JPWO2014148638A1 - Il−17に対するアプタマー及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]下記式(Ia):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、
a、g、c及びuは、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルであるRNAを示し、
rは、塩基がアデニン又はグアニンであるRNAを示し、
a’、g’及びc’は、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン及びシトシンである、RNA又はDNAを示し、
u’は、塩基がウラシルであるRNA、塩基がウラシルであるDNA又は塩基がチミンであるDNAを示し、
ヌクレオチドにおける括弧は、そのヌクレオチドの修飾を示し、
(M)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(F)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X1)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X2)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X3)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X4)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子又はO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X5)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されていることを示し、
(X6)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X7)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子又はO−メチル基で置き換えられていることを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマー;
[2]下記式(Ia’):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g(X5)c(M)c(M)Gg(M)a(X4)gg(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a(X2)g(X5)u’(F)r(X3)a(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u(X7)a(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c、u及びr、a’、c’及びu’、並びに(M)、(F)及び(X2)〜(X5)及び(X7)は式(Ia)と同義であり、
Gは、塩基がグアニンであるDNAを示す]
で表される配列を含む、上記[1]に記載のアプタマー;
[3]下記式(I):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X2)gg(M)a(M)gu’(F)c(F)a’(X2)gu’(F)a(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(F)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c及びu、a’、g’、c’及びu’、並びに(M)、(F)及び(X1)〜(X3)は、式(Ia)と同義である。]
で表される配列を含む、上記[1]に記載のアプタマー;
[4]下記式(Ia”):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g(X5)c(M)c(M)Gg(M)a(X7)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a(F)g(X6)u’(F)r(X3)a(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c、u及びr、a’、c’及びu’、並びに(M)、(F)、(X3)及び(X5)〜(X7)は式(Ia)と同義であり、
Gは、塩基がグアニンであるDNAを示す]
で表される配列を含む、上記[1]に記載のアプタマー;
[5]式(Ia”)において、3’末端側のc’(M)c’(M)c’(M)がc(M)c(M)c(M)である、上記[4]に記載のアプタマー;
[6]式(Ia)、(Ia’)、(I)又は(Ia”)で表される配列の5’末端に、RNAの場合にはリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていてもよい、塩基がグアニンであるヌクレオチドが付加され、及び/又は3’末端に塩基がシトシンであるヌクレオチドが付加された、上記[1]〜[5]のいずれかに記載のアプタマー;
[7]アプタマー番号52〜94のいずれかに示される配列を含む、上記[1]に記載のアプタマー;
[8]アプタマー番号3〜49のいずれかに示される配列を含む、上記[3]に記載のアプタマー;
[9]塩基長が70以下である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載のアプタマー;
[10]下記式(II):
g(x1)g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)c’(x3)
[式中、
a、g、c及びuは、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルであるRNAを示し、
g’及びc’は、それぞれ、塩基がグアニン及びシトシンである、RNA又はDNAを示し、
ヌクレオチドにおける括弧は、そのヌクレオチドの修飾を示し、
(F)は、ヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(S)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、ホスホロチオエート化されていることを示し、
(x1)は、ヌクレオチドがLocked Nucleic Acid(LNA)修飾されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(x2)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(x3)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はLNA修飾されていることを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマー;
[11]アプタマー番号1又は2に示される配列を含む、上記[10]に記載のアプタマー;
[12]塩基長が70以下である、上記[10]又は[11]に記載のアプタマー;
[13]inverted dT又はポリエチレングリコール(PEG)で修飾されている、上記[1]〜[12]のいずれかに記載のアプタマー;
[14]inverted dT又はポリエチレングリコールが、アプタマーの5’末端及び/又は3’末端に結合している、上記[13]記載のアプタマー;
[15][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー及び機能性物質を含む複合体;
[16]機能性物質が、親和性物質、標識用物質、酵素、薬物送達媒体又は薬物である、[15]に記載の複合体;
[17][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を含む医薬;
[18][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を含む炎症性疾患や自己免疫疾患、癌、アレルギー、感染症などの疾患に関連する治療又は予防に用いる医薬;
[19][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を含む診断薬;
[20][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を含む検出用プローブ;
[21][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を含むIL−17精製用担体;
[22][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を用いることを特徴とする、IL−17の検出方法;
[23][1]〜[14]のいずれかに記載のアプタマー或いは[15]又は[16]に記載の複合体を用いることを特徴とする、IL−17の精製方法。
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、
a、g、c及びuは、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルであるRNAを示し、
rは、塩基がアデニン又はグアニンであるRNAを示し、
a’、g’及びc’は、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン及びシトシンである、RNA又はDNAを示し、
u’は、塩基がウラシルであるRNA、塩基がウラシルであるDNA又は塩基がチミンであるDNAを示し、
ヌクレオチドにおける括弧は、そのヌクレオチドの修飾を示し、
(M)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(F)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X1)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X2)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X3)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X4)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子又はO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X5)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されていることを示し、
(X6)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X7)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子又はO−メチル基で置き換えられていることを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマーを提供する。
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g(X5)c(M)c(M)Gg(M)a(X4)gg(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a(X2)g(X5)u’(F)r(X3)a(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u(X7)a(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c、u及びr、a’、c’及びu’、並びに(M)、(F)及び(X2)〜(X5)及び(X7)は式(Ia)と同義であり、
Gは、塩基がグアニンであるDNAを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマーを提供する。
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X2)gg(M)a(M)gu’(F)c(F)a’(X2)gu’(F)a(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(F)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c及びu、a’、g’、c’及びu’、並びに(M)、(F)及び(X1)〜(X3)は、式(Ia)と同義である。]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマーを提供する。
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g(X5)c(M)c(M)Gg(M)a(X7)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a(F)g(X6)u’(F)r(X3)a(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c、u及びr、a’、c’及びu’、並びに(M)、(F)、(X3)及び(X5)〜(X7)は式(Ia)と同義であり、
Gは、塩基がグアニンであるDNAを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマーを提供する。
測定にはBIAcore社製のBIAcore2000またはT100を用いる。CM5センサーチップにProtein A(21181,PIERCE)を固定化し、そこにIL−17受容体とIgGのFc部分が融合したタンパク質(例えば、組換えヒトIL−17R−Fcキメラ(177−IR,R&D systems)を固定化する。固定化量は、約20(2000の場合)または約1200RUとする。アナライトとしてIL−17(約100又は150nM)とアプタマー(約50又は100nM)とを混合して、15分間保持し、この混合液をBIAcore2000に注入する。IL−17のIL−17受容体への結合を検出する。
数値が低い程、該アプタマーはIL−17とIL−17受容体への結合を強く阻害すると判定する。
式(Ia)、(Ia’)、(I)及び(Ia”)に示すような各種の修飾は、自体公知の方法により行うことができる(例えば、Sproat et al.,(1991),Nucl.Acid.Res.19,733−738;Cotton et al.,(1991),Nucl.Acid.Res.19,2629−2635;Hobbs et al.,(1973),Biochemistry 12,5138−5145など参照)。
g(x1)g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)c’(x3)
[式中、
a、g、c及びuは、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルであるRNAを示し、
g’及びc’は、それぞれ、塩基がグアニン及びシトシンである、RNA又はDNAを示し、
ヌクレオチドにおける括弧は、そのヌクレオチドの修飾を示し、
(F)は、ヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(S)は、ヌクレオチドがRNAの場合、ホスホロチオエート化されていることを示し、
(x1)は、ヌクレオチドがLNA修飾されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(x2)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(x3)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はLNA修飾されていることを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマーも提供する。
このようなPEGとしては特に限定されず、当業者であれば市販あるいは公知のPEGを適宜選択して用いることができる(例えば、http://www.peg−drug.com/peg_product/branched.htmlを参照のこと)が、本発明のアプタマーに適用するPEGの好適例として具体的には、分子量20000のCS型PEGやGS型PEG(SUNBRIGHT ME−200GS 日油社製)、分子量40000の2分岐GS型PEG(SUNBRIGHT GL2−400GS2 日油社製)、分子量40000の2分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL2−400TS 日油社製)、分子量40000の4分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL4−400TS 日油社製)、分子量80000の2分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL2−800TS 日油社製)、または分子量80000の4分岐TS型PEG(SUNBRIGHT GL4−800TS 日油社製)などが挙げられる。
SELEXで得られるアプタマーはそのプライマー設計に依存して、その後の最小化作業のしやすさが変わる。適切なプライマーを設計しないと、SELEXによって活性のあるアプタマーが選別できたとしても、その後の開発が不可能となる。本発明では31ヌクレオチド(アプタマー番号1〜4、6〜15、19〜49、及び52〜94)や33ヌクレオチド(アプタマー番号5及び16〜18)でも活性を保持しているアプタマーを得ることができる。
ここで炎症性疾患及び自己免疫疾患などとしては、多発性硬化症(MS)、全身性エリトマトーデス(SLE)、強直性脊椎炎(AS)、シェーグレン症候群、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、関節リウマチ(RA)、変形性関節症(OA)、炎症性腸疾患(クローン病など)、全身性硬化症(PSS)、強皮症、結節性動脈周囲炎(PN)、甲状腺疾患(バセドウ病、橋本病など)、ギラン・バレー症候群、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、重症筋無力症(MG)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)I型糖尿病、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、喘息、好中球機能異常、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、過敏性肺炎、癌(例、食道癌、甲状腺癌、膀胱癌、大腸癌、胃癌、膵臓癌、胸部癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、グリオブラストーマ、子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、ウィルムス腫瘍、前立腺癌、骨肉腫)、移植疾患(例、拒絶反応、移植片対宿主病)、アレルギー(例、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症、蕁麻疹、過敏性肺臓炎)、ANCA関連疾患、デュシャンヌ型筋ジストロフィー、肺気腫、肺水腫、肺結核、過敏性肺臓炎、肺胞タンパク症、肺リンパ脈管筋腫症(LAM)、気胸、胸膜炎、術後癒着、子宮内膜症、成人性歯周炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、感染症、加齢黄斑変性症、網膜症、緑内障、白内障、ブドウ膜炎、ベーチェット病、肝炎、肝硬変、肝不全、腎梗塞、腎炎、腎不全、膀胱炎、脳梗塞、脳出血、頭蓋内出血、くも膜下出血、高血圧性脳疾患、脳塞栓症、一過性脳虚血発作、骨髄炎、化膿性関節炎、骨粗鬆症、椎間板ヘルニア、痛風などが挙げられる。
従って、一実施態様において、本発明は、(a)本発明のアプタマー又は複合体をIL−17を含むサンプルと接触させて、サンプル中のIL−17と該アプタマー又は複合体とを結合させる工程、及び(b)該アプタマー又は複合体に結合したIL−17をサンプルから分離する工程を含む、IL−17の精製方法を提供する。
本発明の精製及び濃縮方法は、本発明の固相担体にIL−17を吸着させ、吸着したIL−17を溶出液により溶出させることを含み得る。本発明の固相担体へのIL−17の吸着は自体公知の方法により行うことができる。例えば、IL−17を含有する試料(例、細菌又は細胞の培養物又は培養上清、血液)を、本発明の固相担体又はその含有物に導入する。IL−17の溶出は、中性溶液等の溶出液を用いて行うことができる。中性溶出液は特に限定されるものではないが、例えばpH約6〜約9、好ましくは約6.5〜約8.5、より好ましくは約7〜約8であり得る。中性溶液はまた、例えば、カリウム塩(例、KCl)、ナトリウム塩(例、NaCl)、マグネシウム塩(例、MgCl2)、界面活性剤(例、Tween20、Triton、NP40)、グリセリンを含むものであり得る。本発明の精製及び濃縮方法はさらに、IL−17の吸着後、洗浄液を用いて固相担体を洗浄することを含み得る。洗浄液としては、例えば、尿素、キレート剤(例、EDTA)、Tris、酸、アルカリ、Tranfer RNA、DNA、Tween 20などの表面活性剤、NaClなどの塩を含むものなどが挙げられる。本発明の精製及び濃縮方法はさらに、固相担体を加熱処理することを含み得る。かかる工程により、固相担体の再生、滅菌が可能である。
従って、一実施態様において、本発明は、(a)本発明のアプタマー又は複合体を試験サンプルと接触させて、試験サンプル中のIL−17と該アプタマー又は複合体とを結合させる工程、及び(b)該アプタマー又は複合体と結合したIL−17を検出する工程を含む、IL−17の検出方法を提供する。
IL−17の検出及び定量方法は、抗体の代わりに本発明のアプタマーを用いること以外は、免疫学的方法と同様の方法により行われ得る。従って、抗体の代わりに本発明のアプタマーを用いることにより、酵素免疫測定法(EIA)(例、直接競合ELISA、間接競合ELISA、サンドイッチELISA)、放射免疫測定法(RIA)、蛍光免疫測定法(FIA)、ウエスタンブロット法(例、ウエスタンブロット法における二次抗体の代わりとしての使用)、免疫組織化学的染色法、セルソーティング法等の方法と同様の方法により、検出及び定量を行うことができる。このような方法は、例えば、生体又は生物学的サンプルにおけるIL−17量の測定やIL−17が関連する疾患の診断に有用であるだけでなく、抗体の代わりに本発明のアプタマーを用いることにより、ヒトやヒト以外の動物由来の生体サンプルを用いて、或いは生体以外のサンプルを用いて、IL−17を検出又は定量する科学的目的や、実験・研究目的など疾患診断目的以外にも有用であり得る。
以下に記載のアプタマー番号1〜49で表されるアプタマーは自動合成装置を用いて、ホスホロアミダイト法により、以下のように合成した。固相合成装置において、3’末端を樹脂に担持させたヌクレオチドを出発原料とし、合成用カラムに装着後、脱保護溶液、活性化溶液及び3’末端に隣接するヌクレオチドのβ−シアノエチルホスホロアミダイト、酸化溶液又はS化試薬、未反応ヌクレオチドのキャッピング溶液の順に反応溶液を合成用カラムに通し、ヌクレオチド間でホスホジエステル又はホスホロチオエート結合を形成させた。以下同様にして、3’→5’方向に1塩基ずつ延長合成した。その後、固相担体からの切り出しを行い、塩基部分の保護基及びリン酸部分の保護基を脱離させた。その後、カートリッジ精製により所定のアプタマーを得た(例えば特開2011−50381を参照のこと)。
また各配列の先頭は5’末端であり、終端が3’末端である。
g(L)g(L)g(L)u(F)ag(S)c(F)c(F)g(S)gaggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)amc(L)mc(L)mc(L)
g(M)g(M)g(M)u(F)ag(S)c(F)c(F)Gg(M)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)aCCC
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)gc(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gu(F)c(F)a(F)gu(F)a(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)ACCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gu(F)c(F)a(F)gu(F)a(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)ACCCC
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)ACCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gu(F)c(F)a(F)gu(F)aau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)u(F)ACCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(F)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(F)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCCC
g(M)g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCCC
g(M)g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)TAc(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)TAc(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)TAc(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)TAc(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)TACCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)TACCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)AgTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)AgTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)AGc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)Au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaAu(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)AgTaa(M)u(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)AgTa(M)au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)agg(M)a(M)gTc(F)agTaAu(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)agg(M)a(M)gTc(F)agTa(M)au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)agg(M)a(M)gTc(F)AgTa(M)au(M)c(M)g(M)g(M)Ta(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Agc(M)c(M)Gg(M)Agg(M)a(M)gTc(F)agTaau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
測定にはBIAcore社製の2000を用いた。CM5センサーチップにProtein A(21181,PIERCE)を固定化し、そこに、IgGのFc部分を融合した組換えヒトIL−17R−Fcキメラ(177−IR,R&D systems)を約20RUに固定化した。アナライトとして、IL−17(100又は150nM)と、アプタマー番号1〜49で表されるアプタマー(50又は100nM)とを混合して15分間保持したものを流した。
アプタマー番号50(配列番号3):
ggu(F)c(F)u(F)agc(F)c(F)ggaggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)agac(F)c(F)。
表2に示す数値は、その数値が低いほどアプタマーがIL−17と強く結合することを示しており、すなわち、当該アプタマーによるIL−17とIL−17受容体との結合阻害活性が高いことを示している。
以下に記載のアプタマー番号52〜94で表されるアプタマーは自動合成装置を用いて、実施例1−1と同一の方法により合成した。
また各配列の先頭は5’末端であり、終端が3’末端である。
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)g(S)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gUc(F)a(F)gUa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTgau(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(S)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(M)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)g(S)g(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(M)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(M)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(M)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)Ag(S)c(M)c(M)Gg(M)a(M)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(M)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)CCC
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(S)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(M)a(F)g(S)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)gTc(F)a(F)gTa(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(M)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(F)a(F)g(S)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(M)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)Tc(M)a(F)g(S)Ta(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(M)a(M)c(M)c(M)c(M)
g(M)g(M)g(M)u(M)a(M)g(S)c(M)c(M)Gg(M)a(F)gg(M)a(M)g(S)u(F)c(F)a(F)g(S)u(F)a(M)a(M)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)Ac(M)c(M)c(M)
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測定にはGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製のBiacoreT100を用いた。CM5センサーチップにProtein A(21181,PIERCE)を固定化し、そこに、IgGのFc部分を融合した組換えヒトIL−17R−Fcキメラ(177−IR,R&D systems)を約750RUに固定化した。アナライトとして、IL−17(150nM)と、表3に示す各アプタマー(12.5又は50nM)とを混合して15分間保持したものを流した。
表3に示す数値は、その数値が低いほどアプタマーがIL−17と強く結合することを示しており、すなわち、当該アプタマーによるIL−17とIL−17受容体との結合阻害活性が高いことを示している。
マウス線維芽細胞株NIH3T3細胞はIL−17とTNFαの細胞刺激で、細胞外にIL−6を放出する。この性質を利用してIL−17阻害作用をもつアプタマーの選別を行った。
まず、ヒトIL−17と実施例1−1で作製したアプタマーとを37℃で30分間プレインキュベートした後、マウスTNFα(2ng/mL)とともにNIH3T3細胞(ATCC、CRL1658)に加えた。次いで、24時間インキュベート後、培養上清を回収し、BD Cytometric Bead Array(BDバイオサイエンス社)によってIL−6産生量を測定した。IL−6産生量から各アプタマーのIL−17阻害作用を確認した。50%阻害濃度(IC50値)を下表4及び5に示す。なお、本発明のアプタマーと比較するために、従来公知のIL−17に対するアプタマー(アプタマー番号50)を使用した。
ヒトIL−17と実施例1−2で作製したアプタマーとを37℃で30分間プレインキュベートした後、マウスTNFα(2ng/mL)とともにNIH3T3細胞(ATCC、CRL1658)に加えた。次いで、24時間インキュベート後、培養上清を回収し、以下に記載のELISA法によってIL−6産生量を測定した。IL−6産生量から各アプタマーのIL−17阻害作用を確認した。50%阻害濃度(IC50値)を下表6に示す。なお、本発明のアプタマーと比較するために、従来公知のIL−17に対するアプタマー(アプタマー番号50)を使用した。
正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)はIL−17による細胞刺激で細胞外にIL−6を放出する。そこで、結合組織由来細胞の例としてNHDFを用いて、Arthritis Rheum. 63,455−466(2011)に記載の方法に従い各アプタマーのIL−17阻害作用を確認した。
正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)はIL−17とTNFαの細胞刺激で、細胞外にIL−6、IL−8、CCL20を、また、正常ヒト腎臓近位尿細管上皮細胞(HRPTEC)はIL−17の細胞刺激でIL−6、IL−8、MCP−1を放出する。そこで、上皮組織の例としてNHEK及びHRPTECを用いて、本発明のアプタマーのIL−17阻害作用を確認した。
各アプタマーのヒト血清中における安定性をin vitroにより評価した。
実施例1−1で作製したアプタマーの5’末端にリンカー(ssH amino linker又はC6 amino linker)を介して分子量が40又は80kDaのPEG(SUNBRIGHT GL2−400GS2 日本油脂社製、SUNBRIGHT GL2−400TS 日本油脂社製、SUNBRIGHT GL2−800GS2 日本油脂社製、SUNBRIGHT GL4−800GS2 日本油脂社製又はY−NHS−40K:Y−shape Jenkem社製)を付加し、3’末端にidT(inverted dT)を付加したアプタマーの改変修飾体をそれぞれ作製した(作製法については、例えば、特許第3626503号を参照されたい)。
ヒト血清(36μL)に、実施例1−1で作製したアプタマー又は上記PEG修飾されたアプタマー(100μM 2μL)を加え、37℃で静置しつつ、0時間、24時間、48時間、96時間経過時にそれぞれ4.5μLずつサンプリングして−80℃で保存した。その後、解凍した各サンプルにプロテアーゼK(6mg/mL)を0.5μLずつ添加して37℃で10分間静置した後、さらに反応停止液(8M 尿素、10mM EDTA:エチレンジアミン四酢酸、0.05%BPB:ブロモフェノールブルー)を25.5μL加えた後、95℃で10分間熱処理を行った。続いて、各サンプルを8M 尿素存在下でアクリルアミドゲル電気泳動を行うことにより、サンプル中に含有されるアプタマーの分離を行った。次いで、ゲルをSYBR Green II(タカラバイオ社)で30分間染色した後、Storm840 Phosphorimager(GEヘルスケアジャパン社)を用いてRNAの蛍光を検出した。得られた像により、残存アプタマーにあたるバンドを定量し、半減期を算出することで各検体の安定性を評価した。各検体の半減期を下表14に示す。表14では、上記の従来公知のIL−17に対するアプタマー(アプタマー番号50)に加えて、国際公開第2010/008001号に記載の別のIL−17アプタマーを作製し、本発明のアプタマーとの比較のために使用した。作製したアプタマーの配列は以下の通りである。
アプタマー番号51(配列番号4):
GGGGu(F)agc(F)c(F)ggaggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)aCCCC)。
マウス血清、ヒト血清あるいはリン酸緩衝液(33μL)に、実施例1−1及び1−2で作製したアプタマー(100μM 2.5μL)を加え、37℃で静置し、24時間経過時に4μLをサンプリングして反応停止液(8M 尿素、10mM EDTA:エチレンジアミン四酢酸、0.05%BPB:ブロモフェノールブルー)24μLに加えた。−70℃で保存した後、各サンプルを8M 尿素存在下でアクリルアミドゲル電気泳動を行うことにより、サンプル中に含有されるアプタマーの分離を行った。次いで、ゲルをSYBR Green II(タカラバイオ社)で30分間染色した後、MOLECULAR IMAGER FX (BIO−RAD社)を用いてRNAの蛍光を検出した。得られた像により、残存アプタマーにあたるバンドを富士フィルム社製Science Lab 2005 Multi Gauge Ver3.0を用いて定量し、リン酸緩衝液で得られた結果を100%として各検体の血清中での残存量を測定した。
アプタマーを1mg/mLで生理食塩水に溶解し、雄性C57BL/6マウス(8週齢、チャールス・リバー社)に1mg/kgで静脈内投与した。5、15、30分後、1、2、4、6、8、24時間後、あるいはさらに48、72、96時間後にそれぞれ血液を採取した。血漿に分離し−70℃で保存した後、Judith M. Healyら(Pharmaceutical Research ,December 2004, Volume 21, Issue 12, pp 2234-2246)の方法に従い、ELOSA法(ハイブリダイゼーション法)を用いて本発明のアプタマーについて血漿中の残存核酸濃度を測定した。
以上より、本発明のアプタマーは従来公知のアプタマーと比較して、血中における安定性が有意に向上した。
改変修飾したアプタマーがIL−17の生理活性を生体内でも阻害できるか、Biochemical Pharmacology 77, 878−887 (2009)を参考に、マウス空気嚢炎症モデルで確認した。
マウス空気嚢炎症モデルには、雄性C57BL/6J(7週齢、チャールス・リバー社)マウスを用いた(n=4又は5)。まず背部の剃毛を行い、その翌日及び4日後に背部皮下に空気を2.5mL注入した。2回目の空気注入より3日後に、実施例5に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマーを腹腔内投与し、1時間後にIL−17(0.5mg)を含む2%カルボメチルセルロース水溶液を空気嚢内に注入しIL−6産生を誘導した。IL−17を注入してから24時間後に空気嚢内の滲出液を回収し、滲出液中のIL−6量をELISAで測定した。IL−6産生抑制率(%)を算出した結果を下表18及び19に示す。なお、表18及び19では、本発明のアプタマーとの比較のために、従来公知のIL−17に対するアプタマー(アプタマー番号50及び51)を使用した。
Heather L. Rizzoらの方法(J Immunol.186,1495−1502(2011))に従い、本発明のアプタマーのIL−23誘導乾癬モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性C57BL/6マウス(7週齢、チャールス・リバー社)の左耳介に0.1%ウシ血清アルブミンを含むPBS(20μL)のみを、右耳介にはマウスIL−23(eBioscience社、1μg/20μL)をそれぞれ1日1回、4日間連日皮内投与した。その後、実施例2−1に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマー(アプタマー番号8)(5mg/kg)を1日1回、連日腹腔内投与した。なお、ポジティブコントロールとして、抗IL−17抗体(eBioscience社、100μg/head)を1日1回、1日おきに腹腔内投与し、ネガティブコントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、連日腹腔内投与した。マウスIL−23の最終投与から24時間後にダイヤル・シックネス・ゲージ(G−1A、PEACOCK社)で両耳介の厚さを測定し、本発明のアプタマーの乾癬様皮膚炎に対する薬効を評価した。
Heather L. Rizzoらの方法(J Immunol.186,1495−1502(2011))に従い、本発明のアプタマーのIL−23誘導乾癬モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性C57BL/6マウス(7週齢、チャールス・リバー社)の左耳介に0.1%ウシ血清アルブミンを含むPBS(20μL)を、右耳介にはマウスIL−23(eBioscience社、1μg/20μL)をそれぞれ1日1回、4日間連日皮内投与した。その後、実施例2−2に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマー(アプタマー番号48)(10mg/kg)および同様の方法でPEG修飾された従来公知のアプタマー(アプタマー番号51)(10mg/kg)を1日1回、皮内投与する前日から5日間連日腹腔内投与した。なお、ポジティブコントロールとして、抗IL−17抗体(eBioscience社、100μg/head)を1日1回、皮内投与する当日から1日おきに腹腔内投与し、ネガティブコントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、皮内投与する前日から5日間連日腹腔内投与した。マウスIL−23の最終投与から24時間後にダイヤル・シックネス・ゲージ(G−1A、PEACOCK社)で両耳介の厚さを測定し、本発明のアプタマーの乾癬様皮膚炎に対する薬効を評価した。
A Ishiguroらの方法(Arthritis Rheum.63,455−466(2011))に従い、本発明のアプタマーのグルコース−6−リン酸イソメラーゼ(GPI)誘導関節炎モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性DBA/1マウス(8週齢、チャールス・リバー社)の尾根部に完全アジュバント(Difco)で乳化したマウスGPI(300μg/head)を皮内投与するとともに、実施例2に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマー(アプタマー番号8)(5mg/kg)の投与を開始した。アプタマーは1日1回、隔日で腹腔内に投与された。なお、コントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、隔日で腹腔内に投与した。また、毎日動物を観察し、各肢の炎症の程度を0(無症状)から2(肢全体の発赤と最大の腫脹)までの3段階でスコア化し、本発明のアプタマーの関節炎に対する薬効を評価した。
S Toyamaらの方法(Arthritis Res Ther 12,R92(2010))に従い、本発明のアプタマーのコラーゲン誘導関節炎モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性DBA/1マウス(8週齢、チャールス・リバー社)の尾根部に完全アジュバント(Chondrex社)で乳化したウシII型コラーゲン(200μg/head、コラーゲン技術研修会)を皮内投与した(実験第1日目)。実験第22日目に不完全アジュバントで乳化したウシII型コラーゲンで追加免疫するとともに、実施例2−1に記載の方法によりPEG修飾した本発明のアプタマー(アプタマー番号8)(5mg/kg)を1日1回、16日間連日腹腔内投与した。なお、コントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、連日腹腔内投与した。毎日動物を観察し、各肢の炎症の程度を0(無症状)から4(肢全体の発赤と最大の腫脹)までの5段階でスコア化し、本発明のアプタマーの関節炎に対する薬効を評価した。
実施例11−1と同様の方法により、本発明のアプタマーのコラーゲン誘導関節炎モデルに対する抑制作用を調べたが、本発明のアプタマーとしては、実施例2−2に記載の方法によりPEG修飾した本発明のアプタマー(アプタマー番号64)(5mg/kg)および同様の方法でPEG修飾した従来公知のアプタマー(アプタマー番号51)(5mg/kg)を使用し、コントロールについては、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、16日間連日腹腔内投与した。
Heather L. Rizzoらの方法(J Immunol.186,1495−1502(2011))に従い、本発明のアプタマーのIL−23誘導乾癬モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性C57BL/6マウス(7週齢、チャールス・リバー社)の左耳介に0.1%ウシ血清アルブミンを含むPBS(20μL)のみを、右耳介にはマウスIL−23(eBioscience社、1μg/20μL)をそれぞれ1日1回、4日間連日皮内投与した。その後、実施例5に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマー(アプタマー番号8)(5mg/kg)を1日1回、連日腹腔内投与した。なお、ポジティブコントロールとして、抗IL−17抗体(eBioscience社、100μg/head)を1日1回、1日おきに腹腔内投与し、ネガティブコントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、連日腹腔内投与した。マウスIL−23の最終投与から24時間後にダイヤル・シックネス・ゲージ(G−1A、PEACOCK社)で両耳介の厚さを測定し、本発明のアプタマーの乾癬様皮膚炎に対する薬効を評価した。
Heather L. Rizzoらの方法(J Immunol.186,1495−1502(2011))に従い、本発明のアプタマーのIL−23誘導乾癬モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性C57BL/6マウス(7週齢、チャールス・リバー社)の左耳介に0.1%ウシ血清アルブミンを含むPBS(20μL)を、右耳介にはマウスIL−23(eBioscience社、1μg/20μL)をそれぞれ1日1回、4日間連日皮内投与した。その後、実施例5に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマー(アプタマー番号48)(10mg/kg)および同様の方法でPEG修飾された従来公知のアプタマー(アプタマー番号51)(10mg/kg)を1日1回、皮内投与する前日から5日間連日腹腔内投与した。なお、ポジティブコントロールとして、抗IL−17抗体(eBioscience社、100μg/head)を1日1回、皮内投与する当日から1日おきに腹腔内投与し、ネガティブコントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、皮内投与する前日から5日間連日腹腔内投与した。マウスIL−23の最終投与から24時間後にダイヤル・シックネス・ゲージ(G−1A、PEACOCK社)で両耳介の厚さを測定し、本発明のアプタマーの乾癬様皮膚炎に対する薬効を評価した。
A Ishiguroらの方法(Arthritis Rheum.63,455−466(2011))に従い、本発明のアプタマーのグルコース−6−リン酸イソメラーゼ(GPI)誘導関節炎モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性DBA/1マウス(8週齢、チャールス・リバー社)の尾根部に完全アジュバント(Difco)で乳化したマウスGPI(300μg/head)を皮内投与するとともに、実施例5に記載の方法によりPEG修飾された本発明のアプタマー(アプタマー番号8)(5mg/kg)の投与を開始した。アプタマーは1日1回、隔日で腹腔内に投与された。なお、コントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、隔日で腹腔内に投与した。また、毎日動物を観察し、各肢の炎症の程度を0(無症状)から2(肢全体の発赤と最大の腫脹)までの3段階でスコア化し、本発明のアプタマーの関節炎に対する薬効を評価した。
S Toyamaらの方法(Arthritis Res Ther 12,R92(2010))に従い、本発明のアプタマーのコラーゲン誘導関節炎モデルに対する抑制作用を調べた。
すなわち、雄性DBA/1マウス(8週齢、チャールス・リバー社)の尾根部に完全アジュバント(Chondrex社)で乳化したウシII型コラーゲン(200μg/head、コラーゲン技術研修会)を皮内投与した(実験第1日目)。実験第22日目に不完全アジュバントで乳化したウシII型コラーゲンで追加免疫するとともに、実施例5に記載の方法によりPEG修飾した本発明のアプタマー(アプタマー番号8)(5mg/kg)を1日1回、16日間連日腹腔内投与した。なお、コントロールとして、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、連日腹腔内投与した。毎日動物を観察し、各肢の炎症の程度を0(無症状)から4(肢全体の発赤と最大の腫脹)までの5段階でスコア化し、本発明のアプタマーの関節炎に対する薬効を評価した。
実施例11−1と同様の方法により、本発明のアプタマーのコラーゲン誘導関節炎モデルに対する抑制作用を調べたが、本発明のアプタマーとしては、実施例5に記載の方法によりPEG修飾した本発明のアプタマー(アプタマー番号64)(5mg/kg)および同様の方法でPEG修飾した従来公知のアプタマー(アプタマー番号51)(5mg/kg)を使用し、コントロールについては、生理食塩水を10mL/kgで1日1回、16日間連日腹腔内投与した。
Claims (23)
- 下記式(Ia):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、
a、g、c及びuは、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルであるRNAを示し、
rは、塩基がアデニン又はグアニンであるRNAを示し、
a’、g’及びc’は、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン及びシトシンである、RNA又はDNAを示し、
u’は、塩基がウラシルであるRNA、塩基がウラシルであるDNA又は塩基がチミンであるDNAを示し、
ヌクレオチドにおける括弧は、そのヌクレオチドの修飾を示し、
(M)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(F)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X1)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X2)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(X3)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X4)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子又はO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X5)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されていることを示し、
(X6)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、ホスホロチオエート化されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(X7)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子又はO−メチル基で置き換えられていることを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマー。 - 下記式(Ia’):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g(X5)c(M)c(M)Gg(M)a(X4)gg(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a(X2)g(X5)u’(F)r(X3)a(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u(X7)a(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c、u及びr、a’、c’及びu’、並びに(M)、(F)及び(X2)〜(X5)及び(X7)は式(Ia)と同義であり、
Gは、塩基がグアニンであるDNAを示す]
で表される配列を含む、請求項1記載のアプタマー。 - 下記式(I):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X2)gg(M)a(M)gu’(F)c(F)a’(X2)gu’(F)a(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(F)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c及びu、a’、g’、c’及びu’、並びに(M)、(F)及び(X1)〜(X3)は、式(Ia)と同義である。]
で表される配列を含む、請求項1記載のアプタマー。 - 下記式(Ia”):
g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g(X5)c(M)c(M)Gg(M)a(X7)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a(F)g(X6)u’(F)r(X3)a(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)
[式中、a、g、c、u及びr、a’、c’及びu’、並びに(M)、(F)、(X3)及び(X5)〜(X7)は式(Ia)と同義であり、
Gは、塩基がグアニンであるDNAを示す]
で表される配列を含む、請求項1記載のアプタマー。 - 式(Ia”)において、3’末端側のc’(M)c’(M)c’(M)がc(M)c(M)c(M)である、請求項4に記載のアプタマー。
- 式(Ia)、(Ia’)、(I)又は(Ia”)で表される配列の5’末端に、RNAの場合にはリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていてもよい、塩基がグアニンであるヌクレオチドが付加され、及び/又は3’末端に塩基がシトシンであるヌクレオチドが付加された、請求項1〜5のいずれか一項記載のアプタマー。
- アプタマー番号52〜94のいずれかに示される配列を含む、請求項1記載のアプタマー。
- アプタマー番号3〜49のいずれかに示される配列を含む、請求項3記載のアプタマー。
- 塩基長が70以下である、請求項1〜8のいずれか一項記載のアプタマー。
- 下記式(II):
g(x1)g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)c’(x3)
[式中、
a、g、c及びuは、それぞれ、塩基がアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルであるRNAを示し、
g’及びc’は、それぞれ、塩基がグアニン及びシトシンである、RNA又はDNAを示し、
ヌクレオチドにおける括弧は、そのヌクレオチドの修飾を示し、
(F)は、ヌクレオチドのリボースの2’位のヒドロキシル基がフッ素原子で置き換えられていることを示し、
(S)は、ヌクレオチドがRNAの場合に、ホスホロチオエート化されていることを示し、
(x1)は、ヌクレオチドがLocked Nucleic Acid(LNA)修飾されているか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(x2)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はヌクレオチドがRNAの場合に、そのリボースの2’位のヒドロキシル基がO−メチル基で置き換えられていることを示し、
(x3)は、ヌクレオチドが非修飾であるか、又はLNA修飾されていることを示す]
で表される配列を含む、IL−17に結合し、IL−17とIL−17受容体との結合を阻害するアプタマー。 - アプタマー番号1又は2に示される配列を含む、請求項10記載のアプタマー。
- 塩基長が70以下である、請求項10又は11記載のアプタマー。
- inverted dT又はポリエチレングリコールで修飾されている、請求項1〜12のいずれか一項記載のアプタマー。
- inverted dT又はポリエチレングリコールが、アプタマーの5’末端及び/又は3’末端に結合している、請求項13記載のアプタマー。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー及び機能性物質を含む複合体。
- 機能性物質が、親和性物質、標識用物質、酵素、薬物送達媒体又は薬物である、請求項15記載の複合体。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を含む医薬。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を含む炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、アレルギー、又は感染症に関連する治療又は予防に用いる医薬。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を含む診断薬。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を含む検出用プローブ。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を含むIL−17精製用担体;
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を用いることを特徴とする、IL−17の検出方法;
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のアプタマー或いは請求項15又は16記載の複合体を用いることを特徴とする、IL−17の精製方法。
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