JPWO2017010382A1 - 筋強直性ジストロフィー治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分とする筋強直性ジストロフィー治療薬。
[2]筋強直を改善する前記[1]に記載の筋強直性ジストロフィー治療薬。
[3]ミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常を抑制する前記[1]または[2]に記載の筋強直性ジストロフィー治療薬。
[4]哺乳動物に対して、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする筋強直性ジストロフィーの治療方法。
[5]筋強直性ジストロフィーの治療に用いるための、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[6]ミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常の抑制剤であって、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分とするスプライシング異常抑制剤。
[7]ATP2A1、CLCN1、INSR、DMD、MBNL1およびBIN1からなる群より選ばれる少なくとも1つの遺伝子のスプライシング異常を抑制する前記[6]に記載のスプライシング異常抑制剤。
本発明の医薬組成物の1日当たりの投与量は、MyDの治療に有効な量であって副作用の少ない量であれば特に限定されない。本発明の医薬組成物の1日当たりの投与量は、市販のエリスロマイシン、クラリスロマイシンまたはアジスロマイシンの1日当たりの投与量に準じて設定することが好ましい。
哺乳動物に対して、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする筋強直性ジストロフィーの治療方法。
筋強直性ジストロフィーの治療に用いるための、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
筋強直性ジストロフィー治療薬を製造するための、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
哺乳動物に対して、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常の抑制方法。
ミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常の抑制に用いるための、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
ミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常抑制剤を製造するための、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
MyDモデル細胞にエリスロマイシンを作用させ、FISH(fluorescent in situ hybridization)法にてRNA凝集体の数を測定した。
(1)MyDモデル細胞
MyD細胞モデルとして、C2C12細胞に800CTGリピートを含むDMPK遺伝子領域を導入した細胞(C2C12−DMPK800R、Nucleic Acids Research, 2014, 42(10), 6591-6602)を使用した。C2C12−DMPK800は以下の手順で作製した。すなわち、DMPK遺伝子3’非翻訳領域に800CTGを挿入した配列を含むプラスミド(pLC16)とPhiC31インテグラーゼを発現するするプラスミドとを、共にマウス筋芽細胞株C2C12にNucleofector(商品名、Lonza社)を用いてトランスフェクションした後、ピューロマイシンを添加した選択培地を用いて安定発現株を選択した。続いて、安定発現株にCreリコンビナーゼを発現するプラスミドをトランスフェクションし、ハイグロマイシンを添加した選択培地を用いて、800CUGの転写が誘導されるクローンを選択した。
エリスロマイシンとして「エリスロシン(登録商標)静注用500mg(注射用エリスロマイシンラクトビオン酸塩)」(アボット)を使用した。超純水10mlで溶解し、生理食塩水で15mg/mlとなるように希釈して使用した。
MyDモデル細胞は、10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシン含有DMEM培地を用いて、37℃、5%CO2条件下で培養した。培地にエリスロマイシンを0、25または50μMになるように添加し、72時間後に3%パラホルムアルデヒドで15分間室温にて固定した。固定後、PBSで2回洗浄した後に、0.5%TritonX−100含有PBSで5分間透過処理した。次に30%ホルムアミド含有の2×SSCバッファーで10分間プレハイブリダイゼーション処理した。その後、30%ホルムアミド、2μg/mL BSA、66μg/mL yeast tRNA、2mMバナジル複合体(vanadyl complex)、1ng/μL Texas Red CAG probe含有の2×SSCバッファーで37℃、1時間ハイブリダイゼーション処理した。30%ホルムアミド含有の2×SSCバッファーで42℃、30分間ポストハイブリダイゼーション処理した後に、1×SSCバッファーで1回洗浄し、その後にPBSで2回洗浄した。Vectashield with DAPI(商品名、Vector Laboratories社)を用いて固定した後、蛍光顕微鏡(Keyence PZ−9000)で核内のRNA凝集体の数を計測した。
結果を図1に示した。図1から明らかなように、エリスロマイシンを添加していない培地で培養したMyDモデル細胞では、RNA凝集体陽性細胞率が60%を超えていたが、エリスロマイシンを培地に添加することにより、RNA凝集体陽性細胞率は、用量依存的に有意に低下した。
MyDモデル細胞にエリスロマイシンを作用させ、Atp2a1遺伝子のexon 22におけるスプライシング異常が改善するか否かを検証した。
(1)MyDモデル細胞
実施例1と同じMyDモデル細胞(C2C12−DMPK800R)を使用した。
(2)エリスロマイシン
実施例1と同じエリスロマイシンを使用した。
(3)スプライシング産物の定量
MyDモデル細胞の培地に、エリスロマイシンを0、25、50μMとなるように添加し、72時間後にRNeasy Mini Plus Kit(商品名、Qiagen)を用いてtotal RNAを抽出した。コントロールとして、エリスロマイシンを含有しない培地で培養した正常C2C12細胞を用い、同様にtotal RNAを抽出した。続いて、SuperScript III First Strand Symthesis System(Invitrogen)を用いてcDNAを調製した。cDNAをRNaseH処理した後、以下のAtp2a1 exon 22 RTプライマーを用いてRT−PCRを行った。RT−PCR産物を2%アガロースゲルで電気泳動し、GelRedを用いて染色した後、イメージアナライザー(Typhoon 9410、GE)で正常型のPCR産物と異常型のPCR産物をそれぞれ定量した。
Atp2a1 exon 22 RTプライマー
Fw: GCTCATGGTCCTCAAGATCTCAC(配列番号1)
Rv: GGGTCAGTGCCTCAGCTTTG(配列番号2)
結果を図2(A)、(B)に示した。(A)はRT−PCR産物の電気泳動の結果であり、(B)はRT−PCR産物における正常型の割合を示すグラフである。図2(A)から、正常C2C12細胞では正常型が多数を占め、エリスロマイシンを含有しない培地で培養したMyDモデル細胞では異常型の比率が正常型より多かった。エリスロマイシンを培地に添加することにより、MyDモデル細胞における正常型の比率が有意に増加し、正常C2C12細胞と同程度まで、スプライシング異常が改善することが示された。
MyDモデルマウスにエリスロマイシンを腹腔内投与し、大腿四頭筋における筋強直症状に対する効果、および骨格筋クロライドチャネル(Clcn1)遺伝子のスプライシング異常に対する効果を検証した。
(1)使用動物
MyDモデルマウスとしてHSALRマウス(Dr. Charles Thornton(University of Rochester)より譲渡され、大阪大学の実験動物施設で繁殖させたもの)を使用した。HSALRマウスはhACTA遺伝子(筋細胞で恒常的に発現するヒト遺伝子)3’側CTG反復配列を220回に増幅したものをゲノム中に組み込んだトランスジェニック動物で、筋細胞でCUG配列が増幅したmRNAが発現することによって、MyDの症状が現れる(Science, 2000, 289(5485), 1769-73)。コントロールとして、野生型マウス(FVB/NJclマウス、日本クレアより購入)を使用した。実験には、8週齢の雌雄マウスを用いた。
エリスロマイシンとして「エリスロシン(登録商標)静注用500mg(注射用エリスロマイシンラクトビオン酸塩)」(アボット)を使用した。生理食塩水で50mg/mlになるように溶解して使用した。
(3)群分け、投与スケジュール
エリスロマイシン投与MyD群、生理食塩水投与MyD群、コントロール(野生型マウス)群の3群を設けた(各群n=3(♂1、♀2))。エリスロマイシンの投与量は150mg/kgとし、一日一回8日間連続投与した。生理食塩水投与MyD群には、生理食塩水を、一日一回8日間連続投与した。コントロール(野生型マウス)群には、何も投与しなかった。
最終投与の24時間後に、麻酔下にてマウス大腿四頭筋の電気的筋強直現象を針筋電図で解析した。具体的には、マウス大腿四頭筋へ10回以上針電極を刺入した時の電気的筋強直現象の発生頻度を次の4段階に分けて評価した。
重症度0:電気的筋強直現象が全くみられない。
重症度1:全体の50%未満に電気的筋強直現象がみられる。
重症度2:全体の50%以上、90%未満に電気的筋強直現象がみられる。
重症度3:電気的筋強直現象が90%以上みられる。
(5)スプライシング産物の定量
最終投与の24時間後に、マウスから大腿四頭筋を採取した。TRI Reagent(商品名、MRC)を用いてtotal RNAを抽出した後、SuperScript III First Strand Symthesis System(Invitrogen)を用いてcDNAを調製した。cDNAをRNaseH処理した後、以下のClcn1 exon 7a RTプライマーを用いてRT−PCRを行った。RT−PCR産物を2%アガロースゲルで電気泳動し、GelRedを用いて染色した後、イメージアナライザー(Typhoon 9410、GE)で正常型のPCR産物と異常型のPCR産物をそれぞれ定量し、RT−PCR産物における正常型の割合を算出した。統計解析にはt−testを用いた。
Clcn1 exon 7a RTプライマー
Fw: TGAAGGAATACCTCACACTCAAGG(配列番号3)
Rv: CACGGAACACAAAGGCACTG(配列番号4)
スプライシング異常の評価結果を図3に示した。コントロール群(図中WT)では、90%超のRT−PCR産物が正常型であったが、生理食塩水投与MyD群(図中−)では、正常型の割合が約60%に減少し、異常型RT−PCR産物の割合が増加していることが示された。エリスロマイシン投与MyD群では、正常型RT−PCR産物の割合が有意に増加したことから、エリスロマイシン投与によりClcn1遺伝子のスプライシング異常が改善されることが明らかになった。
MyDモデルマウスに高用量のエリスロマイシンを経口投与し、大腿四頭筋における骨格筋クロライドチャネル(Clcn1)遺伝子のスプライシング異常に対する効果を検証した。
(1)使用動物
実施例3と同じMyDモデルマウス(HSALRマウス)および野生型マウスを使用した。
(2)エリスロマイシン
エリスロマイシンとして「エリスロシン(登録商標)ドライシロップW20%(エリスロマイシンエチルコハク酸エステルドライシロップ)」(アボット)を使用した。純水で100mg/mlになるように溶解して使用した。
(3)群分け、投与スケジュール
エリスロマイシン300mg/kg投与MyD群、エリスロマイシン600mg/kg投与MyD群、エリスロマイシン900mg/kg投与MyD群、生理食塩水投与MyD群、コントロール(野生型マウス)群の5群を設けた(各群n=3)。投与は強制経口投与とし、一日一回5日間連続で行った。
(4)スプライシング産物の定量
最終投与日にマウスから大腿四頭筋を採取し、実施例3と同じ方法でRT−PCRを行い、正常型および異常型のスプライシング産物を定量し、RT−PCR産物における正常型の割合を算出した。統計解析にはt−testを用いた。
結果を図5に示した。図5から明らかなように、高用量エリスロマイシンの経口投与により、Clcn1遺伝子のスプライシング異常が、用量依存的に有意に改善されることが明らかになった。
MyDモデルマウスに通常用量のエリスロマイシンを経口投与し、大腿四頭筋における筋強直症状に対する効果、および骨格筋クロライドチャネル(Clcn1)遺伝子のスプライシング異常に対する効果を検証した。
(1)使用動物
実施例3と同じMyDモデルマウス(HSALRマウス)および野生型マウスを使用した。
(2)エリスロマイシン
実施例4と同じく、エリスロマイシンとして「エリスロシン(登録商標)ドライシロップW20%(エリスロマイシンエチルコハク酸エステルドライシロップ)」(アボット)を、純水で100mg/mlになるように溶解して使用した。
(3)群分け、投与スケジュール
エリスロマイシン50mg/kg投与MyD群、生理食塩水投与MyD群、コントロール(野生型マウス)群の3群を設けた(各群n=3)。投与は強制経口投与とし、一日一回21日間連続で行った。
(4)筋強直(ミオトニア)の測定
最終投与日に、麻酔下にてマウス大腿四頭筋の電気的筋強直現象を針筋電図で解析した。
(5)スプライシング産物の定量
最終投与日にマウスから大腿四頭筋を採取し、実施例3と同じ方法でRT−PCRを行い、正常型および異常型のスプライシング産物を定量した。統計解析にはt−testを用いた。
スプライシング異常の評価結果を図6に示した。図6から明らかなように、エリスロマイシン50mg/kg投与MyD群は生理食塩水投与MyD群と比較して、正常型RT−PCR産物の割合が有意に増加した。すなわち、通常用量(50mg/kg)のエリスロマイシンを21日間経口投与することにより、Clcn1遺伝子のスプライシング異常が改善されることが明らかになった。
Claims (7)
- エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分とする筋強直性ジストロフィー治療薬。
- 筋強直を改善する請求項1に記載の筋強直性ジストロフィー治療薬。
- ミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常を抑制する請求項1または2に記載の筋強直性ジストロフィー治療薬。
- 哺乳動物に対して、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする筋強直性ジストロフィーの治療方法。
- 筋強直性ジストロフィーの治療に用いるための、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- ミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子異常伸長に起因するスプライシング異常の抑制剤であって、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分とするスプライシング異常抑制剤。
- ATP2A1、CLCN1、INSR、DMD、MBNL1およびBIN1からなる群より選ばれる少なくとも1つの遺伝子のスプライシング異常を抑制する請求項6に記載のスプライシング異常抑制剤。
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