JPWO2019147931A5 - - Google Patents
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Description
好ましい実施形態において、上記被験体は哺乳動物であり、なおさらに好ましい実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体において皮膚バリア機能を改善するための方法であって、ここで前記方法は、アンブロキソールの低用量製剤を含む組成物を局所投与して、皮膚バリア機能を改善する工程を包含する方法。
（項目２）
前記皮膚バリア機能は、処置されていないコントロール被験体と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％まで改善される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記改善された皮膚バリア機能は、
ａ．損傷後の皮膚バリア機能の回復を速めること；
ｂ．未熟児もしくは高齢者においてしばしば起こるような、皮膚バリア回復における遅れを減少させること；
ｃ．経上皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させる／防止すること；
ｄ．皮膚における電解質喪失を減少させる／防止すること；
ｅ．乾燥肌を減少させる／防止すること；
ｆ．掻痒を減少させる／防止すること；
ｇ．皮膚病変を減少させる／治癒させる／防止すること；
ｈ．皮膚水和を増大する／改善すること；
ｉ．外来性の損傷からの防御（例えば、抗微生物バリア）を改善すること；
ｊ．セラミド（ＣＥＲ）および／もしくはグルコシル－セラミド生成を、好ましくは、皮膚の基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層において増大させること；
ｋ．グルコシル－ＣＥＲからＣＥＲへの変換を、好ましくは、皮膚の顆粒層および角質層において増大させること；
ｌ．皮膚において、好ましくは、皮膚の角質層において、ＣＥＲの量および／もしくは濃度を増大させること；
ｍ．グルコセレブロシダーゼ活性を、基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層にいて増大させること；ならびに／または
ｎ．加齢に際して皮膚の強さの喪失の全体的な割合を、一般に認められる、そのような減少をモニターする機能的メトリクスに従って、減少させること；
によって観察され、ここで（ａ）～（ｎ）のうちのいずれか１つの増大または減少は、処置されていない状態と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％の増大または減少である、項目１または２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記角質層において増大したＣＥＲの濃度は、コレステロールおよび／もしくは遊離脂肪酸または他の適切なベンチマークの濃度と比較した場合より、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％高い、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記改善した皮膚バリア機能は、被験体において、皮膚の外見、皮膚の弾力性、健康的な皮膚の加齢および／または皮膚の水分を増大させるおよび／または改善することによって測定される、項目１～４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記改善された皮膚バリア機能は、前記被験体において、皮膚の加齢、皮膚の加齢に関連する症状、および／または皮膚の加齢に関連する疾患を阻害するおよび／または軽減することによって測定される、項目１～５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記方法は、加齢（もしくは早期老化）の徴候を軽減する、皮膚の加齢プロセスを減少させる、小じわおよび／もしくは皺の外見を軽減する、皮膚のたるみを減少させる、皮膚の弾力性もしくは柔軟性を改善するおよび／もしくは促進する、日光によるダメージを軽減する、皮膚伸展線条を軽減する、瘢痕の外見を軽減する、熱傷の外見を軽減する、欠点（例えば、ざ瘡）の外見を軽減する、くまの外見を軽減する、加齢によるシミの外見を軽減する、ならびに／または腫れの外見を軽減する、皮膚の水分喪失を防止する、ならびに／あるいは水分の閉じ込めを増大させる、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記組成物は、毛に塗布される、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
組成物は、アンブロキソールの塩、好ましくは塩酸アンブロキソールを含む、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物は、セラミドをさらに含む、項目１～９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記セラミドは、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＳ、セラミドＮＰ、セラミドＥＯＨ、セラミドＡＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＰ、セラミドＡＨ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮｄＳ、セラミドＡｄＳ、および／またはセラミドＥＯｄＳから選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記皮膚細胞内のオートファジーがまた誘導される、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
組成物は、所定の期間にわたって数回、例えば、１日に１回、１日に２回の用量、１日に３回、局所塗布される、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物は、少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、または１０年間にわたって局所塗布される、項目１～１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
アンブロキソールの前記低用量製剤濃度は、
（ａ）０．１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｂ）０．０１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｃ）０．０１％～０．０９％（ｗ／ｗ）の間；
（ｄ）０．００１％～０．０１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｅ）０．０００１～０．００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｆ）０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｇ）約０．００００１％（ｗ／ｗ）、０．００００２％（ｗ／ｗ）、０．００００３％（ｗ／ｗ）、０．００００４％（ｗ／ｗ）、０．００００５％（ｗ／ｗ）、０．００００６％（ｗ／ｗ）、０．００００７％（ｗ／ｗ）、０．００００８％（ｗ／ｗ）、０．００００９％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）、０．０００２％（ｗ／ｗ）、０．０００３％（ｗ／ｗ）、０．０００４％（ｗ／ｗ）、０．０００５％（ｗ／ｗ）、０．０００６％（ｗ／ｗ）、０．０００７％（ｗ／ｗ）、０．０００８％（ｗ／ｗ）、０．０００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）、０．００２％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）、０．００４％（ｗ／ｗ）、０．００５％（ｗ／ｗ）、０．００６％（ｗ／ｗ）、０．００７％（ｗ／ｗ）、０．００８％（ｗ／ｗ）、０．００９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、もしくは０．０９％（ｗ／ｗ）において；または
（ｈ）（ｇ）のうちのいずれかの組み合わせ、
である、項目１～１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記被験体は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである、項目１～１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
皮膚バリア機能を改善することにおける使用のための局所用組成物であって、ここで前記組成物は、アンブロキソールの低用量製剤を含み、ここで前記低用量製剤は、
（ａ）０．１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｂ）０．０１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｃ）０．０１％～０．０９％（ｗ／ｗ）の間；
（ｄ）０．００１％～０．０１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｅ）０．０００１～０．００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｆ）０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｇ）約０．００００１％（ｗ／ｗ）、０．００００２％（ｗ／ｗ）、０．００００３％（ｗ／ｗ）、０．００００４％（ｗ／ｗ）、０．００００５％（ｗ／ｗ）、０．００００６％（ｗ／ｗ）、０．００００７％（ｗ／ｗ）、０．００００８％（ｗ／ｗ）、０．００００９％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）、０．０００２％（ｗ／ｗ）、０．０００３％（ｗ／ｗ）、０．０００４％（ｗ／ｗ）、０．０００５％（ｗ／ｗ）、０．０００６％（ｗ／ｗ）、０．０００７％（ｗ／ｗ）、０．０００８％（ｗ／ｗ）、０．０００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）、０．００２％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）、０．００４％（ｗ／ｗ）、０．００５％（ｗ／ｗ）、０．００６％（ｗ／ｗ）、０．００７％（ｗ／ｗ）、０．００８％（ｗ／ｗ）、０．００９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、もしくは０．０９％（ｗ／ｗ）において；または
（ｈ）（ｇ）のうちのいずれかの組み合わせ、
から選択される、局所用組成物。
（項目１８）
前記皮膚バリア機能の改善は、
ａ．損傷後の前記皮膚バリア機能の回復を速めること；
ｂ．未熟児または高齢者においてしばしば起こるような、皮膚バリア回復における遅れを減少させること；
ｃ．経上皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させる／防止すること；
ｄ．皮膚における電解質喪失を減少させる／防止すること；
ｅ．乾燥肌、湿疹、および／もしくはアトピー性皮膚炎を減少させる／防止すること；
ｆ．掻痒を減少させる／防止すること；
ｇ．皮膚病変を減少させる／治癒させる／防止すること；
ｈ．皮膚水和を増大させる／改善すること；
ｉ．外来性の損傷からの防御（例えば、抗微生物バリア）を改善すること；
ｊ．セラミド（ＣＥＲ）および／もしくはグルコシル－セラミド生成を、好ましくは、皮膚の基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層において増大させること；
ｋ．グルコシル－ＣＥＲからＣＥＲへの変換を、好ましくは、皮膚の顆粒層および角質層において増大させること；
ｌ．皮膚において、好ましくは、皮膚の角質層において、ＣＥＲの量および／もしくは濃度を増大させること；
ｍ．グルコセレブロシダーゼ活性を、基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層にいて増大させること；ならびに／または
ｎ．加齢に際して皮膚の強さの喪失の全体的な割合を、一般に認められる、そのような減少をモニターする機能的メトリクスに従って、減少させること；
ｏ．被験体において皮膚の外見、皮膚の弾力性、健康的な皮膚の加齢および／もしくは皮膚の水分を増大させるおよび／もしくは改善すること
ｐ．前記被験体において皮膚の加齢、皮膚の加齢に関連する症状、および／もしくは皮膚の加齢に関連する疾患を阻害するおよび／もしくは軽減すること；
ｑ．加齢の徴候（もしくは早期老化）を減少させる、皮膚の加齢プロセスを減少させる、小じわおよび／もしくは皺の外見を軽減する、皮膚のたるみを減少させる、皮膚の弾力性もしくは柔軟性を改善するおよび／もしくは促進する、日光によるダメージを軽減する、皮膚伸展線条を軽減する、瘢痕の外見を軽減する、熱傷の外見を軽減する、欠点（例えば、ざ瘡）の外見を軽減する、くまの外見を軽減する、加齢によるシミの外見を軽減する、ならびに／または腫れの外見を軽減する、皮膚の水分喪失を防止する、ならびに／あるいは水分の閉じ込めを増大させること、
によって観察され、ここで（ａ）～（ｎ）のうちのいずれか１つの増大または減少は、処置されていない状態と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％である、項目１７に記載の局所用組成物。
（項目１９）
オートファジーは、前記皮膚細胞において誘導される、項目１７または１８のいずれか記載の局所用組成物。
（項目２０）
前記ＣＥＲの濃度は、コレステロールおよび／もしくは遊離脂肪酸ならびに／または他の適切なベンチマークの濃度（例えば、処置によって影響を及ぼされないことが公知である角質層における参照分子の濃度）と比較して、前記角質層において、前記処置前に存在した濃度より少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％高く増大される、項目１９に記載の局所用組成物。
（項目２１）
前記製剤は、アンブロキソールの塩、好ましくは塩酸アンブロキソールを含む、項目１７～２０のいずれか１項に記載の局所用組成物。
（項目２２）
前記組成物は、セラミドをさらに含む、項目１７～２１のいずれか１項に記載の局所用組成物。
（項目２３）
前記セラミドは、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＳ、セラミドＮＰ、セラミドＥＯＨ、セラミドＡＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＰ、セラミドＡＨ、セラミド９（ＥＯＰ）、セラミドＮｄＳ、セラミドＡｄＳ、および／またはセラミドＥＯｄＳから選択される、項目２２に記載の局所用組成物。
（項目２４）
前記組成物は、ローション、スプレー、クリーム、シャンプー、セラム、エマルジョン、ゲル、オイル、マスク、エッセンス、トナーまたはペーストとして製剤化される、項目１７～２３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
（項目２５）
前記組成物は、必須脂肪酸、好ましくはω－３またはω－６オイルをさらに含む、項目１７～２４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体において皮膚バリア機能を改善するための方法であって、ここで前記方法は、アンブロキソールの低用量製剤を含む組成物を局所投与して、皮膚バリア機能を改善する工程を包含する方法。
（項目２）
前記皮膚バリア機能は、処置されていないコントロール被験体と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％まで改善される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記改善された皮膚バリア機能は、
ａ．損傷後の皮膚バリア機能の回復を速めること；
ｂ．未熟児もしくは高齢者においてしばしば起こるような、皮膚バリア回復における遅れを減少させること；
ｃ．経上皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させる／防止すること；
ｄ．皮膚における電解質喪失を減少させる／防止すること；
ｅ．乾燥肌を減少させる／防止すること；
ｆ．掻痒を減少させる／防止すること；
ｇ．皮膚病変を減少させる／治癒させる／防止すること；
ｈ．皮膚水和を増大する／改善すること；
ｉ．外来性の損傷からの防御（例えば、抗微生物バリア）を改善すること；
ｊ．セラミド（ＣＥＲ）および／もしくはグルコシル－セラミド生成を、好ましくは、皮膚の基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層において増大させること；
ｋ．グルコシル－ＣＥＲからＣＥＲへの変換を、好ましくは、皮膚の顆粒層および角質層において増大させること；
ｌ．皮膚において、好ましくは、皮膚の角質層において、ＣＥＲの量および／もしくは濃度を増大させること；
ｍ．グルコセレブロシダーゼ活性を、基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層にいて増大させること；ならびに／または
ｎ．加齢に際して皮膚の強さの喪失の全体的な割合を、一般に認められる、そのような減少をモニターする機能的メトリクスに従って、減少させること；
によって観察され、ここで（ａ）～（ｎ）のうちのいずれか１つの増大または減少は、処置されていない状態と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％の増大または減少である、項目１または２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記角質層において増大したＣＥＲの濃度は、コレステロールおよび／もしくは遊離脂肪酸または他の適切なベンチマークの濃度と比較した場合より、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％高い、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記改善した皮膚バリア機能は、被験体において、皮膚の外見、皮膚の弾力性、健康的な皮膚の加齢および／または皮膚の水分を増大させるおよび／または改善することによって測定される、項目１～４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記改善された皮膚バリア機能は、前記被験体において、皮膚の加齢、皮膚の加齢に関連する症状、および／または皮膚の加齢に関連する疾患を阻害するおよび／または軽減することによって測定される、項目１～５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記方法は、加齢（もしくは早期老化）の徴候を軽減する、皮膚の加齢プロセスを減少させる、小じわおよび／もしくは皺の外見を軽減する、皮膚のたるみを減少させる、皮膚の弾力性もしくは柔軟性を改善するおよび／もしくは促進する、日光によるダメージを軽減する、皮膚伸展線条を軽減する、瘢痕の外見を軽減する、熱傷の外見を軽減する、欠点（例えば、ざ瘡）の外見を軽減する、くまの外見を軽減する、加齢によるシミの外見を軽減する、ならびに／または腫れの外見を軽減する、皮膚の水分喪失を防止する、ならびに／あるいは水分の閉じ込めを増大させる、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記組成物は、毛に塗布される、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
組成物は、アンブロキソールの塩、好ましくは塩酸アンブロキソールを含む、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物は、セラミドをさらに含む、項目１～９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記セラミドは、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＳ、セラミドＮＰ、セラミドＥＯＨ、セラミドＡＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＰ、セラミドＡＨ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮｄＳ、セラミドＡｄＳ、および／またはセラミドＥＯｄＳから選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記皮膚細胞内のオートファジーがまた誘導される、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
組成物は、所定の期間にわたって数回、例えば、１日に１回、１日に２回の用量、１日に３回、局所塗布される、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物は、少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、または１０年間にわたって局所塗布される、項目１～１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
アンブロキソールの前記低用量製剤濃度は、
（ａ）０．１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｂ）０．０１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｃ）０．０１％～０．０９％（ｗ／ｗ）の間；
（ｄ）０．００１％～０．０１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｅ）０．０００１～０．００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｆ）０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｇ）約０．００００１％（ｗ／ｗ）、０．００００２％（ｗ／ｗ）、０．００００３％（ｗ／ｗ）、０．００００４％（ｗ／ｗ）、０．００００５％（ｗ／ｗ）、０．００００６％（ｗ／ｗ）、０．００００７％（ｗ／ｗ）、０．００００８％（ｗ／ｗ）、０．００００９％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）、０．０００２％（ｗ／ｗ）、０．０００３％（ｗ／ｗ）、０．０００４％（ｗ／ｗ）、０．０００５％（ｗ／ｗ）、０．０００６％（ｗ／ｗ）、０．０００７％（ｗ／ｗ）、０．０００８％（ｗ／ｗ）、０．０００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）、０．００２％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）、０．００４％（ｗ／ｗ）、０．００５％（ｗ／ｗ）、０．００６％（ｗ／ｗ）、０．００７％（ｗ／ｗ）、０．００８％（ｗ／ｗ）、０．００９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、もしくは０．０９％（ｗ／ｗ）において；または
（ｈ）（ｇ）のうちのいずれかの組み合わせ、
である、項目１～１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記被験体は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである、項目１～１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
皮膚バリア機能を改善することにおける使用のための局所用組成物であって、ここで前記組成物は、アンブロキソールの低用量製剤を含み、ここで前記低用量製剤は、
（ａ）０．１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｂ）０．０１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｃ）０．０１％～０．０９％（ｗ／ｗ）の間；
（ｄ）０．００１％～０．０１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｅ）０．０００１～０．００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｆ）０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｇ）約０．００００１％（ｗ／ｗ）、０．００００２％（ｗ／ｗ）、０．００００３％（ｗ／ｗ）、０．００００４％（ｗ／ｗ）、０．００００５％（ｗ／ｗ）、０．００００６％（ｗ／ｗ）、０．００００７％（ｗ／ｗ）、０．００００８％（ｗ／ｗ）、０．００００９％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）、０．０００２％（ｗ／ｗ）、０．０００３％（ｗ／ｗ）、０．０００４％（ｗ／ｗ）、０．０００５％（ｗ／ｗ）、０．０００６％（ｗ／ｗ）、０．０００７％（ｗ／ｗ）、０．０００８％（ｗ／ｗ）、０．０００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）、０．００２％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）、０．００４％（ｗ／ｗ）、０．００５％（ｗ／ｗ）、０．００６％（ｗ／ｗ）、０．００７％（ｗ／ｗ）、０．００８％（ｗ／ｗ）、０．００９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、もしくは０．０９％（ｗ／ｗ）において；または
（ｈ）（ｇ）のうちのいずれかの組み合わせ、
から選択される、局所用組成物。
（項目１８）
前記皮膚バリア機能の改善は、
ａ．損傷後の前記皮膚バリア機能の回復を速めること；
ｂ．未熟児または高齢者においてしばしば起こるような、皮膚バリア回復における遅れを減少させること；
ｃ．経上皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させる／防止すること；
ｄ．皮膚における電解質喪失を減少させる／防止すること；
ｅ．乾燥肌、湿疹、および／もしくはアトピー性皮膚炎を減少させる／防止すること；
ｆ．掻痒を減少させる／防止すること；
ｇ．皮膚病変を減少させる／治癒させる／防止すること；
ｈ．皮膚水和を増大させる／改善すること；
ｉ．外来性の損傷からの防御（例えば、抗微生物バリア）を改善すること；
ｊ．セラミド（ＣＥＲ）および／もしくはグルコシル－セラミド生成を、好ましくは、皮膚の基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層において増大させること；
ｋ．グルコシル－ＣＥＲからＣＥＲへの変換を、好ましくは、皮膚の顆粒層および角質層において増大させること；
ｌ．皮膚において、好ましくは、皮膚の角質層において、ＣＥＲの量および／もしくは濃度を増大させること；
ｍ．グルコセレブロシダーゼ活性を、基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層にいて増大させること；ならびに／または
ｎ．加齢に際して皮膚の強さの喪失の全体的な割合を、一般に認められる、そのような減少をモニターする機能的メトリクスに従って、減少させること；
ｏ．被験体において皮膚の外見、皮膚の弾力性、健康的な皮膚の加齢および／もしくは皮膚の水分を増大させるおよび／もしくは改善すること
ｐ．前記被験体において皮膚の加齢、皮膚の加齢に関連する症状、および／もしくは皮膚の加齢に関連する疾患を阻害するおよび／もしくは軽減すること；
ｑ．加齢の徴候（もしくは早期老化）を減少させる、皮膚の加齢プロセスを減少させる、小じわおよび／もしくは皺の外見を軽減する、皮膚のたるみを減少させる、皮膚の弾力性もしくは柔軟性を改善するおよび／もしくは促進する、日光によるダメージを軽減する、皮膚伸展線条を軽減する、瘢痕の外見を軽減する、熱傷の外見を軽減する、欠点（例えば、ざ瘡）の外見を軽減する、くまの外見を軽減する、加齢によるシミの外見を軽減する、ならびに／または腫れの外見を軽減する、皮膚の水分喪失を防止する、ならびに／あるいは水分の閉じ込めを増大させること、
によって観察され、ここで（ａ）～（ｎ）のうちのいずれか１つの増大または減少は、処置されていない状態と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％である、項目１７に記載の局所用組成物。
（項目１９）
オートファジーは、前記皮膚細胞において誘導される、項目１７または１８のいずれか記載の局所用組成物。
（項目２０）
前記ＣＥＲの濃度は、コレステロールおよび／もしくは遊離脂肪酸ならびに／または他の適切なベンチマークの濃度（例えば、処置によって影響を及ぼされないことが公知である角質層における参照分子の濃度）と比較して、前記角質層において、前記処置前に存在した濃度より少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％高く増大される、項目１９に記載の局所用組成物。
（項目２１）
前記製剤は、アンブロキソールの塩、好ましくは塩酸アンブロキソールを含む、項目１７～２０のいずれか１項に記載の局所用組成物。
（項目２２）
前記組成物は、セラミドをさらに含む、項目１７～２１のいずれか１項に記載の局所用組成物。
（項目２３）
前記セラミドは、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＳ、セラミドＮＰ、セラミドＥＯＨ、セラミドＡＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＰ、セラミドＡＨ、セラミド９（ＥＯＰ）、セラミドＮｄＳ、セラミドＡｄＳ、および／またはセラミドＥＯｄＳから選択される、項目２２に記載の局所用組成物。
（項目２４）
前記組成物は、ローション、スプレー、クリーム、シャンプー、セラム、エマルジョン、ゲル、オイル、マスク、エッセンス、トナーまたはペーストとして製剤化される、項目１７～２３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
（項目２５）
前記組成物は、必須脂肪酸、好ましくはω－３またはω－６オイルをさらに含む、項目１７～２４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
Claims (25)
- 被験体において皮膚バリア機能を改善するための、アンブロキソールの低用量製剤を含む組成物であって、前記組成物が局所投与され、皮膚バリア機能を改善することを特徴とする、組成物。
- 前記皮膚バリア機能は、処置されていないコントロール被験体と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％まで改善される、請求項１に記載の組成物。
- 前記改善された皮膚バリア機能は、
ａ．損傷後の皮膚バリア機能の回復を速めること；
ｂ．未熟児もしくは高齢者においてしばしば起こるような、皮膚バリア回復における遅れを減少させること；
ｃ．経上皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させる／防止すること；
ｄ．皮膚における電解質喪失を減少させる／防止すること；
ｅ．乾燥肌を減少させる／防止すること；
ｆ．掻痒を減少させる／防止すること；
ｇ．皮膚病変を減少させる／治癒させる／防止すること；
ｈ．皮膚水和を増大する／改善すること；
ｉ．外来性の損傷からの防御（例えば、抗微生物バリア）を改善すること；
ｊ．セラミド（ＣＥＲ）および／もしくはグルコシル－セラミド生成を、好ましくは、皮膚の基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層において増大させること；
ｋ．グルコシル－ＣＥＲからＣＥＲへの変換を、好ましくは、皮膚の顆粒層および角質層において増大させること；
ｌ．皮膚において、好ましくは、皮膚の角質層において、ＣＥＲの量および／もしくは濃度を増大させること；
ｍ．グルコセレブロシダーゼ活性を、基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層にいて増大させること；ならびに／または
ｎ．加齢に際して皮膚の強さの喪失の全体的な割合を、一般に認められる、そのような減少をモニターする機能的メトリクスに従って、減少させること；
によって観察され、ここで（ａ）～（ｎ）のうちのいずれか１つの増大または減少は、処置されていない状態と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％の増大または減少である、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。 - 前記角質層において増大したＣＥＲの濃度は、コレステロールおよび／もしくは遊離脂肪酸または他の適切なベンチマークの濃度と比較した場合より、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％高い、請求項３に記載の組成物。
- 前記改善した皮膚バリア機能は、被験体において、皮膚の外見、皮膚の弾力性、健康的な皮膚の加齢および／または皮膚の水分を増大させるおよび／または改善することによって測定される、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記改善された皮膚バリア機能は、前記被験体において、皮膚の加齢、皮膚の加齢に関連する症状、および／または皮膚の加齢に関連する疾患を阻害するおよび／または軽減することによって測定される、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与は、加齢（もしくは早期老化）の徴候を軽減する、皮膚の加齢プロセスを減少させる、小じわおよび／もしくは皺の外見を軽減する、皮膚のたるみを減少させる、皮膚の弾力性もしくは柔軟性を改善するおよび／もしくは促進する、日光によるダメージを軽減する、皮膚伸展線条を軽減する、瘢痕の外見を軽減する、熱傷の外見を軽減する、欠点（例えば、ざ瘡）の外見を軽減する、くまの外見を軽減する、加齢によるシミの外見を軽減する、ならびに／または腫れの外見を軽減する、皮膚の水分喪失を防止する、ならびに／あるいは水分の閉じ込めを増大させる、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物は、毛に塗布される、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物は、アンブロキソールの塩、好ましくは塩酸アンブロキソールを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物は、セラミドをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記セラミドは、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＳ、セラミドＮＰ、セラミドＥＯＨ、セラミドＡＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＰ、セラミドＡＨ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮｄＳ、セラミドＡｄＳ、および／またはセラミドＥＯｄＳから選択される、請求項１０に記載の組成物。
- 前記皮膚細胞内のオートファジーがまた誘導される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
- 組成物は、所定の期間にわたって数回、例えば、１日に１回、１日に２回の用量、１日に３回、局所塗布される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、または１０年間にわたって局所塗布される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
- アンブロキソールの前記低用量製剤濃度は、
（ａ）０．１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｂ）０．０１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｃ）０．０１％～０．０９％（ｗ／ｗ）の間；
（ｄ）０．００１％～０．０１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｅ）０．０００１～０．００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｆ）０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｇ）約０．００００１％（ｗ／ｗ）、０．００００２％（ｗ／ｗ）、０．００００３％（ｗ／ｗ）、０．００００４％（ｗ／ｗ）、０．００００５％（ｗ／ｗ）、０．００００６％（ｗ／ｗ）、０．００００７％（ｗ／ｗ）、０．００００８％（ｗ／ｗ）、０．００００９％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）、０．０００２％（ｗ／ｗ）、０．０００３％（ｗ／ｗ）、０．０００４％（ｗ／ｗ）、０．０００５％（ｗ／ｗ）、０．０００６％（ｗ／ｗ）、０．０００７％（ｗ／ｗ）、０．０００８％（ｗ／ｗ）、０．０００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）、０．００２％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）、０．００４％（ｗ／ｗ）、０．００５％（ｗ／ｗ）、０．００６％（ｗ／ｗ）、０．００７％（ｗ／ｗ）、０．００８％（ｗ／ｗ）、０．００９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、もしくは０．０９％（ｗ／ｗ）において；または
（ｈ）（ｇ）のうちのいずれかの組み合わせ、
である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。 - 前記被験体は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
- 皮膚バリア機能を改善することにおける使用のための局所用組成物であって、ここで前記組成物は、アンブロキソールの低用量製剤を含み、ここで前記低用量製剤は、
（ａ）０．１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｂ）０．０１％（ｗ／ｗ）未満；
（ｃ）０．０１％～０．０９％（ｗ／ｗ）の間；
（ｄ）０．００１％～０．０１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｅ）０．０００１～０．００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｆ）０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｗ）の間；
（ｇ）約０．００００１％（ｗ／ｗ）、０．００００２％（ｗ／ｗ）、０．００００３％（ｗ／ｗ）、０．００００４％（ｗ／ｗ）、０．００００５％（ｗ／ｗ）、０．００００６％（ｗ／ｗ）、０．００００７％（ｗ／ｗ）、０．００００８％（ｗ／ｗ）、０．００００９％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）、０．０００２％（ｗ／ｗ）、０．０００３％（ｗ／ｗ）、０．０００４％（ｗ／ｗ）、０．０００５％（ｗ／ｗ）、０．０００６％（ｗ／ｗ）、０．０００７％（ｗ／ｗ）、０．０００８％（ｗ／ｗ）、０．０００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）、０．００２％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）、０．００４％（ｗ／ｗ）、０．００５％（ｗ／ｗ）、０．００６％（ｗ／ｗ）、０．００７％（ｗ／ｗ）、０．００８％（ｗ／ｗ）、０．００９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、もしくは０．０９％（ｗ／ｗ）において；または
（ｈ）（ｇ）のうちのいずれかの組み合わせ、
から選択される、局所用組成物。 - 前記皮膚バリア機能の改善は、
ａ．損傷後の前記皮膚バリア機能の回復を速めること；
ｂ．未熟児または高齢者においてしばしば起こるような、皮膚バリア回復における遅れを減少させること；
ｃ．経上皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させる／防止すること；
ｄ．皮膚における電解質喪失を減少させる／防止すること；
ｅ．乾燥肌、湿疹、および／もしくはアトピー性皮膚炎を減少させる／防止すること；
ｆ．掻痒を減少させる／防止すること；
ｇ．皮膚病変を減少させる／治癒させる／防止すること；
ｈ．皮膚水和を増大させる／改善すること；
ｉ．外来性の損傷からの防御（例えば、抗微生物バリア）を改善すること；
ｊ．セラミド（ＣＥＲ）および／もしくはグルコシル－セラミド生成を、好ましくは、皮膚の基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層において増大させること；
ｋ．グルコシル－ＣＥＲからＣＥＲへの変換を、好ましくは、皮膚の顆粒層および角質層において増大させること；
ｌ．皮膚において、好ましくは、皮膚の角質層において、ＣＥＲの量および／もしくは濃度を増大させること；
ｍ．グルコセレブロシダーゼ活性を、基底層、有棘層、顆粒層、および／もしくは角質層にいて増大させること；ならびに／または
ｎ．加齢に際して皮膚の強さの喪失の全体的な割合を、一般に認められる、そのような減少をモニターする機能的メトリクスに従って、減少させること；
ｏ．被験体において皮膚の外見、皮膚の弾力性、健康的な皮膚の加齢および／もしくは皮膚の水分を増大させるおよび／もしくは改善すること
ｐ．前記被験体において皮膚の加齢、皮膚の加齢に関連する症状、および／もしくは皮膚の加齢に関連する疾患を阻害するおよび／もしくは軽減すること；
ｑ．加齢の徴候（もしくは早期老化）を減少させる、皮膚の加齢プロセスを減少させる、小じわおよび／もしくは皺の外見を軽減する、皮膚のたるみを減少させる、皮膚の弾力性もしくは柔軟性を改善するおよび／もしくは促進する、日光によるダメージを軽減する、皮膚伸展線条を軽減する、瘢痕の外見を軽減する、熱傷の外見を軽減する、欠点（例えば、ざ瘡）の外見を軽減する、くまの外見を軽減する、加齢によるシミの外見を軽減する、ならびに／または腫れの外見を軽減する、皮膚の水分喪失を防止する、ならびに／あるいは水分の閉じ込めを増大させること、
によって観察され、ここで（ａ）～（ｎ）のうちのいずれか１つの増大または減少は、処置されていない状態と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％である、請求項１７に記載の局所用組成物。 - オートファジーは、前記皮膚細胞において誘導される、請求項１７または１８のいずれか記載の局所用組成物。
- 前記ＣＥＲの濃度は、コレステロールおよび／もしくは遊離脂肪酸ならびに／または他の適切なベンチマークの濃度（例えば、処置によって影響を及ぼされないことが公知である角質層における参照分子の濃度）と比較して、前記角質層において、前記処置前に存在した濃度より少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％高く増大される、請求項１９に記載の局所用組成物。
- 前記製剤は、アンブロキソールの塩、好ましくは塩酸アンブロキソールを含む、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の局所用組成物。
- 前記組成物は、セラミドをさらに含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の局所用組成物。
- 前記セラミドは、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＳ、セラミドＮＰ、セラミドＥＯＨ、セラミドＡＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＰ、セラミドＡＨ、セラミド９（ＥＯＰ）、セラミドＮｄＳ、セラミドＡｄＳ、および／またはセラミドＥＯｄＳから選択される、請求項２２に記載の局所用組成物。
- 前記組成物は、ローション、スプレー、クリーム、シャンプー、セラム、エマルジョン、ゲル、オイル、マスク、エッセンス、トナーまたはペーストとして製剤化される、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
- 前記組成物は、必須脂肪酸、好ましくはω－３またはω－６オイルをさらに含む、請求項１７～２４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
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