JPWO2019135386A1 - 重水素化リン脂質およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
リン脂質中で結合している脂肪酸は異なる機能を持つ。例えばアラキドン酸は幼児の成長や生殖機能に必須であり、EPAは心疾患病等を制御する血液の恒常性に寄与し、DHAは脳機能の恒常性に深く関わる事が知られている。そしてこれらのオメガ3脂肪酸は、生体内では通常、トリグリセリドやリン脂質に結合しており、必要に応じて代謝酵素によって切り出され、それらの役割を果たす。例えば炎症が起こるとその部位においてホスホリパーゼA2が発現し、周辺の細胞膜に結合するEPA、DPAやDHAがリン脂質から遊離し、これらがリポキシゲナーゼ(LOX)やシクロオキシゲナーゼ(COX)によって代謝を受けて、レゾルビン、プロテクチンやマーセリンを代表とするSPM(specialized proresolving mediator)と呼ばれる代謝物が生産され、炎症の抑制に携わる。また、このような代謝物が結合した重要なリン脂質も発見されている。しかし、リン脂質中で結合しているオメガ3脂肪酸が上記の酵素の直接的作用によりリン脂質型代謝物が生成する可能性があり、詳細は判っていない。なお、大豆リポキシゲナーゼはリン脂質中で結合しているオメガ3脂肪酸に作用し、ヒドロペルオキシ基を導入する事が公知である。(非特許文献1)
また、炎症によって活性化される好中球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージが生産する種々の活性酸素、例えば過酸化水素やオゾンは炎症部位の細菌等を攻撃するが、化学的に極めて反応性が高いこれらの活性酸素は周辺に存在するオメガ3脂肪酸やリン脂質中で結合しているオメガ3脂肪酸を非酵素的に酸化し、構造変化を受けた別のリン脂質が生産され、何らかの生体機能を示す可能性があるが、このような機構はほとんど明らかになっていない。本発明が提供する重水素化リン脂質は、これらの未知の機構を解明する上で重要なツールとなり得る。
しかし、この研究ではアラキドン酸が結合したリン脂質から生成する各種リン脂質酸化代謝物の混合物が用いられている。従ってどの分子種が炎症作用を示し、あるいは抗炎症作用を示すかは明らかではない。また、本研究はアラキドン酸に限られているので、EPA、DPA、DHAが結合したリン脂質の各酸化生成物がどのような作用を示すのかは明らかでない。
(項目1)
以下の式I
R1およびR2は、それぞれ独立に−Hまたは−C(=O)Rであり、
Rは、直鎖または分岐状の飽和または不飽和炭化水素基であり、
ここで、該炭化水素基は8〜36個の炭素原子を含み、
該炭化水素基は0〜8個の二重結合を含み、
該炭化水素基上の炭素のうち少なくとも1つは、=O、−OHおよび−OOHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
該炭化水素基上の隣接する2つの炭素の組のうち少なくとも1つは、Oで置換されることでエポキシ基
各RAは、それぞれ独立に水素、重水素または三重水素から選択される)
の構造を有する化合物またはその塩。
(項目2)
同じ炭素原子上の全てのRAが、水素、重水素または三重水素から選択される同じ水素原子である、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目3)
項目1に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
工程1)トリジュウテリオメチル基導入試薬
工程2)以下の構造
工程3)グリセロールの1−ヒドロキシ基および3−ヒドロキシ基を保護する工程、
工程4)グリセロールの2−ヒドロキシ基を保護する工程、
工程5)グリセロールの1−ヒドロキシ基および3−ヒドロキシ基を脱保護する工程、
工程6)グリセロールの1−ヒドロキシ基にR1−OHの構造の脂肪酸を導入する工程、工程7)グリセロールの3−ヒドロキシ基にリン酸基および工程2の重水素化メチル基を含むコリンを導入する工程、
工程8)グリセロールの2−ヒドロキシ基を脱保護する工程、
工程9)グリセロールの2−ヒドロキシ基にR2−OHの構造の脂肪酸を導入する工程
のうちの少なくとも1つを含み、任意選択でさらに以下の工程
工程10)工程7で導入された重水素化メチル基を含むコリンをアミノエタノールに変換する工程、および
工程11)アミノエタノールに重水素化メチル基を導入する工程
を含む、製造方法。
(項目4)
項目1または2に記載の化合物またはその塩を含む組成物。
(項目5)
リン脂質代謝異常の測定のための、項目4に記載の組成物。
(項目6)
疾患または状態の診断のための、項目4に記載の組成物。
(項目7)
前記疾患または状態が、脂質代謝に異常を生じる疾患である、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記疾患または状態が、肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、および、変形性膝関節症からなる群から選択される、項目6に記載の組成物。
(項目9)
前記疾患または状態が、がん、炎症、動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症、および、抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、項目6に記載の組成物。
(項目10)
不飽和脂肪酸でパルミトイル化されたパルミトイルグリセロールの製造方法であって、(i)式(A)、式(B)、および、式(C)からなる群から選択される化合物
(ii)不飽和脂肪酸、
を基質としたリパーゼ酵素反応を行う工程を包含する、方法。
(なお、R1〜R11は独立に、Hまたは炭素数1〜12のアルキル基、Hまたは炭素数1〜11のアルキル基、Hまたは炭素数1〜10のアルキル基、Hまたは炭素数1〜9のアルキル基、Hまたは炭素数1〜8のアルキル基、Hまたは炭素数1〜7のアルキル基、Hまたは炭素数1〜6のアルキル基、Hまたは炭素数1〜5のアルキル基、Hまたは炭素数1〜4のアルキル基、あるいは、Hまたは炭素数1〜3のアルキル基である)
(項目11)
項目10に記載の方法であって、前記不飽和脂肪酸が、8〜36個の炭素原子を含み、かつ、1〜8個の二重結合を含む、方法。
(項目12)
項目10に記載の方法であって、前記不飽和脂肪酸上の炭素のうち少なくとも1つは、=O、−OHおよび−OOHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、該炭化水素基上の隣接する2つの炭素の組のうち少なくとも1つは、Oで置換されることでエポキシ基
(項目13)
項目10に記載の方法であって、前記リパーゼ酵素反応が−20℃〜50℃の温度で0.5時間〜24時間行われる、方法。
(項目14)
さらにアシル化剤を用いる、項目10に記載の方法。
(項目15)
さらに溶媒を用いる、項目10に記載の方法。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義および/または基本的技術内容を適宜説明する。
DPA」と互換可能に使用される。
1つの局面において、本発明は、以下の式I
R1およびR2は、それぞれ独立に−Hまたは−C(=O)Rであり、
Rは、直鎖または分岐状の飽和または不飽和炭化水素基であり、
ここで、該炭化水素基は8〜36個の炭素原子を含み、
該炭化水素基は0〜8個の二重結合を含み、
該炭化水素基上の炭素のうち少なくとも1つは、=O、−OHおよび−OOHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
該炭化水素基上の隣接する2つの炭素の組のうち少なくとも1つは、Oで置換されることでエポキシ基
各RAは、それぞれ独立に水素、重水素または三重水素から選択される)
の構造を有する化合物またはその塩を提供する。
1) 飽和脂肪酸・・・炭素鎖がC8〜C36までの飽和脂肪酸。
2) 不飽和脂肪酸・・・炭素がC8〜C36かつ、2重結合を1〜8箇所含んだ脂肪酸。
3) 水酸基結合型脂肪酸・・・水酸基が結合した脂肪酸。付加する水酸基は脂肪酸あたり1〜3個。
4) エポキシ型脂肪酸・・・2)の不飽和脂肪酸の2重結合をエポキシ化した脂肪酸。エポキシ基は脂肪酸あたり1〜2個。
5) オキソ型脂肪酸・・・脂肪酸のカルボキシル基のカルボニル基の他に脂肪酸中にカルボニル基またはアルデヒド基を有するものもオキソ型脂肪酸と呼ばれる。カルボニル基は脂肪酸当たり1〜3個。
6) ヒドロペルオキシ型脂肪酸・・・・ヒドロペルオキシ基が結合した脂肪酸。ヒドロペルオキシ基は脂肪酸あたり1〜3個。
7) 上記2)〜6)に示す官能基が脂肪酸に複合的に結合した脂肪酸
8) 水酸基やヒドロペルオキシ基とともにカルボニル基やエポキシ構造が結合する脂肪酸の場合、水酸基とヒドロペルオキシ基のみを保護すればよい。
一つの局面では、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
本発明において、保護基を使用し、リパーゼあるいはそれ以外の方法でグリセロールをパルミトイル化して高光学純度中間体であるパルミトイルグリセロールを合成する方法を行う場合、使用する保護基は、2−O−ベンジルグリセロールに限定されるものではない。
5) 別法;
一つの実施形態では、例えば、J.Xia and Y−Z.Hui,Synthesis of a small library of mixed−acid phospholipids from D−Mannitol as a homochiral starting material.Chem.Pharm.Bull.,1999,47,1659−1663.などを参照して、光学活性マンニトールの立体配置を変えないでホスファチジルコリン(PC)に変換する方法を利用することができ、この方法において重水素化N,N−ジメチルエタノールアミン(化合物4)を導入することで化合物12が得られ得る。
EPA、DPAおよびDHAなどの脂肪酸を含むリン脂質の生体機能における重要性について、多くの論文が発表されている。しかし、血液など生体組織では、化学構造が類似する様々なリン脂質分子種が混在し、それらの分布は組織間でも異なり、化学構造も代謝過程で刻々変化する。そのため、ある特定のリン脂質分子種の構造変化を、時間を追って追跡する事は極めて難しい。近年、質量分析計によるリピドミクス解析が行われているが、上記のような解析は十分に実施されていない。他方、本発明の重水素化リン脂質を使用すれば、リン脂質の特異的代謝に伴う構造変化が追跡可能となり得る。
一つの実施形態において、本発明の組成物は、リン脂質代謝異常の測定のために使用され得る。例えば、患者と健常者より採取した組織、血液、血清または血漿に添加し、そこで起こる化学変化を検出する事(例えば、生成される同位体標識された化合物の種類と量を測定する事)により、健常者と比較して患者のリン脂質代謝が異常か否かを決定することが可能となる。
一つの実施形態において、本発明の組成物は、疾患の診断のために使用され得る。疾患は、リン脂質が関連する任意の疾患であり得、例えば、脂質代謝に異常を生じる疾患(例えば、肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、および、変形性膝関節症が挙げられるがこれらに限定されない)、がん、炎症、動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症、抗リン脂質抗体症候群(加齢性黄斑変性症、全身性エリテマトーデスなど)などであり得るが、これらに限定されない。例えば、本願発明の組成物を、生体より採取した組織、血液、血清または血漿に添加し、そこで起こる化学変化を検出する事(例えば、生成される同位体標識された化合物の種類と量を測定する事)により、病態や進行度などの診断が可能となり得る。
アルツハイマー病の診断にはもっぱら病理学的手法が取られているが、バイオマーカーによる診断法には、まだ多くの問題が残されている。この点に関してGonzalez−Dominguezらが2016年に発表した論文(Current Alzheime
r Research,2016,13,641−653)は、血清中のリン脂質の化学変化がアルツハイマー病や軽度認知症の病態と密接に関係している事を述べており、下記のような重要な内容が指摘されている。
「アルツハイマー病研究における血液の使用は、これまで顧みられなかった。その理由は、血液をベースにした測定と脳におけるプロセスの間の関係が難しいと考えられていたからである。しかし、血清におけるメタボローム的代謝異常と脳試料との間には密接な関係がある事が形質転換したアルツハイマー病モデルを用いて最近証明された。更にアルツハイマー病は全身性疾患だという証拠が増加しつつある。この事はアルツハイマー病に関係する病理学的メカニズムの研究においては末梢血の利用が重要である事を証明している。アルツハイマー病はリン脂質とスフィンゴ脂質の代謝傷害と関係していて、それらに結合するアシル鎖の長さと不飽和度が決定的役割を担っている。アルツハイマー病は、かつてはホスホリパーゼ類による脳リン脂質の過剰分解と関係づけられていた。それは細胞膜の破壊につながる。また、神経組織に高濃度に存在するDHAやアラキドン酸のような不飽和脂肪酸の酸化ストレスによる消失は細胞膜の損傷を引き起こし、これがアルツハイマー病の病理に関わってくる。この合理性が飽和脂肪酸結合ホスファチジルコリンとホスファチジルエタノールアミンが増加し、同時にリノール酸、アラキドン酸やDHAなどの不飽和脂肪酸結合ホスファチジルコリンが有意に減少するという事実によって確証された。」このような背景より、以下に述べるように、本発明のリン脂質は、優れた診断薬を提供し得る。
また、アルツハイマー病を含む多くの病態では、リン脂質を基質とする血漿中のホスホリパーゼA2活性が変化する事もよく知られている。(J.R Sundaram,E.S Chan,C.P Poore,T.K Pareek,W.F Cheong G Shui,N Tang C.M Low,M.R Wenk,and S Kesavapany.(2012)Cdk5/p25−Induced cytosolic PLA2−mediated lysophosphatidylcholine production regulates neuroinflammation and triggers neurodegeneration.The Journal of Neuroscience,32,2012,1020〜1034)
従ってアルツハイマー病の病態に対応するリン脂質の種類および量的変化はホスホリパーゼA2が深く関与している。リン脂質に本酵素が作用するとリゾリン脂質と脂肪酸が生成する。また、アルツハイマー病患者の血液と脳ではDHA量が減少しているというという事実にも矛盾しない(Javier Orazaran,et al.,A blood−based,7−metabolite signature for the early diagnosis of Alzheimer’s disease,Journal of Alzheimer’s disease,45,2015,1157−1173)。
なお、上記のLuke Whiley et alに報告されている3種類分子種はいずれも、本発明で合成した重水素化ホスファチジルコリンの重水素をもとの水素原子に置き換えたものに他ならない。
この分析によってアルツハイマー病などの病態とESI MASSにおけるリン脂質酸化物パターンとの相関性が確認できれば診断に応用できる。ただ、上記いずれの方法も、単独では特定の病気の選択的診断は難しい。
変形性膝関節症の進行度と血漿中のリゾホスファチジルコリン/ホスファチジルコリン比が関係し、診断に使えるという研究が報告された。(Weidong Zhang et al.,Lysophosphatidylcholines to phosphatidylcholines ratio predicts advanced knee osteoarthritis,Rheumatology,55,2016,1566〜1574)この方法の効率化・精度向上にも本特許で合成した重水素化リン脂質が応用しうると考えられる。
生体リン脂質の大部分を占める代表的なホスファチジルコリンは、グリセロール骨格の2位の炭素が不斉中心となっているため、光学活性となっている。この不斉中心は非常に高い鏡像体過剰率を持っているため、そのような不斉中心を有するグリセロール骨格を化学的に構築するのは容易ではない。このような事情から、自然界に存在する光学活性グリセロリン脂質を、不斉中心を残しつつ、部分的に分解し、目的とするリン脂質に再構築するという方法が取られてきた。しかし、この方法では、不斉中心を含む断片構造のコリン部分に重水素を導入する事は殆ど不可能である。他にもマンニトール等の光学活性天然物を用いる方法があるが、何れも操作が煩雑である。本願ではこの問題を解決するため、微生物由来の酵素リパーゼ用いてパルミトイル基を立体選択的にグリセロール骨格に結合させる事によって光学活性なグリセロール中間体を合成し、これに予め合成しておいた重水素化コリンを結合し、脱保護の後、最後にEPA、DPAまたはDHAを結合するという方法を実施した。
生体組織にはEPA、DPAおよび/またはDHAを含む様々な脂肪酸を結合する多数のリン脂質分子種が存在し、それぞれの役割を担っている。また、これら分子種の役割と代謝は生体の恒常性や病態と深く関わっているが、リン脂質分子種の多様性に加え、これらの病態との関連性は極めて複雑である。従って、健康に対して極めて重要な栄養素として近年注目されているEPA、DPAまたはDHAを結合する特定のリン脂質を、仮にそれらと同じ化学構造を持つ天然・合成標準物質(公知物質)が有ったとしても、複雑な生体リン脂質の中からそれらを選択的に検出する事は容易ではない。この問題に対して、現在、最も有力な方法はメタボローム解析であるが、この方法では質量分析に先立って生体試料中のリン脂質成分を高速液体クロマトグラフィーで分離しなければならない。他方、本願で合成したEPA、DPAまたはDHAを結合する重水素置換した合成リン脂質は、生体組織に加えられた場合、その中での化学変化を、液体クロマトグラフィーによる分離操作を必要とせず、質量分析法でプレカーサーイオン検出によって極めて特異的に追跡する事ができる。このような点から、本願で合成したEPA、DPAまたはDHAを結合する新規重水素置換リン脂質は公知物質と比較して極めて優れた効果を奏し、今後、リン脂質代謝に関する基礎研究のみならず診断薬への応用が期待される。
2−O−ドコサペンタエノイル−1−O−パルミトイル−グリセロホスホコリンD3(13)の合成
合成スキーム
Tahara,Junkichi Iwasa,Takao Kaneko,Mitsuyoshi Matsuo,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1990,1281−1282)等を参照して適切な改変を行うことができる。
市販のp−トルエンスルホニルクロリド(8.03g,42.0mmol)とテトラジュウテリオメタノール(8.88g,24.6mmol)の混合物に−5〜0℃にて35%苛性ソーダ水溶液(5.3g)をゆっくりと滴下した。反応終了後、ジエチルエーテル(100mL)を用いて反応液を分液ロートに移した。これを飽和重曹水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧溜去した後、残渣を減圧蒸留して7.00gの生成物を得た(収率88.1%)。
乳鉢にトリジュウテリオメチルp−トルエンスルホネート(7.0g,0.037mol)とN,N−ジメチルアミノエタノール(3.30g,0.037mol)を加え、スパチュラで撹拌するとただちに発熱反応が起こり、固化した。20分後にこの固形物を粉砕し過剰の乾燥アセトンに懸濁して素早く減圧ろ過した。ろ紙上の結晶を乾燥アセトンで2回洗浄し、素早くデシケーターに入れて五酸化リンとともに減圧乾燥して6.90gの生成物を得た(収率67.0%)。
グリセロール(370.8g、4.03mol)とベンズアルデヒド(316.6g、2.99mol)とを酸性条件下で反応させて、(6)の化合物を173.1g(33.2%)得た。
(6)の化合物(48.4g,0.27mol)とベンジルクロリド(427.3g,3.37mol)とを粉末KOH(96.5g、1.6mol)とともに反応させて、(7)の化合物を54.5g(71.0%)得た。
(7)の化合物(12.6g,0.047mol)を酸性溶液中で加水分解して、(8)の化合物を2.83g(33.3%)得た。
2−O−ベンジルグリセロール(8)(0.494g,2.5mmol)及びビニルパルミテート(1.41g,5.0mmol)のジクロロメタン(5.2mL)を10℃に冷却し、撹拌下、Lipase PS−IM−Amano(100mg)(天野エンザイム株式会社、愛知県)を加えて撹拌し6時間反応させた。その酵素をろ過除去した後、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで精製して0.90gの生成物を得た(収率82.6%)。
側管付き反応フラスコに塩化ホスホリル(0.19mL,2.0mmol)と撹拌子を入れ、滴下ロートと温度計を付し、窒素雰囲気にして0−5℃に冷却した。撹拌しつつこの温度以上にならないように、乾燥トリエチルアミン(0.38mL,2.5mmol)と2−O−ベンジル−1−O−パルミトイルグリセロール(9)(0.74g,1.7mmol)の乾燥クロロホルム(19mL)溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、この温度で1時間撹拌し、更に室温で1時間撹拌した。この溶液に乾燥ピリジン(0.64mL,8.0mmol)およびN−トリジュウテリオメチル−N,N−ジメチルアミノエタノールp−トルエンスルホン酸(3)(0.66g,2.4mmol)を加え室温で48時間撹拌した。水(8.6mL)を加えて30分撹拌した後、分液ロートに移し、1N−塩酸とメタノールを適当量加えて振盪した後、目的物をクロロホルムで3回抽出した。この溶液を1N−塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムで精製して0.57gの生成物を得た(収率55.8%)。
2−O−ベンジル−1−O−パルミトイルホスファチジルコリンD3(10)(2.62g,44.5mmol)をメタノール(30mL)と水(3mL)の混合溶媒に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム(1.50g)を加え、水素ガスを含む風船を付して3日間撹拌した。反応終了後、ろ紙を用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残存する水を除去するため、イソプロパノールとの共沸減圧蒸留を行った結果、粉末状のリゾ−PCD3(11)1.89gを得た(収率85.2%)。
リゾ−PCD3(11)(0.30g,0.60mmol)とドコサヘキサエン酸(0.5g,1.50mmol)をエタノールを含まない乾燥クロロホルム(5.0mL)に溶解し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド(0.44g,2.0mmol)とジメチルアミノピリジン(26mg,0.2mmol)および抗酸化剤として極少量のブチル化ヒドロキシトルエンを加えて窒素雰囲気下2日間撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して0.36gの生成物を得た(収率74.0%)。
ESI MS 観測m/z=811.6006、[C47H83D3NO8P+H]+の計算値=811.6039。
2−O−エイコサペンタエノイル−1−O−パルミトイル−グリセロホスホコリンD3の合成
実施例1と同様にEPA−PCd3を合成した。0.40g(84.7%)
1H NMR(600MHz;CD3OD):δ 0.80(3H,t,j=7.8,パルミトイル基の末端CH3),0.86(3H,t,j=7.8,エイコサペンタエノイル基の末端CH3),1.19(26H,m,CH2x13),1.59(2H,m,CH3−CH2−C=C),2.00(2H,m,COCH2CH2),2.25(4H,m,それぞれの脂肪酸鎖のOCOCH2),2.75(8H,m,C=C−CH2−C=Cx4),3.12(6H,s,N[CH3]2),3.54(2H,m,CH2N),3.86−4.35(m,5H,グリセロール骨格上のプロトン),4.32(2H,br,P−O−CH2),5.18−5.33(m,10H,オレフィンのプロトン).
ESI MS 観測m/z=783.57349、[C44H75D3NO8P+H]+の計算値=783.57382
(実施例3)
2−O−ドコサヘキサエノイル−1−O−パルミトイル−グリセロホスホコリンD3の合成
実施例1と同様にDHA−PCd3を合成した。0.20g(28.4%)
1H NMR(600MHz;CD3OD):δ 0.91(3H,t,j=7.8,パルミトイル基の末端CH3),0.97(3H,t,j=7.8,ドコサヘキサエノイル基の末端CH3),1.28(26H,m,CH2x13),1.59(2H,m,CH3−CH2−C=C),2.19(2H,m,COCH2CH2),2.30 − 2.42(4H,m,それぞれの脂肪酸鎖のOCOCH2),2.81−2.90(10H,m,C=C−CH2−C=Cx5),3.30(6H,s,N[CH3]2),3.64(2H,m,CH2N),4.00−4.43(m,5H,グリセロール骨格上のプロトン),4.27(2H,br,P−O−CH2),5.23−5.40(m,10H,オレフィンのプロトン).
ESI MS 観測m/z=809.5837、[C47H81D3NO8P+H]+の計算値=809.5883
(注記)
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
Claims (15)
- 以下の式I
(式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に−Hまたは−C(=O)Rであり、
Rは、直鎖または分岐状の飽和または不飽和炭化水素基であり、
ここで、該炭化水素基は8〜36個の炭素原子を含み、
該炭化水素基は0〜8個の二重結合を含み、
該炭化水素基上の炭素のうち少なくとも1つは、=O、−OHおよび−OOHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
該炭化水素基上の隣接する2つの炭素の組のうち少なくとも1つは、Oで置換されることでエポキシ基
を形成していてもよく、
各RAは、それぞれ独立に水素、重水素または三重水素から選択される)
の構造を有する化合物またはその塩。 - 同じ炭素原子上の全てのRAが、水素、重水素または三重水素から選択される同じ水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
工程1)トリジュウテリオメチル基導入試薬
を調製する工程、
工程2)以下の構造
から選択される重水素化メチル基を含むコリンを合成する工程、
工程3)グリセロールの1−ヒドロキシ基および3−ヒドロキシ基を保護する工程、
工程4)グリセロールの2−ヒドロキシ基を保護する工程、
工程5)グリセロールの1−ヒドロキシ基および3−ヒドロキシ基を脱保護する工程、
工程6)グリセロールの1−ヒドロキシ基にR1−OHの構造の脂肪酸を導入する工程、工程7)グリセロールの3−ヒドロキシ基にリン酸基および工程2の重水素化メチル基を含むコリンを導入する工程、
工程8)グリセロールの2−ヒドロキシ基を脱保護する工程、
工程9)グリセロールの2−ヒドロキシ基にR2−OHの構造の脂肪酸を導入する工程
の工程のうちの少なくとも1つを含み、任意選択でさらに以下の工程
工程10)工程7で導入された重水素化メチル基を含むコリンをアミノエタノールに変換する工程、および
工程11)アミノエタノールに重水素化メチル基を導入する工程
を含む、製造方法。 - 請求項1または2に記載の化合物またはその塩を含む組成物。
- リン脂質代謝異常の測定のための、請求項4に記載の組成物。
- 疾患または状態の診断のための、請求項4に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、脂質代謝に異常を生じる疾患である、請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、および、変形性膝関節症からなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、がん、炎症、動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症、および、抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 不飽和脂肪酸でパルミトイル化されたパルミトイルグリセロールの製造方法であって、(i)式(A)、式(B)、および、式(C)からなる群から選択される化合物
(式中、R1〜R11は独立に、Hまたは炭素数1〜6のアルキル基である)、ならびに、
(ii)不飽和脂肪酸、
を基質としたリパーゼ酵素反応を行う工程を包含する、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、前記不飽和脂肪酸が、8〜36個の炭素原子を含み、かつ、1〜8個の二重結合を含む、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記不飽和脂肪酸上の炭素のうち少なくとも1つは、=O、−OHおよび−OOHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
該炭化水素基上の隣接する2つの炭素の組のうち少なくとも1つは、Oで置換されることでエポキシ基
を形成していてもよい、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、前記リパーゼ酵素反応が−20℃〜50℃の温度で0.5時間〜24時間行われる、方法。
- さらにアシル化剤を用いる、請求項10に記載の方法。
- さらに溶媒を用いる、請求項10に記載の方法。
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