JPWO2015156346A1 - 複素環化合物の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
優れたレニン阻害活性を有し、糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用な下式で表される複素環化合物が、特許文献1に開示されている。
特許文献1には、上記複素環化合物の合成中間体の製造法として、以下の方法が開示されている。
上記方法では、式(VI)で表される酸無水物から、キラルアミンの存在下で式(VIIa)または(VIIb)で表されるキラルなジカルボン酸モノエステル化合物を製造し、次いでアミン(R1−NH−R2)と反応させてアミド化を行い、式(VIII)で表される複素環アミド化合物を製造する。
[1]式(Ia)または(Ib):
環Wは、さらに置換されていてもよい環を示し;
Yは、炭素原子または結合を示し;
xおよびyは、それぞれ結合手を示す。]
で表される化合物またはその塩と、
式(II):
R1およびR2は、独立して、水素原子または置換基を示すか、または、R1およびR2は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。]
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d);
で表される化合物またはその塩の製造法;
[2]環Wが、式:
Xは、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される環である、前記[1]記載の製造法;
[3]環Wが、式:
Rは、アミノ基の保護基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される環である、前記[1]記載の製造法;
[4]Rがターシャリー−ブトキシカルボニル基である、前記[3]記載の製造法;
[5]キラルアミン化合物が、シンコナアルカロイドである、前記[1]〜[4]のいずれか1に記載の製造法;
[6]シンコナアルカロイドがキニンである、前記[5]記載の製造法;
[7]式(II)で表される化合物におけるR1およびR2が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示すか;または、R1およびR2が、互いに結合して、非芳香族複素環を形成する、前記[1]〜[6]のいずれか1に記載の製造法;
[8]式(II)で表される化合物がモルホリンまたはその塩である、前記[1]〜[6]のいずれか1に記載の製造法;
[9]アルミニウム化合物が、ジアルキルアルミニウムハイドライド、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド、トリアルキルアルミニウム、トリハロゲン化アルミニウム、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウムまたはジハロゲン化モノアルキルアルミニウムである、前記[1]〜[8]のいずれか1に記載の製造法;
[10]アルミニウム化合物がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、前記[1]〜[8]のいずれか1に記載の製造法;
[11]ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩の製造法;
[12]ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩を製造する工程を含む、1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩の製造法;
等に関する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert−ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本発明の製造法は、式(Ia)または(Ib):
式(II):
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させ、式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d);
で表される化合物またはその塩を製造する方法である。
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)が好ましく、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環)がより好ましい。
好適な式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
(A)環Wが、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、ターシャリー−ブトキシカルボニル)および置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい、式:
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)(より好ましくは、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環))であり;
R1およびR2が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)である;
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物。
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)(より好ましくは、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環))
であり;
R1およびR2が、独立して、水素原子、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)である;
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物。
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)(より好ましくは、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環))
であり;
R1およびR2が、互いに結合して、非芳香族複素環(例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環)を形成する;
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物。
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)(より好ましくは、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環))
であり;
R1およびR2が、互いに結合して、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成する;
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物。
本発明の好適な実施態様において、式(II)で表される化合物(アミン)はモルホリンである。
(製造法A1)
式(Ia)または(Ib)の環Wが、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、ターシャリー−ブトキシカルボニル)および置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい、式:
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)である、式(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩と、
式(II)のR1およびR2が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)である、式(II)で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びDIBALから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド(例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン)の存在下で反応させることを特徴とする、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
前記製造法A1において、環Wが、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環)であり、
アルミニウム化合物がDIBALであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
式(Ia)または(Ib)の環Wが、1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、ターシャリー−ブトキシカルボニル)およびニトロで置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい、式:
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)である、式(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩と、
式(II)のR1およびR2が、独立して、水素原子、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)である、式(II)で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びDIBALから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド(例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン)の存在下で反応させることを特徴とする、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
前記製造法B1において、環Wが、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環)であり、
アルミニウム化合物がDIBALであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
式(Ia)または(Ib)の環Wが、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、ターシャリー−ブトキシカルボニル)および置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい、式:
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)である、式(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩と、
式(II)のR1およびR2が、互いに結合して、非芳香族複素環(例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環)を形成する、式(II)で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びDIBALから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド(例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン)の存在下で反応させることを特徴とする、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
前記製造法C1において、環Wが、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環)であり、
アルミニウム化合物がDIBALであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
式(Ia)または(Ib)の環Wが、1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、ターシャリー−ブトキシカルボニル)およびニトロで置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい、式:
で表される環(例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環)である、式(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩と、
式(II)のR1およびR2が、互いに結合して、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成する、式(II)で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びDIBALから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド(例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン)の存在下で反応させることを特徴とする、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
前記製造法D1において、環Wが、式:
で表される環(すなわち、ピぺリジン環)であり、
アルミニウム化合物がDIBALであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d)で表される化合物またはその塩の製造法。
ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩の製造法。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩は、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩を原料化合物として、自体公知の方法(例えば、WO2009/154300、WO2011/158880等に記載の方法)に従って製造することができる。具体的には、該製造法は、
A)ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩を製造する工程;
を含み、さらに、
B)(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩のカルボキシル基をアミド化して、(3S,5R)−ターシャリー−ブチル 3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸エステルまたはその塩を製造する工程;
を含んでいてもよく、さらに、
C)(3S,5R)−ターシャリー−ブチル 3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸エステルまたはその塩を、1−(4−メトキシブチル)−2−トリクロロメチル−1H−ベンゾイミダゾールまたはその塩と反応させて、(3S,5R)−ターシャリー−ブチル 3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸エステルまたはその塩を製造する工程;
を含んでいてもよく、さらに、
D)(3S,5R)−ターシャリー−ブチル 3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸エステルまたはその塩を脱保護する工程;
を含んでいてもよい。
鏡像体過剰率 (%ee)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
(式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)における面積を示す。)
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:クァルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
br. s.:ブロードシングレット(broad singlet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
dt:ダブルトリプレット(double triplet)
dq:ダブルクァルテット(double quartet)
td:トリプルダブレット(triple doublet)
tt:トリプルトリプレット(triple triplet)
ddt:ダブルダブルトリプレット(double double triplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
1H核磁気共鳴スペクトル(1H NMR):ブルカー製DPX300(300MHz)またはブルカー社製BRUKER AVANCE 500(500MHz)、内部標準物質:テトラメチルシラン
3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン
反応容器に(1R,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸(10g)およびTHF(20mL)を加え、5℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(8.19mL)を滴下し、約1時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、ヘプタン(20mL)を加え、5℃まで冷却し、約30分間攪拌した。沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄後、標題化合物を得た。収量(6.7g)
(3S,5R)−ターシャリー−ブチル 3−(イソブチルアミノ)−5−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル コハク酸塩
反応容器にTHF(240ml)、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(20.0g)、トリエチルアミン(12.2mL)及びジフェニルリン酸アジド(15.1mL)を仕込み、60℃で1時間反応させた後、25℃まで冷却した。別途反応容器にTHF(60ml)及びナトリウムトリメチルシラノラート(19.7g)を仕込み0℃まで冷却した後、先に反応させた反応液を約1時間かけてこれに滴下し、0℃で0.5時間反応させた。0℃で酢酸(40mL)をゆっくり滴下し、10分間攪拌した後、25℃でエタノール(60ml)及びイソブチルアルデヒド(5.3mL)を添加し、10分間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.88g)を添加し、30分間攪拌した後、25℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.88g)を更に添加し、30分間攪拌した。反応終了後、水(100mL)を添加し、室温下で10分間攪拌した。有機層を濃縮し、トルエン(140ml)及び5N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)をゆっくり滴下した後、分液した。有機層に1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加え洗浄した後、再度有機層に1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加え洗浄した。水層を合わせ、トルエン(100ml)を加えて抽出した。有機層を合わせ、10w/v%食塩水(100ml)で洗浄した後、有機層を濃縮した。エタノール(100ml)を加えて、約60mlになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル(40ml)を加えて60℃まで加温した。コハク酸(6.9g)を加え、30分間攪拌した後、60℃で酢酸エチル(200ml)を滴下し、30分間攪拌した。室温下で1時間攪拌した後、0℃で1時間攪拌した。結晶をろ取し、酢酸エチル/ノルマルヘプタン(6/1)の混液(60mL)で洗浄した。得られた結晶を外温50℃で恒量になるまで減圧乾燥し、ほぼ白色の結晶として標題化合物を得た。収量(22.8g)
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン(7.5mL)およびキニン(0.70g)を加えて攪拌し、DIBAL1.0Mヘキサン溶液(2.16mL)を滴下した。反応混合物を−40℃に冷却し、ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル(0.50g)を添加し、約1時間攪拌した。別の反応容器にクロロベンゼン(2.5mL)およびモルホリン(0.17mL)を加え、得られた溶液を−40℃に冷却し、先の反応溶液へ滴下した。反応終了後、酢酸エチルと10w/w%クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、10w/w%食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.72 (m, 1 H), 1.89 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 2.55 - 2.83 (m, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 4 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.83 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 12.52 (s, 1 H)
光学純度 94.3%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 13.8分、(3S,5R)体 15.5分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.13 (t, J=6.94 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.64 (d, J=11.66 Hz, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.84 (m, 1 H), 3.20 (br. s., 1 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.78 - 4.00 (m, 1 H), 4.07 - 4.29 (m, 1 H), 12.46 (br. s., 1 H)
光学純度 53.1%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IE(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 21.3分、(3S,5R)体 22.2分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:ピぺリジン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 11 H), 1.51 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=5.04 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.54 - 2.82 (m, 3 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.41 - 3.67 (m, 3 H), 3.91 (br. s., 1 H), 4.15 (br. s., 1H), 12.48 (br. s., 1 H)
光学純度 76.7%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IE(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 23.7分、(3S,5R)体 25.8分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:テトラヒドロピロール)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.60 (q, J=12.30 Hz, 1 H), 1.78 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 1.89 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 2.05 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.40 (tt, J=12.06, 3.86 Hz, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 3 H), 3.28 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 12.48 (br. s., 1 H)
光学純度 62.4%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 20.4分、(3S,5R)体 26.2分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.60 (q, J=11.77 Hz, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.04 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度 25.6%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 15.3分、(3S,5R)体 18.0分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−[(2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:N−(2−メトキシエチル)メチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.50 - 1.70 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.55 - 2.79 (m, 3 H), 2.80 - 3.11 (m, 3 H), 3.26 (d, J=19.86 Hz, 3 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.55 - 3.72 (m, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 - 4.36 (m, 1 H), 12.47 (s, 1 H)
光学純度 78.4%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 13.7分、(3S,5R)体 16.8分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:2−メトキシエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.07 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.53 - 2.80 (m, 2 H), 3.21 (br. s., 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 8.02 (t, J=5.36 Hz, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度 26.1%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3S,5R)体 9.3分、(3R,5S)体 9.9分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(ブチルカルバモイル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:ノルマルブチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=7.57 Hz, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.49 - 1.65 (m, 1 H), 2.06 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H), 2.53 - 2.81 (m, 2 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.32 (br. s., 5 H), 3.82 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.31 (m, 1 H), 7.89 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度 30.8%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IE(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3S,5R)体 24.4分、(3R,5S)体 27.5分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル;アミン:チオモルホリン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.48 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.08 (m, 1 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 (br. s., 2 H), 2.58 - 2.83 (m, 5 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 3 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 12.51 (br. s., 1 H)
光学純度 90.9%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 14.5分、(3S,5R)体 16.1分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン(7.5mL)およびキニン(0.70g)を加えて攪拌し、トリメチルアルミニウム1.4Mトルエン溶液(1.54mL)を滴下した。反応混合物を−40℃に冷却し、ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル(0.50g)を添加し、約1時間攪拌した。別の反応容器にクロロベンゼン(2.5mL)およびモルホリン(0.17mL)を加え、得られた溶液を−40℃に冷却し、先の反応溶液へ滴下した。反応終了後、酢酸エチルと10w/w%クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、10w/w%食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
光学純度 82.1%ee
(1R,2S)−2−(ジエチルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸
反応容器にクロロベンゼン(7.5mL)およびキニン(0.70g)を加えて攪拌し、DIBAL1.0Mヘキサン溶液(2.16mL)を滴下した。この反応液にジエチルアミン(0.20mL)を添加し、約2時間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却した後、シス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(0.50g)を添加した。反応終了後、酢酸エチルと10w/w%クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、10w/w%食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 - 1.16 (m, 3 H), 1.26 - 1.46 (m, 3 H), 1.49 - 1.55 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 2.38 (dt, J=10.64, 4.45 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.56, 6.94 Hz, 1 H), 3.15 (q, J=4.73 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=14.66, 7.09 Hz, 1 H), 3.35 (dq, J=14.03, 6.99 Hz, 2 H), 12.00 (br. s., 1 H)
光学純度 13.7%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,2S)体 22.3分、(1S,2R)体 29.7分
(1R,6S)−6−(ジエチルカルバモイル)シクロへキ−3−エン−1−カルボン酸
(酸無水物:シス−4−テトラヒドロフタル酸無水物;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J=6.94 Hz, 3 H), 1.10 - 1.18 (m, 3 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 3.17 (dt, J=13.64, 6.90 Hz, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 3 H), 5.55 - 5.61 (m, 1 H), 5.61 - 5.69 (m, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H)
光学純度 1.9%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1S,6R)体 24.1分、(1R,6S)体 31.6分
(1S,2R)−2−(ジエチルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 4 H), 1.34 (td, J=6.46, 3.78 Hz, 1 H), 1.94 (td, J=8.59, 6.46 Hz, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.53 (dq, J=14.50, 7.25 Hz, 1 H), 12.37 (br. s., 1 H)
光学純度 15.7%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IA-3(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,2S)体 7.8分、(1S,2R)体 8.1分
(1R,3S)−3−(ジエチルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.19 - 1.38 (m, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.59 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.32 (tt, J=12.41, 3.51 Hz, 1 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H), 3.20 - 3.36 (m, 4 H), 12.05 (s, 1 H)
光学純度 50.9%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,3S)体 13.5分、(1S,3R)体 17.8分
(3S,5R)−5−(ジエチルカルバモイル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:7−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (td, J=7.01, 2.68 Hz, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.64 - 2.82 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.61 - 4.09 (m, 1 H), 4.16 - 4.57 (m, 1 H), 12.72 (br. s., 1 H)
光学純度 26.0%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3S,5R)体 18.2分、(3R,5S)体 20.3分
(3S,5R)−5−(ジエチルカルバモイル)−1−トリチルピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:7−トリチル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.20 - 1.36 (m, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.06 (dq, J=13.64, 6.91 Hz, 1 H), 3.17 (tt, J=11.19, 3.47 Hz, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 7.09 - 7.48 (m, 15 H), 12.27 (br. s., 1 H)
光学純度 24.6%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IB(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 35.0分、(3S,5R)体 38.5分
(3S,5R)−5−(ジエチルカルバモイル)−1−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:7−((2−ニトロフェニル)スルホニル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.53 (q, J=12.30 Hz, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.73 - 2.84 (m, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.69 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 7.93 (td, J=7.65, 1.42 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 12.65 (br. s., 1 H)
光学純度 11.4%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IC(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3R,5S)体 19.1分、(3S,5R)体 20.4分
(1R,3S)−3−(ジエチルカルバモイル)シクロペンタンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4−ジオン;アミン:ジエチルアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 4 H), 2.03 (dt, J=12.53, 7.61 Hz, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.26 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 3.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 12.05 (br. s., 1 H)
光学純度 10.7%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,3S)体 13.1分、(1S,3R)体 14.2分
(1R,3S)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:モルホリン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 1.85 - 1.90 (m, 1 H), 2.30 (tt, J=12.37, 3.55 Hz, 1 H), 2.65 (tt, J=11.78, 3.19 Hz, 1 H), 3.43 (br. s., 2H), 3.46 - 3.58 (m, 6 H), 12.05 (s, 1 H)
光学純度 88.3%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,3S)体 9.3分、(1S,3R)体 15.7分
(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:7−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:モルホリン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (dd, J=12.77, 5.20 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 5 H), 3.70 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.60 (m, 1 H), 12.74 (br. s., 1 H)
光学純度 26.0%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3S,5R)体 11.1分、(3R,5S)体 18.7分
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
反応容器にTHF(1.0mL)、三塩化アルミニウム(0.10g)およびモルホリン(0.068mL)を加え、攪拌した。別の反応容器に−10℃でTHF(1mL)、キニジン(0.25g)およびターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル(0.20g)を添加し、攪拌した。初めに調製したモルホリン溶液をもう一方の反応容器へ滴下し、反応させた。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度 17.3%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル製)
カラム温度:25℃ 付近の一定温度
移動相:n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=80:20:0.1
分析時間:30分
流量:1.0mL/min
保持時間:(3S,5R)体 9.1分、(3R,5S)体 11.1分
三臭化アルミニウム
光学純度 12.5%ee
二塩化エチルアルミニウム
光学純度 22.8%ee
トリメチルアルミニウム
光学純度 −84.8%ee
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
反応容器にTHF(1.0mL)、トリメチルアルミニウム 1.4Mトルエン溶液(0.56mL)およびモルホリン(0.068mL)を加え、攪拌した。別の反応容器に−10℃でTHF(1mL)、キニン(0.25g)およびターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル(0.20g)を添加し、攪拌した。予め調製したモルホリン溶液をもう一方の反応容器へ滴下し、反応させた。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度 79.2%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル製)
カラム温度:25℃ 付近の一定温度
移動相:n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=80:20:0.1
分析時間:30分
流量:1.0mL/min
保持時間:(3S,5R)体 9.1分、(3R,5S)体 11.1分
トリエチルアルミニウム
光学純度 73.5%ee
トリイソブチルアルミニウム
光学純度 69.3%ee
塩化ジエチルアルミニウム
光学純度 −3.9%ee
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン(4mL)およびハイドロキニン(0.28g)を加えて攪拌し、DIBAL1.0Mヘキサン溶液(0.86mL)を滴下した。この反応液にモルホリン(0.068mL)を添加し、約2時間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却した後、ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル(0.20g)を添加した。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度 41.0%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IE(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
分析時間:38分
流量:0.5mL/min
保持時間:(3R,5S)体 18.6分、(3S,5R)体 21.9分
ハイドロキニジン
光学純度 −45.2%ee
シンコニン
光学純度 −9.5%ee
シンコニジン
光学純度 7.8%ee
キニジン
光学純度 −42.5%ee
(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン(4mL)およびキニン(0.28g)を加えて攪拌し、DIBAL1.0Mヘキサン溶液(0.86mL)を滴下した。この反応液にモルホリン(0.068mL)およびDBU(0.12mL)を添加し、約2時間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却した後、ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステル(0.20g)を添加した。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度 1.8%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IE(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
分析時間:38分
流量:0.5mL/min
保持時間:(3R,5S)体 18.6分、(3S,5R)体 21.9分
水素化ナトリウム
光学純度 39.0%ee
炭酸水素ナトリウム
光学純度 40.7%ee
炭酸ナトリウム
光学純度 39.4%ee
炭酸カリウム
光学純度 24.6%ee
炭酸セシウム
光学純度 3.6%ee
ターシャリー−ブトキシナトリウム
光学純度 40.7%ee
ターシャリー−ブトキシカリウム
光学純度 41.0%ee
ヘキサメチルジシラザンリチウム
光学純度 33.3%ee
イソプロピルマグネシウムクロライド
光学純度 4.2%ee
ノルマルブチルリチウム
光学純度 29.4%ee
(1R,3S)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:ピぺリジン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 4 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 3 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.31 (tt, J=12.41, 3.35 Hz, 1 H), 2.65 (tt, J=11.78, 3.19 Hz, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 12.06 (s, 1 H)
光学純度 81.5%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,3S)体 14.8分、(1S,3R)体 19.0分
(1R,2S)−2−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(酸無水物:シス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物;アミン:ピぺリジン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.43 (m, 3 H), 1.45 - 1.55 (m, 3 H), 1.58 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.38 (dt, J=9.77, 4.57 Hz, 1 H), 3.21 (q, J=4.62 Hz, 1 H), 3.30 (br. s., 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 11.84 (br. s., 1 H)
光学純度 8.4%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1S,2R)体 23.2分、(1R,2S)体 24.4分
(1R,3S)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロペンタンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4−ジオン;アミン:ピぺリジン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.02 (dt, J=12.61, 7.72 Hz, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 4 H), 12.07 (br. s., 1 H)
光学純度 37.0%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,3S)体 15.4分、(1S,3R)体 17.0分
(3S,5R)−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−1−トリチルピペリジン−3−カルボン酸
(酸無水物:7−トリチル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン;アミン:ピぺリジン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.47 (dt, J=9.62, 2.92 Hz, 1 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 2.99 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.18 (ddd, J=12.45, 8.67, 3.47 Hz, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 3 H), 7.10 - 7.54 (m, 15 H), 12.29 (br. s., 1 H)
光学純度 16.4%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IB(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(3S,5R)体 46.6分、(3R,5S)体 51.3分
(1R,2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(酸無水物:シス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物;アミン:モルホリン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 2 H), 1.53 (d, J=11.35 Hz, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 2.53 - 2.58 (m, 2 H), 2.90 - 2.94 (m, 4 H), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 10.83 (s, 1 H)
光学純度 4.4%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IB(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): MeOH= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): MeOH= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1S,2R)体 34.8分、(1R,2S)体 37.7分
(1R,3S)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)シクロペンタンカルボン酸
(酸無水物:3−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4−ジオン;アミン:モルホリン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.91 (m, 5 H), 2.04 (dt, J=12.69, 7.84 Hz, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 4 H), 3.51 - 3.58 (m, 4 H), 11.96 - 12.17 (m, 1 H)
光学純度 52.3%ee
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALPAK IF(株式会社ダイセル製)
カラム温度:15℃ 付近の一定温度
移動相:A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム
保持時間:(1R,3S)体 8.8分、(1S,3R)体 10.0分
Claims (12)
- 式(Ia)または(Ib):
環Wは、さらに置換されていてもよい環を示し;
Yは、炭素原子または結合を示し;
xおよびyは、それぞれ結合手を示す。]
で表される化合物またはその塩と、
式(II):
R1およびR2は、独立して、水素原子または置換基を示すか、または、R1およびR2は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。]
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式(III−1a)、式(III−1b)、式(III−1c)および/または式(III−1d);
で表される化合物またはその塩の製造法。 - 環Wが、式:
Xは、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される環である、請求項1記載の製造法。 - 環Wが、式:
Rは、アミノ基の保護基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される環である、請求項1記載の製造法。 - Rがターシャリー−ブトキシカルボニル基である、請求項3記載の製造法。
- キラルアミン化合物が、シンコナアルカロイドである、請求項1記載の製造法。
- シンコナアルカロイドがキニンである、請求項5記載の製造法。
- 式(II)で表される化合物におけるR1およびR2が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示すか;または、R1およびR2が、互いに結合して、非芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の製造法。
- 式(II)で表される化合物がモルホリンまたはその塩である、請求項1に記載の製造法。
- アルミニウム化合物が、ジアルキルアルミニウムハイドライド、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド、トリアルキルアルミニウム、トリハロゲン化アルミニウム、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウムまたはジハロゲン化モノアルキルアルミニウムである、請求項1に記載の製造法。
- アルミニウム化合物がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項1に記載の製造法。
- ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩の製造法。
- ターシャリー−ブチル 2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、(3S,5R)−1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸またはその塩を製造する工程を含む、1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩の製造法。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009522226A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-06-11 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | レニン阻害剤としての3,5−置換ピペリジン化合物 |
JP2011524853A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-09-08 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
WO2013095275A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Medivir Ab | Novel hepatitis c virus inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 16, JPN6018036217, 2005, pages 2039-2043 * |
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