており、小口径化や開存率向上などを課題として研究が進められている。
【０００３】
人工血管用基材には、小口径であっても十分な開存率を得ることができ、また、内圧に対して破裂、破壊することがない優れた物理的強度を有することが要求される。また、内壁に容易に細胞が侵入し得る比較的孔径の大きい、均質な多孔性材料であることが要求される。
【０００４】
ところで、従来、熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料は、一般に熱可塑性ポリウレタン樹脂を良溶媒であるジメチルホルムアミドやＮ−メチル−２−ピロリドンなどの極性有機溶媒に溶解し、ここへ、▲１▼粒子径を調整した無機塩類の微粒子を分散させた後に水系の凝固浴で凝固せしめ、その後、無機塩類を抽出除去する方法や、▲２▼ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体などの水溶性高分子化合物を分散させて相分離構造を維持させたまま凝固させる方法などにより製造されている。
【０００５】
しかしながら、従来の熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料の製造方法のうち、▲１▼の無機塩類の微粒子を分散させる方法では、調製時の湿度によっては無機塩類の微粒子が凝集してしまい、せっかく調整した微粒子径が変化する結果、目的とする孔径の多孔質材料が得られにくい；有機溶媒に溶解しない無機塩類は、一般的にはポリマードープへの分散が不均質となりがちであり、孔径分布がブロードとなったり、極端に大きなサイズの孔の発生、ボイドやピンホールの発生の要因となるなどの問題がある。
【０００６】
一方、▲２▼の水溶性高分子化合物を分散させる方法では、均質な分散を行いやすく、数μｍ〜数十μｍの孔径範囲において孔径の制御が容易で孔径分布も単分散な多孔質材料を得ることができるが、孔径数百μｍの多孔質材料の製造には不向きである。これはポリマードープを凝固させる際に、凝固浴へ孔形成剤である水溶性高分子化合物が溶媒及び熱可塑性ポリウレタン樹脂自体とともに溶出してしまうためであり、このために、多孔質構造が不均一となったり、空孔率が低くなるという欠点があった。この際に、熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固浴へ溶出させないために、乾式で有機溶媒のみを乾燥させてから水溶性高分子を抽出する方法もあるが、この方法で得られる多孔質材料は、空孔率が低く、高次構造も不均質なものとなる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料よりなる生体用樹脂基材であって、孔径数百μｍでシャープな孔径分布を有し、ボイドやピンホールなどの欠陥のない均質な、連通性の多孔性三次元網状構造であり、しかも、熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる骨格部分が比較的太いために生体用樹脂基材としての用途に十分な物理的強度を有する生体用樹脂基材を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の生体用樹脂基材の製造方法は、熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔性材料よりなる生体用樹脂基材を製造する方法であって、熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部と、少なくとも一個のα−１，４結合及び／又はβ−１，４結合を有するオリゴ糖及び多糖並びにこれらの誘導体よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物１０〜７０重量部と、分子内に酸素原子又は窒素原子を含む含酸素／窒素有機溶媒とを含むポリマードープを、親水性有機溶媒を含む凝固浴中に浸漬し、前記含酸素／窒素有機溶媒を抽出除去して熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固せしめた後、前記水溶性高分子化合物及び親水性有機溶媒を抽出除去する工程を含むことを特徴とする。
【０００９】
本発明では、親水性有機溶媒への溶解性の低い上記特定の水溶性高分子化合物を孔形成剤として用いるため、これを分散させたポリマードープを親水性有機溶媒中に浸漬し、熱可塑性ポリウレタン樹脂の良溶媒である含酸素／窒素有機溶媒のみを選択的に抽出除去し、かつ、この良溶媒の抜けたサイトに親水性有機溶媒を侵入させることができるため、高次構造が維持されたまま熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固させることができる。しかも、この孔形成剤としての水溶性高分子化合物を熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部に対して１０〜７０重量部とするため、孔形成剤により形成される孔の大きさを維持した上で、孔の割合、即ち空孔率を小さくして熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる骨格部分が太く、物理的強度の高い生体用樹脂基材を得ることができる。
【００１０】
本発明の生体用樹脂基材は、このような本発明の生体用樹脂基材の製造方法により製造されたものであり、平均孔径１５０μｍ以上の孔径の大きい多孔質材料であっても、シャープな孔径分布で、ボイドやピンホールなどの欠陥がなく、均質性に優れ、しかも、見掛け密度０．０５〜０．２５ｇ／ｃｍ３で空孔率０．１０〜０．２０％の高強度生体用樹脂基材である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態を、本発明の生体用樹脂基材の製造手順に従って詳細に説明する。
【００１２】
本発明においては、まず、熱可塑性ポリウレタン樹脂と、孔形成剤である水溶性高分子化合物と、熱可塑性ポリウレタン樹脂の良溶媒である含酸素／窒素有機溶媒とを混合してポリマードープを製造する。具体的には、熱可塑性ポリウレタン樹脂を含酸素／窒素有機溶媒に混合して均一溶液とした後、この溶液中に水溶性高分子化合物を混合分散させる。
【００１３】
このポリマードープの組成としては、熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部に対して、水溶性高分子化合物を１０〜７０重量部、好ましくは３０〜５０重量部とし、含酸素／窒素有機溶媒を好ましくは１００〜１００００重量部、より好ましくは５００〜５０００重量部とする。
【００１４】
熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部に対する水溶性高分子化合物の割合が７０重量部を超えると得られる生体用樹脂基材の空孔率が高くなり、熱可塑性ポリウレタン樹脂による連通性のある多孔性三次元網状構造の骨格部が太く、物理的強度の高い生体用樹脂基材を製造し得ない。熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部に対する水溶性高分子化合物の割合が１０重量部未満では、空孔率が低くなりすぎ、細胞の侵入に有効な孔を確保し得ない。
【００１５】
熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部に対する含酸素／窒素有機溶媒の割合が１００重量部未満であっても、１００００重量部を超えても、熱可塑性ポリウレタン樹脂の凝固により良好な多孔性三次元網状構造を形成し得る適当な粘度のポリマードープを調製することが困難である。
【００１６】
本発明において、熱可塑性ポリウレタン樹脂の良溶媒としての含酸素／窒素有機溶媒は、分子内に酸素原子又は窒素原子を含む有機溶媒であり、具体的にはテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン及びこれらの単純置換体を使用することが可能である。これらの含酸素／窒素有機溶媒は、１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いても良い。なお、単純置換体とは、例えば、２−メチルピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、２−ピロリドンのように複素環にアルカン原子が導入されたものや、その逆に水素原子が導入されたものを指す。
【００１７】
また、孔形成剤としての水溶性高分子化合物は、少なくとも一個のα−１，４結合及び／又はβ−１，４結合を有するオリゴ糖及び多糖並びにこれらの誘導体の１種又は２種以上であり、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、メレチトース、ラフィノース、エルロース、シュクロース、マルトース、マルトトリオース等、好ましくはカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエステルが挙げられるが、熱可塑性ポリウレタン樹脂と均質に分散し、親水性有機溶媒中へフリーに溶解しないものであればこの限りではない。
【００１８】
熱可塑性ポリウレタン樹脂、含酸素／窒素有機溶媒及び水溶性高分子化合物より製造されたポリマードープは、次いで親水性有機溶媒を含む凝固液中に浸漬して含酸素／窒素有機溶媒を抽出除去する。
【００１９】
この含酸素／窒素有機溶媒を抽出する親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール及びアセトン並びにこれらの誘導体が例示できるが、この限りではない。これらの親水性有機溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いても良い。
【００２０】
凝固浴の親水性有機溶媒の温度としては１０℃以上であることが好ましい。これは孔形成剤である少なくとも一個のα−１，４結合及び／又はβ−１，４結合を有するオリゴ糖及び多糖並びにこれらの誘導体の溶解度を考慮して設定された温度であり、低温度にて溶解性が発現され易いこれらをポリマードープ中に保持させるために必要な温度である。従って、凝固浴の親水性有機溶媒の温度はより高い温度、例えば４０℃以上であることがより好ましく、該親水性有機溶媒の０．１ＭＰａ（７６０ｍｍＨｇ）での沸点温度以上であること、即ち、還流状態で凝固を行うことも好ましい。
【００２１】
この含酸素／窒素有機溶媒の抽出除去に当たり、ポリマードープ及び凝固浴を減圧状態にすることも可能である。これにより、凝固浴の親水性有機溶媒だけでなく熱可塑性ポリウレタン樹脂の良溶媒の沸点も下がり、該良溶媒の凝固浴への拡散を助長させる効果が得られる。
【００２２】
このようにして、含酸素／窒素有機溶媒を抽出除去して熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固させた後は、孔形成剤の水溶性高分子化合物を抽出除去することにより、熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料を得ることができる。この水溶性高分子化合物の抽出除去は、水を用いて容易に行うことができる。
【００２３】
このようにして製造される本発明の生体用樹脂基材は、平均孔径１５０μｍ以上、好ましくは１８０〜３００μｍ、見掛け密度０．０５〜０．２５ｇ／ｃｍ３で空孔率０．１０〜０．２０％の均質な多孔性三次元網状構造を有する。
【００２４】
ところで、このようにして含酸素／窒素有機溶媒に溶解した熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固浴中で凝固させた場合、得られる生体用樹脂基材の表層部分には、内部と極端に構造ないし通気性の異なる緻密層、所謂、スキン層が生成する場合がある。
【００２５】
このスキン層は生体用樹脂基材の通気性に悪影響を及ぼし、触感も非常に悪くなる要因であるため、通常、このようなスキン層が形成された場合には、表層部分のスキン層を研磨するか、或いはスキン層及びその下部の多孔構造層の一部をスライスすることにより除去する必要がある。
【００２６】
従って、本発明においては、表層部分に緻密なスキン層を生成させることなく、全面が均質な網状構造からなる生体用樹脂基材を製造するために、ポリマードープを親水性有機溶媒を含む凝固浴中に浸漬して熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固させるに際して、ポリマードープを、少なくとも一部が親水性有機溶媒の通液が可能となっている仕切部材内に収容して該凝固浴中に浸漬することが好ましい。
【００２７】
このように、熱可塑性ポリウレタン樹脂の凝固に際して、凝固浴とポリマードープとの界面に仕切部材を介在させておくと、スキン層がないか、或いは、外観上は表面にスキン層が形成された多孔性材料が得られる。スキン層が形成された多孔性材料が得られた場合であっても、このスキン層は多孔性材料の多孔性の本体部分とは癒着しておらず、容易に剥し取ることができる。
【００２８】
熱可塑性ポリウレタン樹脂の凝固の際に、ポリマードープと凝固浴との界面に存在させる仕切部材としては、金属材料、高分子材料又は無機材料等で構成される構造体を用いることができ、例えば、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、ポリカーボネート樹脂、フッ素樹脂、シリコン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリエーテルエーテルケトン樹脂及び多糖等の高分子材料の１種又は２種以上で構成される構造体が使用可能であるが、この限りではない。なお、多糖としては、紙、布、木等が含まれる。
【００２９】
この界面に介在させる仕切部材としては、特に多孔性材料で構成されるものが好ましく、これによりスキン層のない内部から表層まで均質な生体用樹脂基材を得ることができる。
【００３０】
本発明において、このような仕切部材としては、具体的には、凝固浴の親水性有機溶媒が流通し得る流出入口を有する容器、例えば管状、球状、円錐形状、人手形状、放射（星）状、瓢箪状、シート状、棒状などいかなる形状であっても良く、研磨やスライス処理が不可能な複雑な形状の容器等が挙げられ、このような開口付き容器にポリマードープを充填し、凝固浴中に浸漬する方法が挙げられる。
【００３１】
本発明の生体用樹脂基材により人工血管を製造するには、生体用樹脂基材の製造に当たり、直接管状の生体用樹脂基材を製造することが好ましく、この場合には、例えば、後述の実施例に記載されるように、仕切部材としての筒状体の中心に中子としての芯棒を挿入して固定しておき、この筒状体内にポリマードープを注入して凝固浴中に浸漬すれば良い。
【００３２】
このような本発明の生体用樹脂基材は、物理的強度にも優れ、生体組織工学分野の基礎研究のみならず、人工血管、特に、内径６ｍｍ以下の小口径の人工血管に適用した場合であっても、長期に亘り高い開存率を維持し得る人工血管を構成することができる組織工学用スキャホールド材として好適である。
【００３３】
この場合、組織工学用スキャホールド材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料の平均孔径は１００〜６５０μｍであることが好ましい。
【００３４】
この組織工学用スキャホールド材であれば、熱可塑性樹脂の多孔性三次元網状構造の空孔部分へ細胞やコラーゲン浮遊液が容易に浸透し得る。このため、多孔性三次元網状構造部の全体に均一に細胞が播種可能であり、例えば、中皮細胞と繊維芽細胞の二層からなる人工腹膜を得ることも可能であり、腹膜透析におけるグリコシレーションのメカニズムの解析や透析の基礎検討への使用も期待できる。また、この組織工学用スキャホールド材を人工血管として使用した場合、人工血管内壁に血管内皮細胞を存在させることが可能であり、閉塞が起こりにくく、結果として小口径の人工血管を実現することが可能である。
【００３５】
そして、本発明の生体用樹脂基材よりなる人工血管であれば、内径６ｍｍ以下の小口径でも開存率が高く、冠状動脈のバイパス術、末梢動脈再建術等に有効に適用することができる。
【００３６】
組織工学用スキャホールド材を構成する熱可塑性樹脂からなる三次元網状構造部は、平均孔径１００〜６５０μｍの、連通性の、即ち、連続気孔性の多孔性三次元網状構造であれば良く、内壁から外壁にいたる全体が類似の構造を有してもいても、内壁付近と外壁付近とで相違していても良い。また、部分的に平均孔径や見掛け密度が変化するものであっても良く、例えば、内壁から外壁方向へ向けて平均孔径が徐々に変化する、所謂、異方性を有していても良い。
【００３７】
この熱可塑性樹脂からなる多孔性三次元網状構造の好ましい平均孔径は１００〜４００μｍ、より好ましくは１００〜３００μｍである。見掛け密度としては０．０５〜０．２５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的強度を維持し、生体に近似した弾性特性が得られる。
【００３８】
また、平均孔径の概念において、孔径の分布は単分散の方が好ましく、細胞の侵入に重要な孔径サイズである孔径１５０〜３００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましい。孔径１５０〜３００μｍの孔の寄与率が１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上あると、細胞が侵入し易く、また、侵入した細胞が接着、成長しやすいため、スキャホールド材及び人工血管としての用途に有効である。
【００３９】
なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜３００μｍの孔の寄与率とは、後述の実施例１における平均孔径の測定方法における、全孔の数に対する孔径１５０〜３００μｍの孔の数の割合を指す。
【００４０】
このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば、細胞・コラーゲン浮遊培養液等が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性構造層へ細胞が接着、成長しやすい良好なスキャホールド材を得ることができる。従って、これを管状に成形した場合には、内壁から外周にいたる全体に細胞を生着させることができるため、閉塞の危険性の低い、開存率の高い人工血管を実現することができる。
【００４１】
本発明の生体用樹脂基材をスキャホールド材に適用した場合、樹脂が加水分解性又は生分解性を有するものであれば、人工血管の生体移植後に徐々に分解、吸収され、最終的には生着した細胞を残したまま樹脂製の基材自体を生体から排除することも可能である。
【００４２】
このようなスキャホールド材を構成する多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタイプＩ，コラーゲンタイプＩＩ，コラーゲンタイプＩＩＩ，コラーゲンタイプＩＶ，アテロ型コラーゲン，フィブロネクチン，ゼラチン，ヒアルロン酸，ヘパリン，ケラタン酸，コンドロイチン，コンドロイチン硫酸，コンドロイチン硫酸Ｂ，ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体，ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体，アルギン酸，ポリアクリルアミド，ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更には繊維芽細胞増殖因子，インターロイキン−１，腫瘍増殖因子β，上皮増殖因子及び二倍体繊維芽細胞増殖因子よりなる群から選ばれる１種又は２種以上のサイトカイン類が保持されていても良く、更に、胚性幹細胞、血管内皮細胞、中胚葉性細胞、平滑筋細胞、末梢血管細胞及び中皮細胞よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。胚性幹細胞は分化されたものであっても良い。
【００４３】
このような組織工学用スキャホールド材の形状には特に制限はないが、例えば管状構造体とした場合、人工血管として使用することができる。
【００４４】
この場合、この管状構造体は内径０．３〜１５．０ｍｍで外径０．４〜２０．０ｍｍ、好ましくは内径０．３〜１０．０ｍｍで外径０．４〜１５．０ｍｍ、更に好ましくは内径０．３〜６．０ｍｍで外径０．４〜１０．０ｍｍ、特に好ましくは内径０．３〜２．５ｍｍで外径０．４〜１０．０ｍｍ、とりわけ好ましくは内径０．３〜１．５ｍｍで外径０．４〜１０．０ｍｍであることが好ましく、本発明によれば、このような小口径の人工血管であっても長期に亘り、高い開存率を維持することができる。
【００４５】
本発明の生体用樹脂基材からなる人工血管は、その外側を別の管状構造体で被覆したものであっても良く、このような被覆層を設けることにより、人工血管へのコラーゲンなどの含浸密度が低い場合や人工血管の肉厚が薄い場合などに、移植後の一定期間血液のリークを防止し、細胞の接着、生着が十分に行われて血液リークの可能性が低くなった頃に生体に吸収され、消滅するといった補助的な効果を与えることも可能である。この被覆用の管状構造体としては、特に制限はないが、例えば、キトサン、ポリ乳酸樹脂、ポリエステル樹脂、ポリアミド樹脂、ポリウレタン樹脂、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸Ｂ、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、架橋コラーゲン及びフィブロインからなる群から選択される１種又は２種以上から形成されたチューブが挙げられ、このキトサンチューブ等の被覆用の管状構造体の厚さ（外径と内径の差）は５〜５００μｍ程度であることが好ましい。
【００４６】
本発明の生体用樹脂基材を適用した人工血管は、従来技術で達成できなかった小口径のものでも開存性が高く、安定した血流を確保できる点でも新規なものであるが、大口径、例えば内径６ｍｍを超えるものに適用しても何ら問題はない。
【００４７】
本発明の生体用樹脂基材はまた、生体組織からの細胞の侵入が可能で、生体組織と頑強な癒着が得られるカフ部材、特に、カニューレやカテーテル類を皮下刺入する療法である補助人工心臓による血液循環法、腹膜透析療法、中心静脈栄養法、経カニューレＤＤＳ及び経カテーテルＤＤＳなどの生体皮膚刺入部に用いられるカフ部材としても好適である。
【００４８】
この場合、カフ部材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料は、平均孔径１００〜１，０００μｍの連通性のある多孔性三次元網状構造部であることが好ましい。
【００４９】
このカフ部材であれば、この多孔性三次元網状構造部の空孔部分へ細胞が容易に侵入して生着し、生体組織と頑強な癒着が得られる。
【００５０】
このカフ部材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料の三次元網状構造部は、厚み方向の切断断面において、その全面が類似の構造を有してもいても、一方の面側と他方の面側において異なる構造を有していても良い。また、部分的に平均孔径や見掛け密度が変化するものであっても良く、例えば、一方の面側から他方の面側に向けて平均孔径や見掛け密度が徐々に変化する、所謂、異方性を有していても良い。また、生体組織との接触面側には平均孔径を大きく外れる大孔径の孔が存在しても構わない。このような孔としては５００〜２，０００μｍ程度の孔が好ましく、これらが生体組織側の表層近くに存在することでコラーゲンなどの細胞外マトリックスを深部まで均質に含浸させること容易となり、また、組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築などに有利に働くこととなる。ただし、このような大孔径の孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００５１】
カフ部材を構成する多孔性三次元網状構造の好ましい平均孔径は２００〜６００μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。見掛け密度としては０．０５〜０．２５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的強度を維持し、細胞が侵入、生着し、組織化した際に皮下組織と近似した弾性特性が得られる。
【００５２】
また、平均孔径が同一であっても孔径の分布としては、細胞の侵入に重要な孔径サイズである１５０〜４００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましく、孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上であると、細胞が侵入し易く、また、侵入した細胞が接着、成長しやすいため、好ましい。
【００５３】
なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率とは、後述の実施例１における平均孔径の測定方法における、全孔の数に対する孔径１５０〜４００μｍの孔の数の割合を指す。
【００５４】
このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば、細胞が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性三次元網状構造部へ細胞が接着、成長し易く、毛細血管の構築がなされ、刺入部において皮下組織とカテーテルやカニューレとの癒着が頑強で良好なカフ部材を得ることができる。
【００５５】
多孔性三次元網状構造部の厚みとしては０．２〜５００．０ｍｍが使用可能であるが、好ましくは０．２〜１００．０ｍｍ、より好ましくは０．２〜５０．０ｍｍ、特に好ましくは０．２〜１０．０ｍｍ、とりわけ好ましくは０．２〜５．０ｍｍであり、このような厚みであれば、カフ部材として必要な物理的強度、細胞の侵入、組織化、皮下組織との癒着性、細菌バリア性などを高いレベル満足することができる。
【００５６】
本発明の生体用樹脂基材を適用したカフ部材には、上記特定の多孔性三次元網状構造を形成した層を第１の層とし、この第１の層に更に異なる構造の第２の層を積層することも可能である。この第２の層としては、繊維集合体や可撓性フィルム、更には、第１の層の多孔性三次元網状構造とは平均孔径や見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層が使用可能である。
【００５７】
繊維集合体としては、例えば不織布や織布が例示でき、その厚みとしては０．１〜１００．０ｍｍ、好ましくは０．１〜５０．０ｍｍ、より好ましくは０．１〜１０．０ｍｍ、とりわけ好ましくは０．１〜５．０ｍｍであり、このような厚みであれば、多孔性三次元網状構造層と積層した際に良好な可撓性が得られ、皮下組織との縫合強度も頑強であり、好ましい。
【００５８】
不織布又は織布の有孔性としては１００〜５，０００ｃｃ／ｃｍ２／ｍｉｎの範囲のものであれば可撓性、皮下組織との縫合強度など点で好ましい。なお、この有孔性は、ＪＩＳ Ｌ １００４により測定される値で、通気性や通気量ということもある。
【００５９】
繊維集合体としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上からなる合成樹脂製であっても良く、また、フィブロイン、キチン、キトサン及びセルロース並びにこれらの誘導体から選択される１種又は２種以上のような天然物由来の繊維からなるものも使用可能である。合成繊維と天然物由来の繊維とを併用したものであっても良い。
【００６０】
また、可撓性フィルムとしては、熱可塑性樹脂フィルム、具体的には、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポシキ樹脂、ポリイミド樹脂、アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上よりなるフィルムが例示でき、好ましくは、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、ポリウレタン樹脂、アクリル樹脂、塩化ビニール、フッ素樹脂及びシリコン樹脂よりなる群から選択される１種又は２種以上よりなるフィルムである。
【００６１】
このような可撓性フィルムの厚みとしては、０．１〜５００．０ｍｍであると可撓性、物理的強度の点で有利なカフ部材が得られ、好ましくは０．１〜１００．０ｍｍ、より好ましくは０．１ｍｍ〜５０．０ｍｍ、さらに好ましくは０．１ｍｍ〜１０．０ｍｍである。
【００６２】
可撓性フィルムとしては中実フィルムのみならず多孔膜や発泡体も使用可能である。中実の可撓性フィルムと積層した場合には、細菌バリア性が大きく、感染管理に有利なカフ部材が得られる。
【００６３】
平均孔径や見掛け密度が第１の層の多孔性三次元網状構造とは異なる多孔性三次元網状構造を第２の層とする場合、この多孔性三次元網状構造としては、平均孔径０．１〜２００μｍで見掛け密度０．０１〜１．０ｇ／ｃｍ３程度の多孔性三次元網状構造を用いることができる。この第２の層としての多孔性三次元網状構造層の厚みは０．２〜２０．０ｍｍであることが好ましい。
【００６４】
これらの第２の層を多孔性三次元網状構造層に積層する方法としては、該第２の層が繊維集合体、可撓性フィルム、第１の層の多孔性三次元網状構造とは平均孔径や見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層の場合には、粘着剤を使用して接着する方法、特にホットメルト不織布を第１の層と第２の層との間に挟みこんで積層し、加熱下で圧着する方法などが挙げられる。このようなホットメルト不織布としては、例えば、日東紡社製ＰＡ１００１のようなポリアミド型熱粘着シートなどが使用可能である。他にも、溶剤を使用して接触表面の表層部を溶解して接着する方法、熱によって表層部を溶融して接着する方法、超音波や高周波を利用する方法などが例示できる。また、第１の層の製造時に、ポリマードープと繊維集合体や可撓性フィルムを積層して成形するなど、連続的に積層形成することができる。
【００６５】
なお、第２の層としては、繊維集合体、可撓性フィルム、多孔性三次元網状構造層が２層以上設けられていても良く、また、第２の層を介して第１の層の多孔性三次元網状構造層が積層された３層構造であっても良い。
【００６６】
このようなカフ部材の多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタイプＩ，コラーゲンタイプＩＩ，コラーゲンタイプＩＩＩ，コラーゲンタイプＩＶ，アテロ型コラーゲン，フィブロネクチン，ゼラチン，ヒアルロン酸，ヘパリン，ケラタン酸，コンドロイチン，コンドロイチン硫酸，コンドロイチン硫酸Ｂ，エラスチン，ヘパラン硫酸，ラミニン，トロンボスポンジン，ビトロネクチン，オステオネクチン，エンタクチン，ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体，ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体，アルギン酸，ポリアクリルアミド，ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に血小板由来増殖因子，上皮増殖因子，形質転換増殖因子α，インスリン様増殖因子，インスリン様増殖因子結合蛋白，肝細胞増殖因子，血管内皮増殖因子，アンジオポイエチン，神経増殖因子，脳由来神経栄養因子，毛様体神経栄養因子，形質転換増殖因子β，潜在型形質転換増殖因子β，アクチビン，骨形質タンパク，繊維芽細胞増殖因子，腫瘍増殖因子β，二倍体繊維芽細胞増殖因子，ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子，シュワノーマ由来増殖因子，アンフィレグリン，ベーターセルリン，エピグレリン，リンホトキシン，エリスロエポイエチン，腫瘍壊死因子α，インターロイキン−１β，インターロイキン−６，インターロイキン−８，インターロイキン−１７，インターフェロン，抗ウイルス剤，抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に、胚性幹細胞（分化されていても良い。），血管内皮細胞，中胚葉性細胞，平滑筋細胞，末梢血管細胞，及び中皮細胞よりなる群から選択される１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。
【００６７】
また、このカフ部材は、その多孔性三次元網状構造層を構築する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料からなる骨格自体にも微細な孔を設けることが可能である。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、多孔性三次元網状構造層の平均孔径の計算の概念へ導入されるものではない。
【００６８】
本発明の生体用樹脂基材はまた、人工弁、人工弁リング、人工血管、人工乳房、人工骨、人工関節及び人工心臓などや並びにその付帯部品類などの生体埋込部材の表面を被覆することで、生体からの異物反応などを緩和するための生体埋込部材被覆材としても好適である。
【００６９】
この場合、生体埋込部材被覆材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料は、平均孔径１００〜１，０００μｍの、連通性のある多孔性三次元網状構造部であることが好ましい。
【００７０】
この生体埋込部材被覆材であれば、この多孔性三次元網状構造部の空孔部分へ細胞が容易に侵入して生着し、また毛細血管の構築が可能であり、生体組織と頑強な癒着が得られる。
【００７１】
従って、この生体埋込部材被覆材を用いて、人工弁、人工弁リング、人工血管、人工乳房、人工骨、人工関節及び人工心臓などや並びにその付帯部品類などの生体内に埋め込まれる部材を被覆することにより、これらの部材に対する周辺組織からの異物反応を緩和することが可能である。
【００７２】
なお、ここでいう生体埋込み部材とは生体内へ埋込むものをいい、種々の部品類から構築させるシステムを包含するものである。例えば、人工心臓システムに関していえば、体内駆動ユニットとしてのアクチュエーター（エネルギーコンバーター），ポンプとしての左右血液ポンプ，心房カフ，心房コネクター，動脈グラフト及び動脈コネクター，経皮的エネルギー伝送システムのなかの体内二次コイル，経皮的情報伝達システムのなかの体内ユニット，バッテリーシステムのなかの体内バッテリー，制御システムのなかの体内制御ユニット，容積置換（ボリュームディスプレースメント）システムにはコンプライアンスチャンバ，容積置換チャンバ，ベントチューブがあり、ほかにも体内ユニット接続ケーブル及びコネクターなど多点の部品類からなるものである。また、臨床的目的以外にも動物の生態調査のために発信機などを動物体内へ埋め込む際に該発信機の外表面を被覆することで異物反応を緩和するために用いることもでき、これらすべてを生体内埋込み部材という。
【００７３】
この生体埋込部材被覆材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料の三次元網状構造部は、厚み方向の切断断面において、その全面が類似の構造を有してもいても、一方の面側と他方の面側において異なる構造を有していても良い。また、部分的に平均孔径や見掛け密度が変化するものであっても良く、例えば、一方の面側から他方の面側に向けて平均孔径や見掛け密度が徐々に変化する、所謂、異方性を有していても良い。また、生体組織との接触面側には平均孔径を大きく外れる大孔径の孔が存在しても構わない。このような孔としては５００〜２，０００μｍ程度の孔が好ましく、これらが生体組織側の表層近くに存在することでコラーゲンなどの細胞外マトリックスを深部まで均質に含浸させること容易となり、また、組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築などに有利に働くこととなる。ただし、このような大孔径の孔は、平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００７４】
生体埋込部材被覆材を構成する多孔性三次元網状構造の好ましい平均孔径は２００〜６００μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。見掛け密度としては０．０５〜０．２５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的強度を維持し、細胞が侵入、生着し、組織化した際に皮下組織と近似した弾性特性が得られる。
【００７５】
また、平均孔径が同一であっても孔径の分布としては、細胞の侵入に重要な孔径サイズである１５０〜４００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましく、孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上であると、細胞が侵入し易く、また、侵入した細胞が接着、成長しやすいため、好ましい。
【００７６】
なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率とは、後述の実施例１における平均孔径の測定方法における、全孔の数に対する孔径１５０〜４００μｍの孔の数の割合を指す。
【００７７】
このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば、細胞が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性三次元網状構造部へ細胞が接着、成長し易く、毛細血管の構築がなされ、生体埋込部材を埋め込んだ部分において生体との頑強かつ良好な癒着を得ることができる。
【００７８】
多孔性三次元網状構造部の厚みとしては０．５〜５００．０ｍｍが使用可能であるが、好ましくは０．５〜１００．０ｍｍ、より好ましくは０．５〜５０．０ｍｍ、特に好ましくは０．５〜１０．０ｍｍ、とりわけ好ましくは０．５〜５．０ｍｍであり、このような厚みであれば、生体埋込部材被覆材として必要な物理的強度、細胞の侵入、組織化、生体組織との癒着性などを高いレベル満足することができる。
【００７９】
本発明の生体用樹脂基材を適用した生体埋込部材被覆材には、上記特定の多孔性三次元網状構造を形成した層を第１の層とし、この第１の層に更に異なる構造の第２の層を積層することも可能である。この第２の層としては、第１の層の多孔性三次元網状構造とは平均孔径や見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層が使用可能である。
【００８０】
また、生体埋込部材被覆材の多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタイプＩ，コラーゲンタイプＩＩ，コラーゲンタイプＩＩＩ，コラーゲンタイプＩＶ，アテロ型コラーゲン，フィブロネクチン，ゼラチン，ヒアルロン酸，ヘパリン，ケラタン酸，コンドロイチン，コンドロイチン硫酸，コンドロイチン硫酸Ｂ，エラスチン，ヘパラン硫酸，ラミニン，トロンボスポンジン，ビトロネクチン，オステオネクチン，エンタクチン，ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体，ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体，アルギン酸，ポリアクリルアミド，ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に、血小板由来増殖因子，上皮増殖因子，形質転換増殖因子α，インスリン様増殖因子，インスリン様増殖因子結合蛋白，肝細胞増殖因子，血管内皮増殖因子，アンジオポイエチン，神経増殖因子，脳由来神経栄養因子，毛様体神経栄養因子，形質転換増殖因子β，潜在型形質転換増殖因子β，アクチビン，骨形質タンパク，繊維芽細胞増殖因子，腫瘍増殖因子β，二倍体繊維芽細胞増殖因子，ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子，シュワノーマ由来増殖因子，アンフィレグリン，ベーターセルリン，エピグレリン，リンホトキシン，エリスロエポイエチン，腫瘍壊死因子α，インターロイキン−１β，インターロイキン−６，インターロイキン−８，インターロイキン−１７，インターフェロン，抗ウイルス剤，抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に、胚性幹細胞（分化されていても良い。），血管内皮細胞，中胚葉性細胞，平滑筋細胞，末梢血管細胞，及び中皮細胞よりなる群から選択される１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。
【００８１】
また、この生体埋込部材被覆材は、その多孔性三次元網状構造層を構築する熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料からなる骨格自体にも微細な孔を設けることが可能である。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、多孔性三次元網状構造層の平均孔径の計算の概念へ導入されるものではない。
【００８２】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例により何ら限定されるものではない。
【００８３】
実施例１
熱可塑性ポリウレタン樹脂（日本ミラクトラン社製，ミラクトランＥ９８０ＰＮＡＴ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（関東化学社製，ペプチド合成用試薬，ＮＭＰ）にディゾルバー（約２，０００ｒｐｍ）を使用して室温下で溶解して７．５％溶液（重量／重量）を得た。このＮＭＰ溶液約１．０ｋｇをプラネタリーミキサー（井上製作所製，２．０Ｌ仕込み，ＰＬＭ−２型）に秤量して入れ、ポリウレタン樹脂１００重量部に対して５０重量部のメチルセルロース（関東化学社製，試薬，５０ｃｐグレード）を４０℃で２０分間混合し、その後攪拌を継続したまま１０分間、２０ｍｍＨｇ（２．７ｋＰａ）まで減圧して脱泡し、ポリマードープを得た。
【００８４】
化学実験用濾紙（東洋濾紙社製，定性分析用，２番）で作成した内径３．５ｍｍφ，外径４．６ｍｍφ，長さ６０ｍｍの筒状の紙管と、ＳＵＳ４４０製の直径１．２ｍｍφの芯棒と、この芯棒を紙管の中心部分に固定できる医用ポリプロピレン樹脂製の円柱状密栓から構成させるチューブ成形治具中に、上記ポリマードープを２３ゲージの針を使用して射出注入し、その後密栓した後、還流状態にあるメタノール中へ投入して７２時間還流を継続して、紙管面から内部のＮＭＰ溶媒を抽出除去することによりポリウレタン樹脂を凝固させた。この際、メタノールは還流状態を維持したまま、随時新液と交換した。７２時間後、チューブ成形治具を還流状態のメタノールから乾燥させることなく室温下のメタノール浴中に移し、浴内でチューブ成形治具から内容物を取り出し、日本薬局方精製水中で７２時間洗浄することによりメチルセルロース、メタノール及び残留するＮＭＰを抽出除去した。洗浄用の水は随時新液を供給した。これを室温下で２４時間減圧（２０ｍｍＨｇ（２．７ｋＰａ））乾燥させて、本発明の生体用樹脂基材を得た。
【００８５】
得られた生体用樹脂基材のＳＥＭ（走査電子顕微鏡、ＪＥＯＬ社製 ＪＭＳ−５８００ＬＶ）像より、この生体用樹脂基材は、表層から内部まで均質で相似な構造の、スキン層のない３次元網状構造の多孔性材料であることが確認された。
【００８６】
得られた生体用樹脂基材について、下記方法により平均孔径、及び見掛け密度の測定を行った。なお、以下の測定において、試料の切断は両刃カミソリ（フェザー社製，ハイステンレス）を使用して室温下で行った。
【００８７】
［平均孔径の測定］
両刃カミソリで切断した試料の平面（切断面）を実体顕微鏡（キーエンス社製，ＶＨ−６３００）にて撮影した写真を使用して、同一平面上の個々の孔を三次元網状構造の骨格から包囲された図形として画像処理（画像処理装置はニレコ社のＬＵＺＥＸ ＡＰを使用し、画像取り込みＣＣＤカメラはＳＯＮＹのＬＥ Ｎ５０を使用した。）し、個々の図形の面積を測定した。これを真円面積とし、対応する円の直径を求め孔径とした。多孔体の骨格部分に穿孔した微細孔を無視して同一平面上の連通孔のみを測定した。
【００８８】
［見掛け密度の測定］
見掛け密度は、約１０ｍｍ長さに両刃カミソリで切断した試料を投影機（Ｎｉｋｏｎ，Ｖ−１２）にて測定して得た寸法より体積を求め、その重量を体積で除した値から求めた。
【００８９】
また、得られた外径３．５ｍｍ、内径１．２ｍｍの生体用樹脂基材について、下記方法により引張強度の測定を行った。
【００９０】
［引張強度の測定］
インテスコ社製引張強度試験機「２０５Ｂ」を用いて、チャック間距離１０ｍｍ、引張速度５０ｍｍ／分で行った。
【００９１】
これらの測定結果を表１に示す。
【００９２】
比較例１
実施例１において、熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部に対して１００重量部のメチルセルロースを混合したこと以外は同様にしてポリマードープを製造し、このポリマードープを用いて同様に生体用樹脂基材を製造した。
【００９３】
この生体用樹脂基材について、実施例１と同様にして平均孔径、見掛け密度、及び引張強度を調べ、結果を表１に示した。
【００９４】
【表１】
表１より明らかなように、実施例１の生体用樹脂基材は、比較例１の生体用樹脂基材と平均孔径は同等であっても、見掛け密度が大きく（空孔率が小さく）、即ち、多孔性三次元網状構造の骨格部分が太く、引張強度が格段に高い生体用樹脂基材である。
【００９６】
【発明の効果】
以上詳述した通り、本発明によれば、熱可塑性ポリウレタン樹脂製多孔質材料よりなる生体用樹脂基材であって、孔径数百μｍでシャープな孔径分布を有し、ボイドやピンホールなどの欠陥のない均質な、連通性の多孔性三次元網状構造であり、しかも、熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる骨格部分が比較的太いために生体用樹脂基材としての用途に十分な物理的強度を有する生体用樹脂基材を提供することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a biological resin substrate made of a porous material of a thermoplastic polyurethane resin, and a biological resin substrate produced by this method.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, tubes made of polyester resin or PTFE mesh have been put into practical use for resin substrates for living bodies, for example, substrates for artificial blood vessels, for a long time, and research has been conducted to reduce the diameter and improve the patency rate. Is being promoted.
[0003]
The artificial blood vessel base material is required to be able to obtain a sufficient patency even with a small diameter, and to have excellent physical strength that does not rupture or break under internal pressure. . In addition, a homogeneous porous material having a relatively large pore size that allows cells to easily enter the inner wall is required.
[0004]
By the way, conventionally, a porous material made of a thermoplastic polyurethane resin is generally prepared by dissolving a thermoplastic polyurethane resin in a polar organic solvent such as dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone which is a good solvent. A method of dispersing fine particles of inorganic salts whose diameter has been adjusted, coagulating them in an aqueous coagulation bath, and then extracting and removing the inorganic salts, and (2) water-soluble polymer compounds such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and cellulose derivatives. Are dispersed and solidified while maintaining a phase separation structure.
[0005]
However, among the conventional methods for producing a porous material made of a thermoplastic polyurethane resin, in the method (1) of dispersing the fine particles of the inorganic salt, the fine particles of the inorganic salt are aggregated depending on the humidity at the time of preparation, so that the adjustment is difficult. As a result, it is difficult to obtain a porous material having a desired pore size; inorganic salts that are not soluble in an organic solvent generally tend to be inhomogeneously dispersed in a polymer dope, resulting in a pore size distribution. There are problems such as broadening, generation of extremely large-sized holes, generation of voids and pinholes, and the like.
[0006]
On the other hand, in the method of dispersing the water-soluble polymer compound of (2), it is easy to perform uniform dispersion, and it is easy to control the pore diameter in the pore diameter range of several μm to several tens μm, and to obtain a monodispersed porous material having a pore diameter distribution. Although it can be obtained, it is not suitable for producing a porous material having a pore diameter of several hundreds of μm. This is because when the polymer dope is coagulated, the water-soluble polymer compound, which is a pore-forming agent, elutes into the coagulation bath together with the solvent and the thermoplastic polyurethane resin itself, and as a result, the porous structure becomes uneven. Or the porosity is reduced. At this time, in order to prevent the thermoplastic polyurethane resin from being eluted into the coagulation bath, there is a method in which only the organic solvent is dried in a dry manner and then the water-soluble polymer is extracted.However, the porous material obtained by this method is an empty material. The porosity is low and the higher order structure is also heterogeneous.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is a biological resin base material made of a porous material made of a thermoplastic polyurethane resin, having a sharp pore size distribution with a pore size of several hundreds of μm, and having a uniform, continuity free of defects such as voids and pinholes. The present invention provides a bio-based resin base material having a sufficient physical strength for use as a bio-based resin base material because it has a porous three-dimensional network structure and a relatively thick skeleton portion made of a thermoplastic polyurethane resin. The purpose is to:
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The method for producing a biological resin substrate of the present invention is a method for producing a biological resin substrate made of a porous material made of a thermoplastic polyurethane resin, comprising 100 parts by weight of a thermoplastic polyurethane resin and at least one α- 10 to 70 parts by weight of one or more water-soluble polymer compounds selected from the group consisting of oligosaccharides and polysaccharides having 1,4 bonds and / or β-1,4 bonds and derivatives thereof; A polymer dope containing an oxygen-containing / nitrogen organic solvent containing an oxygen atom or a nitrogen atom in a coagulation bath containing a hydrophilic organic solvent, and extracting and removing the oxygen-containing / nitrogen organic solvent to obtain a thermoplastic polyurethane resin After coagulation, the step of extracting and removing the water-soluble polymer compound and the hydrophilic organic solvent.
[0009]
In the present invention, since the specific water-soluble polymer compound having low solubility in a hydrophilic organic solvent is used as a pore-forming agent, a polymer dope in which the polymer dope is dispersed is immersed in a hydrophilic organic solvent to form a thermoplastic polyurethane. Only the oxygen-containing / nitrogen organic solvent, which is a good solvent for the resin, is selectively extracted and removed, and the hydrophilic organic solvent can penetrate into the site from which the good solvent has escaped, so that the higher-order structure is maintained. The thermoplastic polyurethane resin can be solidified as it is. Moreover, in order to make the water-soluble polymer compound as the pore-forming agent 10 to 70 parts by weight based on 100 parts by weight of the thermoplastic polyurethane resin, while maintaining the size of the pores formed by the pore-forming agent, The ratio of the pores, that is, the porosity is reduced, and the skeleton portion made of the thermoplastic polyurethane resin is thick, so that a biological resin base material having high physical strength can be obtained.
[0010]
The biological resin substrate of the present invention is manufactured by the method for manufacturing a biological resin substrate of the present invention as described above, and even if it is a porous material having an average pore diameter of 150 μm or more, a sharp material. Pore size distribution, no defects such as voids and pinholes, excellent homogeneity, and an apparent density of 0.05 to 0.25 g / cm 3 And a high-strength biological resin base material having a porosity of 0.10 to 0.20%.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail in accordance with the manufacturing procedure of the biological resin substrate of the present invention.
[0012]
In the present invention, first, a polymer dope is produced by mixing a thermoplastic polyurethane resin, a water-soluble polymer compound which is a pore-forming agent, and an oxygen-containing / nitrogen organic solvent which is a good solvent for the thermoplastic polyurethane resin. . Specifically, a thermoplastic polyurethane resin is mixed with an oxygen-containing / nitrogen organic solvent to form a uniform solution, and a water-soluble polymer compound is mixed and dispersed in this solution.
[0013]
The composition of the polymer dope is such that the water-soluble polymer compound is 10 to 70 parts by weight, preferably 30 to 50 parts by weight, and the oxygen-containing / nitrogen organic solvent is preferably 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the thermoplastic polyurethane resin. The amount is from 10,000 to 10,000 parts by weight, more preferably from 500 to 5,000 parts by weight.
[0014]
When the ratio of the water-soluble polymer compound to 100 parts by weight of the thermoplastic polyurethane resin exceeds 70 parts by weight, the porosity of the obtained biological resin base material is increased, and the porous three-dimensional structure of the thermoplastic polyurethane resin has continuity. The skeleton portion of the network structure is thick, and a biological resin base material having high physical strength cannot be produced. If the ratio of the water-soluble polymer compound to 100 parts by weight of the thermoplastic polyurethane resin is less than 10 parts by weight, the porosity is too low, and it is not possible to secure pores effective for cell invasion.
[0015]
Even if the ratio of the oxygen-containing / nitrogen organic solvent to 100 parts by weight of the thermoplastic polyurethane resin is less than 100 parts by weight or more than 10,000 parts by weight, a good porous three-dimensional network structure is obtained by coagulation of the thermoplastic polyurethane resin. It is difficult to prepare a polymer dope having an appropriate viscosity that can be formed.
[0016]
In the present invention, the oxygen-containing / nitrogen organic solvent as a good solvent for the thermoplastic polyurethane resin is an organic solvent containing an oxygen atom or a nitrogen atom in a molecule, and specifically, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone, N, N It is possible to use dimethylformamide, pyridine and their simple substitutes. These oxygen-containing / nitrogen organic solvents may be used singly or as a mixture of two or more. In addition, the simple substituent refers to, for example, a compound in which an alkane atom is introduced into a heterocyclic ring, such as 2-methylpyridine, 2-methyltetrahydrofuran, or 2-pyrrolidone, or a compound in which a hydrogen atom is introduced. .
[0017]
In addition, the water-soluble polymer compound as the pore-forming agent may be one or more of oligosaccharides and polysaccharides having at least one α-1,4 bond and / or β-1,4 bond, and derivatives thereof. Yes, for example, carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, pullulan, meletitose, raffinose, erulose, sucrose, maltose, maltotriose and the like, preferably cellulose such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose and hydroxypropylcellulose Ester may be mentioned, but this is not limited as long as it is homogeneously dispersed with the thermoplastic polyurethane resin and does not dissolve freely in the hydrophilic organic solvent.
[0018]
The polymer dope produced from the thermoplastic polyurethane resin, the oxygen-containing / nitrogen organic solvent and the water-soluble polymer compound is then immersed in a coagulation liquid containing a hydrophilic organic solvent to extract and remove the oxygen-containing / nitrogen organic solvent.
[0019]
Examples of the hydrophilic organic solvent for extracting the oxygen-containing / nitrogen organic solvent include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, acetone, and derivatives thereof. These hydrophilic organic solvents may be used alone or in a combination of two or more.
[0020]
The temperature of the hydrophilic organic solvent in the coagulation bath is preferably 10 ° C. or higher. This is a temperature set in consideration of the solubility of oligosaccharides and polysaccharides having at least one α-1,4 bond and / or β-1,4 bond, which are pore-forming agents, and their derivatives. This is the temperature required for maintaining these in the polymer dope, which are likely to exhibit solubility. Therefore, the temperature of the hydrophilic organic solvent in the coagulation bath is more preferably higher, for example, 40 ° C. or higher, and is higher than the boiling point of the hydrophilic organic solvent at 0.1 MPa (760 mmHg), It is also preferable to coagulate in a reflux state.
[0021]
Upon extraction and removal of the oxygen-containing / nitrogen organic solvent, the polymer dope and the coagulation bath can be placed under reduced pressure. Thereby, the boiling point of the good solvent of the thermoplastic polyurethane resin as well as the hydrophilic organic solvent of the coagulation bath is lowered, and the effect of promoting the diffusion of the good solvent into the coagulation bath is obtained.
[0022]
After the oxygen-containing / nitrogen organic solvent is extracted and removed in this manner to coagulate the thermoplastic polyurethane resin, the water-soluble polymer compound as the pore-forming agent is extracted and removed, whereby the thermoplastic polyurethane resin porous material is removed. Material can be obtained. The extraction and removal of the water-soluble polymer compound can be easily performed using water.
[0023]
The biological resin substrate of the present invention thus produced has an average pore size of 150 μm or more, preferably 180 to 300 μm, and an apparent density of 0.05 to 0.25 g / cm. 3 And has a homogeneous porous three-dimensional network structure with a porosity of 0.10 to 0.20%.
[0024]
By the way, when the thermoplastic polyurethane resin dissolved in the oxygen-containing / nitrogen organic solvent is coagulated in a coagulation bath, the surface layer portion of the obtained biomedical resin base material has an extremely low internal structure or air permeability. , A so-called skin layer may be formed.
[0025]
This skin layer has an adverse effect on the air permeability of the resin material for a living body, and is also a factor that causes the touch feeling to be very poor. Therefore, when such a skin layer is formed, the skin layer on the surface layer portion is usually polished. Or by slicing the skin layer and a part of the porous structure layer thereunder.
[0026]
Therefore, in the present invention, in order to produce a biological resin substrate having a uniform network structure over the entire surface without producing a dense skin layer on the surface layer, a coagulation bath containing a polymer dope containing a hydrophilic organic solvent is used. When coagulating the thermoplastic polyurethane resin by immersing the polymer dope therein, the polymer dope is at least partially housed in a partition member capable of passing a hydrophilic organic solvent, and immersed in the coagulation bath. Is preferred.
[0027]
As described above, when the thermoplastic polyurethane resin is coagulated, if a partition member is interposed at the interface between the coagulation bath and the polymer dope, there is no skin layer or, in appearance, a porous layer having a skin layer formed on the surface. The material is obtained. Even when a porous material having a skin layer formed thereon is obtained, the skin layer does not adhere to the porous main body of the porous material and can be easily peeled off.
[0028]
At the time of coagulation of the thermoplastic polyurethane resin, as the partition member to be present at the interface between the polymer dope and the coagulation bath, a metal body, a structure composed of a polymer material or an inorganic material can be used, for example, A structure composed of one or more polymer materials such as polyolefin resin, polyester resin, polycarbonate resin, fluorine resin, silicon resin, polyamide resin, polyimide resin, polyetheretherketone resin, and polysaccharide can be used. Yes, but not necessarily. Note that the polysaccharide includes paper, cloth, wood, and the like.
[0029]
The partition member interposed at the interface is particularly preferably made of a porous material, so that a homogeneous resin substrate for a living body can be obtained from the inside without the skin layer to the surface layer.
[0030]
In the present invention, as such a partition member, specifically, a container having an outflow port through which the hydrophilic organic solvent of the coagulation bath can flow, for example, a tubular, spherical, conical, manual, or radial (star) shape Any shape such as a gourd-shaped, sheet-shaped, or rod-shaped container, such as a container having a complicated shape that cannot be polished or sliced, may be used. Immersion method.
[0031]
In order to produce an artificial blood vessel from the biological resin substrate of the present invention, it is preferable to directly produce a tubular biological resin substrate in the production of the biological resin substrate. As described in the examples, a core rod as a core is inserted and fixed in the center of a cylindrical body as a partition member, and a polymer dope is injected into the cylindrical body and immersed in a coagulation bath. Just do it.
[0032]
Such a resin substrate for a living body of the present invention is excellent in physical strength, not only for basic research in the field of biological tissue engineering, but also for artificial blood vessels, particularly when applied to small-diameter artificial blood vessels having an inner diameter of 6 mm or less. Even if it is, it is suitable as a scaffold for tissue engineering that can constitute an artificial blood vessel that can maintain a high patency rate for a long time.
[0033]
In this case, the average pore diameter of the thermoplastic polyurethane resin porous material constituting the scaffold for tissue engineering is preferably 100 to 650 μm.
[0034]
With this scaffold for tissue engineering, cells and collagen suspension can easily penetrate into the pores of the porous three-dimensional network structure of the thermoplastic resin. For this reason, cells can be seeded uniformly over the entire porous three-dimensional network structure, and for example, it is possible to obtain an artificial peritoneum consisting of two layers of mesothelial cells and fibroblasts. It is also expected to be used for analysis of the mechanism of silation and basic study of dialysis. In addition, when this tissue engineering scaffold is used as an artificial blood vessel, it is possible to cause vascular endothelial cells to be present on the inner wall of the artificial blood vessel, and occlusion is unlikely to occur, and as a result, a small-diameter artificial blood vessel can be realized. It is possible.
[0035]
If the artificial blood vessel is made of the biological resin substrate of the present invention, the patency is high even with a small diameter of 6 mm or less in inner diameter, and it can be effectively applied to coronary artery bypass surgery, peripheral artery reconstruction, and the like. .
[0036]
The three-dimensional network structure portion made of a thermoplastic resin constituting the scaffold material for tissue engineering may be any continuous, porous, three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 650 μm. The entire structure from to the outer wall may have a similar structure, or may differ between the vicinity of the inner wall and the vicinity of the outer wall. In addition, the average pore diameter or the apparent density may partially change, and for example, it may have a so-called anisotropy in which the average pore diameter gradually changes from the inner wall toward the outer wall.
[0037]
The average pore diameter of the porous three-dimensional network structure made of the thermoplastic resin is preferably 100 to 400 μm, more preferably 100 to 300 μm. 0.05 to 0.25 g / cm as apparent density 3 Within this range, the cell engraftability is good, excellent physical strength is maintained, and elastic properties close to those of a living body can be obtained.
[0038]
In the concept of the average pore diameter, the pore diameter distribution is preferably monodisperse, and it is desirable that pores having a pore diameter of 150 to 300 μm, which is an important pore diameter for cell invasion, have a high contribution ratio. When the contribution ratio of pores having a pore diameter of 150 to 300 μm is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, further preferably 40% or more, and particularly preferably 50% or more, cells can easily enter, and Since the invaded cells easily adhere and grow, it is effective for use as a scaffold material and an artificial blood vessel.
[0039]
In addition, the contribution ratio of the pores having a pore diameter of 150 to 300 μm in the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure is the number of pores having a pore diameter of 150 to 300 μm with respect to the total number of pores in the method for measuring the average pore diameter in Example 1 described later. Refers to the percentage of
[0040]
With such a porous three-dimensional network structure having an average pore size, apparent density and pore size distribution, cells / collagen suspension culture solution easily penetrates into pores, and cells adhere to and grow on the porous structure layer. An easy and good scaffold material can be obtained. Therefore, when it is formed into a tubular shape, cells can be engrafted over the entire area from the inner wall to the outer periphery, so that an artificial blood vessel with a low risk of occlusion and a high patency can be realized.
[0041]
When the biological resin substrate of the present invention is applied to a scaffold material, if the resin has hydrolyzability or biodegradability, it is gradually decomposed and absorbed after living body transplantation of an artificial blood vessel, and finally, It is also possible to exclude the resin substrate itself from the living body while leaving the engrafted cells.
[0042]
The porous three-dimensional network structure constituting such a scaffold material includes collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, and keratanic acid. Chondroitin, chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone One or more of the following may be retained, and further, fibroblast growth factor, interleukin-1, tumor growth factor β, epidermal growth factor and diploid fibroblast One or more cytokines selected from the group consisting of vesicle growth factors may be retained, and further, embryonic stem cells, vascular endothelial cells, mesodermal cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells, and One or more cells selected from the group consisting of skin cells may be adhered. Embryonic stem cells may be differentiated.
[0043]
There is no particular limitation on the shape of such a scaffold for tissue engineering. For example, a tubular structure can be used as an artificial blood vessel.
[0044]
In this case, the tubular structure has an inner diameter of 0.3 to 15.0 mm and an outer diameter of 0.4 to 20.0 mm, preferably an inner diameter of 0.3 to 10.0 mm and an outer diameter of 0.4 to 15.0 mm, more preferably. Is an inner diameter of 0.3 to 6.0 mm and an outer diameter of 0.4 to 10.0 mm, particularly preferably an inner diameter of 0.3 to 2.5 mm and an outer diameter of 0.4 to 10.0 mm, particularly preferably an inner diameter of 0.3 to 10.0 mm. It is preferable that the outer diameter is 1.5 mm and the outer diameter is 0.4 to 10.0 mm. According to the present invention, it is possible to maintain a high patency rate for a long time even with such a small-diameter artificial blood vessel. it can.
[0045]
The artificial blood vessel made of the biological resin substrate of the present invention may be one in which the outside is coated with another tubular structure, and by providing such a coating layer, the artificial blood vessel is impregnated with collagen or the like. When blood density is low or the thickness of the artificial blood vessel is thin, blood leakage is prevented for a certain period after transplantation, and cells are sufficiently adhered and engrafted to reduce the possibility of blood leakage. It is also possible to give an auxiliary effect such as absorption by the living body and extinction. Although there is no particular limitation on the tubular structure for coating, for example, chitosan, polylactic acid resin, polyester resin, polyamide resin, polyurethane resin, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, keratanic acid, chondroitin, chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, selected from the group consisting of a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide, polyvinylpyrrolidone, cross-linked collagen and fibroin A tube formed from one or two or more kinds is cited, and the thickness (difference between the outer diameter and the inner diameter) of the tubular structure for coating such as the chitosan tube is preferably about 5 to 500 μm. There.
[0046]
An artificial blood vessel to which the resin substrate for a living body of the present invention is applied is novel in that it has a high patency and can secure a stable blood flow even if it has a small diameter, which cannot be achieved by the conventional technology. There is no problem even if the present invention is applied to a material having a diameter exceeding, for example, an inner diameter of 6 mm.
[0047]
The resin substrate for living body of the present invention is also a cuff member capable of infiltrating cells from living tissue and obtaining strong adhesion to living tissue, in particular, an auxiliary artificial treatment for subcutaneously inserting a cannula or a catheter. The present invention is also suitable as a cuff member used for a living skin insertion portion such as a blood circulation method using a heart, peritoneal dialysis therapy, central venous nutrition, a transcannula DDS, and a transcatheter DDS.
[0048]
In this case, it is preferable that the porous material made of a thermoplastic polyurethane resin constituting the cuff member is a porous three-dimensional network structure part having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and having continuity.
[0049]
With this cuff member, cells can easily penetrate into the pores of the porous three-dimensional network structure and survive, and robust adhesion to living tissue can be obtained.
[0050]
The three-dimensional network structure portion of the thermoplastic polyurethane resin porous material constituting the cuff member has a similar structure on the entire cross-section in the thickness direction, even if the entire surface has a similar structure. The surface side may have a different structure. Further, the average pore diameter and the apparent density may partially change, for example, the average pore diameter and the apparent density gradually change from one surface side to the other surface side, so-called anisotropic May be provided. Further, on the contact surface side with the living tissue, there may be a large-diameter hole that largely deviates from the average pore diameter. As such pores, pores of about 500 to 2,000 μm are preferable, and since these pores are present near the surface layer on the side of the living tissue, it becomes easy to impregnate the extracellular matrix such as collagen uniformly deeply, It works favorably for the invasion of cells from the skin and the construction of capillaries. However, such a large pore size is not introduced into the concept of calculating the average pore size of the porous three-dimensional network structure in the present invention.
[0051]
The average pore size of the porous three-dimensional network structure constituting the cuff member is preferably 200 to 600 μm, more preferably 200 to 500 μm. 0.05 to 0.25 g / cm as apparent density 3 Within this range, cell engraftability is good, excellent physical strength is maintained, and when cells invade, engraft, and organize, elastic properties similar to subcutaneous tissue are obtained.
[0052]
Further, even if the average pore size is the same, as the pore size distribution, it is desirable that the contribution ratio of pores having a pore size of 150 to 400 μm, which is important for cell invasion, is high, and the contribution ratio of pores having a pore size of 150 to 400 μm is high. When the content is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, still more preferably 40% or more, and particularly preferably 50% or more, the cells can easily invade, and the invaded cells adhere and grow. Because it is easy, it is desirable.
[0053]
The contribution ratio of pores having a pore diameter of 150 to 400 μm in the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure is the number of pores having a pore diameter of 150 to 400 μm with respect to the total number of pores in the method for measuring the average pore diameter in Example 1 described later. Refers to the percentage of
[0054]
With such a porous three-dimensional network having an average pore size, apparent density, and pore size distribution, cells can easily penetrate into pores, and cells can easily adhere to and grow on the porous three-dimensional network, and can have a capillary shape. A blood vessel is constructed, and a good cuff member can be obtained which has strong adhesion between the subcutaneous tissue and the catheter or cannula at the insertion portion.
[0055]
The thickness of the porous three-dimensional network structure can be 0.2 to 500.0 mm, preferably 0.2 to 100.0 mm, more preferably 0.2 to 50.0 mm, and particularly preferably 0 to 50.0 mm. 0.2 to 10.0 mm, particularly preferably 0.2 to 5.0 mm. With such a thickness, physical strength required for the cuff member, cell invasion, organization, and adhesion to subcutaneous tissue are possible. And a high level of bacterial barrier properties can be satisfied.
[0056]
In the cuff member to which the resin substrate for living body of the present invention is applied, a layer in which the specific porous three-dimensional network structure is formed is used as a first layer, and a second layer having a different structure is further added to the first layer. Can also be laminated. As the second layer, a fibrous aggregate or a flexible film, or a porous three-dimensional network layer having a different average pore size or apparent density from the porous three-dimensional network structure of the first layer can be used. It is.
[0057]
Examples of the fiber aggregate include a nonwoven fabric and a woven fabric, and the thickness thereof is 0.1 to 100.0 mm, preferably 0.1 to 50.0 mm, more preferably 0.1 to 10.0 mm, and particularly preferably. Is 0.1 to 5.0 mm, and with such a thickness, good flexibility can be obtained when laminated with the porous three-dimensional network structure layer, and the suture strength with the subcutaneous tissue is robust. ,preferable.
[0058]
100 to 5,000 cc / cm for non-woven fabric or woven fabric 2 / Min is preferable in terms of flexibility, suture strength with a subcutaneous tissue, and the like. The porosity is a value measured according to JIS L 1004, and may be referred to as air permeability or air permeability.
[0059]
As the fiber aggregate, a synthetic resin composed of one or more selected from the group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactic acid resin, polyolefin resin, polyester resin, fluororesin, acrylic resin and methacrylic resin and derivatives thereof. Resins may be used, and fibers made of fibers derived from natural products such as one or more selected from fibroin, chitin, chitosan, cellulose and derivatives thereof may also be used. Synthetic fibers and fibers derived from natural products may be used in combination.
[0060]
As the flexible film, a thermoplastic resin film, specifically, a polyurethane resin, a polyamide resin, a polylactic acid resin, a polyolefin resin, a polyester resin, a fluororesin, a urea resin, a phenol resin, an epoxy resin, a polyimide resin, A film consisting of one or more selected from the group consisting of acrylic resins and methacrylic resins and derivatives thereof can be exemplified, preferably polyester resin, fluororesin, polyurethane resin, acrylic resin, vinyl chloride, fluororesin and It is a film composed of one or more selected from the group consisting of silicone resins.
[0061]
When the thickness of such a flexible film is from 0.1 to 500.0 mm, flexibility, an advantageous cuff member in terms of physical strength is obtained, preferably from 0.1 to 100.0 mm, It is more preferably 0.1 mm to 50.0 mm, and still more preferably 0.1 mm to 10.0 mm.
[0062]
As the flexible film, not only a solid film but also a porous film or a foam can be used. When laminated with a solid flexible film, a cuff member having a large bacterial barrier property and advantageous for infection control can be obtained.
[0063]
When the second layer is a porous three-dimensional network having a different average pore diameter or apparent density from the porous three-dimensional network of the first layer, the porous three-dimensional network has an average pore diameter of 0.1. ~ 200μm, apparent density 0.01 ~ 1.0g / cm 3 A degree of porous three-dimensional network can be used. The thickness of the porous three-dimensional network structure layer as the second layer is preferably 0.2 to 20.0 mm.
[0064]
As a method of laminating the second layer on the porous three-dimensional network structure layer, the second layer is formed on the average of the fiber aggregate, the flexible film, and the porous three-dimensional network structure of the first layer. In the case of a porous three-dimensional network structure layer having different pore diameters and apparent densities, a method of bonding using a pressure-sensitive adhesive, in particular, hot-melt nonwoven fabric is sandwiched between the first and second layers and laminated. Then, a method of performing pressure bonding under heating and the like can be given. As such a hot-melt nonwoven fabric, for example, a polyamide-type thermo-adhesive sheet such as Nitto Boseki PA1001 can be used. Other examples include a method of dissolving and bonding the surface layer portion of the contact surface using a solvent, a method of melting and bonding the surface layer portion by heat, a method of using ultrasonic waves and high frequency, and the like. In addition, during the production of the first layer, the polymer dope can be continuously laminated and formed, for example, by laminating and molding a fiber aggregate or a flexible film.
[0065]
In addition, as the second layer, two or more layers of a fiber aggregate, a flexible film, and a porous three-dimensional network structure layer may be provided, and the first layer may be provided via the second layer. It may have a three-layer structure in which a porous three-dimensional network structure layer is laminated.
[0066]
In the porous three-dimensional network structure of such a cuff member, collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, keratanic acid, chondroitin, Chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, elastin, heparan sulfate, laminin, thrombospondin, vitronectin, osteonectin, entactin, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid , Polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone, one or more kinds selected from the group consisting of Platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, transforming growth factor alpha, insulin-like growth factor, insulin-like growth factor binding protein, hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor, angiopoietin, nerve growth factor, brain-derived neurotroph Factor, ciliary neurotrophic factor, transforming growth factor beta, latent transforming growth factor beta, activin, bone plasma protein, fibroblast growth factor, tumor growth factor beta, diploid fibroblast growth factor, heparin Binding epidermal growth factor-like growth factor, schwanoma-derived growth factor, amphiregulin, betacellulin, epigrelin, lymphotoxin, erythroepoietin, tumor necrosis factor α, interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-8, Group consisting of interleukin-17, interferon, antivirals, antibacterials and antibiotics One or more selected from the group may be retained, and further, embryonic stem cells (may be differentiated), vascular endothelial cells, mesodermal cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells, And one or more cells selected from the group consisting of mesothelial cells and mesothelial cells.
[0067]
Further, in the cuff member, fine pores can be provided in a skeleton itself made of a thermoplastic polyurethane resin porous material for constructing the porous three-dimensional network structure layer. Such micropores make the skeletal surface not a smooth surface but a complex uneven surface, and it is also effective for retaining collagen and cell growth factors, etc., and as a result, it is possible to increase cell engraftment is there. However, the micropores in this case are not introduced into the concept of calculating the average pore size of the porous three-dimensional network structure layer.
[0068]
The resin substrate for a living body of the present invention also covers the surface of a living body-implanted member such as an artificial valve, an artificial valve ring, an artificial blood vessel, an artificial breast, an artificial bone, an artificial joint, an artificial heart, and the like, and accompanying components. Accordingly, it is also suitable as a covering material for a living body implanting member for mitigating a foreign substance reaction from a living body.
[0069]
In this case, it is preferable that the porous material made of a thermoplastic polyurethane resin constituting the bioimplantable member covering material is a continuous porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm.
[0070]
With this bio-implantable member covering material, cells can easily invade and engraft into the pores of the porous three-dimensional network structure, and capillaries can be constructed. Adhesion is obtained.
[0071]
Therefore, using this living body implanted member covering material, a member to be embedded in a living body such as an artificial valve, an artificial valve ring, an artificial blood vessel, an artificial breast, an artificial bone, an artificial joint, an artificial heart, and the like, and its accompanying components. By covering, it is possible to alleviate foreign body reaction from the surrounding tissue to these members.
[0072]
Here, the living body implanting member refers to a body implanted in a living body, and includes a system constructed from various components. For example, regarding an artificial heart system, an actuator (energy converter) as a driving unit in the body, a left and right blood pump as a pump, an atrial cuff, an atrial connector, an arterial graft and an arterial connector, and a body in a transcutaneous energy transmission system. Secondary coil, internal unit in the transcutaneous information transmission system, internal battery in the battery system, internal control unit in the control system, compliance chamber, volume replacement chamber, vent for volume displacement system There is a tube, and it also consists of multiple parts such as a connection cable and a connector for the body unit. In addition to clinical purposes, it can be used to mitigate foreign body reactions by coating the outer surface of the transmitter when embedding the transmitter etc. into the animal body for animal ecology research, Is called a living body implanted member.
[0073]
The three-dimensional network structure portion of the thermoplastic polyurethane resin porous material constituting the bioimplantable member covering material has a similar structure on the entire cross-section in the thickness direction, even if the entire surface has a similar structure. The side and the other surface may have different structures. Further, the average pore diameter and the apparent density may partially change, for example, the average pore diameter and the apparent density gradually change from one surface side to the other surface side, so-called anisotropic May be provided. Further, on the contact surface side with the living tissue, there may be a large-diameter hole that largely deviates from the average pore diameter. As such pores, pores of about 500 to 2,000 μm are preferable, and since these pores are present near the surface layer on the side of the living tissue, it becomes easy to impregnate the extracellular matrix such as collagen uniformly deeply, It works favorably for the invasion of cells from the skin and the construction of capillaries. However, such large-diameter pores are not introduced into the concept of calculating the average pore diameter.
[0074]
The preferred average pore diameter of the porous three-dimensional network structure constituting the covering member for a living body implantation member is 200 to 600 µm, more preferably 200 to 500 µm. 0.05 to 0.25 g / cm as apparent density 3 Within this range, cell engraftability is good, excellent physical strength is maintained, and when cells invade, engraft, and organize, elastic properties similar to subcutaneous tissue are obtained.
[0075]
Further, even if the average pore size is the same, as the pore size distribution, it is desirable that the contribution ratio of pores having a pore size of 150 to 400 μm, which is important for cell invasion, is high, and the contribution ratio of pores having a pore size of 150 to 400 μm is high. When the content is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, still more preferably 40% or more, and particularly preferably 50% or more, the cells can easily invade, and the invaded cells adhere and grow. Because it is easy, it is desirable.
[0076]
The contribution ratio of pores having a pore diameter of 150 to 400 μm in the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure is the number of pores having a pore diameter of 150 to 400 μm with respect to the total number of pores in the method for measuring the average pore diameter in Example 1 described later. Refers to the percentage of
[0077]
With such a porous three-dimensional network having an average pore size, apparent density, and pore size distribution, cells can easily penetrate into pores, and cells can easily adhere to and grow on the porous three-dimensional network, and can have a capillary shape. A blood vessel is constructed, and a robust and good adhesion with the living body can be obtained at the portion where the living body implanting member is embedded.
[0078]
The thickness of the porous three-dimensional network structure may be 0.5 to 500.0 mm, preferably 0.5 to 100.0 mm, more preferably 0.5 to 50.0 mm, and particularly preferably 0 to 50.0 mm. 0.5 to 5.0 mm, particularly preferably 0.5 to 5.0 mm. With such a thickness, physical strength, cell invasion, organization, and biological tissue required as a covering material for a living body implanted member can be obtained. And a high level of adhesion.
[0079]
In the covering material for a living body implanted member to which the resin substrate for a living body of the present invention is applied, a layer in which the specific porous three-dimensional network structure is formed is a first layer, and the first layer has a further different structure. It is also possible to laminate the second layer. As the second layer, a porous three-dimensional network structure layer having a different average pore size and apparent density from the porous three-dimensional network structure of the first layer can be used.
[0080]
In addition, in the porous three-dimensional network structure portion of the covering material for a living body implantation member, collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, keratanic acid , Chondroitin, chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, elastin, heparan sulfate, laminin, thrombospondin, vitronectin, osteonectin, entactin, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid One or more selected from the group consisting of coalesce, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone may be retained Furthermore, platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, transforming growth factor α, insulin-like growth factor, insulin-like growth factor binding protein, hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor, angiopoietin, nerve growth factor, brain-derived nerve Trophic factor, ciliary neurotrophic factor, transforming growth factor beta, latent transforming growth factor beta, activin, bone plasma protein, fibroblast growth factor, tumor growth factor beta, diploid fibroblast growth factor, Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, Schwanoma-derived growth factor, amphiregulin, betacellulin, epigrelin, lymphotoxin, erythroepoietin, tumor necrosis factor α, interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-8 , Interleukin-17, interferon, antivirals, antibacterials and antibiotics One or more selected from the group consisting of embryonic stem cells (which may be differentiated), vascular endothelial cells, mesodermal cells, smooth muscle cells, peripheral blood vessels One or more cells selected from the group consisting of cells and mesothelial cells may be adhered.
[0081]
Further, in the bioimplantable member covering material, fine pores can be provided in the skeleton itself made of a thermoplastic polyurethane resin porous material for constructing the porous three-dimensional network structure layer. Such micropores make the skeletal surface not a smooth surface but a complex uneven surface, and it is also effective for retaining collagen and cell growth factors, etc., and as a result, it is possible to increase cell engraftment is there. However, the micropores in this case are not introduced into the concept of calculating the average pore size of the porous three-dimensional network structure layer.
[0082]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Comparative Examples. However, the present invention is not limited to the following Examples at all unless the gist of the present invention is exceeded.
[0083]
Example 1
A thermoplastic polyurethane resin (Milactran E980PNAT manufactured by Nippon Milactran Co., Ltd.) is dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (Kanto Chemical Co., Inc., reagent for peptide synthesis, NMP) at room temperature using a dissolver (about 2,000 rpm). This gave a 7.5% solution (weight / weight). About 1.0 kg of this NMP solution was weighed and put into a planetary mixer (manufactured by Inoue Seisakusho, 2.0 L charged, PLM-2 type), and 50 parts by weight of methylcellulose (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) with respect to 100 parts by weight of the polyurethane resin. , Reagent, 50 cp grade) were mixed at 40 ° C. for 20 minutes, and then defoamed by reducing the pressure to 20 mmHg (2.7 kPa) for 10 minutes while stirring was continued to obtain a polymer dope.
[0084]
A cylindrical paper tube with an inner diameter of 3.5 mmφ, an outer diameter of 4.6 mmφ and a length of 60 mm made of filter paper for chemical experiments (manufactured by Toyo Roshi Kaisha, for qualitative analysis, No. 2) and a 1.2 mmφ diameter made of SUS440. Using a 23-gauge needle, the polymer dope is injection-injected into a tube-forming jig composed of a core rod and a cylindrical stopper made of medical polypropylene resin capable of fixing the core rod to the center of the paper tube, After sealing, the mixture was poured into methanol in a reflux state, and reflux was continued for 72 hours, and the NMP solvent inside was extracted and removed from the paper tube surface to coagulate the polyurethane resin. At this time, the methanol was replaced with a new liquid at any time while maintaining the reflux state. After 72 hours, the tube-forming jig is transferred from the refluxed methanol to a methanol bath at room temperature without drying, the contents are taken out of the tube-forming jig in the bath, and washed in purified water of Japanese Pharmacopoeia for 72 hours. As a result, methylcellulose, methanol and residual NMP were extracted and removed. Fresh water was supplied as needed for washing water. This was dried at room temperature for 24 hours under reduced pressure (20 mmHg (2.7 kPa)) to obtain the resin substrate for living body of the present invention.
[0085]
From the SEM (scanning electron microscope, JMS-5800LV manufactured by JEOL) image of the obtained biological resin base material, this biological resin base material has a uniform and similar structure from the surface layer to the inside, and has no three-dimensional skin layer. It was confirmed that the material was a porous material having a network structure.
[0086]
The average pore diameter and apparent density of the obtained biological resin substrate were measured by the following methods. In the following measurement, cutting of the sample was performed at room temperature using a double-edged razor (manufactured by Feather, high stainless steel).
[0087]
[Measurement of average pore size]
Using a photograph obtained by photographing the plane (cut surface) of a sample cut with a double-edged razor with a stereomicroscope (manufactured by Keyence Corporation, VH-6300), individual holes on the same plane are surrounded by a skeleton of a three-dimensional network structure. Image processing was performed on the resulting graphic (using an image processing apparatus using LUZEX AP manufactured by Nireco, and using an image capturing CCD camera using SONY LE 50). The area of each graphic was measured. This was defined as a true circle area, and the diameter of the corresponding circle was determined as the hole diameter. Only the communicating holes on the same plane were measured, ignoring the fine holes formed in the skeleton of the porous body.
[0088]
[Measurement of apparent density]
The apparent density was determined from a value obtained by measuring a sample cut with a double-edged razor to a length of about 10 mm with a double-blade razor using a projector (Nikon, V-12) and dividing the weight by the volume.
[0089]
The tensile strength of the obtained biological resin base material having an outer diameter of 3.5 mm and an inner diameter of 1.2 mm was measured by the following method.
[0090]
[Measurement of tensile strength]
Using a tensile strength tester “205B” manufactured by Intesco Corporation, the test was performed at a distance between chucks of 10 mm and a tensile speed of 50 mm / min.
[0091]
Table 1 shows the measurement results.
[0092]
Comparative Example 1
A polymer dope was prepared in the same manner as in Example 1 except that 100 parts by weight of methylcellulose was mixed with 100 parts by weight of the thermoplastic polyurethane resin, and a resin substrate for a living body was similarly produced using this polymer dope. did.
[0093]
The average pore diameter, apparent density, and tensile strength of this bio-based resin substrate were examined in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0094]
[Table 1]
As is clear from Table 1, the biological resin base material of Example 1 has a large apparent density (small porosity) even though the average pore size is the same as that of the biological resin base material of Comparative Example 1. That is, it is a biological resin base material having a thick skeleton portion of the porous three-dimensional network structure and a significantly high tensile strength.
[0096]
【The invention's effect】
As described above in detail, according to the present invention, a biological resin substrate made of a thermoplastic polyurethane resin porous material, having a sharp pore size distribution with a pore size of several hundred μm, such as voids and pinholes It is a homogeneous, interconnected, porous three-dimensional network without defects, and has sufficient physical strength for use as a biomedical resin substrate due to the relatively thick skeleton of thermoplastic polyurethane resin. A biological resin substrate can be provided.
Claims (15)
熱可塑性ポリウレタン樹脂１００重量部と、
少なくとも一個のα−１，４結合及び／又はβ−１，４結合を有するオリゴ糖及び多糖並びにこれらの誘導体よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物１０〜７０重量部と、
分子内に酸素原子又は窒素原子を含む含酸素／窒素有機溶媒と
を含むポリマードープを、親水性有機溶媒を含む凝固浴中に浸漬し、前記含酸素／窒素有機溶媒を抽出除去して熱可塑性ポリウレタン樹脂を凝固せしめた後、前記水溶性高分子化合物及び親水性有機溶媒を抽出除去する工程を含むことを特徴とする生体用樹脂基材の製造方法。A method for producing a biological resin substrate made of a thermoplastic polyurethane resin porous material,
100 parts by weight of a thermoplastic polyurethane resin,
One or more water-soluble polymer compounds selected from the group consisting of oligosaccharides and polysaccharides having at least one α-1,4 bond and / or β-1,4 bond, and derivatives thereof, in an amount of 10 to 70% by weight Department and
A polymer dope containing an oxygen-containing / nitrogen organic solvent containing an oxygen atom or a nitrogen atom in a molecule is immersed in a coagulation bath containing a hydrophilic organic solvent, and the oxygen-containing / nitrogen organic solvent is extracted and removed to obtain a thermoplastic polymer dope. A method for producing a biological resin substrate, comprising a step of extracting and removing the water-soluble polymer compound and the hydrophilic organic solvent after coagulating the polyurethane resin.
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