JPWO2009048081A1 - 脂肪性肝疾患の診断方法、診断装置、診断プログラム及び脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Ludwig, J., Viggiano, T.R., McGill, et al. :Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 55:434-438, 1980 John B. Dixon et al., Gastroenterology 2001; 121, 91-100及びGastroenterology 2002; 123, 1705-1725 Gastroenterology 2002; 123, 1705-1725
血液由来試料に含まれるリポタンパク質を分析する際には、特許登録番号第3899041号に開示された分析方法、分析装置及び分析プログラムを使用することができる。以下の説明では、便宜上、コレステロール及び中性脂肪(トリグリセリド)を測定する場合について説明する。但し、本発明に適用する場合には、コレステロール成分及び中性脂肪成分以外にもリン脂質成分やフリーコレステロール成分を測定するように、測定試薬を適宜変更することができる。本分析方法、分析装置及び分析プログラムは、試料中に含まれるリポタンパク質成分を粒径に依存して分離するとともに、分離後のリポタンパク質成分に含まれるコレステロール成分及びトリグリセリド成分を定量するものである。
血液由来試料に含まれるリポタンパク質を分析する手法としては、上述した分析方法に限定されず、従来公知の如何なる手法を適用しても良い。血液由来試料に含まれるリポタンパク質を分析する手法としては、例えば、電気泳動を用いた手法(新生化学実験講座4、脂質I「中性脂質とリポタンパク質」東京化学同人日本生化学会編、1993、p206〜217参照)、NMRを用いた方法(J. D. Otvos et al., Clinical Chemistry, vol.37, No3, p377-386, 1991参照)、超遠心分離装置を用いた方法(新生化学実験講座4、脂質I「中性脂質とリポタンパク質」東京化学同人日本生化学会編、1993、p187〜206参照)等を適宜利用して測定することができる。これら分析方法は、測定原理がそれぞれ異なるものではあるが、主要クラス及びサブクラスの測定値が互いに相関していることが知られている。例えば、NMR法と酵素法との比較にはJ. D. Otvos et al., Clinical Chemistry, vol.37, No3, p377-386, 1991を参照することができ、電気泳動法と超遠心法との比較にはT. Kido et al., Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Vol.8, No.1, p7-13, 2001を参照することができ、HPLC法と超遠心法と酵素法との比較には岡崎三代, 臨床検査, vol.40, No.12, p1281-1292を参照することができ、HPLC法と酵素法との比較には岡崎三代ら, 臨床検査, vol.40, No.12, p1309-1313を参照することができる。したがって、本発明において、カイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質に由来する測定値を分析結果として得るにはこれら如何なる手法を用いてもよい。
また、血液由来試料に含まれるリポタンパク質を分析する手法としては、カイロマイクロン・レムナント及び/又は超低比重リポタンパク質・レムナントに由来する成分を測定する方法を適用しても良い。すなわち、レムナントリポタンパク質に特異的に存在するアポリポタンパク質に対する抗体若しくはレムナントリポタンパク質以外のリポタンパク質に特異的に存在するアポリポタンパク質に対する抗体を用いてレムナントリポタンパク質を他のリポタンパク質から分離し、その後、レムナントリポタンパク質に由来する成分を分析すればよい。
以上のように、被験者から採取した血液由来試料に含まれるカイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種の分析結果を得た後、得られた分析結果に基づいて、被験者について脂肪性肝疾患への罹患の可能性を判定することができる。
材料及び方法
<血清試料>
肝生検や各種検査にて診断が確定した健常者、単純性脂肪肝患者、NASH患者、ASH患者より文書による同意を得て早朝空腹時に採血し、血清分離を行った。また、NASHについては、肝生検の結果より、線維化の進行度により重症度を判定し、F1、F2、F3、F4に分類した。これらF1、F2、F3及びF4は、上述したBruntらの4段階分類(stage 1〜4)にそれぞれ対応している。
本実施例において、血清試料に含まれるリポタンパク質の分析は、図1に示した分析装置を用いて行った。具体的に、本実施例では分析装置におけるHPLC装置として、Prominenceシリーズ(島津製作所社製)を使用した。分析カラムは、TSKgel LipopropakXL(東ソー株式会社製)を用いた。本実施例では、HPLC装置により分離されたカイロマイクロン及び超低比重リポタンパク質に含まれるコレステロール、中性脂肪、リン脂質及びフリーコレステロールを検出した。
健常者、単純性脂肪肝患者、NASH患者及びASH患者について血清試料中に含まれるカイロマイクロン分画中のコレステロール濃度、中性脂肪濃度、フリーコレステロール濃度及びリン脂質濃度を測定した結果をそれぞれ図3〜6に示す。図3〜6に示すように、血清試料中に含まれるカイロマイクロン分画中のコレステロール濃度、中性脂肪濃度、リン脂質濃度及びフリーコレステロール濃度は、健常人、単純性脂肪肝及びNASHの進行度に応じて順に有意に上昇することがわかった。すなわち脂肪性肝疾患の進展に伴い、カイロマイクロンが血中に増加することがわかった。また、ASH患者では、健常人よりも低濃度であることがわかった。
カイロマイクロンは、腸で吸収された脂質を材料に腸管内で合成されて、リンパ管を経て肝臓の速やかに取り込まれ代謝される。通常、カイロマイクロンの代謝は非常に早く数10分以内に代謝されてしまう。脂肪性肝疾患患者においては、血中のカイロマイクロンが増加することから、肝臓におけるカイロマイクロン代謝の異常が生じていると考えられる。すなわち、脂肪性肝疾患の進展に伴い肝臓におけるカイロマイクロン代謝能力が低下するため、腸で合成されたカイロマイクロンを代謝できず、その結果としてカイロマイクロンが血中に増加すると考えられる。また、カイロマイクロンの血中増加に伴い、レムナントリポプロテインが増加すると予想される。今回の実験において総コレステロール濃度に対する超低比重リポタンパク質分画中のコレステロール濃度は顕著に増加しているが、これは肝臓の機能低下する一方でカイロマイクロンの代謝しきれなかった残渣、すなわちレムナントリポタンパクが蓄積していることを示している。
以上の結果及び考察から、診断対象者の血清試料中の超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種に含まれる成分の濃度、あるいはこれらのマーカーとなる蛋白質を測定することによって、当該診断対象者が単純性脂肪肝であるかNASHであるか診断でき、また当該診断対象者NASHの進行度について診断できることが明らかとなった。
Claims (53)
- 被験者から採取した血液由来試料に含まれるカイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種を分析する工程と、当該分析の結果に基づいて脂肪性肝疾患への罹患、前記疾患の重症度又は前記疾患に対する治療効果を判定する工程とを含む脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記血液由来試料は血清試料であることを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記分析する工程では、カイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種に含まれる成分の濃度を測定することを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記成分は、コレステロール、中性脂肪、リン脂質及びフリーコレステロールからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項3記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記カイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種は、高速液体クロマトグラフィーによって分析される、液体クロマトグラフィー-質量分析法により分析される、ガスクロマトグラフィー-質量分析法によって分析される、酵素試薬によって分析される、電気泳動法により分析される、核磁気共鳴法により分析される又は超遠心分離法により分析されることを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記分析する工程は、
前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を液体クロマトグラフィーで分離し、分離したリポタンパク質に含まれる成分に由来する信号を検出する工程と、
少なくともカイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質が粒子径により規定される複数のサブクラスにより構成されていると仮定し、上記検出した信号を用いて、各サブクラスに対応するピークからなる近似波形を算出する工程と、
得られた近似波形に基づいて、カイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質に相当する複数のピークの合計として分析する工程とを含む、ことを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。 - 前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で複数の主要クラスに分離したときに、前記カイロマイクロンは平均粒子径が80nmを超える主要クラス成分であり、前記超低比重リポタンパク質は前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で分離したときに平均粒子径が30〜80nmである主要クラス成分であることを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で複数の主要クラスに分離し、各主要クラスが複数のサブクラスにより構成されているとしたときに、前記カイロマイクロンは、平均粒子径が90nmを超えるサブクラス成分及び平均粒子径が64〜90nmであるサブクラス成分の合計であり、前記超低比重リポタンパク質は、平均粒子径が53.6〜75nmであるサブクラス成分、平均粒子径が44.5〜64nmであるサブクラス成分、平均粒子径が36.8〜53.6nmであるサブクラス成分、平均粒子径が31.3〜44.5nmであるサブクラス成分及び平均粒子径が28.6〜36.8nmであるサブクラス成分の合計であることを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記判定する工程では、前記分析結果に基づいて健常群又は脂肪性肝疾患に分類することを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記判定する工程では、前記分析結果に基づいて前記被験者における脂肪性肝疾患の進行度を判定することを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記脂肪性肝疾患の進行度は、非アルコール性単純性脂肪肝を認める1型、非アルコール性脂肪性肝炎を認める2型、非アルコール性脂肪性肝壊死を認める3型、及びマロリー体(Mallory Body)ないしは線維化を伴う肝細胞壊死を認める4型で定義されることを特徴とする請求項10記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記判定する工程では、非アルコール性脂肪性肝炎に分類された前記被験者を、前記分析結果に基づいて非アルコール性脂肪性肝炎の進行度について更に分類することを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記進行度は、非アルコール性脂肪性肝炎における線維化分類のステージ1〜4で定義されることを特徴とする請求項12記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記進行度は、非アルコール性脂肪性肝炎における壊死・炎症グレード1〜3で定義されることを特徴とする請求項12記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記判定する工程では、前記分析結果に基づいて前記被験者を、健常群、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性単純性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎に分類することを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 前記判定する工程では、脂肪性肝炎が疑われる前記被験者を、前記分析結果に基づいてアルコール性脂肪性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝炎に分類することを特徴とする請求項1記載の脂肪性肝疾患の診断方法。
- 被験者から採取した血液由来試料に含まれるカイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種を分析する分析手段と、
前記分析手段で分析した結果を入力する入力手段と、
前記入力手段で入力した分析結果に基づいて脂肪性肝疾患への罹患、前記疾患の重症度又は前記疾患に対する治療効果を判定する演算手段と
を備える脂肪性肝疾患の診断装置。 - 前記血液由来試料は血清試料であることを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記分析手段は、カイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種に含まれる成分の濃度を測定することを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記成分は、コレステロール、中性脂肪、リン脂質及びフリーコレステロールからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項19記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記分析手段は、高速液体クロマトグラフィー装置、液体クロマトグラフィー-質量分析装置、ガスクロマトグラフィー-質量分析装置、酵素試薬反応装置、電気泳動装置、核磁気共鳴装置又は超遠心分離装置であることを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記分析手段は、
前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を分離する液体クロマトグラフィー装置と、前記液体クロマトグラフィー装置で分離したリポタンパク質に含まれる成分に由来する信号を検出する検出部と、
少なくともカイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質が粒子径により規定される複数のサブクラスにより構成されていると仮定し、上記検出部で検出した信号を用いて、各サブクラスに対応するピークからなる近似波形を算出する演算部と、
前記演算部で得られた近似波形に基づいて、カイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質に相当する複数のピークの合計として分析する分析部とを含むことを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。 - 前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で複数の主要クラスに分離したときに、前記カイロマイクロンは平均粒子径が80nmを超える主要クラス成分であり、前記超低比重リポタンパク質は前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で分離したときに平均粒子径が30〜80nmである主要クラス成分であることを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で複数の主要クラスに分離し、各主要クラスが複数のサブクラスにより構成されているとしたときに、前記カイロマイクロンは、平均粒子径が90nmを超えるサブクラス成分及び平均粒子径が64〜90nmであるサブクラス成分の合計であり、前記超低比重リポタンパク質は、平均粒子径が53.6〜75nmであるサブクラス成分、平均粒子径が44.5〜64nmであるサブクラス成分、平均粒子径が36.8〜53.6nmであるサブクラス成分、平均粒子径が31.3〜44.5nmであるサブクラス成分及び平均粒子径が28.6〜36.8nmであるサブクラス成分の合計であることを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記演算手段は、前記分析結果に基づいて健常群又は脂肪性肝疾患に分類することを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記演算手段は、前記分析結果に基づいて前記被験者における脂肪性肝疾患の進行度を判定することを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記脂肪性肝疾患の進行度は、非アルコール性単純性脂肪肝を認める1型、非アルコール性脂肪性肝炎を認める2型、非アルコール性脂肪性肝壊死を認める3型、及びマロリー体(Mallory Body)ないしは線維化を伴う肝細胞壊死を認める4型で定義されることを特徴とする請求項26記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記演算手段は、非アルコール性脂肪性肝炎に分類された前記被験者を、前記分析結果に基づいて非アルコール性脂肪性肝炎の進行度について更に分類することを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記進行度は、非アルコール性脂肪性肝炎における線維化分類のステージ1〜4で定義されることを特徴とする請求項28記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記進行度は、非アルコール性脂肪性肝炎における壊死・炎症グレード1〜3で定義されることを特徴とする請求項第28項記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記演算手段は、前記分析結果に基づいて前記被験者を、健常群、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性単純性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎に分類することを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 前記演算手段は、脂肪性肝炎が疑われる前記被験者を、前記分析結果に基づいてアルコール性脂肪性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝炎に分類することを特徴とする請求項17記載の脂肪性肝疾患の診断装置。
- 入力手段及び演算手段を有するコンピュータに、
被験者から採取した血液由来試料に含まれるカイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種の分析結果を前記入力手段が入力するステップと、
前記ステップで入力した分析結果に基づいて脂肪性肝疾患への罹患、前記疾患の重症度又は前記疾患に対する治療効果を前記演算手段が判定するステップとを実行させる脂肪性肝疾患の診断プログラム。 - 前記血液由来試料は血清試料であることを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記分析結果は、カイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種に含まれる成分の濃度であることを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記成分は、コレステロール、中性脂肪、リン脂質及びフリーコレステロールからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項35記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記入力手段は、高速液体クロマトグラフィー装置、液体クロマトグラフィー-質量分析装置、ガスクロマトグラフィー-質量分析装置、酵素試薬反応装置、電気泳動装置、核磁気共鳴装置又は超遠心分離装置から出力された分析結果、又は当該装置で分析された分析結果を記録した記録装置から出力された分析結果を入力することを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記分析結果は、
前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を液体クロマトグラフィーで分離し、分離したリポタンパク質に含まれる成分に由来する信号を検出する工程と、
少なくともカイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質が粒子径により規定される複数のサブクラスにより構成されていると仮定し、上記検出した信号を用いて、各サブクラスに対応するピークからなる近似波形を算出する工程と、
得られた近似波形に基づいて、カイロマイクロン及び/又は超低比重リポタンパク質に相当する複数のピークの合計として分析する工程により得られたデータであることを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。 - 前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で複数の主要クラスに分離したときに、前記カイロマイクロンは平均粒子径が80nmを超える主要クラス成分であり、前記超低比重リポタンパク質は前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で分離したときに平均粒子径が30〜80nmである主要クラス成分であることを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記血液由来試料に含まれるリポタンパク質を粒子径で複数の主要クラスに分離し、各主要クラスが複数のサブクラスにより構成されているとしたときに、前記カイロマイクロンは、平均粒子径が90nmを超えるサブクラス成分及び平均粒子径が64〜90nmであるサブクラス成分の合計であり、前記超低比重リポタンパク質は、平均粒子径が53.6〜75nmであるサブクラス成分、平均粒子径が44.5〜64nmであるサブクラス成分、平均粒子径が36.8〜53.6nmであるサブクラス成分、平均粒子径が31.3〜44.5nmであるサブクラス成分及び平均粒子径が28.6〜36.8nmであるサブクラス成分の合計であることを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記演算手段は、前記分析結果に基づいて健常群又は脂肪性肝疾患に分類することを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記演算手段は、前記分析結果に基づいて前記被験者における脂肪性肝疾患の進行度を判定することを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記脂肪性肝疾患の進行度は、非アルコール性単純性脂肪肝を認める1型、非アルコール性脂肪性肝炎を認める2型、非アルコール性脂肪性肝壊死を認める3型、及びマロリー体(Mallory Body)ないしは線維化を伴う肝細胞壊死を認める4型で定義されることを特徴とする請求項42記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記演算手段は、非アルコール性脂肪性肝炎に分類された前記被験者を、前記分析結果に基づいて非アルコール性脂肪性肝炎の進行度について更に分類することを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記進行度は、非アルコール性脂肪性肝炎における線維化分類のステージ1〜4で定義されることを特徴とする請求項44記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記進行度は、非アルコール性脂肪性肝炎における壊死・炎症グレード1〜3で定義されることを特徴とする請求項44記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記演算手段は、前記分析結果に基づいて前記被験者を、健常群、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性単純性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎に分類することを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 前記演算手段は、脂肪性肝炎が疑われる前記被験者を、前記分析結果に基づいてアルコール性脂肪性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝炎に分類することを特徴とする請求項33記載の脂肪性肝疾患の診断プログラム。
- 供試物質を作用させる前後における血液由来試料に含まれるカイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種を比較する工程と、
前記供試物質によりカイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種に含まれる成分の濃度が有意に低下している場合には、脂肪性肝疾患の治療薬として同定する工程と
を含む脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法。 - 前記血液由来試料は血清試料であることを特徴とする請求項49記載の脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法。
- 前記成分は、コレステロール、中性脂肪、リン脂質及びフリーコレステロールからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項49記載の脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法。
- 前記カイロマイクロン、超低比重リポタンパク質、カイロマイクロン・レムナント及び超低比重リポタンパク質・レムナントからなる群から選ばれる少なくとも1種に含まれる成分は、高速液体クロマトグラフィーによって分析される、液体クロマトグラフィー-質量分析法により分析される、ガスクロマトグラフィー-質量分析法によって分析される、酵素試薬によって分析される、電気泳動法により分析される、核磁気共鳴法により分析される又は超遠心分離法により分析されることを特徴とする請求項49記載の脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法。
- 前記治療薬は、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる少なくとも1種の脂肪性肝疾患に対する治療薬であることを特徴とする請求項49記載の脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法。
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