JPWO2011122620A1 - フェニルアラニン誘導体を含有する医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明で対象とする式(A)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、α4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献1や特許文献2の記載に従って製造することができる。
式(A)で表される化合物を含む広範のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする溶解性や吸収性を向上させた形態の固体分散体医薬製剤が特許文献3に開示されている。又、特許文献4には徐放性経口投与製剤が開示されている。
式(A)で表される化合物を有効成分とする医薬製剤においては、種々の要求により、一回の投与単位中に含まれる有効成分の量を多くすることが必要な場合が有り、これに対応するために医薬製剤の溶解性や保存安定性に関して、より一層優れた医薬製剤が求められるようになってきた。
すなわち、本発明は、水溶性高分子物質マトリックス中に分散されている式(A)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩、及びクロスポビドンを含有することを特徴とする医薬製剤を提供する。
この化合物は、特許文献1や特許文献2(実施例1)に記載の方法により得ることができる。
化合物(A)の医薬的に許容される塩としては、例えば、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸など)との塩、有機カルボン酸(酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等)との塩、有機スルホン酸(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、式(1)の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明の化合物(A)には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
また、特許文献5には化合物(A)の結晶が開示されており、本発明の医薬製剤の製造にはこれらの結晶を原料として用いることもできる。
本発明で用いられる水溶性高分子物質としては、水溶性であり、かつ化合物(A)またはその医薬的に許容される塩を溶解または分散できるものであれば特に制限はなく、各種合成高分子および天然高分子が用いられる。これら水溶性高分子物質としては、セルロース類およびその誘導体(例えば、メチルセルロース、ヒプロメロース(別名:ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース);合成高分子(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリルコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、カルボキシルビニルポリマー);天然高分子及び糖類(例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム)等が好ましいものとして挙げられる。
中でも好ましい水溶性高分子物質として、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられるが、特に、メチルセルロース、ヒプロメロースがより好ましく用いられる。
これら高分子物質は単独または混合して用いることができる。
又、本発明の医薬製剤における化合物(A)の含有量は14〜40質量%であるのが好ましく、より好ましくは22〜38質量%、さらに好ましくは28〜35質量%である。
水溶性高分子マトリックス中に分散された化合物(A)又はその医薬的に許容される塩は、例えば、溶媒法、溶融法、加熱加圧溶融混練法、混合粉砕法により調製できる。
溶媒法とは、化合物(A)またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質と共に有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を常法により除去し、化合物(A)またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質に吸着させる方法である。
有機溶媒に溶解または分散させる方法としては、
(i)化合物(A)またはその医薬的に許容される塩のみを有機溶媒に溶解または分散させ、この溶液を水溶性高分子物質に分散させる方法、および、
(ii)化合物(A)またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質と共に有機溶媒に溶解または分散させる方法が挙げられる。
また溶媒法に用いられる有機溶媒として、上記有機溶媒と水との混合溶媒も挙げられる。
溶融法による固体分散体医薬製剤は、例えば加熱付き攪拌造粒装置を用いて製造される。
具体的には、化合物(A)またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質との混合物を予め調製する。この混合物には必要に応じて、前述の可塑剤や界面活性剤等を添加してもよい。処理温度、処理時間等の条件は、使用する化合物、水溶性高分子物質、添加剤等により異なるが、処理温度としては、室温〜300℃、処理時間としては、数分〜十数時間の範囲内である。また、冷却温度としては、−100℃〜室温の範囲内である。
化合物(A)またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質及び必要に応じて前述の添加剤を予め混合する。これを粉体供給速度10〜200g〜g/分で供給する。処理スクリュー回転数50〜300rpm、処理温度25℃〜300℃で行う。このプラスチック様の固体分散体を、粉砕機を用いて粉砕し、固体分散体を得る。
混合粉砕法とは、化合物(A)またはその医薬的に許容される塩を水溶性高分子物質と共に混合した後、化合物(A)またはその医薬的に許容される塩が非晶質状態となるように粉砕する方法をいう。
混合および粉砕は、混合機および粉砕機を用いて常法で行うことができる。ここで、粉砕は水溶性高分子と化合物(A)をカッターミル、ボールミル、ハンマーミル、乳鉢等により行うことが好ましい。
クロスポビドンは、別名1−エテニル−2−ピロリヂノンホモポリマーと呼ばれ、1−ビニル−2−ピロリドンの架橋重合物である。白色〜微黄色の粉末であって、水にほとんど溶けない。本発明では、クロスポビドンを崩壊剤として使用する。クロスポビドンの量は、医薬製剤総量に対して0.1〜20質量%であるのが好ましく、より好ましくは1〜15質量%である。
本発明では、さらに、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン(部分α化デンプンなど)、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる1種又は2種以上の崩壊剤を併用することができる。このうち、クロスカルメロースナトリウムを併用するのが好ましい。この場合、医薬製剤総量の許容範囲内において、クロスポビドン100質量部あたり、クロスカルメロースナトリウムを10〜1000質量部併用するのが好ましく、より好ましくは50〜600質量部である。
上記賦形剤としては、マンニトール、α化デンプン(部分α化デンプンなど)及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも1種を含むことが好ましい。
有機溶媒の除去としては、例えば、減圧乾燥または加熱乾燥することにより行うことができる。処理圧力、処理温度、処理時間等の条件は、使用する化合物、水溶性高分子物質、有機溶媒等により異なるが、処理圧力としては、1mmHg〜常圧、処理温度としては、室温〜250℃、処理時間としては、数分〜数日の範囲内である。
本発明の製剤として、錠剤を調製する場合には、上記化合物(A)またはその医薬的に許容される塩を水溶性高分子物質に分散かつ吸着させる方法により得た、有機溶媒が留去されている混合物をそのまま打錠工程へ送ってもよいが、本発明の製剤に含まれる崩壊剤の少なくとも一部を残しておき、打錠工程の前に、これらを前記混合物と混合し、その後、打錠工程を行うのが好ましい。ここで特に、クロスポビドンの全量を残しておき、打錠工程の前に前記混合物と混合し、その後、打錠工程を行うのが好ましく、更にここで、滑沢剤もその全量を残しておき、クロスポピドンと共に打錠工程の前に混合し、打錠工程を行うのが好ましい。
本発明では、錠剤を得た後、その表面にコーティング剤を施して、コーティング錠にしてもよい。
水溶性高分子が好ましく、特に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ヒプロメロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、プルラン、ゼラチン、寒天、アラビアゴムが好ましい。
ここで、コーティングの量は医薬製剤の溶出速度があまり変化しない程度の量であり、製剤の固形分被覆率が、例えば0.1〜20質量%、好適には0.5〜10質量%、更に好適には、1〜7質量%である。
また、化合物(A)またはその医薬的に許容される塩は、又、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、そのような他の薬剤としては例えば、成分栄養剤(エレンタール(味の素社)など)、5−ASA製剤(メサラジン、サラゾスルファピリジン(スルファサラジン)など)、副腎皮質ホルモン製剤(プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソナイドなど)、抗菌剤(メトロニダゾールなど)が特に挙げられる。又、免疫抑制剤(アザチオプリン、6−メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムスなど)も併用する薬剤として挙げられる。又、抗サイトカイン薬としては、抗TNFα抗体(インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ・ペゴル、ゴリムマブなど)、抗IL−6受容体抗体(トシリズマブなど)、抗IL−12/23抗体(ウステキヌマブ、ブリアキヌマブなど)、抗IL−17受容体抗体(AMG827、AIN457など)や、低分子薬であるIL−12/23産生阻害剤(STA−5326など)やPDE−4阻害剤(テトミラストなど)も挙げられる。さらに、細胞浸潤阻害剤としてCCR9阻害剤(GSK1605786、CCX025など)や抗α4β7インテグリン抗体(ベドリズマブなど)も挙げられる。又、薬剤に限らず上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の治療法と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、白血球除去療法(GCAP、LCAPなど)が挙げられる。
よって、本発明の製剤は、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。また、本発明の製剤は、上記疾患に対する他の治療方法と併用して用いることもできる。
次に、本発明の医薬製剤について、実施例に基づいて説明する。
メチルセルロース(SM-4:信越化学工業製)1050gにメタノール3850gを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン15400gを入れて、攪拌し溶解後、化合物(A)700gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機(FLO-5:フロイント産業製)内にPCS PC-10(部分α化デンプン:旭化成ケミカルズ製)269g、Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム:大日本住友製薬製)230g、セオラスPH-102(結晶セルロース:旭化成ケミカルズ製)403g、マンニットP(マンニトール:三菱商事フードテック製)217gを仕込み、混合および乾燥後、スプレー液20160gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒の100質量部に対して、クロスポビドン(ISPジャパン製)2.0質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)0.5質量部を添加混合して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠にヒプロメロースにてフィルムコーティング(コーティング量:医薬製剤当たり4.7質量%)して、1錠当たり化合物(A)を120mg含有する医薬製剤を得た。
メチルセルロース(SM-4:信越化学工業製)1104gにメタノール3267gを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン13069gを入れて、攪拌し溶解後、化合物(A)960gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機(FLO-5:フロイント産業製)内にPCS PC-10(部分α化デンプン:旭化成ケミカルズ製)200g、Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム:大日本住友製薬製)240g、セオラスPH-102(結晶セルロース:旭化成ケミカルズ製)360g、マンニットP(マンニトール:三菱商事フードテック製)120gを仕込み、混合および乾燥後、スプレー液18400gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒の100質量部に対して、クロスポビドン(ISPジャパン製)2.7質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)0.5質量部を添加混合して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠にヒプロメロースにてフィルムコーティング(コーティング量:医薬製剤当たり4.7質量%)して、1錠当たり化合物(A)を240mg含有する医薬製剤を得た。
メチルセルロース(SM-4:信越化学工業製)1200gにメタノール3568gを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン14272gを入れて、攪拌し溶解後、化合物(A)960gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機(FLO-5:フロイント産業製)内にPCS PC-10(部分α化デンプン:旭化成ケミカルズ製)148g、Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム:大日本住友製薬製)176g、セオラスPH-102(結晶セルロース:旭化成ケミカルズ製)224g、マンニットP(マンニトール:三菱商事フードテック製)76gを仕込み、混合および乾燥後、スプレー液20000gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒の100質量部に対して、クロスポビドン(ISPジャパン製)8.6質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)0.6質量部を添加混合して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠にヒプロメロースにてフィルムコーティング(コーティング量:医薬製剤当たり4.7質量%)して、1錠当たり化合物(A)を240mg含有する医薬製剤を得た。
得られた顆粒の100質量部に対してクロスポビドンを10.1質量部の添加に変更し、素錠を得た以外は、実施例3と同様にして、コーティング医薬製剤を得た。
比較例1
クロスポビドンを添加せず、素錠を得た以外は、実施例3と同様にして、コーティングし、1錠当たり化合物(A)を240mg含有する医薬製剤を得た。
比較例2
メチルセルロース(SM-4:信越化学工業製)966gにメタノール2859gを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン11435gを入れて、攪拌し溶解後、化合物(A)840gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機(FLO-5:フロイント産業製)内にPCS PC-10(部分α化デンプン:旭化成ケミカルズ製)210g、Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム:大日本住友製薬製)182g、セオラスPH-102(結晶セルロース:旭化成ケミカルズ製)315g、マンニットP(マンニトール:三菱商事フードテック製)168gを仕込み、混合および乾燥後、スプレー液16100gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒の100質量部に対して、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)0.5質量部のみを添加混合して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠にヒプロメロースにてフィルムコーティング(コーティング量:医薬製剤当たり4.7質量%)して、1錠当たり化合物(A)を240mg含有する医薬製剤を得た。
このようにして調製した医薬製剤の溶出性と保存安定性を、以下の方法で調べた。
日本薬局方第十五改正、パドル法(毎分50回転)により溶出試験液(0.5w/v%もしくは1.0w/v%ラウリル硫酸ナトリウム入りpH4.0の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol/L))900mLを用い、化合物(A)の溶出率15分値、30分値、45分値、60分値を測定して行った。
保存安定性(保存後溶出性)
各コーティング医薬製剤を60℃湿度なりゆきの気密条件下で2週間から1ヶ月保存を行った後、日本薬局方第十五改正、パドル法(毎分50回転)により溶出試験液(0.5w/v%もしくは1.0w/v%ラウリル硫酸ナトリウム入りpH4.0の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol/L))900mLを用い、化合物(A)の溶出率15分値、30分値、45分値、60分値を測定して行った。
結果をまとめて表1に示す。
比較例1や比較例2も概ね良好な溶出を示しているものの、実施例1〜4はいずれも、初期溶出性と保存後溶出性のいずれも、15min値で50%以上、45分値で75%以上という、より優れた溶出性を示した。
本発明の医薬製剤は、α4インテグリン阻害作用を有し、α4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤として有用である。
Claims (11)
- 水溶性高分子物質が、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースから選ばれるセルロース類又はその誘導体;ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリルコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、カルボキシルビニルポリマーから選ばれる合成高分子;アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガムから選ばれる天然高分子または糖類から選ばれる1以上の高分子物質である請求項1記載の医薬製剤。
- 水溶性高分子物質が、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる1以上の高分子物質である請求項1記載の医薬製剤。
- 水溶性高分子物質マトリックス中に分散されている式(A)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩からなる分散体とクロスポビドンとの造粒物を含有する請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 式(A)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を14〜40質量%含有し、水溶性高分子物質を、該化合物又はその医薬的に許容される塩1質量部に対して0.1〜10質量部含有し、クロスポビドンを0.1〜20質量%含有する請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬製剤。
- さらに、クロスカルメロースナトリウムを含有する請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 賦形剤を含有する請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 賦形剤が、マンニトール、α化デンプン及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも1種である請求項7記載の医薬製剤。
- 錠剤の形態にある請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 錠剤の表面がコーティング剤により被覆されたコーティング錠の形態にある請求項9記載の医薬製剤。
- コーティング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ヒプロメロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、プルラン、ゼラチン、寒天及びアラビアゴムからなら群から選ばれる少なくとも1種である請求項10記載の医薬製剤。
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