JPWO2020127685A5 - - Google Patents
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Description
実施形態９０。該化合物が、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミドナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩である、上記実施形態１に記載の化合物。
本発明は、以下の態様および実施形態を含む。
［１］
式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ１が、５員または６員のヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、及び－ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、該５員または６員のヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、及び４員～６員のヘテロシクロアルキルが、Ｒａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒａが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４員～６員のヘテロシクロアルキルを表し、該（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４員～６員のヘテロシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及び－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２が、５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、該５員または６員のヘテロアリールが、Ｒｂから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、該５員または６員のヘテロアリールが、環員として－ＣＯ－を任意選択的に含有してもよく、該５員のヘテロアリールが環原子として窒素を含有する場合、該窒素が、Ｒ８から選択される置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒｂが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを表し、式中、ｎが、１～４であり、該（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、及び（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが一緒に、ピロリジニルもしくはピペリジニルを形成し、該（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ピロリジニル、またはピペリジニルが、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ８が、Ｌ－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＣＨＲｇＯ－（ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ）ｍ－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈＲｉからなる群から選択され、
Ｌが、結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
ｍが、０または１であり、
各－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ－が独立して、アミノ酸残基を表し、該アミノ酸残基が、ＤもしくはＬ形態のいずれか、またはＤ及びＬ形態の混合物としての天然アミノ酸から選択され、該アミノ酸残基が、α－アミノ基上で置換基Ｒｈで置換されていてもよく、
Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉが独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、重水素、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、重水素、及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５が、－ＣＨＲ６Ｒ７、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、及びＧからなる群から選択され、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル及びＧが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇが、
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、水素、フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを表し、該フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、ただし、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、水素と異なる、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２］
置換基が［１］で定義されるとおりである、一般式（Ｉａ）
［３］
Ｒ１が、５員のヘテロアリール、９員の二環式ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され、該５員のヘテロアリール、９員の二環式ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシが、Ｒａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ２が、５員のヘテロアリールからなる群から選択され、該５員のヘテロアリールが、Ｒｂから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
Ｒ２が、５員のヘテロアリールからなる群から選択され、該５員のヘテロアリールが、Ｒ８から選択される置換基によって置換されている窒素環原子を含有し、該５員のヘテロアリールの他の環原子が、Ｒｂから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物。
［６］
Ｒ２が、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択され、該ピラゾリルまたはイミダゾリルが、Ｒｂから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［４］に記載の化合物。
［７］
Ｒ２が、ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルであり、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルが、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［６］に記載の化合物。
［８］
Ｒ２が、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択され、該ピラゾリルまたはイミダゾリルが、Ｒ８から選択される置換基によって置換されている窒素環原子を含有し、該５員のヘテロアリールの他の環原子が、Ｒｂから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［５］に記載の化合物。
［９］
Ｒ２が、ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルから選択され、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルが、Ｒ８から選択される置換基によって置換されている窒素環原子を含有し、該ピラゾール－４－イルまたはイミダゾール－４－イルの他の環原子が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［８］に記載の化合物。
［１０］
Ｒ８が、
－Ｌ－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＣＨＲｇＯ－（ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ）ｍ－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈＲｉからなる群から選択され、
Ｌが、結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
ｍが、０または１であり、－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ－が、
－ＣＯ－ＣＨ２－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ））－ＮＲｈ－、
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－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＲｈ－、
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－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－フェニル）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２（４－ヒドロキシフェニル）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＯＯＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＮＨ２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＯＮＨ２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（（ＣＨ２）４－ＮＨ２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（（ＣＨ２）３－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２））－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ－（ＣＨ２－（４－イミダゾリル））－ＮＲｈ－、及び
－ＣＯ－ＣＨ－（ＣＨ２－（３－インドリル））－ＮＲｈから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉが独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される、［１］～［３］、［５］及び［８］～［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｒ８が、－ＣＨ２－ＰＯ（ＯＨ）２である、［１］～［３］、［５］及び［８］～［９］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
Ｒ５が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ［２．３］ヘキサニル、ビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、ビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、及びビシクロ［２，２，２］オクタニル、またはスピロ［２．５］オクタニルから選択され、該シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、アダマンチル、スピロ［２．３］ヘキサニル、ビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、ビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、及びビシクロ［２，２，２］オクタニル、またはスピロ［２．５］オクタニルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
Ｒ５が、Ｇから選択され、Ｇが、
該Ｇが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
Ｒ５が、－ＣＨＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、水素、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、またはエチルを表し、該フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、またはエチルが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、ただし、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、水素と異なる、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物。
［１５］
Ｒ５が、－ＣＨＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを表し、該（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物。
［１６］
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
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Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド、
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Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［ジ（シクロブチル）メチル］－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
トランスＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－１－（４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－エチル］－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
トランスＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－１－（４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－［５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－アニリノ］－１－（トランス－４－メチルシクロ－ヘキシル）－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－［［４－（３－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］カルバモイル］エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジエチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［ジ（シクロブチル）メチル］－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボキサミド、及び
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（３－ヒドロキシブチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
から選択される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－イソプロピルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、
［４－［４－［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２－メチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル、
［３，５－ジメチル－４－［４－［［（２Ｓ）－２－［（２－メチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］－３，３－ジフェニル－プロパノイル］アミノ］フェニル］ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［［２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、及び
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－イソプロピルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノエート
から選択される、
［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－イソプロピルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム
［４－［４－［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２－メチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム、
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム、及び
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［［２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム
から選択される、［１］に記載の化合物。
［１９］
療法に使用するための、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］
ＩＬ－１７の調節に応答する疾患、障害、または状態の治療に使用するための、［１９］に記載の化合物。
［２１］
自己免疫疾患の治療に使用するための、［１９］に記載の化合物。
［２２］
乾癬、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、または乾癬性関節炎の治療に使用するための、［１９］に記載の化合物。
［２３］
薬学的に許容されるビヒクルもしくは添加剤、または薬学的に許容される担体を共に含む、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
［２４］
１つ以上の他の治療活性化合物を共に含む、［２３］に記載の薬学的組成物。
Embodiment 90. The compound is N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]- The compound according to embodiment 1, above, which is 2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamidonaphthalene-1,5-disulfonate.
The invention includes the following aspects and embodiments.
[1]
A compound according to formula (I),
R 1 is 5- or 6-membered heteroaryl, 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, phenyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 7 )cycloalkoxy, (C 1 - C 6 )alkyl, phenyl-(C 1 -C 4 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocycloalkyl, and —NR c R d ; 5- or 6-membered heteroaryl, 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, phenyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 7 )cycloalkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl , phenyl-(C 1 -C 4 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, and 4- to 6-membered heterocycloalkyl are one or more substituents independently selected from R a optionally replaced,
R a is deuterium, halogen, hydroxy, —NR c R d , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, phenyl, 5-membered or 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, or 4- to 6-membered heterocycloalkyl is deuterium, halogen, hydroxy, cyano, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl , (C 1 -C 4 )alkoxy, —SO 2 —(C 1 -C 4 )alkyl, and —NR c R d optionally substituted with one or more substituents independently selected from cage,
R 2 is selected from the group consisting of 5- or 6-membered heteroaryl, optionally with one or more substituents independently selected from R b If substituted, the 5- or 6-membered heteroaryl may optionally contain -CO- as a ring member, and when the 5-membered heteroaryl contains nitrogen as a ring atom, the the nitrogen may be optionally substituted with a substituent selected from R8 ;
R b is deuterium, halogen, cyano, hydroxy, —NR c R d , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl-CO-O— (CH 2 ) n —, or (C 3 -C 7 )cycloalkyl, wherein n is 1 to 4 and the (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy , or (C 3 -C 7 )cycloalkyl is one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, —NR c R d , and (C 1 -C 4 )alkoxy is optionally replaced with
R c and R d are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl, or R c and R d together form pyrrolidinyl or piperidinyl and the (C 1 -C 6 )alkyl, pyrrolidinyl, or piperidinyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, and hydroxy;
R 8 is selected from the group consisting of L-PO(OH) 2 and -CHR g O-(CO-A-NR h ) m -CO-A-NR h R i ;
L is selected from the group consisting of a bond or -CHR g O-;
m is 0 or 1,
each -CO-A-NR h - independently represents an amino acid residue, said amino acid residue selected from natural amino acids in either the D or L form, or as a mixture of the D and L forms, said the amino acid residue may be substituted on the α-amino group with a substituent Rh ,
R g , R h , and R i are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl;
R3 is selected from the group consisting of hydrogen , deuterium, hydroxy, and halogen;
R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and halogen;
R 5 is selected from the group consisting of —CHR 6 R 7 , (C 3 -C 10 )cycloalkyl, and G, wherein (C 3 -C 10 )cycloalkyl and G are deuterium, halogen, cyano, hydroxy , (C 1 -C 4 )alkyl, and halo(C 1 -C 4 )alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from
G is
R 6 and R 7 each independently represent hydrogen, phenyl, (C 1 -C 6 )alkyl, or (C 3 -C 7 )cycloalkyl, and said phenyl, (C 1 -C 6 )alkyl, or (C 3 -C 7 )cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, hydroxy, and (C 1 -C 4 )alkyl, provided that , at least one of R 6 and R 7 is different from hydrogen;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2]
general formula (Ia), wherein the substituents are as defined in [1]
[3]
R 1 is 5-membered heteroaryl, 9-membered bicyclic heteroaryl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocycloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, and ( C 1 -C 6 )alkoxy, said 5-membered heteroaryl, 9-membered bicyclic heteroaryl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocycloalkyl, (C 1 —C 6 )alkyl and (C 1 -C 6 )alkoxy are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R a to [1] or [2]; Compound as described.
[4]
R 2 is selected from the group consisting of 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from R b [ 1] to the compound according to any one of [3].
[5]
R 2 is selected from the group consisting of 5-membered heteroaryl, said 5-membered heteroaryl containing a nitrogen ring atom substituted by a substituent selected from R 8 , said 5-membered heteroaryl The compound of any of [1] to [3], wherein other ring atoms of are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R b .
[6]
The compound of [4], wherein R2 is selected from pyrazolyl and imidazolyl, wherein said pyrazolyl or imidazolyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from Rb .
[7]
R 2 is pyrazol-4-yl or imidazol-4-yl, and said pyrazol-4-yl or imidazol-4-yl is one or more independently selected from (C 1 -C 6 )alkyl The compound of [6], optionally substituted with a substituent of
[8]
R 2 is selected from pyrazolyl and imidazolyl, said pyrazolyl or imidazolyl containing a nitrogen ring atom substituted by a substituent selected from R 8 and other ring atoms of said 5-membered heteroaryl are The compound of [5], optionally substituted with one or more substituents independently selected from Rb .
[9]
a nitrogen ring atom in which R 2 is selected from pyrazol-4-yl or imidazol-4-yl, said pyrazol-4-yl or imidazol-4-yl being substituted by a substituent selected from R 8 optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C 1 -C 6 )alkyl on other ring atoms of said pyrazol-4-yl or imidazol-4-yl The compound according to [8].
[10]
R8 is
-L-PO(OH) 2 and -CHR g O-(CO-A-NR h ) m -CO-A-NR h R i ;
L is selected from the group consisting of a bond or -CHR g O-;
m is 0 or 1, and -CO-A-NR h - is
—CO—CH 2 —NR h —,
—CO—CH(CH 3 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 OH)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 SH)—NR h —,
—CO—CH(CH(CH 3 )(OH))—NR h —,
—CO—CH(CH(CH 3 ) 2 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 CH(CH 3 ) 2 )—NR h —,
—CO—CH(CH(CH 3 )(CH 2 CH 3 ))—NR h —,
—CO—CH(CH 2 CH 2 —S—CH 3 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 -phenyl)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 (4-hydroxyphenyl)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —COOH)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —CH 2 —COOH)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —CH 2 —CONH 2 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —CONH 2 )—NR h —,
—CO—CH((CH 2 ) 4 —NH 2 )—NR h —,
—CO—CH((CH 2 ) 3 —NH—C(NH)(NH 2 ))—NR h —,
represents an amino acid residue selected from -CO-CH-(CH -( 4 -imidazolyl))-NR h - and -CO-CH-(CH -( 3 -indolyl))-NR h ;
any of [1] to [3], [5] and [8] to [9], wherein R g , R h , and R i are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl The compound according to .
[11]
The compound according to any one of [1]-[3], [5] and [8]-[9], wherein R 8 is —CH 2 —PO(OH) 2 .
[12]
R5 is cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctanyl, adamantyl, spiro[2.3]hexanyl, bicyclo[ 3,1,0 ]hexanyl, bicyclo[4,1,0]heptanyl, and bicyclo[2,2, 2]octanyl or spiro[2.5]octanyl, said cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctanyl, adamantyl, spiro[2.3]hexanyl, bicyclo[3,1,0]hexanyl, bicyclo[4, 1,0]heptanyl and bicyclo[2,2,2]octanyl or spiro[2.5]octanyl are deuterium, halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 )alkyl and halo(C 1 The compound of any of [1] to [11], optionally substituted with one or more substituents independently selected from -C4 )alkyl.
[13]
R5 is selected from G, and G is
wherein G is one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 )alkyl, and halo(C 1 -C 4 )alkyl; The compound according to any one of [1] to [11], which is substituted.
[14]
R 5 is selected from —CHR 6 R 7 and R 6 and R 7 each independently represent hydrogen, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl or ethyl, said phenyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl, or ethyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, (C 1 -C 4 )alkyl, with the proviso that R The compound of any one of [1]-[13], wherein at least one of 6 and R 7 is different from hydrogen.
[15]
R 5 is selected from —CHR 6 R 7 and R 6 and R 7 each independently represent (C 3 -C 7 )cycloalkyl, said (C 3 -C 7 )cycloalkyl being halogen, The compound of any one of [1]-[13], optionally substituted with one or more substituents independently selected from cyano, hydroxy, and (C 1 -C 4 )alkyl. .
[16]
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-isopropyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-ethyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-[( 1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-(3 -hydroxypropyl)pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-propyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-ethyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-(4 ,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-[di(cyclobutyl)methyl]-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-( 3-hydroxypropyl)pyrazole-3-carboxamide,
trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-2-ethyl - pyrazole-3-carboxamide,
trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-2-isopropyl - pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]anilino]-2-oxo-ethyl] -2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-anilino]-1-(trans-4-methylcyclo-hexyl)-2-oxo -ethyl]-2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-2,2-dicyclopropyl-1-[[4-(3-cyclopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]carbamoyl]ethyl]-2-isopropyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-[( 1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-[di(cyclobutyl)methyl]-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-( 2-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrazole-3-carboxamide and N-[1-cyclooctyl-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2- The compound of [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from oxo-ethyl]-2-(3-hydroxybutyl)pyrazole-3-carboxamides.
[17]
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-isopropylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl] methyl dihydrogen phosphate,
[4-[4-[[(2S)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]acetyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl] methyl phosphate,
[3,5-dimethyl-4-[4-[[(2S)-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-3,3-diphenyl-propanoyl]amino]phenyl]pyrazole-1- yl] methyl dihydrogen phosphate,
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-ethylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl] methyl dihydrogen phosphate,
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[[2-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]propanoyl]amino]phenyl ]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl dihydrogen phosphate, and [4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-isopropylpyrazole- 3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate;
The compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[18]
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-isopropylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl] methyl disodium phosphate [4-[4-[[(2S)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]acetyl]amino]phenyl]-3,5 -dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl phosphate disodium,
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-ethylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl]methyl phosphate disodium, and [4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[[2-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl- The compound of [1], selected from ethyl]pyrazol-3-carbonyl]amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl disodium phosphate.
[19]
A compound according to any one of [1] to [18] for use in therapy.
[20]
A compound according to [19] for use in the treatment of diseases, disorders or conditions responsive to the regulation of IL-17.
[21]
A compound according to [19] for use in treating autoimmune diseases.
[22]
A compound according to [19] for use in treating psoriasis, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis, or psoriatic arthritis.
[23]
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [18], together with a pharmaceutically acceptable vehicle or additive, or a pharmaceutically acceptable carrier.
[24]
The pharmaceutical composition of [23], together with one or more other therapeutically active compounds.
Claims (24)
Ｒ１が、５員または６員のヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、及び－ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、該５員または６員のヘテロアリール、９員または１０員の二環式ヘテロアリール、フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、及び４員～６員のヘテロシクロアルキルが、Ｒａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒａが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４員～６員のヘテロシクロアルキルを表し、該（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４員～６員のヘテロシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及び－ＮＲｃＲｄから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２が、５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、該５員または６員のヘテロアリールが、Ｒｂから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、該５員または６員のヘテロアリールが、環員として－ＣＯ－を任意選択的に含有してもよく、該５員のヘテロアリールが環原子として窒素を含有する場合、該窒素が、Ｒ８から選択される置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒｂが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを表し、式中、ｎが、１～４であり、該（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、及び（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが一緒に、ピロリジニルもしくはピペリジニルを形成し、該（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ピロリジニル、またはピペリジニルが、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ８が、Ｌ－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＣＨＲｇＯ－（ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ）ｍ－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈＲｉからなる群から選択され、
Ｌが、結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
ｍが、０または１であり、
各－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ－が独立して、アミノ酸残基を表し、該アミノ酸残基が、ＤもしくはＬ形態のいずれか、またはＤ及びＬ形態の混合物としての天然アミノ酸から選択され、該アミノ酸残基が、α－アミノ基上で置換基Ｒｈで置換されていてもよく、
Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉが独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、重水素、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、重水素、及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５が、－ＣＨＲ６Ｒ７、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、及びＧからなる群から選択され、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル及びＧが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇが、
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、水素、フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルを表し、該フェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、ただし、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、水素と異なる、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 A compound according to formula (I),
R 1 is 5- or 6-membered heteroaryl, 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, phenyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 7 )cycloalkoxy, (C 1 - C 6 )alkyl, phenyl-(C 1 -C 4 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocycloalkyl, and —NR c R d ; 5- or 6-membered heteroaryl, 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, phenyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 7 )cycloalkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl , phenyl-(C 1 -C 4 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, and 4- to 6-membered heterocycloalkyl are one or more substituents independently selected from R a optionally replaced,
R a is deuterium, halogen, hydroxy, —NR c R d , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, phenyl, 5-membered or 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, or 4- to 6-membered heterocycloalkyl is deuterium, halogen, hydroxy, cyano, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl , (C 1 -C 4 )alkoxy, —SO 2 —(C 1 -C 4 )alkyl, and —NR c R d optionally substituted with one or more substituents independently selected from cage,
R 2 is selected from the group consisting of 5- or 6-membered heteroaryl, optionally with one or more substituents independently selected from R b If substituted, the 5- or 6-membered heteroaryl may optionally contain -CO- as a ring member, and when the 5-membered heteroaryl contains nitrogen as a ring atom, the the nitrogen may be optionally substituted with a substituent selected from R8 ;
R b is deuterium, halogen, cyano, hydroxy, —NR c R d , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl-CO-O— (CH 2 ) n —, or (C 3 -C 7 )cycloalkyl, wherein n is 1 to 4 and the (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy , or (C 3 -C 7 )cycloalkyl is one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, —NR c R d , and (C 1 -C 4 )alkoxy is optionally replaced with
R c and R d are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl, or R c and R d together form pyrrolidinyl or piperidinyl and the (C 1 -C 6 )alkyl, pyrrolidinyl, or piperidinyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, and hydroxy;
R 8 is selected from the group consisting of L-PO(OH) 2 and -CHR g O-(CO-A-NR h ) m -CO-A-NR h R i ;
L is selected from the group consisting of a bond or -CHR g O-;
m is 0 or 1,
each -CO-A-NR h - independently represents an amino acid residue, said amino acid residue selected from natural amino acids in either the D or L form, or as a mixture of the D and L forms, said the amino acid residue may be substituted on the α-amino group with a substituent Rh ,
R g , R h , and R i are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl;
R3 is selected from the group consisting of hydrogen , deuterium, hydroxy, and halogen;
R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and halogen;
R 5 is selected from the group consisting of —CHR 6 R 7 , (C 3 -C 10 )cycloalkyl, and G, wherein (C 3 -C 10 )cycloalkyl and G are deuterium, halogen, cyano, hydroxy , (C 1 -C 4 )alkyl, and halo(C 1 -C 4 )alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from
G is
R 6 and R 7 each independently represent hydrogen, phenyl, (C 1 -C 6 )alkyl, or (C 3 -C 7 )cycloalkyl, and said phenyl, (C 1 -C 6 )alkyl, or (C 3 -C 7 )cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, cyano, hydroxy, and (C 1 -C 4 )alkyl, provided that , at least one of R 6 and R 7 is different from hydrogen;
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
－Ｌ－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＣＨＲｇＯ－（ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ）ｍ－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈＲｉからなる群から選択され、
Ｌが、結合または－ＣＨＲｇＯ－からなる群から選択され、
ｍが、０または１であり、－ＣＯ－Ａ－ＮＲｈ－が、
－ＣＯ－ＣＨ２－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ））－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－フェニル）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２（４－ヒドロキシフェニル）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＯＯＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＮＨ２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＯＮＨ２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（（ＣＨ２）４－ＮＨ２）－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ（（ＣＨ２）３－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２））－ＮＲｈ－、
－ＣＯ－ＣＨ－（ＣＨ２－（４－イミダゾリル））－ＮＲｈ－、及び
－ＣＯ－ＣＨ－（ＣＨ２－（３－インドリル））－ＮＲｈから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉが独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１～３、５及び８～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 R8 is
-L-PO(OH) 2 and -CHR g O-(CO-A-NR h ) m -CO-A-NR h R i ;
L is selected from the group consisting of a bond or -CHR g O-;
m is 0 or 1, and -CO-A-NR h - is
—CO—CH 2 —NR h —,
—CO—CH(CH 3 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 OH)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 SH)—NR h —,
—CO—CH(CH(CH 3 )(OH))—NR h —,
—CO—CH(CH(CH 3 ) 2 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 CH(CH 3 ) 2 )—NR h —,
—CO—CH(CH(CH 3 )(CH 2 CH 3 ))—NR h —,
—CO—CH(CH 2 CH 2 —S—CH 3 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 -phenyl)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 (4-hydroxyphenyl)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —COOH)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —CH 2 —COOH)—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —CH 2 —CONH 2 )—NR h —,
—CO—CH(CH 2 —CONH 2 )—NR h —,
—CO—CH((CH 2 ) 4 —NH 2 )—NR h —,
—CO—CH((CH 2 ) 3 —NH—C(NH)(NH 2 ))—NR h —,
represents an amino acid residue selected from -CO-CH-(CH -( 4 -imidazolyl))-NR h - and -CO-CH-(CH -( 3 -indolyl))-NR h ;
The compound of any one of claims 1-3, 5 and 8-9, wherein R g , R h , and R i are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
該Ｇが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 R5 is selected from G, and G is
wherein G is one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 )alkyl, and halo(C 1 -C 4 )alkyl; 12. A compound of any one of claims 1-11 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted.
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－プロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－ブチル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［ジ（シクロブチル）メチル］－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
トランスＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－１－（４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－エチル］－２－エチル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
トランスＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－１－（４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－［５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－アニリノ］－１－（トランス－４－メチルシクロ－ヘキシル）－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－［［４－（３－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］カルバモイル］エチル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－［４－（３，５－ジエチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［ジ（シクロブチル）メチル］－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボキサミド、及び
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリノ］－２－オキソ－エチル］－２－（３－ヒドロキシブチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-isopropyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-ethyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-[( 1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-(3 -hydroxypropyl)pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-propyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-ethyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-(4 ,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-[di(cyclobutyl)methyl]-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-( 3-hydroxypropyl)pyrazole-3-carboxamide,
trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-2-ethyl - pyrazole-3-carboxamide,
trans N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-2-isopropyl - pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]anilino]-2-oxo-ethyl] -2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-anilino]-1-(trans-4-methylcyclo-hexyl)-2-oxo -ethyl]-2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-anilino]-2-oxo-ethyl] -2-isopropyl-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-2,2-dicyclopropyl-1-[[4-(3-cyclopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]carbamoyl]ethyl]-2-isopropyl- pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-(dicyclopropylmethyl)-2-[4-(3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-[( 1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1S)-1-[di(cyclobutyl)methyl]-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]-2-( 2-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrazole-3-carboxamide and N-[1-cyclooctyl-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2- 2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from oxo-ethyl]-2-(3-hydroxybutyl)pyrazole-3-carboxamides.
［４－［４－［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２－メチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル、
［３，５－ジメチル－４－［４－［［（２Ｓ）－２－［（２－メチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］－３，３－ジフェニル－プロパノイル］アミノ］フェニル］ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［［２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸二水素メチル、及び
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－イソプロピルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノエート
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 [4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-isopropylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl] methyl dihydrogen phosphate,
[4-[4-[[(2S)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]acetyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl] methyl phosphate,
[3,5-dimethyl-4-[4-[[(2S)-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-3,3-diphenyl-propanoyl]amino]phenyl]pyrazole-1- yl] methyl dihydrogen phosphate,
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-ethylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl] methyl dihydrogen phosphate,
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[[2-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]propanoyl]amino]phenyl ]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl dihydrogen phosphate, and [4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-isopropylpyrazole- 3-Carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate according to claim 1 A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［４－［４－［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２－メチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム、
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム、及び
［４－［４－［［（２Ｓ）－３，３－ジシクロプロピル－２－［［２－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］リン酸メチル二ナトリウム
から選択される、請求項１に記載の化合物。 [4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-isopropylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl] methyl disodium phosphate [4-[4-[[(2S)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]acetyl]amino]phenyl]-3,5 -dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl phosphate disodium,
[4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[(2-ethylpyrazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazole- 1-yl]methyl phosphate disodium, and [4-[4-[[(2S)-3,3-dicyclopropyl-2-[[2-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl- 2. The compound of claim 1 selected from ethyl]pyrazol-3-carbonyl]amino]propanoyl]amino]phenyl]-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]methyl disodium phosphate.
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