JPWO2020055906A5 - - Google Patents

Description

マウスの生存率および二次的症状を観察し、腫瘍を形成する癌の触診によって腫瘍の成長を監視する。死亡時に、腫瘍をマウスから採取して、測定し、秤量し、腫瘍血管系の存在について分析する。ＵＢＥ２Ｋの小分子阻害剤は、マウスの生存率を高め、二次的症状を軽減し、腫瘍サイズを縮小すると予想される。
本発明はまた、以下に関する。
［項目１］
癌を治療することを必要とする対象における癌を治療する方法であって、前記対象にユビキチン結合酵素Ｅ２Ｋ（ＵＢＥ２Ｋ）阻害剤を投与することを含み、それによって前記対象における癌を治療する、方法。
［項目２］
癌細胞の増殖を低減することを必要とする対象における癌細胞の増殖を低減する方法であって、前記対象にユビキチン結合酵素Ｅ２Ｋ（ＵＢＥ２Ｋ）阻害剤を投与することを含み、それによって前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤を投与されていない対象と比較して前記対象における癌細胞の増殖を低減する、方法。
［項目３］
癌細胞の死滅を誘導することを必要とする対象における癌細胞の死滅を誘導する方法であって、前記対象にユビキチン結合酵素Ｅ２Ｋ（ＵＢＥ２Ｋ）阻害剤を投与することを含み、それによって前記対象における前記癌細胞の死滅を誘導する、方法。
［項目４］
前記癌細胞の前記死滅が、アポトーシスによって誘導される、項目３に記載の方法。
［項目５］
前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が、ＵＢＥ２Ｋの特異的阻害剤である、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項目６］
前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が小分子を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項目７］
前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が核酸阻害剤を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項目８］
前記核酸阻害剤がアンチセンス核酸分子を含む、項目７に記載の方法。
［項目９］
前記核酸阻害剤が二本鎖核酸分子を含む、項目７に記載の方法。
［項目１０］
前記二本鎖核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびダイサー基質ｓｉＲＮＡ（ＤｓｉＲＮＡ）からなる群から選択される二本鎖ＲＮＡを含む、項目９に記載の方法。
［項目１１］
前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が抗体を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２］
前記癌が固形腫瘍を含む、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３］
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
［項目１４］
前記固形腫瘍が、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、およびリンパ腫からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
［項目１５］
前記固形腫瘍が膵臓癌または肝臓癌である、項目１２に記載の方法。
［項目１６］
前記癌が白血病である、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
［項目１７］
前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が、追加の薬剤とともに投与される、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
［項目１８］
前記追加の薬剤が抗癌剤である、項目１７に記載の方法。
［項目１９］
前記追加の薬剤が化学療法剤である、項目１７に記載の方法。
［項目２０］
前記化学療法剤が、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロランブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトテシン、アクチノマイシン－Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン、および５－フルオロウラシルからなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
［項目２１］
前記追加の薬剤が抗血管新生剤である、項目１７に記載の方法。
［項目２２］
前記追加の薬剤が免疫療法剤である、項目１７に記載の方法。
［項目２３］
前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント分子の免疫チェックポイントモジュレーターである、項目２２に記載の方法。
［項目２４］
前記免疫チェックポイント分子が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＡＤＯＲＡ２Ａ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、およびＶＩＳＴＡから選択される、項目２３に記載の方法。
［項目２５］
前記免疫チェックポイント分子が、刺激性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、前記刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストである、項目２３に記載の方法。
［項目２６］
前記免疫チェックポイント分子が、抑制性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、前記抑制性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである、項目２３に記載の方法。
［項目２７］
前記免疫チェックポイントモジュレーターが、小分子、阻害性ＲＮＡ、アンチセンス分子、および免疫チェックポイント分子結合タンパク質から選択される、項目２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
［項目２８］
前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－１阻害剤である、項目２３に記載の方法。
［項目２９］
前記ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０Ｒ０１、ＢＢｇ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０およびＰＦ－０６８０１５９１から選択される、項目２８に記載の方法。
［項目３０］
前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－Ｌ１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－Ｌ１阻害剤である、項目２３に記載の方法。
［項目３１］
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＡＭＰ－２２４およびＬＹ３３０００５４から選択される、項目３０に記載の方法。
［項目３２］
前記免疫チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ－４阻害剤である、項目２３に記載の方法。
［項目３３］
前記ＣＴＬＡ－４阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＪＭＷ－３Ｂ３およびＡＧＥＮ１８８４から選択される、項目３２に記載の方法。

Claims (34)

1. 対象において癌を治療するための医薬組成物であって、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｋ（ＵＢＥ２Ｋ）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
2. 対象において癌細胞の増殖を低減するための医薬組成物であって、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｋ（ＵＢＥ２Ｋ）阻害剤を含み、前記低減がＵＢＥ２Ｋ阻害剤を投与されていない対象と比較したものである、前記医薬組成物。
3. 対象において癌細胞の死滅を誘導するための医薬組成物であって、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｋ（ＵＢＥ２Ｋ）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
4. 前記癌細胞の前記死滅が、アポトーシスによって誘導される、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が、ＵＢＥ２Ｋの特異的阻害剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が小分子を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が核酸阻害剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記核酸阻害剤がアンチセンス核酸分子を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記核酸阻害剤が二本鎖核酸分子を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 前記二本鎖核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびダイサー基質ｓｉＲＮＡ（ＤｓｉＲＮＡ）からなる群から選択される二本鎖ＲＮＡを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記ＵＢＥ２Ｋ阻害剤が抗体を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記癌が固形腫瘍を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記固形腫瘍が、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 前記固形腫瘍が膵臓癌または肝臓癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
16. 前記癌が白血病である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記医薬組成物が、追加の薬剤とともに投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 前記医薬組成物が、追加の薬剤を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. 前記追加の薬剤が抗癌剤である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
20. 前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
21. 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロランブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトテシン、アクチノマイシン－Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン、および５－フルオロウラシルからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 前記追加の薬剤が抗血管新生剤である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
23. 前記追加の薬剤が免疫療法剤である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
24. 前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント分子の免疫チェックポイントモジュレーターである、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 前記免疫チェックポイント分子が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＡＤＯＲＡ２Ａ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、およびＶＩＳＴＡから選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 前記免疫チェックポイント分子が、刺激性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、前記刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストである、請求項２４に記載の医薬組成物。
27. 前記免疫チェックポイント分子が、抑制性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、前記抑制性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである、請求項２４に記載の医薬組成物。
28. 前記免疫チェックポイントモジュレーターが、小分子、阻害性ＲＮＡ、アンチセンス分子、および免疫チェックポイント分子結合タンパク質から選択される、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－１阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
30. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０Ｒ０１、ＢＢｇ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０およびＰＦ－０６８０１５９１から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－Ｌ１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
32. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＡＭＰ－２２４およびＬＹ３３０００５４から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 前記免疫チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
34. 前記ＣＴＬＡ－４阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＪＭＷ－３Ｂ３およびＡＧＥＮ１８８４から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。