JPWO2015156346A1

JPWO2015156346A1 - 複素環化合物の製造法

Info

Publication number: JPWO2015156346A1
Application number: JP2016512770A
Authority: JP
Inventors: 敬規山下; 憲弘三輪
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-04-10
Filing date: 2015-04-09
Publication date: 2017-04-13
Anticipated expiration: 2035-04-09
Also published as: US9878981B2; CN106414396A; EP3130581A4; US20170121286A1; JP6446034B2; EP3130581A1; WO2015156346A1; CA2944779A1; CN106414396B

Abstract

糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用なレニン阻害活性を有する複素環化合物の合成中間体の製造法を提供すること。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩ）：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩の製造法。

Description

本発明は、複素環化合物の製造法に関する。

（発明の背景）
優れたレニン阻害活性を有し、糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用な下式で表される複素環化合物が、特許文献１に開示されている。

（式中、各記号は特許文献１に記載の通りである。）
特許文献１には、上記複素環化合物の合成中間体の製造法として、以下の方法が開示されている。

上記方法では、酸無水物（ＢＡＮＣ）からキラルなジカルボン酸モノエステル（（−）−ＢＭＰＡ）を合成し、次いで、カルボン酸のクルチウス転位によるＺ化アミンへの変換および加水分解反応を経てカルボン酸（ＢＡＰＣ）としたのち、アミン（モルホリン）との縮合反応によるアミド化を行い、複素環アミド化合物（ＢＭＰＣ）を合成する。

また、特許文献２には、上記複素環化合物の合成中間体として有用な化合物の製造法が開示されている。

（式中、各記号は特許文献２に記載の通りである。）
上記方法では、式（ＶＩ）で表される酸無水物から、キラルアミンの存在下で式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）で表されるキラルなジカルボン酸モノエステル化合物を製造し、次いでアミン（Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２）と反応させてアミド化を行い、式（ＶＩＩＩ）で表される複素環アミド化合物を製造する。

特許第４８００４４５号国際公開第２００７／０７７００５号公報

酸無水物をエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的にアミド化する簡便な方法が望まれている。すなわち、本発明は、酸無水物をエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的にアミド化する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、簡便かつエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性の高い、酸無水物のアミド化方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：

［式中、
環Ｗは、さらに置換されていてもよい環を示し；
Ｙは、炭素原子または結合を示し；
ｘおよびｙは、それぞれ結合手を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子または置換基を示すか、または、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。］
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
［２］環Ｗが、式：

［式中、
Ｘは、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、前記［１］記載の製造法；
［３］環Ｗが、式：

［式中、
Ｒは、アミノ基の保護基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、前記［１］記載の製造法；
［４］Ｒがターシャリー−ブトキシカルボニル基である、前記［３］記載の製造法；
［５］キラルアミン化合物が、シンコナアルカロイドである、前記［１］〜［４］のいずれか１に記載の製造法；
［６］シンコナアルカロイドがキニンである、前記［５］記載の製造法；
［７］式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲ^１およびＲ^２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示すか；または、Ｒ^１およびＲ^２が、互いに結合して、非芳香族複素環を形成する、前記［１］〜［６］のいずれか１に記載の製造法；
［８］式（ＩＩ）で表される化合物がモルホリンまたはその塩である、前記［１］〜［６］のいずれか１に記載の製造法；
［９］アルミニウム化合物が、ジアルキルアルミニウムハイドライド、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド、トリアルキルアルミニウム、トリハロゲン化アルミニウム、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウムまたはジハロゲン化モノアルキルアルミニウムである、前記［１］〜［８］のいずれか１に記載の製造法；
［１０］アルミニウム化合物がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、前記［１］〜［８］のいずれか１に記載の製造法；
［１１］ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩の製造法；
［１２］ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を製造する工程を含む、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩の製造法；
等に関する。

本発明の製造法により、１工程で酸無水物を高いエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性でアミド化することができ、従って、製造工程を短縮し、製造コストを低減することができる。

（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（５８）Ｃ_２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ_２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ_６−１４アリール基。

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。

本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。

本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ_３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびＣ_６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびＣ_６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ_３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ_７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ_１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。

本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ_３−１０シクロアルカン、Ｃ_３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。

以下に、本発明の製造法について詳述する。
本発明の製造法は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する方法である。

すなわち、本発明の製造法は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される酸無水物を、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下、式（ＩＩ）で表されるアミンを用いてエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的にアミド化し、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表されるアミド化合物を製造する方法である。

環Ｗで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）が好ましく、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）がより好ましい。

環Ｗで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置において、１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような「置換基」としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）、および置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が好ましく、１〜３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）がより好ましい。置換基が複数個存在する場合、これら置換基は同一であっても異なっていてもよい。

Ｘで示される「置換されていてもよい炭素原子」または「置換されていてもよい窒素原子」の「置換基」およびＲで示される「アミノ基の保護基」は、上記で説明した環Ｗで示される「さらに置換されていてもよい環」の「置換基」に含まれる。

Ｒで示される「アミノ基の保護基」としては、１〜３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）がより好ましく、ターシャリー−ブトキシカルボニルが特に好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２で示される「置換基」としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）および置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）およびＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）がより好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）が好ましく、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環およびチオモルホリン環がより好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」は、置換可能な位置において、１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。置換基が複数個存在する場合、これら置換基は同一であっても異なっていてもよい。

Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。別の実施態様では、Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは、互いに結合して、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）を形成し、より好ましくは、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成し、特に好ましくは、モルホリン環を形成する。

上記で説明した環Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、置換基等の好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
好適な式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ａ）環Ｗが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）（より好ましくは、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。

（Ｂ）環Ｗが、１〜３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））
であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。

（Ｃ）環Ｗが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））
であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに結合して、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）を形成する；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。

（Ｄ）環Ｗが、１〜３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））
であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに結合して、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成する；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。

式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）またはその塩の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、１．０〜２．０モルであり、好ましくは、１．０〜１．１モルである。
本発明の好適な実施態様において、式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）はモルホリンである。

本発明の製造法で用いる「アルミニウム化合物」としては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム等のアルキルアルミニウム；三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム；二塩化エチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム等のハロゲン化アルキルアルミニウム；ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）等が挙げられ、選択性の観点から、アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬが好ましく、取り扱いにおける安全性の観点から、ＤＩＢＡＬがより好ましい。

本発明の別の実施態様では、アルミニウム化合物は、好ましくは、ジアルキルアルミニウムハイドライド（例、ジイソブチルアルミニウムハイドライド）、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド（例、二塩化アルミニウムハイドライド）、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド（例、塩化メチルアルミニウムハイドライド）、トリアルキルアルミニウム（例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム）、トリハロゲン化アルミニウム（例、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム）、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウム（例、塩化ジエチルアルミニウム）またはジハロゲン化モノアルキルアルミニウム（例、二塩化エチルアルミニウム）であり、より好ましくは、ジアルキルアルミニウムハイドライド（例、ジイソブチルアルミニウムハイドライド）であり、特に好ましくは、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである。

アルミニウム化合物の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、１．０〜２．０モルであり、好ましくは、１．０〜１．１モルである。アルミニウム化合物の使用量が１．０モルよりも少ないと、キラルな反応場を十分に構築することが困難であり、選択性が低下する。アルミニウム化合物の使用量を１．０モル以上とすることにより、キラルな反応場がより多く形成され、選択性が向上する。

本発明の製造法で用いる「キラルアミン化合物」としては、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン等のシンコナアルカロイドが挙げられ、選択性の観点から、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジンが好ましく、キニンがより好ましい。

キラルアミン化合物の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、１．０〜２．０モルであり、好ましくは、１．０〜１．１モルである。

本発明の製造法におけるアミド化は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

本発明の製造法におけるアミド化は、式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）の求核力を向上させ、キラルな反応場を構築し易くする目的で塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類；ヘキサメチルジシラザンリチウムなどの金属アミド類；ノルマルブチルリチウムなどの有機リチウム類；イソプロピルマグネシウムクロライドなどのグリニャール試薬が挙げられる。

塩基の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、０．９〜１．１モルである。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）の塩としては、例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）および式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）またはその塩は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。

本発明の製造法におけるアミド化の反応時間は、用いる試薬や溶媒、温度により異なり得るが、通常１０分〜４時間、好ましくは２〜４時間であり、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、通常−７８℃〜２５℃、好ましくは−５０℃〜−４０℃である。

本発明の製造法の好適な例としては以下が挙げられる：
（製造法Ａ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ^１およびＲ^２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。

（製造法Ａ２）
前記製造法Ａ１において、環Ｗが、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）であり、
アルミニウム化合物がＤＩＢＡＬであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。

（製造法Ｂ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、１〜３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ^１およびＲ^２が、独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）またはＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。

（製造法Ｂ２）
前記製造法Ｂ１において、環Ｗが、式：

（製造法Ｃ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ^１およびＲ^２が、互いに結合して、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）を形成する、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。

（製造法Ｃ２）
前記製造法Ｃ１において、環Ｗが、式：

（製造法Ｄ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、１〜３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ^１およびＲ^２が、互いに結合して、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成する、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。

（製造法Ｄ２）
前記製造法Ｄ１において、環Ｗが、式：

（製造法Ｅ）
ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩の製造法。

なお、環Ｗが、式：

［式中、Ｒは、ターシャリー−ブトキシカルボニルであり、その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される環である、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物は新規化合物である。

本発明はまた、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩の製造法に関する。
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩は、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を原料化合物として、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００９／１５４３００、ＷＯ２０１１／１５８８８０等に記載の方法）に従って製造することができる。具体的には、該製造法は、
Ａ）ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を製造する工程；
を含み、さらに、
Ｂ）（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩のカルボキシル基をアミド化して、（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を製造する工程；
を含んでいてもよく、さらに、
Ｃ）（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を、１−（４−メトキシブチル）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその塩と反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を製造する工程；
を含んでいてもよく、さらに、
Ｄ）（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を脱保護する工程；
を含んでいてもよい。

本発明は、更に以下の参考例及び実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率(%ee)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率 (%ee)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
（式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）における面積を示す。）
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：クァルテット（quartet）
m：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
br. s.：ブロードシングレット（broad singlet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
dq：ダブルクァルテット（double quartet）
td：トリプルダブレット（triple doublet）
tt：トリプルトリプレット（triple triplet）
ddt：ダブルダブルトリプレット（double double triplet）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド
¹H NMR：プロトン核磁気共鳴

以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
^１H核磁気共鳴スペクトル（^１H NMR）：ブルカー製DPX３００（３００MHｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００MHz）、内部標準物質：テトラメチルシラン

参考例１
３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン
反応容器に（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（１０ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、５℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（８．１９ｍＬ）を滴下し、約１時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、ヘプタン（２０ｍＬ）を加え、５℃まで冷却し、約３０分間攪拌した。沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄後、標題化合物を得た。収量（６．７ｇ）

参考例２
（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル３−（イソブチルアミノ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルコハク酸塩
反応容器にＴＨＦ（２４０ｍｌ）、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ）、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（１５．１ｍＬ）を仕込み、６０℃で１時間反応させた後、２５℃まで冷却した。別途反応容器にＴＨＦ（６０ｍｌ）及びナトリウムトリメチルシラノラート（１９．７ｇ）を仕込み０℃まで冷却した後、先に反応させた反応液を約１時間かけてこれに滴下し、０℃で０．５時間反応させた。０℃で酢酸（４０ｍＬ）をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した後、２５℃でエタノール（６０ｍｌ）及びイソブチルアルデヒド（５．３ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ）を添加し、３０分間攪拌した後、２５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ）を更に添加し、３０分間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を添加し、室温下で１０分間攪拌した。有機層を濃縮し、トルエン（１４０ｍｌ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）をゆっくり滴下した後、分液した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え洗浄した後、再度有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え洗浄した。水層を合わせ、トルエン（１００ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ／ｖ％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。エタノール（１００ｍｌ）を加えて、約６０ｍｌになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えて６０℃まで加温した。コハク酸（６．９ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、６０℃で酢酸エチル（２００ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。室温下で１時間攪拌した後、０℃で１時間攪拌した。結晶をろ取し、酢酸エチル／ノルマルヘプタン（６／１）の混液（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を外温５０℃で恒量になるまで減圧乾燥し、ほぼ白色の結晶として標題化合物を得た。収量（２２．８ｇ）

実施例１
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（７．５ｍＬ）およびキニン（０．７０ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（２．１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−４０℃に冷却し、ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．５０ｇ）を添加し、約１時間攪拌した。別の反応容器にクロロベンゼン（２．５ｍＬ）およびモルホリン（０．１７ｍＬ）を加え、得られた溶液を−４０℃に冷却し、先の反応溶液へ滴下した。反応終了後、酢酸エチルと１０ｗ/ｗ％クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ/ｗ％食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.72 (m, 1 H), 1.89 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 2.55 - 2.83 (m, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 4 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.83 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 12.52 (s, 1 H)
光学純度９４．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 13.8分、(3S,5R)体 15.5分

実施例１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例２〜９の化合物を合成した。

実施例２
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.13 (t, J=6.94 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.64 (d, J=11.66 Hz, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.84 (m, 1 H), 3.20 (br. s., 1 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.78 - 4.00 (m, 1 H), 4.07 - 4.29 (m, 1 H), 12.46 (br. s., 1 H)
光学純度５３．１％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 21.3分、(3S,5R)体 22.2分

実施例３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：ピぺリジン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 (s, 11 H), 1.51 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=5.04 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.54 - 2.82 (m, 3 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.41 - 3.67 (m, 3 H), 3.91 (br. s., 1 H), 4.15 (br. s., 1H), 12.48 (br. s., 1 H)
光学純度７６．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 23.7分、(3S,5R)体 25.8分

実施例４
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：テトラヒドロピロール）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.60 (q, J=12.30 Hz, 1 H), 1.78 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 1.89 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 2.05 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.40 (tt, J=12.06, 3.86 Hz, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 3 H), 3.28 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 12.48 (br. s., 1 H)
光学純度６２．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 20.4分、(3S,5R)体 26.2分

実施例５
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.60 (q, J=11.77 Hz, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.04 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度２５．６％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 15.3分、(3S,5R)体 18.0分

実施例６
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.50 - 1.70 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.55 - 2.79 (m, 3 H), 2.80 - 3.11 (m, 3 H), 3.26 (d, J=19.86 Hz, 3 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.55 - 3.72 (m, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 - 4.36 (m, 1 H), 12.47 (s, 1 H)
光学純度７８．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 13.7分、(3S,5R)体 16.8分

実施例７
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：２−メトキシエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.07 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.53 - 2.80 (m, 2 H), 3.21 (br. s., 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 8.02 (t, J=5.36 Hz, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度２６．１％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体 9.3分、(3R,5S)体 9.9分

実施例８
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ブチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：ノルマルブチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=7.57 Hz, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.49 - 1.65 (m, 1 H), 2.06 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H), 2.53 - 2.81 (m, 2 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.32 (br. s., 5 H), 3.82 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.31 (m, 1 H), 7.89 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度３０．８％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体 24.4分、(3R,5S)体 27.5分

実施例９
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：チオモルホリン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.48 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.08 (m, 1 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 (br. s., 2 H), 2.58 - 2.83 (m, 5 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 3 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 12.51 (br. s., 1 H)
光学純度９０．９％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 14.5分、(3S,5R)体 16.1分

実施例１０
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（７．５ｍＬ）およびキニン（０．７０ｇ）を加えて攪拌し、トリメチルアルミニウム１．４Ｍトルエン溶液（１．５４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−４０℃に冷却し、ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．５０ｇ）を添加し、約１時間攪拌した。別の反応容器にクロロベンゼン（２．５ｍＬ）およびモルホリン（０．１７ｍＬ）を加え、得られた溶液を−４０℃に冷却し、先の反応溶液へ滴下した。反応終了後、酢酸エチルと１０ｗ/ｗ％クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ/ｗ％食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
光学純度８２．１％ee

実施例１１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（７．５ｍＬ）およびキニン（０．７０ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（２．１６ｍＬ）を滴下した。この反応液にジエチルアミン（０．２０ｍＬ）を添加し、約２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（０．５０ｇ）を添加した。反応終了後、酢酸エチルと１０ｗ/ｗ％クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ/ｗ％食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 - 1.16 (m, 3 H), 1.26 - 1.46 (m, 3 H), 1.49 - 1.55 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 2.38 (dt, J=10.64, 4.45 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.56, 6.94 Hz, 1 H), 3.15 (q, J=4.73 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=14.66, 7.09 Hz, 1 H), 3.35 (dq, J=14.03, 6.99 Hz, 2 H), 12.00 (br. s., 1 H)
光学純度１３．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,2S)体 22.3分、(1S,2R)体 29.7分

実施例１１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例１２〜２０の化合物を合成した。

実施例１２
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（ジエチルカルバモイル）シクロへキ−３−エン−１−カルボン酸
（酸無水物：シス−４−テトラヒドロフタル酸無水物；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (t, J=6.94 Hz, 3 H), 1.10 - 1.18 (m, 3 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 3.17 (dt, J=13.64, 6.90 Hz, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 3 H), 5.55 - 5.61 (m, 1 H), 5.61 - 5.69 (m, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H)
光学純度１．９％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1S,6R)体 24.1分、(1R,6S)体 31.6分

実施例１３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 4 H), 1.34 (td, J=6.46, 3.78 Hz, 1 H), 1.94 (td, J=8.59, 6.46 Hz, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.53 (dq, J=14.50, 7.25 Hz, 1 H), 12.37 (br. s., 1 H)
光学純度１５．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IA-3（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,2S)体 7.8分、(1S,2R)体 8.1分

実施例１４
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジエチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.19 - 1.38 (m, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.59 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.32 (tt, J=12.41, 3.51 Hz, 1 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H), 3.20 - 3.36 (m, 4 H), 12.05 (s, 1 H)
光学純度５０．９％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体 13.5分、(1S,3R)体 17.8分

実施例１５
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジエチルカルバモイル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 (td, J=7.01, 2.68 Hz, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.64 - 2.82 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.61 - 4.09 (m, 1 H), 4.16 - 4.57 (m, 1 H), 12.72 (br. s., 1 H)
光学純度２６．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体 18.2分、(3R,5S)体 20.3分

実施例１６
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジエチルカルバモイル）−１−トリチルピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−トリチル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.93 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.20 - 1.36 (m, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.06 (dq, J=13.64, 6.91 Hz, 1 H), 3.17 (tt, J=11.19, 3.47 Hz, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 7.09 - 7.48 (m, 15 H), 12.27 (br. s., 1 H)
光学純度２４．６％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IB（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 35.0分、(3S,5R)体 38.5分

実施例１７
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジエチルカルバモイル）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.53 (q, J=12.30 Hz, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.73 - 2.84 (m, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.69 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 7.93 (td, J=7.65, 1.42 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 12.65 (br. s., 1 H)
光学純度１１．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 19.1分、(3S,5R)体 20.4分

実施例１８
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジエチルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 4 H), 2.03 (dt, J=12.53, 7.61 Hz, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.26 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 3.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 12.05 (br. s., 1 H)
光学純度１０．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体 13.1分、(1S,3R)体 14.2分

実施例１９
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：モルホリン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 1.85 - 1.90 (m, 1 H), 2.30 (tt, J=12.37, 3.55 Hz, 1 H), 2.65 (tt, J=11.78, 3.19 Hz, 1 H), 3.43 (br. s., 2H), 3.46 - 3.58 (m, 6 H), 12.05 (s, 1 H)
光学純度８８．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体 9.3分、(1S,3R)体 15.7分

実施例２０
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：モルホリン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 (dd, J=12.77, 5.20 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 5 H), 3.70 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.60 (m, 1 H), 12.74 (br. s., 1 H)
光学純度２６．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体 11.1分、(3R,5S)体 18.7分

実施例２１
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にＴＨＦ（１．０ｍＬ）、三塩化アルミニウム（０．１０ｇ）およびモルホリン（０．０６８ｍＬ）を加え、攪拌した。別の反応容器に−１０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）、キニジン（０．２５ｇ）およびターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加し、攪拌した。初めに調製したモルホリン溶液をもう一方の反応容器へ滴下し、反応させた。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度１７．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD-H（株式会社ダイセル製）
カラム温度：25℃ 付近の一定温度
移動相：n-ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸＝80：20：0.1
分析時間：30分
流量：1.0mL/min
保持時間：(3S,5R)体 9.1分、(3R,5S)体 11.1分

実施例２１の三塩化アルミニウムを下記のアルミニウム化合物へ変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
三臭化アルミニウム
光学純度１２．５％ee
二塩化エチルアルミニウム
光学純度２２．８％ee
トリメチルアルミニウム
光学純度 −８４．８％ee

実施例２２
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にＴＨＦ（１．０ｍＬ）、トリメチルアルミニウム１．４Ｍトルエン溶液（０．５６ｍＬ）およびモルホリン（０．０６８ｍＬ）を加え、攪拌した。別の反応容器に−１０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）、キニン（０．２５ｇ）およびターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加し、攪拌した。予め調製したモルホリン溶液をもう一方の反応容器へ滴下し、反応させた。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度７９．２％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD-H（株式会社ダイセル製）
カラム温度：25℃ 付近の一定温度
移動相：n-ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸＝80：20：0.1
分析時間：30分
流量：1.0mL/min
保持時間：(3S,5R)体 9.1分、(3R,5S)体 11.1分

実施例２２のトリメチルアルミニウムを下記のアルミニウム化合物へ変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
トリエチルアルミニウム
光学純度７３．５％ee
トリイソブチルアルミニウム
光学純度６９．３％ee
塩化ジエチルアルミニウム
光学純度 −３．９％ee

実施例２３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（４ｍＬ）およびハイドロキニン（０．２８ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（０．８６ｍＬ）を滴下した。この反応液にモルホリン（０．０６８ｍＬ）を添加し、約２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加した。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度４１．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
分析時間：38分
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 18.6分、(3S,5R)体 21.9分

実施例２３のハイドロキニンを下記のシンコナアルカロイドに変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
ハイドロキニジン
光学純度 −４５．２％ee
シンコニン
光学純度 −９．５％ee
シンコニジン
光学純度７．８％ee
キニジン
光学純度 −４２．５％ee

実施例２４
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（４ｍＬ）およびキニン（０．２８ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（０．８６ｍＬ）を滴下した。この反応液にモルホリン（０．０６８ｍＬ）およびＤＢＵ（０．１２ｍＬ）を添加し、約２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加した。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度１．８％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：0.02mol/L KH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
分析時間：38分
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体 18.6分、(3S,5R)体 21.9分

実施例２４のＤＢＵを下記の塩基に変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
水素化ナトリウム
光学純度３９．０％ee
炭酸水素ナトリウム
光学純度４０．７％ee
炭酸ナトリウム
光学純度３９．４％ee
炭酸カリウム
光学純度２４．６％ee
炭酸セシウム
光学純度３．６％ee
ターシャリー−ブトキシナトリウム
光学純度４０．７％ee
ターシャリー−ブトキシカリウム
光学純度４１．０％ee
ヘキサメチルジシラザンリチウム
光学純度３３．３％ee
イソプロピルマグネシウムクロライド
光学純度４．２％ee
ノルマルブチルリチウム
光学純度２９．４％ee

実施例１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例２５〜２８の化合物を合成した。

実施例２５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ピぺリジン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 4 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 3 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.31 (tt, J=12.41, 3.35 Hz, 1 H), 2.65 (tt, J=11.78, 3.19 Hz, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 12.06 (s, 1 H)
光学純度８１．５％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体 14.8分、(1S,3R)体 19.0分

実施例２６
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物；アミン：ピぺリジン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.43 (m, 3 H), 1.45 - 1.55 (m, 3 H), 1.58 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.38 (dt, J=9.77, 4.57 Hz, 1 H), 3.21 (q, J=4.62 Hz, 1 H), 3.30 (br. s., 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 11.84 (br. s., 1 H)
光学純度８．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1S,2R)体 23.2分、(1R,2S)体 24.4分

実施例２７
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン；アミン：ピぺリジン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.02 (dt, J=12.61, 7.72 Hz, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 4 H), 12.07 (br. s., 1 H)
光学純度３７．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体 15.4分、(1S,3R)体 17.0分

実施例２８
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−トリチルピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−トリチル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ピぺリジン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.47 (dt, J=9.62, 2.92 Hz, 1 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 2.99 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.18 (ddd, J=12.45, 8.67, 3.47 Hz, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 3 H), 7.10 - 7.54 (m, 15 H), 12.29 (br. s., 1 H)
光学純度１６．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IB（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体 46.6分、(3R,5S)体 51.3分

実施例１１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例２９〜３０の化合物を合成した。

実施例２９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物；アミン：モルホリン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 2 H), 1.53 (d, J=11.35 Hz, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 2.53 - 2.58 (m, 2 H), 2.90 - 2.94 (m, 4 H), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 10.83 (s, 1 H)
光学純度４．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IB（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): MeOH= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): MeOH= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1S,2R)体 34.8分、(1R,2S)体 37.7分

実施例３０
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロペンタンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン；アミン：モルホリン）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 - 1.91 (m, 5 H), 2.04 (dt, J=12.69, 7.84 Hz, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 4 H), 3.51 - 3.58 (m, 4 H), 11.96 - 12.17 (m, 1 H)
光学純度５２．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH₂PO₄緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム

流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体 8.8分、(1S,3R)体 10.0分

本発明の製造法は、簡便かつエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性の高い、酸無水物のアミド化方法であり、糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用なレニン阻害活性を有する複素環化合物の合成中間体の製造法として有用である。

本出願は、日本で出願された特願２０１４−０８０９８４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
［式中、
環Ｗは、さらに置換されていてもよい環を示し；
Ｙは、炭素原子または結合を示し；
ｘおよびｙは、それぞれ結合手を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子または置換基を示すか、または、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。］
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法。
環Ｗが、式：
［式中、
Ｘは、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、請求項１記載の製造法。
環Ｗが、式：
［式中、
Ｒは、アミノ基の保護基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、請求項１記載の製造法。
Ｒがターシャリー−ブトキシカルボニル基である、請求項３記載の製造法。
キラルアミン化合物が、シンコナアルカロイドである、請求項１記載の製造法。
シンコナアルカロイドがキニンである、請求項５記載の製造法。
式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲ^１およびＲ^２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示すか；または、Ｒ^１およびＲ^２が、互いに結合して、非芳香族複素環を形成する、請求項１に記載の製造法。
式（ＩＩ）で表される化合物がモルホリンまたはその塩である、請求項１に記載の製造法。
アルミニウム化合物が、ジアルキルアルミニウムハイドライド、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド、トリアルキルアルミニウム、トリハロゲン化アルミニウム、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウムまたはジハロゲン化モノアルキルアルミニウムである、請求項１に記載の製造法。
アルミニウム化合物がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項１に記載の製造法。
ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩の製造法。
ターシャリー−ブチル２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を製造する工程を含む、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩の製造法。