JPWO2019044993A1 - 皮膚の疾患又は状態の検出、診断又は治療のためのデバイス - Google Patents
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Abstract
Description
[1]複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイと、
前記マイクロニードルに取り付けられた標識分子と、
前記マイクロニードルに取り付けられた前記標識分子が前記マイクロニードルから解離することにより生じた変化を電気信号として検出するセンサ部と
を備える皮膚の疾患又は状態を検出、診断及び/又は治療するためのデバイス。
[2]前記標識分子は、生体高分子と、生体高分子と会合する標識分子とから構成された凝集体としてマイクロニードルに取り付けられている[1]に記載のデバイス。
[3]前記生体高分子がタンパク質又は核酸である[2]に記載のデバイス。
[4]前記標識分子がATPに結合可能な標識分子である[1]〜[3]のいずれかに記載のデバイス。
[5]前記マイクロニードルの先端がニッケル、ニッケル合金、及び金からなる群より選択される金属によりメッキされている[1]〜[4]のいずれかに記載のデバイス。
[6]前記マイクロニードルの先端が導電性高分子により被覆されている[1]〜[5]のいずれかに記載のデバイス。
[7]前記標識分子が、ポリオキシアルキレン、ポリアリルアミン、又はその両方を含む主鎖と、前記主鎖に取り付けられたグアニジン基、チオウレニウム基、及びイソチオウレニウム基からなる群より選択されるカチオン性の基と、前記主鎖における該カチオン性の基とは別の位置に、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、及びイミノ(−N−)結合からなる群より選択される結合を介して取り付けられたフェニルボロン酸の部分とを備えている[1]〜[6]のいずれかに記載のデバイス。
[8]前記マイクロニードルが内部に網目状に延びる流路を有する[1]〜[7]のいずれかに記載のデバイス。
[9]前記センサ部がトランジスタから構成される[1]〜[8]のいずれかに記載のデバイス。
[10]前記トランジスタが、そのゲート電極がマイクロニードルと電気接続され、参照電極がソース電極と接続された延長ゲート型である、 [9]に記載のデバイス。
[11]前記トランジスタの活性層が有機半導体である、[9]又は[10]に記載のデバイス。
[12]皮膚パッチである請求項[1]〜[11]のいずれかに記載のデバイス。
[13][1]〜[12]のいずれかに記載のデバイスを備えた皮膚の疾患又は状態の検出若しくは診断用、又は皮膚内への薬剤送達用のキット。
(1)マイクロニードルアレイ10
マイクロニードルアレイ10は、公知のいかなるマイクロニードルアレイの構成を有していてもよいが、一実施形態では、多孔質のマイクロニードルアレイ10であることが好ましい。そのような多孔質のマイクロニードルアレイ10が日本国特開2017-724に記載されている。具体的には、図2(A),(B)に示すように、マイクロニードルアレイ10及び各マイクロニードル14は内部に網目状に延びる複数の流路16を備えている。
また、マイクロニードル14の多孔質表面のめっきの表面を、PEDOT:PSS層等の導電性高分子により被覆する構成としてもよい。特に、PEDOT:PSSは電子部材の帯電性の防止等に効果があり、微小な電気的変化を測定する本発明においては、電位安定性の観点から好ましい。PEDOT:PSSの形成方法としては、特に限定されず、従来公知の方法を用いることができる。
図5の矢印の左側に示すように、皮膚パッチ1を被験者の皮膚に刺入れる前には、生体高分子22と標識分子24とから構成された凝集体20は、マイクロニードル14の表面に付着している。生体高分子22はカルボキシレート基(COO-)及びホスフェート基(H2PO4 -)等のアニオンを有する生体高分子である。標識分子24はこれらのアニオンを介して生体高分子22と多価塩架橋を形成することで分子会合し、生体高分子22とともに凝集体を形成する。生体高分子22は、好ましくはタンパク質(例えば酵素)、核酸等である。
図7は、ATP応答性の標識分子24のもう一つの例の構造式である。(i)の第一のポリアリルアミンの繰り返し単位中に(iii)のカチオン性の基としてグアニジン基(Gu+)が付加され、(i)の第二のポリアリルアミンの繰り返し単位中に(iv)のアミド結合を介したフェニルボロン酸(BA)の部分が取り付けられている。xは1〜100であり、yは1〜100である。(i)のポリアリルアミンからなる主鎖の一端または両端には(ii)の蛍光性の基が取り付けられ得る。
(i)の主鎖はポリアリルアミン基を含むため、親水性が高く、組織液中に溶解することができる。繰り返し単位のアルキレン基は、炭素数1〜6、好ましくは2〜5の直鎖状又は分岐状のアルキレンが挙げられる。好ましいアルキレン基としては、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが挙げられるが、入手のしやすさや親水性などの点からエチレン基が好ましい。また、これらのアルキレン基は、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基などの親水性の基で置換されていてもよい。
(ii)の蛍光性の基、(iii)のカチオン性の基、及び(iv)のフェニルボロン酸の部分は図6を参照しながら(i)がポリオキシアルキレンを含む主鎖である場合に説明したのと同じものを使用することができる。
図9は、検出部30の構成を示す略図である。本実施形態の検出部30は、基板31上に、センサ部32と、センサ部32に信号を与えて駆動させるセンサ駆動回路部34と、プリント基板31全体に電源を供給する給電部33と、センサ部32からの出力を処理して検出信号を出力する検出回路部35と、該検出信号を外部に出力するための出力インタフェース(出力IF)部36とが一体的に集積化されるように構成されている。
皮膚パッチ1に具現化して説明した本発明のデバイスは、被験者に全くまたはほぼ痛みを与えずに、その場で被験者の皮膚の疾患又は状態を局所的に検出、診断及び/又は治療することができる。
プロパルギルアミンと1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素をTHF中で混合し、40℃で24時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってビス(tert-ブトキシカルボニル)プロパルギルグアニジンを得た。
上記のグアニジン基含有標識分子水溶液(1 μM)と酵素(トリプシン)水溶液(50 nM)を混合し、室温で5分間静置することで酵素とグアニジン基含有標識分子(分子糊)の凝集体の溶液を得た。
1mM 3,3’-ジチオジプロピオン酸のエタノール溶液に金電極を室温で1時間浸漬し、金電極上に自己組織化単分子膜(SAM)を形成した。次に金電極をエタノール、純水でそれぞれ3回ずつ洗浄した。
市販のQCM(水晶振動子マイクロバランス)装置(AFFINIX Q4 (アルバック社製))の重量測定部の底面に設けられた水晶発振子に金電極を取り付け、重量測定部に測定溶液(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Sigma Aldrich社製、D8537、pH7.4)を入れ、標識分子を最終濃度が10μMとなるように測定溶液中に添加し、次に、ATPを最終濃度が2mMとなるように溶液中に添加し、水晶発振子表面の共振周波数の変化を測定した。
結果を図14に示す。標識分子を添加した直後(グラフ中の(a))から共振周波数が減少するが、ATPの添加(グラフ中の(b))により共振周波数が増大しており、標識分子の金電極への吸着と、標識分子のATPとの結合による金電極からの脱離が観測された。
本発明の標識分子は、ATPと結合することで金表面から脱離する性質を持つことが確認できた。
日本国特開2017-724に従って、ポリグリシジルメタクリレートからなる多孔性マイクロニードルアレイを作製した後、無電解ニッケルめっき、無電解金めっきを行うことで、細孔表面が金で被覆された多孔性マイクロニードルアレイを得た。具体的には、以下の手順で実験を行った。作成した多孔性マイクロニードルアレイをエチレンジアミン中で80℃、5時間加熱することで、細孔表面をアミノ基で修飾した。水洗、乾燥後に0.1 wt%塩化パラジウムの1 wt%塩酸溶液中に室温で30分浸漬し、Pd(II)を配位させた。水洗後、0.1 wt%次亜リン酸ナトリウム水溶液中に室温で10分浸漬して、Pd(0)とし、その後塩化ニッケル(0.10 M)、塩化アンモニウム(0.75 M)、クエン酸ナトリウム(0.25 M)の混合水溶液1 mL中に浸漬して80℃に加熱後、5 wt%次亜リン酸ナトリウム0.5 mLを加えることで、マイクロニードルアレイの細孔表面の無電解ニッケルめっきを行った。その後、ムデンノーブルAU(奥野製薬工業(株))中に浸漬することで、ニッケル上への無電解金めっきを行った。作製したマイクロニードルアレイのSEM-EDXによる表面元素分析を行い、表面が金で被覆されていることを確認した。
1mMのカルボキシル基末端アルカンチオール(炭素鎖長:C20)を含むエタノール溶液に実施例3の金被覆マイクロニードルアレイを浸漬し、金表面にカルボキシル基末端アルカンチオールの単分子膜を形成した。上記実施例1で得た標識分子を含む溶液にマイクロニードルを浸漬し、標識分子(分子糊)が有するグアニジウム基を単分子膜表面のカルボキシル基と会合させ、水素結合を形成することで標識分子を固定化した第1のマイクロニードル型金電極を製造した(図15(A))。
次に、17.5 mLの純水に1 mLの18 wt% パラスチレンスルホン酸ナトリウム水溶液、1 mLの0.1 M 過塩素酸リチウム、及び0.5 mLのEDOTを加えた溶液を調製し、この溶液に実施例3の金被覆マイクロニードルアレイを浸漬し、1.1 Vの電圧(vs Ag/AgCl)を30分間印加して、金表面にPEDOT:PSS層を形成した。次に、標識分子(1 μM)のトリス緩衝液にマイクロニードルを浸漬し、標識分子が有するグアニジウム基をPEDOT:PSS層のスルホ基と会合させ、標識分子を固定化した第2のマイクロニードル型金電極を製造した(図15(B))。
図15(A)及び図15(B)のマイクロニードル型金電極の各々とAg/AgCl参照電極との間の電位差を計測したところ、図15(B)の電極ではドリフトが低減して電位安定性が向上することが示された(図15(C)及び図15(D)。
実施例4で製造したPEDOT:PSS層を表面に形成した金メッキマイクロニードルを入れた測定容器にトリス緩衝液を入れ、標識分子を最終濃度が1μMとなるように添加し、次に、ATPを最終濃度が11mMとなるように添加し、マイクロニードル上の電位の変化を測定した。
結果を図16に示す。標識分子を添加した直後(グラフ中の(a))に正に電位がシフトし、ATPの添加(グラフ中の(b))により負に電位がシフトした。これにより、マイクロニードルはATP応答性であり、ATPを含む溶液中のATPによる電位変化を測定できることが示された。
まず、厚さ125μmのポリエチレンナフタレート基板上に銀ナノ粒子インクをインクジェット装置で描画しゲート電極(厚さ100nm)を形成した。この時、延長ゲート電極となる上記「2.マイクロニードルアレイの製造」で製造したマイクロニードルアレイの導電性多孔質のマイクロニードルと繋ぐため、ゲート電極パターンはマイクロニードル接続部位まで引き延ばした。ジクロロパラキシリレン(第三化成社製)をゲート電極を形成した基板上に真空蒸着し膜厚550nmのゲート絶縁膜を形成した。ゲート絶縁膜上に、銀ナノ粒子インクをインクジェット装置で描画し、ソース電極及びドレイン電極を形成した。参照電極作製のため、ソース電極パターンは、導電性多孔質マイクロニードル接続部位近傍まで引き延ばす形で形成した。ソース電極及びドレイン電極の上にテフロン(登録商標)(デュポン社製、AF1600)をディスペンサ装置で描画し、ソース電極及びドレイン電極を囲う隔壁層を形成した。最後に、有機半導体形成溶液をディスペンサ装置を用いて隔壁層内に滴下し、乾燥させることで有機半導体層を形成した。最後に、延長ゲート電極、及び参照電極まで引き延ばした銀配線パターンは、テフロン(登録商標)を用いて絶縁し、末端のみ露出させた。Ag/AgCl参照電極は、ソース電極から引き延ばした配線の末端露出部にAg/AgClインク(BAS社製)を塗布し作製した。
実施例4で製造した、凝集体(標識分子濃度1 μM)を表面に修飾した、PEDOT:PSS層を表面に形成した金メッキマイクロニードルを、実施例6で製造したゲート電極から引き延ばした銀配線パターン末端に、導電性エポキシ樹脂で接続・固定した。以上の工程によりデバイスが完成した。
このデバイスを皮膚表面に装着すれば、マイクロニードル上の凝集体は、皮膚内のATPと結合することで離脱するので、それを電気信号として検出すれば、皮膚内のATP濃度を観測することができるので、皮膚の疾患又は状態を検出、診断することが可能になる。
また、マイクロニードル上や、流路に薬剤を添加しておくことで、皮膚内に薬剤が投与され、皮膚の治療を、検出や診断と同時に可能となる。
Claims (13)
- 複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイと、
前記マイクロニードルに取り付けられた標識分子と、
前記マイクロニードルに取り付けられた前記標識分子が前記マイクロニードルから解離することにより生じた変化を電気信号として検出するセンサ部と
を備える皮膚の疾患又は状態を検出、診断及び/又は治療するためのデバイス。 - 前記標識分子は、生体高分子と、生体高分子と会合する標識分子とから構成された凝集体としてマイクロニードルに取り付けられている請求項1に記載のデバイス。
- 前記生体高分子がタンパク質又は核酸である請求項2に記載のデバイス。
- 前記標識分子がATPに結合可能な標識分子である請求項1〜3のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの先端がニッケル、ニッケル合金、及び金からなる群より選択される金属によりメッキされている請求項1〜4のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの先端が導電性高分子により被覆されている請求項1〜5のいずれかに記載のデバイス。
- 前記標識分子が、ポリオキシアルキレン、ポリアリルアミン、又はその両方を含む主鎖と、前記主鎖に取り付けられたグアニジン基、チオウレニウム基、及びイソチオウレニウム基からなる群より選択されるカチオン性の基と、前記主鎖における該カチオン性の基とは別の位置に、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、及びイミノ(−N−)結合からなる群より選択される結合を介して取り付けられたフェニルボロン酸の部分とを備えている請求項1〜6のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが内部に網目状に延びる流路を有する請求項1〜7のいずれかに記載のデバイス。
- 前記センサ部がトランジスタから構成される請求項1〜8のいずれかに記載のデバイス。
- 前記トランジスタが、そのゲート電極がマイクロニードルと電気接続され、参照電極がソース電極と接続された延長ゲート型である、 請求項9に記載のデバイス。
- 前記トランジスタの活性層が有機半導体である、請求項9又は10に記載のデバイス。
- 皮膚パッチである請求項1〜11のいずれかに記載のデバイス。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のデバイスを備えた皮膚の疾患又は状態の検出若しくは診断用、又は皮膚内への薬剤送達用のキット。
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