JPWO2020092533A5 - - Google Patents
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Description
Ｉ７３の１つの例（Ｉ７４）において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。Ｉ７３またはＩ７４の１つの例（Ｉ７５）において、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄線維症（ＭＦ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、任意選択で、ＡＬＬは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であって、前記対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される、前記方法。
（項目２）
前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記免疫複合体は、約０．０９ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記免疫複合体は、前記対象に、２１日サイクル中１回投与される、項目１から４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であって、前記対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで２１日サイクル中３回投与される、前記方法。
（項目７）
ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であって、前記対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで２１日サイクル中２回投与される、前記方法。
（項目８）
前記免疫複合体は、１回より多いサイクルの間投与される、項目５から７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記免疫複合体は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回のサイクルの間、投与される、項目５から７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記免疫複合体は、約２～４回、約２～６回、約２～８回、または約２～１０回のサイクルの間、投与される、項目５から７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記ＡＭＬは、再発ＡＭＬ及び／または難治性ＡＭＬである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮ及び／または難治性ＢＰＤＣＮである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＢＰＤＣＮは、初発ＢＰＤＣＮである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記対象は、集中化学療法にフィットしない、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記対象は、ＳＬ－４０１治療に適格ではない、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
前記血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＡＬＬは、再発ＡＬＬ及び／または難治性ＡＬＬである、項目２２に記載の方法。
（項目２２）
前記血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬ及び／または難治性ＣＭＭＬである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＭＦは、再発ＭＦ及び／または難治性ＭＦである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＭＤＳは、再発ＭＤＳ及び／または難治性ＭＤＳである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象は、小児対象である、項目１から２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記悪性腫瘍は、ＣＤ１２３発現血液悪性腫瘍である、項目１から２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
ＣＤ１２３は、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料で検出されている、項目１から２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを用いて検出されたものである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
さらに、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することを含む、項目１から３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する、項目１から３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
ＣＤ１２３は、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％で検出されている、項目１から３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
さらに、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％でＣＤ１２３を検出することを含む、項目１から３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記対象は、絶対好中球数が５００／μＬ超である、項目１から３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象は、少なくとも１レジメンの前治療を受けたことがある、項目１から３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記対象は、少なくとも２レジメンの前治療を受けたことがある、項目１から３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記対象は、少なくとも３レジメンの前治療、少なくとも４レジメンの前治療、または少なくとも５レジメンの前治療を受けたことがある、項目１から３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記対象は、前記免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで前治療されている、項目１から３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
さらに、前記免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで前記対象を前治療することを含む、項目１から３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記コルチコステロイドは、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
前記免疫複合体は、静脈内投与される、項目１から４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
さらに、用量制限毒性が前記対象に生じてしまい、それがベースラインまたはグレード２以下まで減少した後に、前記免疫複合体を減量投与することを含む、項目１から４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、以下：
ａ．配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに
ｂ．配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を有する、項目１から４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／または配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを有する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域を有する、項目１から４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ
１
重鎖定常領域を含み、及び／または前記軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ軽鎖定常領域を含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び／または配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、項目１から４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、全長抗体である、項目１から４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、抗原結合断片である、項目１から４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記免疫複合体中の前記細胞毒性剤は、ＤＮＡアルキル化剤である、項目１から５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤は、ＤＧＮ５４９－Ｃである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記免疫複合体は、ペプチドリンカーを有する、項目１から５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記免疫複合体は、以下の構造：
を持つ免疫複合体を含む医薬組成物に含まれて投与され、式中
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、項目１から５５のいずれか１項に記載の方法。
In one example of I73 (I74), about 0.045 mg/kg, about 0.09 mg/kg, about 0.135 mg/kg, or about 0.18 mg/kg of the immunoconjugate is administered to the subject. In one example of I73 or I74 (I75), the hematological malignancies are acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), blast crisis/acute phase chronic myelogenous leukemia (BP-CML), blast Blobular plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN), chronic myelomonocytic leukemia (CMML), myelofibrosis (MF), or acute lymphoblastic leukemia (ALL), optionally ALL is B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).
In embodiments of the present invention, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method of treating hematologic malignancies in a human subject comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof linked to a cytotoxic agent, said immunoconjugate comprising , at a dose of about 0.045 mg/kg to less than 0.3 mg/kg.
(Item 2)
The method of item 1, wherein said immunoconjugate is administered to said subject at about 0.045 mg/kg to about 0.09 mg/kg.
(Item 3)
The method of item 1, wherein said immunoconjugate is administered to said subject at about 0.045 mg/kg.
(Item 4)
The method of item 1, wherein said immunoconjugate is administered to said subject at about 0.09 mg/kg.
(Item 5)
5. The method of any one of items 1-4, wherein the immunoconjugate is administered to the subject once in a 21-day cycle.
(Item 6)
A method of treating hematologic malignancies in a human subject comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof linked to a cytotoxic agent, said immunoconjugate comprising , from about 0.015 mg/kg to about 0.09 mg/kg three times in a 21-day cycle.
(Item 7)
A method of treating hematologic malignancies in a human subject comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof linked to a cytotoxic agent, said immunoconjugate comprising , from about 0.015 mg/kg to about 0.09 mg/kg twice in a 21-day cycle.
(Item 8)
8. The method of any one of items 5-7, wherein the immunoconjugate is administered for more than one cycle.
(Item 9)
The immunoconjugate is administered for at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, or at least 10 cycles , items 5 to 7.
(Item 10)
8. Any one of items 5-7, wherein the immunoconjugate is administered for about 2-4, about 2-6, about 2-8, or about 2-10 cycles. the method of.
(Item 11)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is a recurrent hematologic malignancy.
(Item 12)
The hematologic malignancies include acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), blast crisis/acute phase chronic myelogenous leukemia (BP-CML) ), or blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN).
(Item 13)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is AML.
(Item 14)
14. The method of item 13, wherein said AML is relapsed AML and/or refractory AML.
(Item 15)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is BPDCN.
(Item 16)
16. The method of item 15, wherein the BPDCN is relapsed BPDCN and/or refractory BPDCN.
(Item 17)
16. The method of item 15, wherein the BPDCN is an initiating BPDCN.
(Item 18)
18. The method of item 17, wherein said subject is not fit for intensive chemotherapy.
(Item 19)
19. The method of items 17 or 18, wherein said subject is not eligible for SL-401 therapy.
(Item 20)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is ALL.
(Item 21)
23. The method of item 22, wherein the ALL is relapsed ALL and/or refractory ALL.
(Item 22)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is chronic myelomonocytic leukemia (CMML).
(Item 23)
23. The method of item 22, wherein the CMML is relapsed CMML and/or refractory CMML.
(Item 24)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is myelofibrosis (MF).
(Item 25)
25. The method of item 24, wherein said MF is relapsed MF and/or refractory MF.
(Item 26)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the hematologic malignancy is myelodysplastic syndrome (MDS).
(Item 27)
27. The method of item 26, wherein said MDS is relapsed MDS and/or refractory MDS.
(Item 28)
28. The method of any one of items 1-27, wherein the subject is a pediatric subject.
(Item 29)
29. The method of any one of items 1-28, wherein the malignancy is a CD123-expressing hematologic malignancy.
(Item 30)
30. The method of any one of items 1-29, wherein CD123 is detected in a sample obtained from said hematologic malignancy prior to said administration.
(Item 31)
31. The method of item 30, wherein said CD123 is detected using flow cytometry.
(Item 32)
32. The method of any one of items 1-31, further comprising detecting CD123 in a sample obtained from said hematologic malignancy prior to said administering.
(Item 33)
33. The method of any one of items 1-32, wherein at least 80% of the cells in said hematologic malignancy express CD123.
(Item 34)
34. The method of any one of items 1-33, wherein CD123 is detected in at least 80% of cells in a sample obtained from said hematological malignancy prior to said administration.
(Item 35)
35. The method of any one of items 1-34, further comprising detecting CD123 in at least 80% of cells in a sample obtained from said hematological malignancy prior to said administering.
(Item 36)
36. The method of any one of items 1-35, wherein the subject has an absolute neutrophil count greater than 500/[mu]L.
(Item 37)
37. The method of any one of items 1-36, wherein the subject has received at least one regimen of prior therapy.
(Item 38)
38. The method of any one of items 1-37, wherein the subject has received at least two regimens of prior therapy.
(Item 39)
39. The method of any one of items 1-38, wherein the subject has undergone at least 3 prior therapies, at least 4 prior therapies, or at least 5 prior therapies.
(Item 40)
40. The method of any one of items 1-39, wherein the subject has been pretreated with a corticosteroid prior to administration of the immunoconjugate.
(Item 41)
40. The method of any one of items 1-39, further comprising pretreating the subject with a corticosteroid prior to administration of the immunoconjugate.
(Item 42)
42. The method of items 40 or 41, wherein the corticosteroid is diphenhydramine, acetaminophen, paracetamol, dexamethasone, or a combination thereof.
(Item 43)
43. The method of any one of items 1-42, wherein the immunoconjugate is administered intravenously.
(Item 44)
44. The method of any one of items 1-43, further comprising administering a reduced dose of the immunoconjugate after a dose-limiting toxicity has occurred in the subject and has decreased to baseline or to Grade 2 or less. Method.
(Item 45)
The anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex comprises:
a. a heavy chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:5, a heavy chain variable region CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:6, and a heavy chain variable region CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:7;
b. a light chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, a light chain variable region CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a light chain variable region CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 10
45. The method of any one of items 1 to 44, comprising:
(Item 46)
46. The method of item 45, wherein the anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex has a VH comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and/or a VL comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:2. Method.
(Item 47)
47. The method of any one of items 1-46, wherein the anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex has a heavy chain constant region and/or a light chain constant region.
(Item 48)
48. The method of item 47, wherein said heavy chain constant region comprises a human immunoglobulin IgG 1 heavy chain constant region and/or said light chain constant region comprises a human immunoglobulin IgG kappa light chain constant region.
(Item 49)
from item 1, wherein the anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex has a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and/or a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4 47. The method of any one of 46.
(Item 50)
50. The method of any one of items 1-49, wherein the anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex is a full-length antibody.
(Item 51)
50. The method of any one of items 1-49, wherein the anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex is an antigen-binding fragment.
(Item 52)
52. The method of any one of items 1-51, wherein the cytotoxic agent in the immunoconjugate is a DNA alkylating agent.
(Item 53)
53. The method of item 52, wherein said DNA alkylating agent is an indolino-benzodiazepine (IGN) DNA alkylating agent.
(Item 54)
54. The method of item 53, wherein said IGN DNA alkylating agent is DGN549-C.
(Item 55)
55. The method of any one of items 1-54, wherein the immunoconjugate has a peptide linker.
(Item 56)
Said immune complex has the following structure:
administered in a pharmaceutical composition comprising an immunoconjugate having the formula
56. The method of any one of items 1-55, wherein G4723A has a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
Claims (56)
ａ．配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに
ｂ．配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を有する、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。 The anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment in the immune complex comprises:
a. a heavy chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:5, a heavy chain variable region CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:6, and a heavy chain variable region CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; and b. a light chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, a light chain variable region CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a light chain variable region CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 10
45. The method of any one of claims 1-44, comprising:
を持つ免疫複合体を含む医薬組成物に含まれて投与され、式中
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１から５５のいずれか１項に記載の組成物。
Said immune complex has the following structure:
wherein G4723A has a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4 56. The composition of any one of claims 1-55.
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