JPWO2019045005A1 - リンパ行性薬剤送達法に有効な薬剤を含む溶液の適正な浸透圧域 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため50−100nm程に粒径が制御された微粒子製剤や高分子製剤は受動的にがん組織に集積される。現在、このEPR効果を利用してリポソームやミセル化した薬剤が開発されており、固形腫瘍についてはその治療効果が数多く報告されている。
すなわち、本発明は、以下の1)〜11)に係るものである。
1)リンパ行性薬剤送達法によって薬剤を標的リンパ節に送達するための薬剤含有液体製剤であって、液体の浸透圧が700〜2700kPaである、リンパ節内投与製剤。
2)液体の浸透圧が900kPa以上である、1)のリンパ節内投与製剤。
3)液体の浸透圧が、2400kPa以下である、1)のリンパ節内投与製剤。
4)液体の浸透圧が950〜2000kPaである、1)のリンパ節内投与製剤。
5)液体の粘度が0.5〜20mPa・sである、1)〜4)のいずれかのリンパ節内投与製剤。
6)液体の粘度が1.0〜15mPa・sである、1)〜4)のいずれかのリンパ節内投与製剤。
7)非イオン性界面活性剤を含有する、1)〜6)のいずれかのリンパ節内投与製剤。
8)非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、7)のリンパ節内投与製剤。
9)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである8)のリンパ節内投与製剤。
10)薬剤が、医薬活性物質、核酸分子収容体又は培養細胞である1)〜9)のいずれかのリンパ節内投与製剤。
11)薬剤が、抗がん剤である1)〜9)のいずれかのリンパ節内投与製剤。
本発明において、「リンパ節内投与製剤」とは、リンパ行性薬剤送達法によって目的薬剤を標的リンパ節に送達するための、リンパ節内に投与される液体製剤である。
なお、本明細書において、「治療」とは、疾病を有する対象の治療(即時治療)のことを指し、その状態、又はその状態によって生じる1つ若しくは複数の症状を、改善、軽減又は消失させることを意味する。「予防的治療」とは、疾病になるリスクはあるが、現時点ではその状態や症状を有しない対象の治療を意味する。
(1)分子標的薬(イブリツモマブチウキセタン、イマチニブ、エベロリムス、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、スニチニブ、セツキシマブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、タミバロテン、トラスツズマブ、トレチノイン、パニツムマブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ラパチニブ、リツキシマブ)から選ばれる1種以上。
(2)アルキル化剤(イホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、メルファラン、ラニムスチン)から選ばれる1種以上。
(3)代謝拮抗剤(エノシタビン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、ドキシフルリジン、ネララビン、ヒドロキシカルバミド、フルオロウラシル、フルダラビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、メルカプトプリン、メトトレキサート)から選ばれる1種以上。
(4)植物アルカロイド(イリノテカン、エトポシド、エリブリン、ソブゾキサン、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン)から選ばれる1種以上。
(5)抗がん性抗生物質(アクチノマイシンD、アクラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシンC、ミトキサントロン)から選ばれる1種以上。
(6)プラチナ製剤(オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン)から選ばれる1種以上。
(7)ホルモン剤(アナストロゾール、エキセメスタン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、ゴセレリン、タモキシフェン、デキサメタゾン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、プレドニゾロン、ホスフェストロール、ミトタン、メチルテストステロン、メドロキシプロゲステロン、メピチオスタン、リュープロレリン、レトロゾール)から選ばれる1種以上。
(8)インターフェロン・α、インターフェロン・β、インターフェロン・γ、インターロイキン2、ウベニメクス、乾燥BCG、レンチナン)から選ばれる1種以上。
(9)上記(1)〜(8)のミセル製剤。
(10)上記(1)〜(8)のリポゾーム製剤。
(11)免疫療法、遺伝子治療、再生医療などにおいて使用される各種細胞懸濁液。
例えば、後述の表1に示す溶液の浸透圧Π(Pa)は、(ポリソルベート80のモル濃度+エタノールのモル濃度)×8.31×103×(273+摂氏温度)で求められる。
例えば、0.5〜25mPa・s、好ましくは1.0〜15mPa・s、より好ましくは1.0〜13mPa・sである。
粘度は後述の実施例で示すように、20℃において振動粘度計(例えば、音叉振動式粘度計<SV−1A、エー・アンド・デイ株式会社製>)を使用して測定することが可能である。
浸透圧の調製に、非イオン性賦形剤を用いた場合の、製剤中の非イオン性界面活性剤の体積パーセントは、例えば0〜25%(v/v)であるのが好ましく、より好ましくは8〜25%(v/v)であり、より好ましくは10〜23%(v/v)であり、さらに好ましくは15〜20%(v/v)である。
1.材料・方法
1)溶液の準備
ポリソルベート80(polysorbate80、日油株式会社)、蒸留水、インドシアニングリーン溶液(Indocyanine Green:ICG、第一三共株式会社)を混合し、粘度の異なる組成の溶液を調製した(表1)。
表1の溶液の粘度は音叉振動式粘度計(SV−1A:粘度測定域:0.3〜10、000mPa・s、SV−1H:粘度測定域:0.3〜1000mPa・s、エー・アンド・デイ株式会社)で、室温下(20℃)で測定した。
表1中、血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
1)ポリソルベート80体積パーセントと粘度との関係
図2にポリソルベート80体積パーセントと粘度との関係を示す。ポリソルベート80含有率が高くなるほど、粘度が指数関数的に増加する傾向にあった。
ポリソルベート80体積パーセント(x)、 粘度(y)とすると、以下の関係式(式1)を得た。
1.材料・方法
1)溶液の調整
表1で示した4つの溶液(SolutionA,B,C,D)を準備した。各溶液の浸透圧及び粘度は、以下のとおりである。
SolutionA:浸透圧=0kPa、粘度=1.01mPa・s)
SolutionB:浸透圧=1740kPa、粘度=6.01mPa・s)
SolutionC:浸透圧=3481kPa、粘度=427mPa・s)
SolutionD:浸透圧=5221kPa、粘度=8020mPa・s)
溶液を腸骨下リンパ節(SiLN)に投与速度10μL/minで200μL注射し、リンパ管経由で固有腋窩リンパ節(PALN) への送達性と貯留性を生物発光イメージングシステム(IVIS, PerkinElmer社製)の蛍光モードで観察した(Excitation filter: 745 nm, Emission filter: ICG)。
観察日は、インドシアニングリーン溶液を腸骨下リンパ節に注射する直前、直後、6時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後、28日後、35日後、42日後、49日後とした。
前述の2)の測定日に得られた腸骨下リンパ節および固有腋窩リンパ節の蛍光値と測定時間との関係をプロットした。
体重測定日は,インドシアニングリーン溶液を腸骨下リンパ節に注射する直前、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後、28日後、35日後とした。各回の体重測定値は平均値±標準誤差(mean±SE)として表記した。
1)リンパ行性薬剤送達法による腸骨下リンパ節から固有腋窩リンパ節への溶液の動態
図3にリンパ行性薬剤送達法による腸骨下リンパ節から固有腋窩リンパ節への溶液の動態を示す。
投与直後において、すべての溶液において、腸骨下リンパ節から固有腋窩リンパ節への流れが確認された(0hr)。
注射後1日目で、固有腋窩リンパ節への貯留効果はSolutionB、C、Dで確認されたが(○で囲まれた箇所)、SolutionAでは確認されなかった。
注射後7日目で、腸骨下リンパ節にSolutionB、C、Dの貯留が確認されたが(○で囲まれた箇所)、SolutionAは確認されなかった。
注射後14日目で、腸骨下リンパ節にSolutionC、Dの貯留が確認されたが(○で囲まれた箇所)、SolutionA及びBでは確認されなかった。
注射後21日目で、腸骨下リンパ節にSolutionDの貯留が確認されたが(○で囲まれた箇所)、SolutionA、B、Cは確認されなかった。
SolutionDでは、SolutionDを、注射容器に入れ、注射針から押し出すには相当の力が必要であり、実用に適した溶液ではなかった。
SolutionC及びDでは腸骨下リンパ節に浮腫が確認された(矢印部分)。
図4に図3で得られた腸骨下リンパ節および固有腋窩リンパ節に貯留する各溶液の貯留特性を示す。投与直後では、固有腋窩リンパ節ではsolution Bの貯留性が高く、腸骨下リンパ節ではsolution Dの貯留性が高くなることが確認された。
図5に各溶液に対するマウスの体重変化を示す。エラーバーは平均±標準誤差として表記されている。SolutionA、B、C、Dを腸骨下リンパ節に注射しても、副作用としての顕著な体重減少は確認されなかった。
以上から、浸透圧、粘度の適正な範囲は、浸透圧上限値は3481kPa以下、粘度上限値は427mPa×s以下であると判断できる。
1.材料・方法
1)溶液の調整
表2に示された溶液、Π758、Π408、Π515、Π556、Π2610、Π2773を使用した。Π758の粘度に関しては, 生理食塩水の粘度が水と同等と判断し参考文献(理科年表、国立天文台編、1997、丸善株式会社)から得た。溶液Π758、Π408、Π515、Π556、Π2610、Π2773の粘度に関しては、音叉振動式粘度計(SV−1A:粘度測定域:0.3〜10、000mPa・s、SV−1H:粘度測定域:0.3〜1000mPa・s、エー・アンド・デイ株式会社)で、室温下(20℃)で測定した。
浸透圧は前記と同様に前記(式2)より求めた。
表2中、 血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から、各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
マウスとしては図1に示すMXH10/Mo−lpr/lprマウス(14−18週齢)(前記非特許文献1)を使用した。
溶液を腸骨下リンパ節(SiLN)に投与速度10μL/minで200μL注射し、リンパ管経由で固有腋窩リンパ節(PALN)に送達させた。注射日をday0とした。
注射日から6日目(Day6)に腸骨下リンパ節と固有腋窩リンパ節を摘出し取り出し、10%ホルマリン溶液に浸漬して4日間放置したのちパラフィンで包埋し、ブロックを作製した。パラフィンブロックはミクロトーム(REM−700,Yamato Kohki,Saitama,Japan)を使用し厚さ3μmに薄切し、スライドグラス(Superfrost,Matsunami,Osaka,Japan)に貼付した。その後、パラフィン伸展器(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)上に一晩置き、十分伸展させた。作製した切片は、HE全自動染色システム(Ventana Symphony, Ventana Medical Systems,Inc., Tucson,AZ,USA)を用いてヘマトキシリン・エオジン(HE)染色をおこなった。
観察には光学顕微鏡(BX51,オリンパス社製)を用いて明視野観察法で観察した。
1)病理解析
図6に注射日から6日目(Day6)での腸骨下リンパ節及び固有腋窩リンパ節の病理像を示す。溶液はΠ756、Π408 、Π515、Π556、Π2610およびにΠ2773である。倍率は2倍および10倍である。2倍画像上で□で囲んだ部位を拡大したものが10倍像である。画像においてTは腫瘍領域、Nは壊死領域を示す。
(A)Π758
SiLN
リンパ節に特記すべき病的変化は認められなかった。
PALN
リンパ節に特記すべき病的変化は認められなかった。
(B)Π408
SiLN
リンパ節髄洞に軽度の拡張がみられ、リンパ節髄質に軽度の浮腫を認めるが、リンパ節に明らかな器質的変化が認められなかった。
PALN
リンパ節全体のリンパ節髄洞に拡張がみられ、リンパ節外に浮腫を認められた。しかし、壊死巣や線維化は観られず可逆的変化と思われる。
(C)Π515
SiLN
リンパ節髄洞に軽度の拡張がみられ、リンパ節髄質に軽度の浮腫を認められたが、リンパ節に明らかな器質的変化が認められなかった。
PALN
リンパ節髄洞に軽度の拡張がみられ、リンパ節髄質に軽度の浮腫を認められたが、リンパ節に明らかな器質的変化が認められなかった。
(D)Π556
SiLN
リンパ節髄洞に軽度の拡張がみられ、リンパ節髄質に浮腫を認めるが、リンパ節に明らかな器質的変化が認められない。
PALN
リンパ節全体のリンパ節髄洞に拡張がみられ、リンパ節外に浮腫を認められた。しかし、壊死巣や線維化は観られず可逆的変化と思われる。
(E)Π2610
SiLN
リンパ節髄洞に軽度の拡張がみられた。
PALN
リンパ節全体のリンパ節髄洞に拡張がみられ、リンパ節外に浮腫を認められた。しかし、壊死巣や線維化は観られず可逆的変化と思われる。
(F)Π2773
SiLN
リンパ節の大部分に及ぶ広範な壊死を認め、輸出リンパ管基部も壊死に陥っていたことから、輸出リンパ管を介した薬剤送達は困難な所見を呈している。
PALN
リンパ節髄洞に軽度の拡張がみられ、リンパ節髄質に軽度の浮腫を認められたが、リンパ節に明らかな器質的変化が認められなかった。
1.材料・方法
1)溶液の調製
表3にシスプラチンを含む溶液の組成を示す。
溶液はsolution I、solution I’、solution II,solution II’、solution III、solution III’、solution IV、solution IV’、solution Vである。シスプラチンのworking solution はsalineで準備する。 マウスにはマウス体重あたり、5mg/kgを投与するように調整した。
表3に示された浸透圧は前記(式2)より求めた。
表3中、 血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から、各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
ルシフェラーゼ遺伝子を発現するKM−Luc/GFP悪性線維性組織球腫様細胞を使用した(Li L, Mori S, Sakamoto M, Takahashi S, Kodama T. Mouse model of lymph node metastasis via afferent lymphatic vessels for development of imaging modalities. PLoS One 2013; 8:e55797)。細胞の培養には、培地として10%ウシ胎児血清(FBS;Sigma−Aldrich, St Louis, MO, USA)、1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)、及び0.5%G418 (Sigma−Aldrich)を含むDulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM,Sigma−Aldrich)を用いた。培養条件は、37℃、5%CO2とした。
固有腋窩リンパ節に細胞溶液(4×105cells/mL)を40μL接種した。この日をday−3Tとした。
細胞接種後3日目に、腸骨下リンパ節にシスプラチン溶液を速度10μL/minで200μL投与し固有腋窩リンパ節に送達させた。
固有腋窩リンパ節内の腫瘍成長を評価するために、生物発光イメージングシステム(IVIS, PerkinElmer社製)を使用した。麻酔下において、15mg/mLに濃度調整したルシフェリンをマウスの体重に合わせて10μL/gをマウスの腹腔内に注射した。ルシフェリン投与10分後に、IVISを用いて生物発光強度を測定した。測定データは、専用の解析ソフトを使用して固有腋窩リンパ節における単位時間当たりの発光量を算出した。治療開始日(day0T)、治療開始後3日目(day3T)、治療開始後6日目(day6T)に1回、生物発光強度の測定を行った。
小動物用高周波超音波診断装置(中心周波数25MHz、空間分解能70μm、方位分解能140mm、VEVO770,VisualSonics社)下で、固有腋窩リンパ節のBモード像を得る。腫瘍接種日(day−3T)、治療開始日(day0T)、治療開始後3日目(day3T)、治療開始後6日目(day6T)に、計測した。
腫瘍接種日(day−3T)、治療開始日(day0T)、治療開始後3日目(day3T)、治療開始後6日目(day6T)に、マウスの体重を測定した。
8)病理解析
治療開始後6日目(day6T)に腸骨下リンパ節及び固有腋窩リンパ節を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色により、病理像を解析した。
1)溶液の動態
図7Aにsolution I、solution I’、solution II、solution II’、solution III、solution III’、solution IV、solution Vのday0Tにおける腸骨下リンパ節(SiLN)から内側腋窩リンパ節(PALN)に流れ出る溶液の動態のin vivoイメージング画像を示す。
図7Bにday6Tにおける抗腫瘍効果として、in vivoイメージング画像を示す。血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から、各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
図8にday6Tにおける各浸透圧に対する抗腫瘍効果を示す。縦軸は無次元化されたルシフェラーゼ活性値を示す。 luciferase activity(day 6T)/luciferase activity(day 0T)という無次元量を導入した。結果、luciferase activity を指標とした抗腫瘍効果の評価では、浸透圧Π=3200kPaまで固有腋窩リンパ節に対する抗腫瘍効果が確認された。
図9にday6Tにおける各粘度に対する抗腫瘍効果を示す。
結果、Luciferase activityを指標とした抗腫瘍効果の評価では、粘度μ=120mPa・sまでは、固有腋窩リンパ節に対する抗腫瘍効果が確認できた。
図10に、各溶液に対する治療開始後Day3T及びDay6Tでのマウス画像を示す。Day3Tにおいて、溶液IV(浸透圧Π=2768kPa、粘度μ=55mPa・s)及びV(浸透圧Π=3641kPa、粘度μ=261.5mPa・s)で浮腫が確認された。
図11に、実験日における高周波超音波で得られた固有腋窩リンパ節のBモード画像を示す。Day6Tにおいて、溶液IV(浸透圧Π=2768kPa、粘度μ=55.0mPa・s)及びにV(浸透圧Π=3641kPa、粘度μ=261.8mPa・s)で浮腫が確認された。
図12にsolution I、 solution I'、solution II、solution II’、solution III、solution III’ 、solution IV、solution IV’、 および Solution V おけるday6Tでの腸骨下リンパ節および固有腋窩リンパ節の病理像を示す。倍率は2倍および10倍である。2倍画像上で□で囲んだ部位を拡大したものが10倍像である。画像においてTは腫瘍領域、Nは壊死領域、Eは浮腫領域を示す。
(A)solution I
SiLN
既存のリンパ節の大部分が壊死に陥り、壊死の範囲は周囲組織にも及んでいる。抗がん剤の周囲組織への拡散が示唆される。輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が殆ど期待できない所見である。
PALN
リンパ節辺縁洞の場所により、腫瘍組織が壊死に陥った領域も認められるが、殆ど腫瘍増殖が抑制されていない領域も認められる。リンパ節実質の構造は保たれている。リンパ節辺縁洞の一部に抗がん剤が流入したものの、全域には到達しなかったものと思われる。
(B)solution I’
SiLN
リンパ節中央に抗がん剤の注入によると思われる広範な壊死巣の形成が認められ、リンパ節辺縁洞にも及んでいる。輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が殆ど期待できない所見である。
PALN
リンパ節辺縁洞を起点として増殖したと思われる腫瘍の浸潤・増殖が認められる。薬剤送達が殆ど為されなかったと思われる。
(C)solution II
SiLN
リンパ節中央に抗がん剤の注入によると思われる壊死巣の形成が認められたが、リンパ節辺縁洞の組織は保存されており、輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が期待できる所見である。
PALN
リンパ節辺縁洞相当部に腫瘍細胞の増殖がみられたが、腫瘍組織の広範な壊死を伴っていた。SiLNからのリンパ行性の薬剤送達の効果が期待できる所見である。
(D)solution II’
SiLN
リンパ節門部相当部に浮腫と限局した壊死を認められたものの、リンパ節の構造は保存されており、輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が期待できる所見である。
PALN
リンパ節辺縁洞およびリンパ節実質相当部に腫瘍細胞の増殖がみられたが、腫瘍組織の広範な壊死もみられた。SiLNからのリンパ行性の薬剤送達の効果と考えらえる。
(E)solution III
SiLN
リンパ節の一部に限局した壊死病巣を認められたもののリンパ節の構造は保存されており、輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が期待できる所見である。
PALN
リンパ節辺縁洞およびリンパ節実質相当部に腫瘍細胞が増殖し、壊死したことを示す広範な壊死病巣を認められた。腫瘍細胞の残存はみられなかった。SiLNからのリンパ行性の薬剤送達による著明な抗腫瘍効果と考えられる。
(F)solution III’
SiLN
リンパ節に壊死組織がみられ、辺縁洞も一部壊死に陥っていた。
PALN
リンパ節辺縁洞およびリンパ節実質に腫瘍細胞の増殖が認められ、一部腫瘍組織が壊死に陥っていた。限局的ではあるが、SiLNからのリンパ行性の薬剤送達による抗腫瘍効果が認められた。リンパ行性薬剤送達を期待できる結果であるため、投与するシスプラチン濃度を高めることなどで、所望の抗腫瘍効果が得られると考えられる。
(G)solution IV
SiLN
既存のリンパ節に広範な壊死像を認め、周囲組織には著明な浮腫を認める。輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が期待できない所見である。
PALN
リンパ節辺縁洞を起点として増殖したと思われる壊死を伴った腫瘍がみられる。十分な抗がん剤の薬剤送達が為されなかったものと思われる。
(H)solution IV’
SiLN
リンパ節門部相当部に壊死組織がみられ、また、周囲組織に浮腫を伴っており、輸出リンパ管からのPALNへの十分な薬剤送達が期待できない所見である。
PALN
リンパ節の広範な領域が腫瘍に置換されており、抗がん剤の薬剤送達が殆ど為されなかったものと思われる。
(I)solution V
SiLN
リンパ節門部の領域が広範な壊死に陥っており、また、周囲組織には著明な浮腫を伴っており、輸出リンパ管からのPALNへの薬剤送達が殆ど期待できない所見である。
PALN
既存のリンパ節全ての領域が腫瘍に置換された状態である。抗がん剤は殆ど送達されなかったと思われる。
以上から、CDDPを含む溶液を使用した場合のリンパ行性薬剤送達法に、より有効な溶液はsolution II〜solution III'であった。当該病理像の結果から、リンパ行性薬剤送達の製剤として、浸透圧588kPa以下、又は、2768kPa以上は適さないと考えられる。
図13に各溶液に対するマウスの体重変化を示す。すべての溶液(solutionI、II、III、IV、V)において、明確な体重減少は確認されなかった。
1.材料・方法
1)溶液の準備
グルコース(Otsuka, 50% glucose)を希釈し、粘度の異なる溶液(0.1〜50v/v%グルコース水溶液)を調製した(表4)。溶液の粘度は音叉振動式粘度計(SV−1A:粘度測定域:0.3〜10、000mPa・s、SV−1H:粘度測定域:0.3〜1000mPa・s、エー・アンド・デイ株式会社)で、室温下(20℃)で測定した。
図14はグルコース体積パーセントと粘度との関係である。グルコースの体積パーセントの増加とともに、 粘度は指数関数的に増加する。
グルコース体積パーセント(x)、 粘度(y)とすると、以下の関係式(式3)を得た。
血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
1.材料・方法
1)溶液の調製
表5にエピルビシンを含む溶液の組成を示す。
溶液はsolution C、solution C’、solution D、solution Fである。
表5における粘度は 前記(式3)から求めた。各溶液の粘度はほぼ1mPa×sであった。
表5中における浸透圧は, ファントホッフの式前記(式2)より求めた。
血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
ルシフェラーゼ遺伝子を発現するFM3A−Lucマウス乳がん細胞を使用した(Shao L, Mori S, Yagishita Y, Okuno T, Hatakeyama Y, Sato T, Kodama T. Lymphatic mapping of mice with systemic lymphoproliferative disorder: Usefulness as an inter-lymph node metastasis model of cancer. J Immunol Methods. 2013 Mar 29;389(1-2):69-78.)。細胞の培養には、培地として10%ウシ胎児血清(FBS;Sigma−Aldrich, St Louis, MO,USA)、1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)、 及び0.5%G418 (Sigma−Aldrich)を含むRPMI-1640 medium (Biological Industries, Haemek, Israel)を用いた。培養条件は、37℃、5%CO2とした。
腸骨下リンパ節(SiLN)に細胞溶液(3.3×105cells/mL)を60μL接種した。この日をday0とした。実験の概要図を図15に示す。
細胞接種後7日目(D7)に、腸骨下リンパ節にエピルビシン溶液をボーラス投与で200μL投与し固有腋窩リンパ節(PALN)に送達させた。薬剤濃度はマウスを34gと仮定して、 3mg/kg/mouseとした。
腫瘍移植後16日目(D16)に腸骨下リンパ節及び固有腋窩リンパ節を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色により、病理像を解析した。
1)ボーラス投与の場合
図16は腫瘍移植後16日目における病理像である。
(C)Solution C
SiLN (C−1, C−2)
リンパ節に腫瘍の浸潤・増殖は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(C−3, C−4)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
(D)Solution D
SiLN (D−1, D−2)
リンパ節辺縁洞を起点に浸潤・増殖したと思われる腫瘍細胞がわずかにみられるが、腫瘍組織の大部分は壊死組織に陥り、線維性組織に置換されている。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(D−3, D−4)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
(F)Solution F
SiLN(F−1, F−2)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(F−3, F−4)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
(C’)Solution C’, Control
SiLN(C’−1, C’−2)
リンパ節辺縁洞を起点に浸潤・増殖したと思われる腫瘍細胞が、著明な増殖傾向を示し、リンパ節周囲に腫瘍塊を形成している。
PALN(C’−3, C’−4)
リンパ節辺縁洞に腫瘍細胞の浸潤、増殖が認められ、転移病巣を形成している。
以上から、 エピルビシンを含む溶液を使用した場合のリンパ行性薬剤送達法においても、浸透圧1600kPa〜2335kPaの範囲で、本発明の効果が発揮され、良好な薬剤効果が得られることが示された。
1.材料・方法
1)溶液の調製
表6にニムスチンを含む溶液の組成を示す。
溶液はsolution C、およびsolution Dである。
表6中の粘度は前記(式3)から求めた。
粘度はほぼ1mPa×sであった。
表6中における浸透圧は、 ファントホッフの式前記(式2)より求めた。
血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
ルシフェラーゼ遺伝子を発現するFM3A−Lucマウス乳がん細胞を使用した(Shao L, Mori S, Yagishita Y, Okuno T, Hatakeyama Y, Sato T, Kodama T. Lymphatic mapping of mice with systemic lymphoproliferative disorder: Usefulness as an inter-lymph node metastasis model of cancer. J Immunol Methods. 2013 Mar 29;389(1-2):69-78.)。細胞の培養には、培地として10%ウシ胎児血清(FBS;Sigma−Aldrich, St Louis, MO, USA)、1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)、 及び0.5%G418 (Sigma−Aldrich)を含むRPMI-1640 medium (Biological Industries, Haemek, Israel)を用いた。培養条件は、37℃、5%CO2とした。
腸骨下リンパ節に細胞溶液(3.3×105cells/mL)を60μL接種した。この日をday0とした。図17はニムスチンの実験の概念図である。
細胞接種後7日目(D7)に、腸骨下リンパ節にニムスチン溶液をボーラス投与で200μL投与し固有腋窩リンパ節に送達させた。薬剤濃度はマウスを34gと仮定して、5mg/kg/mouseとした。
腫瘍移植後16日目(D16)に腸骨下リンパ節及び固有腋窩リンパ節を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色により、病理像を解析した。
図18は腫瘍細胞接種後16日目における病理像(ボーラス投与)の病理像である。
(C)Solution C
SiLN (I, J)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(K, L)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
(D)Solution D
SiLN (M, N)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(O, P)
リンパ節内に腫瘍細胞は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
以上から、ニムスチンを含む溶液を使用した場合のリンパ行性薬剤送達法においても、浸透圧1600kPa〜1943kPaの範囲で、本発明の効果が発揮され、良好な薬剤効果が得られることが示された。
1.材料・方法
1)溶液の調製
表7にメトトレキサートを含む溶液の組成を示す。
溶液はsolution B、solution C、およびsolution Dである。
表7中の粘度は前記(式3)から求めた。
粘度はほぼ1mPa×sであった。
表7中における浸透圧は、 ファントホッフの式前記(式2)より求めた。
血液の浸透圧に対する比とは、1mOsm/Kg=2269.68Paの関係から各溶液の浸透圧[kPa]をmOsm/Kgに単位換算し、これを血液の浸透圧290mOsm/kgで除した値である。
ルシフェラーゼ遺伝子を発現するFM3A−Lucマウス乳がん細胞を使用した(Shao L, Mori S, Yagishita Y, Okuno T, Hatakeyama Y, Sato T, Kodama T. Lymphatic mapping of mice with systemic lymphoproliferative disorder: Usefulness as an inter-lymph node metastasis model of cancer. J Immunol Methods. 2013 Mar 29;389(1-2):69-78.)。細胞の培養には、培地として10%ウシ胎児血清(FBS;Sigma−Aldrich, St Louis, MO, USA)、1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)、 及び0.5%G418 (Sigma−Aldrich)を含むRPMI-1640 medium (Biological Industries, Haemek, Israel)を用いた。培養条件は、37℃、5%CO2とした。
腸骨下リンパ節に細胞溶液(3.3×105cells/mL)を60μL接種した。この日をday0とした。図19はメトトレキサート実験の概念図である。
細胞接種後7日目(D7)に、腸骨下リンパ節にメトトレキサート溶液をボーラス投与で200μL投与し固有腋窩リンパ節に送達させた。薬剤濃度はマウスを34gと仮定して、 5mg/kg/mouseとした。
腫瘍移植後16日目(D16)に腸骨下リンパ節及び固有腋窩リンパ節を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色により、病理像を解析した。
抗腫瘍効果の病理像を図20に示す。
(B) Solution B
SiLN( E, F)
リンパ節に明らかな腫瘍細胞の増殖は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN (G, H)
リンパ節に明らかな腫瘍細胞の増殖は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
(C)Solution C
SiLN (I, J)
リンパ節に明らかな腫瘍細胞の増殖は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(K, L)
リンパ節に明らかな腫瘍細胞の増殖は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
(D)Solution D
SiLN (M, N)
リンパ節に明らかな腫瘍細胞の増殖は確認できない。投与薬剤による増殖抑制効果と考えられる。
PALN(O, P)
リンパ節に明らかな腫瘍細胞の増殖は確認できない。投与薬剤による転移抑制効果と考えられる。
また、例えば、手術で郭清できない領域のリンパ節にがんがある場合、外科的手術での治癒は不可能であるが、本発明のリンパ節内投与製剤を用いることで、上流のリンパ節から抗がん剤を流して郭清できない領域のリンパ節の治療を行うことが可能である。さらに、本発明のリンパ節内投与製剤においては、使用する薬剤の量は、従来の全身投与に用いる量よりも少ないため、副作用も少なく、安全性が高い。
Claims (11)
- リンパ行性薬剤送達法によって薬剤を標的リンパ節に送達するための薬剤含有液体製剤であって、液体の浸透圧が700〜2700kPaである、リンパ節内投与製剤。
- 液体の浸透圧が、900kPa以上である、請求項1記載のリンパ節内投与製剤。
- 液体の浸透圧が、2400kPa以下である、請求項1記載のリンパ節内投与製剤。
- 液体の浸透圧が、950〜2000kPaである、請求項1記載のリンパ節内投与製剤。
- 液体の粘度が0.5〜20mPa・sである、請求項1〜4のいずれか1項記載のリンパ節内投与製剤。
- 液体の粘度が1.0〜15mPa・sである、請求項1〜4のいずれか1項記載のリンパ節内投与製剤。
- 非イオン性界面活性剤を含有する、請求項1〜6のいずれか1項記載のリンパ節内投与製剤。
- 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項7記載のリンパ節内投与製剤。
- ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである請求項8記載のリンパ節内投与製剤。
- 薬剤が、医薬活性物質、核酸分子収容体又は培養細胞である請求項1〜9のいずれか1項記載のリンパ節内投与製剤。
- 薬剤が、抗がん剤である請求項1〜9のいずれか1項記載のリンパ節内投与製剤。
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WO2023162840A1 (ja) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 国立大学法人東北大学 | 疾患モデルマウスを用いた抗腫瘍薬および/または免疫チェックポイント阻害剤の投与により誘発される有害事象の評価 |
Citations (2)
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NZ234143A (en) * | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MIURA, YOSHINOBU ET AL.: "Early diagnosis of lymph node metastasis: Importance of intranodal pressures", CANCER SCIENCE, vol. 107, no. 3, JPN6018047354, 2016, pages 224 - 232, XP055577382, ISSN: 0004881487, DOI: 10.1111/cas.12873 * |
藤井穂乃香 ほか: "リンパネットワークを利用した転移リンパ節治療法の開発", 第29回バイオエンジニアリング講演会講演論文集, JPN6018047353, 18 January 2017 (2017-01-18), ISSN: 0004881486 * |
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