図9に示したように、組合せたADCC活性が、抗-CD47抗体CC2C6の1又は10μg/mlと組合せた場合に、ARGX-110 投与量範囲を通じて達成された。この組合せは、0.1μg/mL以上のARGX-110濃度で、最大細胞溶解80％に達した。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
CD70に結合する抗体分子及び白血病幹細胞標的に結合する少なくとも1種の抗体分子を含む、組合せ。
（態様２）
前記白血病幹細胞標的が、TIM-3；ガレクチン-9；CD47；IL1RAP；LILRB2；CLL-1；CD123；CD33；SAIL；GPR56；CD44；E-セレクチン；CXCR4；CD25；CD32；PR1；WT1；ADGRE2；CCR1；TNFRSF1B及びCD96からなる群から選択される、態様１記載の組合せ。
（態様３）
前記CD70へ結合する抗体分子が、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、ここでVH及びVLドメインが、以下のCDR配列：
配列番号:3を含むか又はこれからなるHCDR3；
配列番号:2を含むか又はこれからなるHCDR2；
配列番号:1を含むか又はこれからなるHCDR1；
配列番号:7を含むか又はこれからなるLCDR3；
配列番号:6を含むか又はこれからなるLCDR2；並びに
配列番号:5を含むか又はこれからなるLCDR1：
を含む、態様1又は2記載の組合せ。
（態様４）
前記CD70へ結合する抗体分子が、配列番号:4と少なくとも70％同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び配列番号:8と少なくとも70％同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、態様3記載の組合せ。
（態様５）
前記CD70に結合する抗体分子が、ARGX-110である、態様4記載の組合せ。
（態様６）
前記白血病幹細胞標的が、TIM-3及びガレクチン-9からなる群から選択される、態様1～5のいずれか一項記載の組合せ。
（態様７）
前記白血病幹細胞標的が、TIM-3である、態様6記載の組合せ。
（態様８）
前記白血病幹細胞標的が、CD47である、態様1～5のいずれか一項記載の組合せ。
（態様９）
前記白血病幹細胞標的が、IL1RAPである、態様1～5のいずれか一項記載の組合せ。
（態様１０）
前記白血病幹細胞標的が、LILRB2である、態様1～5のいずれか一項記載の組合せ。
（態様１１）
前記組合せが、第一の白血病幹細胞標的に結合する抗体分子及び第二の白血病幹細胞標的に結合する抗体分子を含み、ここで第一及び第二の白血病幹細胞標的が異なる、態様1～5のいずれか一項記載の組合せ。
（態様１２）
前記第一及び／又は第二の白血病幹細胞標的が、TIM-3；ガレクチン-9；CD47；IL1RAP；LILRB2；CLL-1；CD123；CD33；SAIL；GPR56；CD44；E-セレクチン；CXCR4；CD25；CD32；PR1；WT1；ADGRE2；CCR1；TNFRSF1B及びCD96からなる群から選択される、態様11記載の組合せ。
（態様１３）
前記第一の白血病幹細胞標的が、TIM-3；ガレクチン-9；CD47；IL1RAP及びLILRB2からなる群から選択される、態様11記載の組合せ。
（態様１４）
前記第二の白血病幹細胞標的が、TIM-3；ガレクチン-9；CD47；IL1RAP及びLILRB2からなる群から選択される、態様11又は13記載の組合せ。
（態様１５）
前記第一の白血病幹細胞標的が、TIM-3であり、並びに第二の白血病幹細胞標的が、CD47である、態様11記載の組合せ。
（態様１６）
前記第一の白血病幹細胞標的が、TIM-3であり、並びに第二の白血病幹細胞標的が、IL1RAPである、態様11記載の組合せ。
（態様１７）
IL1RAPに結合する抗体分子を含む、態様1～16のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、減少したNF-κBシグナル伝達；減少したWntシグナル伝達／β-カテニンシグナル伝達；AML細胞の減少した幹細胞性；又はそれらの組合せを生じる、前記組合せ。
（態様１８）
TIM-3に結合する抗体分子を含む、態様1～17のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、減少したNF-κBシグナル伝達；減少したWntシグナル伝達／β-カテニンシグナル伝達；AML細胞の減少した幹細胞性；又は、それらの組合せを生じる、前記組合せ。
（態様１９）
TIM-3に結合する抗体分子を含む、態様1～18のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、TIM-3の、1種以上のTIM-3相互作用タンパク質との相互作用を阻害する、前記組合せ。
（態様２０）
前記TIM-3相互作用タンパク質が、CEACAM-1；HMGB-1；ホスファチジルセリン；ガレクチン-9；LILRB2；又は、それらの組合せから選択される、態様19記載の組合せ。
（態様２１）
前記TIM-3に結合する抗体分子が、TIM-3のガレクチン-9との相互作用を阻害する、態様20記載の組合せ。
（態様２２）
前記TIM-3に結合する抗体分子が、TIM-3のLILRB2との相互作用を阻害する、態様20記載の組合せ。
（態様２３）
前記白血病幹細胞標的に結合する1又は複数の抗体分子が、白血病幹細胞標的(複数可)によりラクダ科動物を免疫化する工程を含む方法により得られた1以上の免疫ライブラリーから選択される、態様1～22のいずれか一項記載の組合せ。
（態様２４）
前記ラクダ科動物が、ラマである、態様23記載の組合せ。
（態様２５）
前記ラクダ科動物が、LSC標的タンパク質もしくはそのポリペプチド断片によるか、又はLSC標的タンパク質もしくはそのポリペプチド断片を発現するmRNA分子もしくはcDNA分子により免疫化される、態様23又は24記載の組合せ。
（態様２６）
TIM-3に結合する抗体分子を含む、態様1～25のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変重鎖CDR2(HCDR2)及び可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む抗体分子からなる群から選択され、ここでこれらは：
(i)配列番号:41を含むHCDR3；配列番号:40を含むHCDR2；配列番号:39を含むHCDR1；配列番号:80を含むLCDR3；配列番号:79を含むLCDR2；及び、配列番号:78を含むLCDR1；
(ii)配列番号:43を含むHCDR3；配列番号:42を含むHCDR2；配列番号:39を含むHCDR1；配列番号:83を含むLCDR3；配列番号:82を含むLCDR2；及び、配列番号:81を含むLCDR1；
(iii)配列番号:46を含むHCDR3；配列番号:45を含むHCDR2；配列番号:44を含むHCDR1；配列番号:86を含むLCDR3；配列番号:85を含むLCDR2；及び、配列番号:84を含むLCDR1；
(iv)配列番号:49を含むHCDR3；配列番号:48を含むHCDR2；配列番号:47を含むHCDR1；配列番号:88を含むLCDR3；配列番号:82を含むLCDR2；及び、配列番号:87を含むLCDR1；
(v)配列番号:52を含むHCDR3；配列番号:51を含むHCDR2；配列番号:50を含むHCDR1；配列番号:91を含むLCDR3；配列番号:90を含むLCDR2；及び、配列番号:89を含むLCDR1；
(vi)配列番号:55を含むHCDR3；配列番号:54を含むHCDR2；配列番号:53を含むHCDR1；配列番号:94を含むLCDR3；配列番号:93を含むLCDR2；及び、配列番号:92を含むLCDR1；
(vii)配列番号:58を含むHCDR3；配列番号:57を含むHCDR2；配列番号:56を含むHCDR1；配列番号:97を含むLCDR3；配列番号:96を含むLCDR2；及び、配列番号:95を含むLCDR1；
(viii)配列番号:60を含むHCDR3；配列番号:59を含むHCDR2；配列番号:50を含むHCDR1；配列番号:100を含むLCDR3；配列番号:99を含むLCDR2；及び、配列番号:98を含むLCDR1；
(ix)配列番号:63を含むHCDR3；配列番号:62を含むHCDR2；配列番号:61を含むHCDR1；配列番号:103を含むLCDR3；配列番号:102を含むLCDR2；及び、配列番号:101を含むLCDR1；
(x)配列番号:65を含むHCDR3；配列番号:64を含むHCDR2；配列番号:39を含むHCDR1；配列番号:106を含むLCDR3；配列番号:105を含むLCDR2；及び、配列番号:104を含むLCDR1；
(xi)配列番号:67を含むHCDR3；配列番号:66を含むHCDR2；配列番号:50を含むHCDR1；配列番号:109を含むLCDR3；配列番号:108を含むLCDR2；及び、配列番号:107を含むLCDR1；
(xii)配列番号:69を含むHCDR3；配列番号:68を含むHCDR2；配列番号:50を含むHCDR1；配列番号:112を含むLCDR3；配列番号:111を含むLCDR2；及び、配列番号:110を含むLCDR1；
(xiii)配列番号:72を含むHCDR3；配列番号:71を含むHCDR2；配列番号:70を含むHCDR1；配列番号:115を含むLCDR3；配列番号:114を含むLCDR2；及び、配列番号:113を含むLCDR1；
(xiv)配列番号:74を含むHCDR3；配列番号:73を含むHCDR2；配列番号:50を含むHCDR1；配列番号:117を含むLCDR3；配列番号:111を含むLCDR2；及び、配列番号:116を含むLCDR1；並びに
(xv)配列番号:77を含むHCDR3；配列番号:76を含むHCDR2；配列番号:75を含むHCDR1；配列番号:120を含むLCDR3；配列番号:119を含むLCDR2；及び、配列番号:118を含むLCDR1：
から選択される、前記組合せ。
（態様２７）
TIM-3に結合する抗体分子を含む、態様1～26のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が：
(i)配列番号:9のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:10のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(ii)配列番号:11のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:12のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(iii)配列番号:13 のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:14のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(iv)配列番号:15のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:16のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(v)配列番号:17のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:18のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(vi)配列番号:19のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:20のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(vii)配列番号:21のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:22のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(viii)配列番号:23のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:24のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(ix)配列番号:25のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:26のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(x)配列番号:27のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:28のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(xi)配列番号:29のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:30のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(xii)配列番号:31のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:32のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(xiii)配列番号:33のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:34のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(xiv)配列番号:35のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:36のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；
(xv)配列番号:37のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:38のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン：
から選択される、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含むか又はこれからなる抗体分子から選択される、前記組合せ。
（態様２８）
IL1RAPに結合する抗体分子を含む、態様1～27のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が：
(i)配列番号:127を含むHCDR3；配列番号:126を含むHCDR2；配列番号:125を含むHCDR1；配列番号:133を含むLCDR3；配列番号:132を含むLCDR2；及び、配列番号:131を含むLCDR1；並びに
(ii)配列番号:130を含むHCDR3；配列番号:129を含むHCDR2；配列番号:128を含むHCDR1；配列番号:136を含むLCDR3；配列番号:135を含むLCDR2；及び、配列番号:134を含むLCDR1：
から選択される、可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変重鎖CDR2(HCDR2)及び可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む抗体分子からなる群から選択される、前記組合せ。
（態様２９）
IL1RAPに結合する抗体分子を含む、態様1～28のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が：
(i)配列番号:121のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:122のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン；並びに
(ii)配列番号:123のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVHドメイン、及び配列番号:124のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80％、90％、95％、98％、99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるVLドメイン:
から選択される、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含むか又はこれからなる抗体分子から選択される、前記組合せ。
（態様３０）
CD47に結合する抗体分子を含む、態様1～29のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、CD47とSIRPαの間の相互作用を阻害する、前記組合せ。
（態様３１）
CD47に結合する抗体分子を含む、態様1～30のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、腫瘍細胞の貪食を増大する、前記組合せ。
（態様３２）
CD47に結合する抗体分子を含む、態様1～31のいずれか一項記載の組合せであり、該抗体分子が、Hu5F9-G4；CC-90002；及び、ALX148から選択される、前記組合せ。
（態様３３）
前記組合せの抗体分子が、IgG抗体；抗体軽鎖可変ドメイン(VL)；抗体重鎖可変ドメイン(VH)；単鎖抗体(scFv)；F(ab’)2断片；Fab断片；Fd断片；Fv断片；1本アームの(一価の)抗体；ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、又はそのような抗原結合断片の組合せ、集成もしくはコンジュゲーションにより形成された任意の抗原-結合分子：からなる群から独立して選択される、態様1～32のいずれか一項記載の組合せ。
（態様３４）
前記組合せの抗体分子が、多重特異性抗体において組合せられる、態様1～33のいずれか一項記載の組合せ。
（態様３５）
前記組合せが、二重特異性抗体において組合せられたCD70に結合する第一の抗体分子及び白血病幹細胞標的に結合する第二の抗体分子を含む、態様34記載の組合せ。
（態様３６）
前記組合せの抗体分子が、共-製剤化される、態様1～33のいずれか一項記載の組合せ。
（態様３７）
前記組合せが、CD70に結合する第一の抗体分子及び白血病幹細胞標的に結合する第二の抗体分子を含み、ここで第一及び第二の抗体分子は、1:1又は1:2又は2:1の比で製剤化される、態様36記載の組合せ。
（態様３８）
前記抗体分子が、個別に提供される、態様1～33のいずれか一項記載の組合せ。
（態様３９）
前記抗体分子の少なくとも1つが、その標的の機能を完全に又は部分的にブロックする、態様1～38のいずれか一項記載の組合せ。
（態様４０）
前記抗体分子の少なくとも1つが、ADCC活性を有する、態様1～39のいずれか一項記載の組合せ。
（態様４１）
前記抗体分子の少なくとも1つが、脱フコシル化抗体ドメインを含む、態様40記載の組合せ。
（態様４２）
前記抗体分子の少なくとも1つが、CDC活性を有する、態様1～41のいずれか一項記載の組合せ。
（態様４３）
前記抗体分子の少なくとも1つが、ADCP活性を有する、態様1～42のいずれか一項記載の組合せ。
（態様４４）
前記組合せが、SIRPαシグナル伝達を阻害する物質を追加的に含む、態様1～43のいずれか一項記載の組合せ。
（態様４５）
前記SIRPαシグナル伝達を阻害する物質が、SIRPαに結合し、且つCD47とSIRPαの間の相互作用を阻害する抗体分子である、態様44記載の組合せ。
（態様４６）
前記SIRPαシグナル伝達を阻害する物質が、SIRPα-抗体分子融合タンパク質である、態様45記載の組合せ。
（態様４７）
前記SIRPα-抗体分子が、SIRPα-Fc融合体である、態様46記載の組合せ。
（態様４８）
前記SIRPα-抗体分子融合タンパク質が、前記組合せの抗体分子の少なくとも1つを含む、態様46又は47記載の組合せ。
（態様４９）
前記SIRPα-抗体分子融合タンパク質が、CD70に結合する組合せの抗体分子を含む、態様48記載の組合せ。
（態様５０）
前記CD70に結合する抗体分子及びSIRPαシグナル伝達を阻害する物質を含有する、組合せ。
（態様５１）
前記SIRPαシグナル伝達を阻害する物質が、CD47に結合し、且つCD47とSIRPαの間の相互作用を阻害する抗体分子である、態様50記載の組合せ。
（態様５２）
前記SIRPαシグナル伝達を阻害する物質が、SIRPαに結合し、且つCD47とSIRPαの間の相互作用を阻害する抗体分子である、態様50記載の組合せ。
（態様５３）
前記SIRPαシグナル伝達を阻害する物質が、SIRPα-抗体分子融合タンパク質である、態様50記載の組合せ。
（態様５４）
前記SIRPα-抗体分子融合タンパク質が、SIRPα-Fc融合体である、態様53記載の組合せ。
（態様５５）
前記SIRPα-抗体分子融合タンパク質が、CD70に結合する抗体分子へ共有結合的に連結された少なくとも1つのSIRPαV-様ドメインを含む、態様53記載の組合せ。
（態様５６）
前記少なくとも1つのSIRPαV-様ドメインが、リンカーを介して抗体分子へ共有結合的に連結されている、態様55記載の組合せ。
（態様５７）
前記組合せが、少なくとも1種の追加の抗癌剤、好ましくは骨髄性悪性腫瘍の治療のための物質を含む、態様1～56のいずれか一項記載の組合せ。
（態様５８）
前記抗癌剤が、AMLの治療のための物質である、態様57記載の組合せ。
（態様５９）
前記組合せが、低メチル化剤を追加的に含む、態様1～58のいずれか一項記載の組合せ。
（態様６０）
前記低メチル化剤が、アザシチジンである、態様59記載の組合せ。
（態様６１）
前記組合せが、PD-1阻害剤及び／又はPD-L1阻害剤を追加的に含有し、ここで任意に該阻害剤が、抗体である、態様1～60のいずれか一項記載の組合せ。
（態様６２）
前記PD-1及び／又はPD-L1阻害剤が、ニボルマブ；ペムブロリズマブ；ピジリズマブ、REGN2810；AMP-224；MEDI0680；PDR001；アテゾリズマブ；又は、アベルマブから選択される、態様61記載の組合せ。
（態様６３）
ヒト対象における悪性腫瘍の治療における使用のための、態様1～62のいずれか一項記載の組合せ。
（態様６４）
ヒト対象における悪性腫瘍の治療における使用のためのCD70に結合する抗体分子であり、該抗体分子が、白血病幹細胞標的に結合する抗体分子との組合せで投与される、前記抗体分子。
（態様６５）
ヒト対象における悪性腫瘍の治療における使用のための白血病幹細胞標的に結合する抗体分子であり、該抗体分子が、CD70に結合する抗体分子と組合せて投与される、前記抗体分子。
（態様６６）
前記白血病幹細胞標的が、TIM-3である、態様64又は65記載の使用のための抗体分子。
（態様６７）
前記白血病幹細胞標的が、CD47である、態様64又は65記載の使用のための抗体分子。
（態様６８）
前記白血病幹細胞標的が、IL1RAPである、態様64又は65記載の使用のための抗体分子。
（態様６９）
前記白血病幹細胞標的が、LILRB2である、態様64又は65記載の使用のための抗体分子。
（態様７０）
ヒト対象における悪性腫瘍の治療における使用のためのCD70に結合する抗体分子であり、該抗体分子が、SIRPαシグナル伝達を阻害する物質との組合せで投与される、前記抗体分子。
（態様７１）
ヒト対象における悪性腫瘍の治療における使用のためのSIRPαシグナル伝達を阻害する物質であり、該物質が、CD70に結合する抗体分子との組合せで投与される、前記抗体分子。
（態様７２）
ヒト対象における悪性腫瘍の治療方法であり、該方法が、態様1～62のいずれか一項記載の組合せの有効量を該対象へ投与することを含む、前記方法。
（態様７３）
前記悪性腫瘍が、CD70、CD27、又は両方を発現する癌前駆細胞又は幹細胞の生成を含む悪性腫瘍である、態様72記載の方法。
（態様７４）
前記悪性腫瘍が、それに前記組合せの少なくとも1つの抗体分子が結合するLSC標的を発現する癌前駆細胞又は幹細胞の生成を含む悪性腫瘍である、態様72又は73記載の方法。
（態様７５）
前記悪性腫瘍が、骨髄性悪性腫瘍である、態様72～74のいずれか一項記載の方法。
（態様７６）
前記骨髄性悪性腫瘍が、新たに診断された又は再発性／不応性骨髄性悪性腫瘍から選択される、態様75記載の方法。
（態様７７）
前記骨髄性悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)；骨髄異形成症候群(MDS)；骨髄増殖性腫瘍(MPN)；慢性骨髄性白血病(CML)；及び、骨髄単球性白血病(CMML)から選択される、態様75又は76記載の方法。
（態様７８）
前記骨髄性悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)である、態様77記載の方法。
（態様７９）
患者の芽球カウントをモニタリングすることを更に含む、態様77又は78記載の方法。
（態様８０）
前記患者の骨髄芽球カウントが、5％未満減少される、態様79記載の方法。
（態様８１）
前記患者の骨髄芽球カウントが、治療前と比べ、5％～25％減少され、且つ骨髄芽球割合が、50％を超えて減少される、態様79記載の方法。
（態様８２）
部分奏効又は完全奏効を誘導する、態様72～79のいずれか一項記載の方法。
（態様８３）
血小板回復を伴う完全奏効を誘導する、態様82記載の方法。
（態様８４）
好中球回復を伴う完全奏効を誘導する、態様82又は83記載の方法。
（態様８５）
8週間又はそれよりも長い、赤血球又は血小板、又は両方の輸血依存離脱を誘導する、態様72～84のいずれか一項記載の方法。
（態様８６）
生存を延長する、態様72～85のいずれか一項記載の方法。
（態様８７）
骨髄性悪性腫瘍の治療に使用する標準治療物質に対する生存を延長する、態様72～86のいずれか一項記載の方法。
（態様８８）
陰性である微小残存病変の状態を誘導する、態様72～87のいずれか一項記載の方法。
（態様８９）
前記対象へ骨髄移植を供することを更に含む、態様72～88のいずれか一項記載の方法。
（態様９０）
1種以上の追加の抗癌剤を投与することを更に含む、態様72～89のいずれか一項記載の方法。
（態様９１）
前記1種以上の追加の抗癌剤が、骨髄性悪性腫瘍の治療に適している物質から選択される、態様90記載の方法。
（態様９２）
前記1種以上の追加の抗癌剤が、AMLの治療に適している物質から選択される、態様90記載の方法。
（態様９３）
前記1種以上の追加の抗癌剤が、ベネトクラックス；Vyxeos；Idhifa(エナシデニブ)；及び、Rydapt(ミドスタウリン)から選択される、態様92記載の方法。
As shown in FIG. 9, the combined ADCC activity was achieved throughout the ARGX-110 dose range when combined with 1 or 10 μg / ml of the anti-CD47 antibody CC2C6. This combination reached a maximum cytolysis of 80% at ARGX-110 concentrations above 0.1 μg / mL.
The present application provides the invention of the following aspects.
(Aspect 1)
A combination comprising an antibody molecule that binds to CD70 and at least one antibody molecule that binds to a leukemia stem cell target.
(Aspect 2)
The leukemia stem cell targets are TIM-3; galectin-9; CD47; IL1RAP; LILRB2; CLL-1; CD123; CD33; SAIL; GPR56; CD44; E-selectin; CXCR4; CD25; CD32; PR1; WT1; ADGRE2; CCR1; The combination according to embodiment 1, selected from the group consisting of TNFRS F1B and CD96.
(Aspect 3)
The antibody molecule that binds to CD70 comprises a variable heavy chain domain (VH) and a variable light chain domain (VL), wherein the VH and VL domains are the following CDR sequences:
SEQ ID NO: HCDR3 containing or consisting of SEQ ID NO: 3;
SEQ ID NO: 2 containing or consisting of HCDR2;
HCDR1 containing or consisting of SEQ ID NO: 1;
SEQ ID NO: LCDR3 containing or consisting of 7;
LCDR2 containing or consisting of SEQ ID NO: 6;
SEQ ID NO: 5 or consisting of LCDR1:
The combination according to aspect 1 or 2, comprising.
(Aspect 4)
13. Aspect 3 wherein the antibody molecule that binds to CD70 comprises a VH domain comprising an amino acid sequence that is at least 70% identical to SEQ ID NO: 4 and a VL domain comprising an amino acid sequence that is at least 70% identical to SEQ ID NO: 8. Combination of.
(Aspect 5)
The combination according to embodiment 4, wherein the antibody molecule that binds to CD70 is ARGX-110.
(Aspect 6)
The combination according to any one of aspects 1 to 5, wherein the leukemia stem cell target is selected from the group consisting of TIM-3 and galectin-9.
(Aspect 7)
The combination according to embodiment 6, wherein the leukemia stem cell target is TIM-3.
(Aspect 8)
The combination according to any one of aspects 1 to 5, wherein the leukemia stem cell target is CD47.
(Aspect 9)
The combination according to any one of aspects 1 to 5, wherein the leukemia stem cell target is IL1RAP.
(Aspect 10)
The combination according to any one of aspects 1 to 5, wherein the leukemia stem cell target is LILRB2.
(Aspect 11)
The combination comprises an antibody molecule that binds to a first leukemia stem cell target and an antibody molecule that binds to a second leukemia stem cell target, wherein the first and second leukemia stem cell targets differ from any of aspects 1-5. Or the combination described in item 1.
(Aspect 12)
The first and / or second leukemia stem cell targets are TIM-3; galectin-9; CD47; IL1RAP; LILRB2; CLL-1; CD123; CD33; SAIL; GPR56; CD44; E-selectin; CXCR4; CD25; The combination according to embodiment 11, selected from the group consisting of CD32; PR1; WT1; ADGRE2; CCR1; TNFRSF1B and CD96.
(Aspect 13)
The combination according to embodiment 11, wherein the first leukemia stem cell target is selected from the group consisting of TIM-3; galectin-9; CD47; IL1RAP and LILRB2.
(Aspect 14)
The combination according to embodiment 11 or 13, wherein the second leukemia stem cell target is selected from the group consisting of TIM-3; galectin-9; CD47; IL1RAP and LILRB2.
(Aspect 15)
The combination according to aspect 11, wherein the first leukemia stem cell target is TIM-3 and the second leukemia stem cell target is CD47.
(Aspect 16)
The combination according to aspect 11, wherein the first leukemia stem cell target is TIM-3 and the second leukemia stem cell target is IL1RAP.
(Aspect 17)
The combination according to any one of aspects 1 to 16, comprising an antibody molecule that binds to IL1RAP, wherein the antibody molecule comprises reduced NF-κB signaling; reduced Wnt signaling / β-catenin signaling; AML. The said combination, which results in a reduced stem cell nature of the cell; or a combination thereof.
(Aspect 18)
The combination according to any one of aspects 1 to 17, comprising an antibody molecule that binds to TIM-3, wherein the antibody molecule is reduced NF-κB signaling; reduced Wnt signaling / β-catenin signaling. The reduced stem cell nature of AML cells; or the combination that yields a combination thereof.
(Aspect 19)
The combination according to any one of aspects 1 to 18, comprising an antibody molecule that binds to TIM-3, wherein the antibody molecule interacts with TIM-3 with one or more TIM-3 interacting proteins. The combination that inhibits.
(Aspect 20)
The combination according to embodiment 19, wherein the TIM-3 interacting protein is selected from CEACAM-1; HMGB-1; phosphatidylserine; galectin-9; LILRB2; or a combination thereof.
(Aspect 21)
The combination according to embodiment 20, wherein the antibody molecule that binds to TIM-3 inhibits the interaction of TIM-3 with galectin-9.
(Aspect 22)
The combination according to embodiment 20, wherein the antibody molecule that binds to TIM-3 inhibits the interaction of TIM-3 with LILRB2.
(Aspect 23)
One or more antibody molecules that bind to the leukemia stem cell target are selected from one or more immune libraries obtained by a method comprising the step of immunizing a camelid with a leukemia stem cell target (s). The combination according to any one of 1 to 22.
(Aspect 24)
23. The combination according to aspect 23, wherein the camelid is a llama.
(Aspect 25)
23 or 24. The combination according to embodiment 23 or 24, wherein the camelid is immunized with an LSC target protein or a polypeptide fragment thereof, or with an mRNA molecule or cDNA molecule expressing the LSC target protein or the polypeptide fragment thereof.
(Aspect 26)
The combination according to any one of aspects 1 to 25, comprising an antibody molecule that binds to TIM-3, wherein the antibody molecule is a variable heavy chain CDR3 (HCDR3), a variable heavy chain CDR2 (HCDR2), and a variable heavy chain. Selected from the group consisting of antibody molecules comprising a combination of CDR1 (HCDR1), variable light chain CDR3 (LCDR3), variable light chain CDR2 (LCDR2) and variable light chain CDR1 (LCDR1), where these are:
(i) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 41; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 40; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 39; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 80; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 79; and SEQ ID NO: 78. Including LCDR1;
(ii) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 43; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 42; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 39; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 83; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 82; and SEQ ID NO: 81. Including LCDR1;
(iii) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 46; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 45; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 44; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 86; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 85; and SEQ ID NO: 84. Including LCDR1;
(iv) HCDR3 containing SEQ ID NO: 49; HCDR2 containing SEQ ID NO: 48; HCDR1 containing SEQ ID NO: 47; LCDR3 containing SEQ ID NO: 88; LCDR2 containing SEQ ID NO: 82; and SEQ ID NO: 87. Including LCDR1;
(v) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 52; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 51; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 50; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 91; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 90; and SEQ ID NO: 89. Including LCDR1;
(vi) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 55; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 54; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 53; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 94; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 93; and SEQ ID NO: 92. Including LCDR1;
(vii) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 58; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 57; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 56; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 97; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 96; and SEQ ID NO: 95. Including LCDR1;
(viii) HCDR3 containing SEQ ID NO: 60; HCDR2 containing SEQ ID NO: 59; HCDR1 containing SEQ ID NO: 50; LCDR3 containing SEQ ID NO: 100; LCDR2 containing SEQ ID NO: 99; and SEQ ID NO: 98. Including LCDR1;
(ix) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 63; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 62; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 61; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 103; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 102; and SEQ ID NO: 101. Including LCDR1;
(x) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 65; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 64; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 39; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 106; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 105; and SEQ ID NO: 104. Including LCDR1;
(xi) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 67; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 66; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 50; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 109; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 108; and SEQ ID NO: 107. Including LCDR1;
(xii) HCDR3 containing SEQ ID NO: 69; HCDR2 containing SEQ ID NO: 68; HCDR1 containing SEQ ID NO: 50; LCDR3 containing SEQ ID NO: 112; LCDR2 containing SEQ ID NO: 111; and SEQ ID NO: 110. Including LCDR1;
(xiii) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 72; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 71; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 70; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 115; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 114; and SEQ ID NO: 113. Including LCDR1;
(xiv) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 74; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 73; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 50; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 117; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 111; and SEQ ID NO: 116. Including LCDR1; as well
(xv) HCDR3 with SEQ ID NO: 77; HCDR2 with SEQ ID NO: 76; HCDR1 with SEQ ID NO: 75; LCDR3 with SEQ ID NO: 120; LCDR2 with SEQ ID NO: 119; and SEQ ID NO: 118. Including LCDR1:
The combination selected from.
(Aspect 27)
The combination according to any one of aspects 1-26, comprising an antibody molecule that binds to TIM-3, wherein the antibody molecule is:
(i) Amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or a VH domain comprising or consisting of an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and an amino acid of SEQ ID NO: 10. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(ii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 12. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(iii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 14. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(iv) Amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 or a VH domain comprising or consisting of an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and an amino acid of SEQ ID NO: 16. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(v) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 18. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(vi) Amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 or a VH domain comprising or consisting of an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and an amino acid of SEQ ID NO: 20. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(vii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 22. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(viii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 24. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(ix) Amino acid sequence of SEQ ID NO: 25 or a VH domain comprising or consisting of an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and an amino acid of SEQ ID NO: 26. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(x) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 28. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(xi) Amino acid sequence of SEQ ID NO: 29 or a VH domain comprising or consisting of an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and an amino acid of SEQ ID NO: 30. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(xii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 32. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(xiii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 34. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(xiv) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 36. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(xv) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 38. A VL domain containing or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it:
The combination said to be selected from antibody molecules comprising or consisting of a variable heavy chain domain (VH) and a variable light chain domain (VL).
(Aspect 28)
The combination according to any one of aspects 1-27, comprising an antibody molecule that binds to IL1RAP, wherein the antibody molecule is:
(i) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 127; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 126; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 125; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 133; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 132; and SEQ ID NO: 131. Including LCDR1; as well
(ii) HCDR3 comprising SEQ ID NO: 130; HCDR2 comprising SEQ ID NO: 129; HCDR1 comprising SEQ ID NO: 128; LCDR3 comprising SEQ ID NO: 136; LCDR2 comprising SEQ ID NO: 135; and SEQ ID NO: 134. Including LCDR1:
Variable heavy chain CDR3 (HCDR3), variable heavy chain CDR2 (HCDR2) and variable heavy chain CDR1 (HCDR1), variable light chain CDR3 (LCDR3), variable light chain CDR2 (LCDR2) and variable light chain CDR1 ( The combination selected from the group consisting of antibody molecules comprising the combination of LCDR1).
(Aspect 29)
The combination according to any one of aspects 1-28, comprising an antibody molecule that binds to IL1RAP, wherein the antibody molecule is:
(i) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 122. A VL domain comprising or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it;
(ii) A VH domain comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123 or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it, and the amino acid of SEQ ID NO: 124. A VL domain containing or consisting of a sequence or an amino acid sequence having at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% identity with it:
The combination said to be selected from antibody molecules comprising or consisting of a variable heavy chain domain (VH) and a variable light chain domain (VL).
(Aspect 30)
The combination according to any one of aspects 1-29, comprising an antibody molecule that binds to CD47, wherein the antibody molecule inhibits the interaction between CD47 and SIRPα.
(Aspect 31)
The combination according to any one of aspects 1 to 30, comprising an antibody molecule that binds to CD47, wherein the antibody molecule increases the phagocytosis of tumor cells.
(Aspect 32)
The combination according to any one of aspects 1-31, comprising an antibody molecule that binds to CD47, wherein the antibody molecule is selected from Hu5F9-G4; CC-90002; and ALX148.
(Aspect 33)
The antibody molecule of the combination is an IgG antibody; antibody light chain variable domain (VL); antibody heavy chain variable domain (VH); single chain antibody (scFv); F (ab') 2 fragment; Fab fragment; Fd fragment; Fv. Fragments; single-arm (monovalent) antibodies; diabodies, triabodies, tetrabodies, or combinations of such antigen-binding fragments, any antigen-binding molecule formed by assembly or conjugation: a group. The combination according to any one of aspects 1-32, which is independently selected from.
(Aspect 34)
The combination according to any one of aspects 1-33, wherein the antibody molecules of the combination are combined in a multispecific antibody.
(Aspect 35)
The combination according to embodiment 34, wherein the combination comprises a first antibody molecule that binds to CD70 combined in a bispecific antibody and a second antibody molecule that binds to a leukemia stem cell target.
(Aspect 36)
The combination according to any one of aspects 1-33, wherein the antibody molecule of the combination is co-formulated.
(Aspect 37)
The combination comprises a first antibody molecule that binds to CD70 and a second antibody molecule that binds to a leukemia stem cell target, where the first and second antibody molecules are 1: 1 or 1: 2 or 2: 1. The combination according to embodiment 36, which is formulated in a ratio of 1.
(Aspect 38)
The combination according to any one of aspects 1-33, wherein the antibody molecule is individually provided.
(Aspect 39)
The combination according to any one of aspects 1-38, wherein at least one of the antibody molecules completely or partially blocks the function of the target.
(Aspect 40)
The combination according to any one of aspects 1-39, wherein at least one of the antibody molecules has ADCC activity.
(Aspect 41)
The combination according to embodiment 40, wherein at least one of the antibody molecules comprises a defucosylated antibody domain.
(Aspect 42)
The combination according to any one of aspects 1-41, wherein at least one of the antibody molecules has CDC activity.
(Aspect 43)
The combination according to any one of aspects 1-42, wherein at least one of the antibody molecules has ADCP activity.
(Aspect 44)
The combination according to any one of aspects 1-43, wherein the combination additionally comprises a substance that inhibits SIRPα signaling.
(Aspect 45)
The combination according to embodiment 44, wherein the substance that inhibits SIRPα signaling is an antibody molecule that binds to SIRPα and inhibits the interaction between CD47 and SIRPα.
(Aspect 46)
The combination according to embodiment 45, wherein the substance that inhibits SIRPα signal transduction is a SIRPα-antibody molecular fusion protein.
(Aspect 47)
The combination according to embodiment 46, wherein the SIRPα-antibody molecule is a SIRPα-Fc fusion.
(Aspect 48)
The combination according to embodiment 46 or 47, wherein the SIRPα-antibody molecule fusion protein comprises at least one of the antibody molecules of the combination.
(Aspect 49)
The combination according to embodiment 48, wherein the SIRPα-antibody molecule fusion protein comprises a combination of antibody molecules that binds to CD70.
(Aspect 50)
A combination comprising an antibody molecule that binds to CD70 and a substance that inhibits SIRPα signaling.
(Aspect 51)
The combination according to embodiment 50, wherein the substance that inhibits SIRPα signaling is an antibody molecule that binds to CD47 and inhibits the interaction between CD47 and SIRPα.
(Aspect 52)
The combination according to embodiment 50, wherein the substance that inhibits SIRPα signaling is an antibody molecule that binds to SIRPα and inhibits the interaction between CD47 and SIRPα.
(Aspect 53)
The combination according to embodiment 50, wherein the substance that inhibits SIRPα signal transduction is a SIRPα-antibody molecular fusion protein.
(Aspect 54)
The combination according to embodiment 53, wherein the SIRPα-antibody molecular fusion protein is a SIRPα-Fc fusion.
(Aspect 55)
13. The combination according to embodiment 53, wherein the SIRPα-antibody molecule fusion protein comprises at least one SIRPαV-like domain covalently linked to an antibody molecule that binds to CD70.
(Aspect 56)
The combination according to embodiment 55, wherein the at least one SIRPαV-like domain is covalently linked to an antibody molecule via a linker.
(Aspect 57)
The combination according to any one of aspects 1 to 56, wherein the combination comprises at least one additional anticancer agent, preferably a substance for the treatment of myelogenous malignancies.
(Aspect 58)
The combination according to embodiment 57, wherein the anticancer agent is a substance for the treatment of AML.
(Aspect 59)
The combination according to any one of aspects 1 to 58, wherein the combination additionally comprises a hypomethylating agent.
(Aspect 60)
The combination according to embodiment 59, wherein the hypomethylating agent is azacitidine.
(Aspect 61)
The combination according to any one of aspects 1 to 60, wherein the combination additionally contains a PD-1 inhibitor and / or a PD-L1 inhibitor, wherein the inhibitor is optionally an antibody.
(Aspect 62)
The combination according to embodiment 61, wherein the PD-1 and / or PD-L1 inhibitor is selected from nivolumab; pembrolizumab; pidizumab, REGN2810; AMP-224; MEDI0680; PDR001; atezolizumab; or avelumab.
(Aspect 63)
The combination according to any one of aspects 1-62 for use in the treatment of malignant tumors in human subjects.
(Aspect 64)
An antibody molecule that binds to CD70 for use in the treatment of malignant tumors in human subjects, wherein the antibody molecule is administered in combination with an antibody molecule that binds to a leukemia stem cell target.
(Aspect 65)
An antibody molecule that binds to a leukemia stem cell target for use in the treatment of malignant tumors in human subjects, wherein the antibody molecule is administered in combination with an antibody molecule that binds to CD70.
(Aspect 66)
The antibody molecule for use according to embodiment 64 or 65, wherein the leukemia stem cell target is TIM-3.
(Aspect 67)
The antibody molecule for use according to embodiment 64 or 65, wherein the leukemia stem cell target is CD47.
(Aspect 68)
The antibody molecule for use according to embodiment 64 or 65, wherein the leukemia stem cell target is IL1RAP.
(Aspect 69)
The antibody molecule for use according to embodiment 64 or 65, wherein the leukemia stem cell target is LILRB2.
(Aspect 70)
The antibody molecule that binds to CD70 for use in the treatment of malignant tumors in human subjects, wherein the antibody molecule is administered in combination with a substance that inhibits SIRPα signaling.
(Aspect 71)
A substance that inhibits SIRPα signaling for use in the treatment of malignant tumors in human subjects, said antibody molecule, wherein the substance is administered in combination with an antibody molecule that binds to CD70.
(Aspect 72)
A method for treating a malignant tumor in a human subject, wherein the method comprises administering to the subject an effective amount of the combination according to any one of aspects 1-62.
(Aspect 73)
72. The method of aspect 72, wherein the malignant tumor is a malignant tumor comprising the production of cancer progenitor cells or stem cells expressing CD70, CD27, or both.
(Aspect 74)
28. The method of aspect 72 or 73, wherein the malignant tumor comprises the production of cancer progenitor cells or stem cells expressing an LSC target to which at least one antibody molecule of the combination binds.
(Aspect 75)
The method according to any one of aspects 72 to 74, wherein the malignant tumor is a myelogenous malignant tumor.
(Aspect 76)
35. The method of aspect 75, wherein the myelogenous malignancy is selected from newly diagnosed or recurrent / refractory myelogenous malignancies.
(Aspect 77)
The myelogenous malignant tumors are from acute myelogenous leukemia (AML); myelodysplastic syndrome (MDS); myeloproliferative tumor (MPN); chronic myelogenous leukemia (CML); and myelomonocytic leukemia (CMML). The method of aspect 75 or 76 of choice.
(Aspect 78)
7. The method of aspect 77, wherein the myelogenous malignancies are acute myelogenous leukemia (AML).
(Aspect 79)
7. The method of aspect 77 or 78, further comprising monitoring the patient's precursor cell count.
(Aspect 80)
29. The method of aspect 79, wherein the patient's myeloblast count is reduced by less than 5%.
(Aspect 81)
The method of aspect 79, wherein the patient's myeloblast count is reduced by 5% to 25% and the myeloblast ratio is reduced by more than 50% as compared to before treatment.
(Aspect 82)
The method according to any one of aspects 72 to 79, which induces a partial response or a complete response.
(Aspect 83)
28. The method of aspect 82, which induces a complete response with platelet recovery.
(Aspect 84)
28. The method of aspect 82 or 83, which induces a complete response with neutrophil recovery.
(Aspect 85)
12. The method of any one of embodiments 72-84, which induces transfusion-dependent withdrawal of erythrocytes or platelets, or both, for 8 weeks or longer.
(Aspect 86)
The method according to any one of aspects 72-85, which prolongs survival.
(Aspect 87)
The method of any one of aspects 72-86, which prolongs survival against a standard of care substance used for the treatment of myelogenous malignancies.
(Aspect 88)
The method according to any one of aspects 72-87, which induces the state of minimal residual disease that is negative.
(Aspect 89)
The method according to any one of aspects 72-88, further comprising providing a bone marrow transplant to the subject.
(Aspect 90)
The method according to any one of aspects 72-89, further comprising administering one or more additional anti-cancer agents.
(Aspect 91)
90. The method of aspect 90, wherein the one or more additional anti-cancer agents are selected from substances suitable for the treatment of myelogenous malignancies.
(Aspect 92)
90. The method of aspect 90, wherein the one or more additional anti-cancer agents are selected from substances suitable for the treatment of AML.
(Aspect 93)
28. The method of aspect 92, wherein the one or more additional anti-cancer agents are selected from Venetocracks; Vyxeos; Idhifa (enacidenib); and Rydapt (midostaurin).