JPWO2020102244A5

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Publication number: JPWO2020102244A5
Application number: JP2021526353A
Authority: JP
Publication date: 2022-11-18

Claims

チューブリン結合薬を含む、１種類以上のバイオマーカーの発現により特徴づけられる癌を治療するための医薬組成物。
前記バイオマーカーが１種類以上のプローブセットと結合するｍＲＮＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーが１種類以上の癌細胞株での発現レベルを特定するように構成されている１種類以上のプローブセットと結合するｍＲＮＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーが表１、表２、又は表４に記載される１種類以上のプローブセットと結合するｍＲＮＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーがｍＲＮＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＵＢＸＮ８、ＣＤＣＡ５、ＥＲＩ１、ＳＥＣ１４Ｌ１Ｐ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ／ＳＬＡＮ、ＷＤＲ２０、ＬＧＲ５、ＡＤＩＰＯＲ２、ＲＵＦＹ２、ＣＯＬ５Ａ２、ＹＴＨＤＣ２、ＲＰＬ１２、ＭＴＭＲ９、ＴＭ９ＳＦ３、ＣＡＬＢ２、ＷＤＲ９２、ＤＧＵＯＫ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＫＢＰ４、ＢＲＰＦ３、ＤＥＮＮＤ２Ｄ、ＴＭＥＭ４７、ＲＰＳ１９、ＡＵＰ１、ＺＦＸ、ＭＲＰＬ３０、ＴＲＡＫ１、ＲＣＣＤ１、ＺＭＡＴ３、ＧＥＭＩＮ７、ＺＮＦ１０６、ＧＬＴ８Ｄ１、ＣＡＳＣ４、ＦＡＭ９８Ｂ、ＮＭＥ１－ＮＭＥ２、ＨＯＯＫ３、ＣＳＴＦ３、ＡＣＴＲ３、ＲＰＬ３８、ＰＬＯＤ１、ＭＡＲＳ、ＺＮＦ４４１、ＲＥＬＢ、ＮＬＥ１、ＭＲＰＳ２３、及びこれらのあらゆる組合せから選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、ＣＤＣＡ５、ＴＭ９ＳＦ３、ＬＧＲ５、ＦＡＭ９８Ｂ、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、ＣＤＣＡ５、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、ＣＤＣＡ５、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
１種類以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して発現スコアが決定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象が前記発現スコアに基づいて前記対象を前記チューブリン結合薬治療に対して応答性又は非応答性として分類される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記対象が、プローブセット又は遺伝子の前記発現スコアを基準値と比較することにより前記対象を応答性又は非応答性として分類される、請求項１２に記載の医薬組成物。
発現スコアが１種類以上の予測モデルを使用して決定される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記予測モデルが１種類以上の選択されたプローブセット又は遺伝子から生成された発現スコア、及び／又はそのプローブセット若しくは遺伝子から誘導された閾値スコアに基づいて生成される、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記予測モデルが１種類以上の１層ＴａｎＨマルチモードフィットニューラルネットワークモデル、１種類以上の非ニューラル二項ロジスティックモデル、又はこれらの組合せを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
プローブセット、マイクロアレイ、定量的ＰＣＲ、又は免疫アッセイを用いて前記バイオマーカーの発現レベルが測定される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記チューブリン結合薬がプリナブリンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌が中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、及び前立腺癌から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記チューブリン結合薬が１種類以上の化学療法薬と共投与されるように製剤化された、請求項１に記載の医薬組成物。
前記チューブリン結合薬がタキサンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記タキサンがドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記チューブリン結合薬がビンカ部位結合薬である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記チューブリン結合薬がビンブラスチン又はビンクリスチンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
対象の化学療法薬に対する応答を評価するための予測モデルを生成する方法であって、
少なくとも１種類の癌細胞株での複数のバイオマーカーの発現レベルを得ること、
前記少なくとも１種類の癌細胞株に対する前記化学療法薬の阻害活性を決定すること、
前記複数のバイオマーカーの前記発現レベルと前記化学療法薬の前記阻害活性との間の関係性を決定すること、
前記複数のバイオマーカーの発現レベルと前記化学療法薬の阻害濃度との間の前記関係性に基づいて前記予測モデルを生成すること
を含む、方法。
前記複数のバイオマーカーの前記発現レベルと前記化学療法薬の前記阻害活性との間の前記関係性の決定がアンサンブル学習法、予測子スクリーニング法、線形回帰分析、及び／又は高次回帰分析を用いた第１セットのバイオマーカーの選別を含む、請求項２５に記載の方法。
前記複数のバイオマーカーの前記発現レベルと前記化学療法薬の前記阻害活性との間の前記関係性の決定がブートストラップフォレストパーティショニング法、予測子スクリーニング法、線形回帰分析、及び／又は高次回帰分析を用いた第１セットのバイオマーカーの選別を含む、請求項２５に記載の方法。
分類及び回帰のための１種類以上のアンサンブル学習法を用いた前記第１セットのバイオマーカーからの第２セットのバイオマーカーの選別を含む、請求項２６に記載の方法。
前記アンサンブル学習法がブートストラップフォレストパーティショニング法である、請求項２８に記載の方法。
前記バイオマーカーが１種類以上のプローブセットと結合するｍＲＮＡであり、且つ、前記方法が結合した前記バイオマーカーの前記化学療法薬の阻害活性との相関に基づいて前記プローブセットをランク付けすること、及び結合した各バイオマーカーについて最も高いランクを有するプローブセットのみを前記選別処理のために保持することをさらに含む、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
前記第２セットのバイオマーカーを使用して前記化学療法薬に対する前記対象の応答を有効又は無効として分類するための予測モデルを生成することを含む、請求項２８に記載の方法。
前記予測モデルがニューラルネットワーク、非ニューラルネットワークモデル、又はこれらの組合せから選択される、請求項２５に記載の方法。
前記予測モデルが１種類以上の１層ＴａｎＨマルチモードフィットニューラルネットワークモデル、１種類以上の非ニューラル二項ロジスティックモデル、又はこれらの組合せから選択される、請求項２５に記載の方法。
前記予測モデルが予測関数を導出するための人工知能ソフトウェア、プログラム、又は
技術を用いて生成される、請求項２５に記載の方法。
検証データセットを用いた前記予測モデルの検証を含む、請求項２５に記載の方法。
前記バイオマーカーが表１、表２、又は表４に記載される１種類以上のプローブセットと結合するｍＲＮＡである、請求項２５に記載の方法。
前記バイオマーカーがｍＲＮＡである、請求項３６に記載の方法。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＵＢＸＮ８、ＣＤＣＡ５、ＥＲＩ１、ＳＥＣ１４Ｌ１Ｐ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ／ＳＬＡＮ、ＷＤＲ２０、ＬＧＲ５、ＡＤＩＰＯＲ２、ＲＵＦＹ２、ＣＯＬ５Ａ２、ＹＴＨＤＣ２、ＲＰＬ１２、ＭＴＭＲ９、ＴＭ９ＳＦ３、ＣＡＬＢ２、ＷＤＲ９２、ＤＧＵＯＫ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＫＢＰ４、ＢＲＰＦ３、ＤＥＮＮＤ２Ｄ、ＴＭＥＭ４７、ＲＰＳ１９、ＡＵＰ１、ＺＦＸ、ＭＲＰＬ３０、ＴＲＡＫ１、ＲＣＣＤ１、ＺＭＡＴ３、ＧＥＭＩＮ７、ＺＮＦ１０６、ＧＬＴ８Ｄ１、ＣＡＳＣ４、ＦＡＭ９８Ｂ、ＮＭＥ１－ＮＭＥ２、ＨＯＯＫ３、ＣＳＴＦ３、ＡＣＴＲ３、ＲＰＬ３８、ＰＬＯＤ１、ＭＡＲＳ、ＺＮＦ４４１、ＲＥＬＢ、ＮＬＥ１、ＭＲＰＳ２３、及びこれらのあらゆる組合せから選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項２５に記載の方法。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、ＣＤＣＡ５、ＴＭ９ＳＦ３、ＬＧＲ５、ＦＡＭ９８Ｂ、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項２５に記載の方法。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、ＣＤＣＡ５、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項２５に記載の方法。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、ＣＤＣＡ５、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項２５に記載の方法。
前記バイオマーカーがＣＡＬＤ１、ＳＥＣＩＳＢＰ２Ｌ、ＵＢＸＮ８、ＡＵＰ１、及びこれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の遺伝子の発現レベルと関係する、請求項２５に記載の方法。
前記化学療法薬がチューブリン結合薬を含む、請求項２５に記載の方法。
前記化学療法薬の阻害活性の決定が、前記化学療法薬を含む培地で前記癌細胞株を処理した後の前記阻害活性の測定を含む、請求項２５に記載の方法。
前記化学療法薬を含む前記培地で前記癌細胞株を１２時間～３６時間にわたって処理し、続いて前記阻害活性の測定の前に前記化学療法薬を含まない培地で前記癌細胞株を４８時間～９６時間にわたって処理することを含む、請求項４４に記載の方法。
阻害活性閾値を設定すること及び前記複数の癌細胞株に対する前記化学療法薬の阻害活性を前記阻害活性閾値に基づいて有効又は無効であると特定することを含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
前記阻害活性がＩＣ５０値、ＩＣ６０値、ＩＣ７０値、ＩＣ８０値、又はＩＣ９０値に
基づくものである、請求項４４に記載の方法。
測定された前記ＩＣ５０値、ＩＣ６０値、ＩＣ７０値、ＩＣ８０値、又はＩＣ９０値に基づいて閾値との比較の後に前記阻害活性及び前記モデル又は細胞株の順序有効性状態を有効又は無効に分類することをさらに含む、請求項２５～４５のいずれか一項に記載の方法。