JPWO2008146917A1 - リンコマイシン誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

リンコマイシン誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 Download PDF

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Abstract

本発明によれば、式（Ｉ）［式中、Ａはアリール基を表し、Ｒ1はＮ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ2は水素原子または、置換されていてもよいＣ１−6アルキル基を表し、Ｒ3は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ3−６シクロアルキル−Ｃ１−4アルキル基を表し、ｍは１〜３を表し、ｎは０を表し、ｐは０〜２を表す］の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物が提供される。この化合物は、近年問題となっている感染症治療における、耐性肺炎球菌に強い活性を有する新規リンコマイシン誘導体である。またこの化合物は、抗菌剤として用いることができ、細菌性感染症の予防または治療に有用である。【化１】

Description

関連出願の参照
本願は、先行する日本国特許出願である特願２００７−１４６１９２号（出願日：２００７年５月３１日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
発明の背景
発明の分野
本発明は、抗菌活性を有する、新規リンコマイシン誘導体またはそれらの薬理学的に許容しうる塩に関する。また本発明は、そのような化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。
関連技術
抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体は、これまでにも種々の化合物が報告されており、本発明と構造類似の化合物が抗菌活性を有することも開示されている。例えば、（１）米国特許第３９１５９５４号公報、（２）米国特許第３８７０６９９号公報、（３）米国特許第３７６７６４９号公報、（４）ドイツ国公開特許第２２２９９５０号公報、（５）米国特許第３６８９４７４号公報、（６）米国特許第３５４４５５１号公報、（７）国際公開ＷＯ２００５／０１２３２０号、（８）J. Antibiotics., 49, (1996), 941.、および（９）Structure-Activity Relationships among the Semisynthetic antibiotics, 601-651.を参照のこと。
しかしながら、これら文献に記載の化合物は、最近臨床上問題となっている耐性肺炎球菌には無効である。このため、このような耐性肺炎球菌に対しても有効な薬剤の開発が望まれている。
発明の概要
本発明者らは今般、式（Ｉ）に表されるリンコマイシン誘導体群が、リンコマイシンやクリンダマイシンが無効な耐性肺炎球菌に対し強い抗菌活性を有することを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
よって本発明は、近年問題となっている感染症治療における、耐性肺炎球菌に強い活性を有する新規リンコマイシン誘導体を提供することをその目的とする。
本発明による化合物、すなわち本発明による新規リンコマイシン誘導体は、下記式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物である：
Figure 2008146917
 ［式中、
Ａは、
アリール基；
シクロヘキシル基；または、
４〜７員の複素環基
（ここでこの複素環基は、ピリジル、ピペリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアジニル、フリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、および、テトラヒドロアゼパニルからなる群より選択される）
を表し、
Ｒ１’は、
ハライド；
ニトロ基；
アミノ基；
シアノ基；
水酸基；
Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルキルオキシ基；
Ｃ１−６アルキルチオ基；
Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ジＣ１−６アルキルアミノ基；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基；または、
Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換カルバモイル基
を表し、かつｐが２である場合、各Ｒ１’は同一もしくは異なっていてもよく、
Ｒ１は、
アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基
（この置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジおよびＣ１−６アルキルアミノ基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基
（これら置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、およびジＣ１−６アルキルアミノ基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
トリＣ１−６アルキルアンモニオ−Ｃ１−６アルキル基；
１−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
１−（アミノＣ１−６アルキル）ビニル基；
Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
１−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−アミノＣ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基
（ここでこの環状アミノ基は、（１−、２−、もしくは３−）ピロリジニル、（１−、２−、もしくは３−）ジヒドロピロリル、１−ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、１−ピペリジノ、１−アゼチジニル、３−（１−メチルアゼチジニル）、３−アゼチジニル、（１−、２−、もしくは３−）アゼパニル、（１−、２−、もしくは３−）アゼピニル、および１Ｈ−ピロリルからなる群より選択され、かつ
この環状アミノ基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、水酸基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、および、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）；
アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基；
次式（ｇ−１）で表される基：
Figure 2008146917
 （式中、
Ｒ８は、水素原子、ハライド、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｒ９は、水素原子、水酸基、ハライド、１以上のハライドで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノ基を表すか、または、ｒが２〜４の場合は、Ｒ８とＲ９が一緒になってＲ８が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を表してもよく、
ｑおよびｒは、同一または異なっていてもよい０〜４の整数を表す）；または
次式（ｇ−２）で表される基：
Figure 2008146917
 （式中、Ｒ８、Ｒ９、ｑおよびｒは、前記式（ｇ−１）における定義と同義である）
を表し、
Ｒ２は、
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基；
置換されていてもよい、アシル基；または、
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基
（ここで前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アシル基、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル基は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい複素環、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ここでこのＣ１−６アルキル基は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基；または、
Ｃ２−６アルケニル基
を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；または
置換されていてもよい、アシル基
（ここで前記Ｃ１−６アルキル基、およびアシル基上の水素原子は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ニトロハライド、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ７は、
ハライドおよびヒドロキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基
を表し、
ｍは、１〜３を表し、
ｎは、０または１を表し、かつ
ｐは、０〜２を表す］。
本発明によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。好ましい態様によれば、有効成分である上記の物質とともに製剤用添加剤をさらに含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は細菌感染症（好ましくは呼吸器における細菌感染症）の予防または治療に有用であり、抗菌剤（すなわち抗菌剤組成物）として用いることができる。
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を有効成分とする抗菌剤が提供される。
また本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、薬学上許容されうる担体と共に哺乳類または家禽に投与することを含んでなる、細菌感染症の治療方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、細菌感染症の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。また、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の有効成分としての、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。ここで感染症は、好ましくは呼吸器における細菌感染症である。
本発明による式（１）のリンコマイシン誘導体は、クリンダマイシン等のリンコサミド系のみならず、他のマクロライド系等の抗生物質が無効である耐性肺炎球菌に強い抗菌力を有する。このため、本発明による化合物は、優れた呼吸器における感染症治療薬となることが期待される。
発明の具体的説明
式（I）の化合物
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ１−６アルキル基」という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキル基は、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−２アルキルである。
Ｃ１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-へキシル等が挙げられる。
アルケニル基およびこれらの基部分を含む置換基のアルケニル部分は、特に断らない限り、ビニル、アリル、１-プロペニル、イソプロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、プロパルギル、１-ブチニル、１-ペンチニル、２-ブチニル等の直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよく、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状である。Ｃ２−６アルケニルは、炭素数２〜６のアルケニルを意味し、好ましくはＣ２−４アルケニルである。またアルケニル部分に含まれる二重結合の数は特に限定されず、アルケニル部分に含まれる二重結合はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよい。
本明細書において、アシル基及びアシル基部分を含む置換基（例えばアセトキシ基等のアシルオキシ基）のアシル部分は、特に断らない限り、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基等の、Ｃ２〜Ｃ５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルカルボニル基またはホルミル基を意味する。
本明細書において「によって置換されていてもよいアルキル」とは、アルキル上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル以外の置換基を有する基、例えば、アルケニル、アシル、さらには、フェニルのようなアリール基、１，３，４−チアジアゾリルのような複素環等についても同様である。
本明細書において、「ハライド」（ハロゲン原子）とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ハロゲン化アルキル基」等に用いられる「ハロゲン化」とは、各基上の１以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されていることを意味する。
本明細書において、アリール基とは、特に断らない限り、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アンスリル基、２−アンスリル基等のヘテロ原子を含有しない６〜１４員（単環式〜３環式、好ましくは単環式〜２環式）の芳香環を意味する。ここで６〜１４員のアリール基は、その環系中に６〜１４個の炭素原子を有する。
本明細書において、「複素環基」とは、特に断らない限り、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される異種原子を１〜４個含み、残りの環員原子が炭素原子であり、各環が４〜７員（好ましくは５〜７員、より好ましくは５または６員）である単環または二環式の複素環であることができ、飽和、部分飽和または、不飽和いずれでもあることができる。これら複素環基の例としては、アゼチジノ、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノ、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラジニル、キノリル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、およびイミダゾチアゾリル（ここで、結合位置は特に限定されない）が挙げられる。
Ａが表すアリール基は、好ましくはフェニル基である。
Ａが表す複素環基は、好ましくはピリジル、ピペリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル基、イミダゾリルであり、より好ましくはピリジル、ピペリジル、１，３，４−チアジアゾリル基である。
Ａは、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１’が表すハライドは、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
Ｒ１’は、好ましくは、ハライド、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基であり、より好ましくは、ハライド、ニトロ基、アミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基であり、さらに好ましくは、ニトロ基、アミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基である。
Ｒ１が表す「Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基」における置換されていてもよいＣ１−６アルキルの置換基は、好ましくは水酸基である。
Ｒ１が表す「Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」における置換されていてもよいＣ１−６アルキルの置換基は、好ましくは、水酸基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基である。
Ｒ１が表す「環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基」における環状アミノ基は、好ましくは、１−ピロリジニル、１−ジヒドロピロリル、１−（４−メチルピペラジニル）、１−ピペリジノ、１−アゼチジニル、または１Ｈ−ピロリルである。
Ｒ１は、好ましくは、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基、Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基、１−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基、１−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（この場合、好ましくはＲ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基を表す）、アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基、前記式（ｇ−１）で表される基または、前記式（ｇ−２）で表される基であり、
より好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、前記式（ｇ−１）で表される基であるかまたは、置換基を有する環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（さらにこの環状アミノ基は、（１−、２−もしくは、３−）ピロリジニルが好ましい）であり、
さらに好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基または、前記式（ｇ−１）で表される基である。
Ｒ2は、好ましくは、水素原子、または、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子または、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ3基は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、Ｃ3−６シクロアルキル−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ3−６シクロアルキル−Ｃ１−4アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｃ3−６シクロアルキル−Ｃ１−4アルキル基であり、特に好ましくはシクロプロピルメチル基である。
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が表す「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、または、「置換されていてもよいアシル基」の置換基は、好ましくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルである。
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、好ましくは、同一もしくはことなっていてもよい、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはアシル基であり、より好ましくは、水素原子またはアシル基であり、さらに好ましくは、共に水素原子である。
Ｒ７は、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基またはエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
ｍは、好ましくは１または２である。
ｎは、好ましくは０である。
ｐは、好ましくは０または１であり、より好ましくは０である。
式（ｇ−１）または式（ｇ−２）において、Ｒ8は、好ましくは、水素原子である。
式（ｇ−１）または式（ｇ−２）において、Ｒ９は、好ましくは、水素原子、水酸基、ジＣ１−６アルキルアミノ基であり、より好ましくは、水酸基、ジＣ１−６アルキルアミノ基である。
式（ｇ−１）または式（ｇ−２）において、ｑは好ましくは１〜３である。
式（ｇ−１）または式（ｇ−２）において、ｒは好ましくは１である。
本発明による式（１）の化合物の分子内には、式中の-Ｓ-(ＣＨ2)n−Ａ-((Ｒ1’)p)Ｒ1が結合する不斉炭素が存在するが、本発明はこの立体異性体の分離されたものおよび混合物のいずれも包含する。この炭素は、Ｓ配置であることが望ましい。
さらに本発明による式（１）の化合物の分子内には、式中の−ＣＯＮＨが結合する不斉炭素が存在するが、本発明はこの立体異性体の分離されたものおよび混合物のいずれも包含する。この炭素は、Ｓ配置であることが望ましい。本発明の好ましい態様としては、下記の式（４）で表される化合物群とその薬理学的に許容されうる塩が挙げられる：
Figure 2008146917
 [式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１ ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、ｎ、およびｐは、式（１）における定義と同義である]。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物であって、該式中のＡ、Ｒ１、Ｒ１ ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、ｎ、およびｐが下記のように定義されれうものが提供される。
すなわち、式（１）において、
Ａは、アリール基；シクロヘキシル基；または、４〜７員の複素環基（ここでこの複素環基は、ピリジル、ピペリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアジニル、フリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび、テトラヒドロアゼパニルからなる群より選択される）を表し、
Ｒ１’は、
ハライド；
ニトロ基；
アミノ基；
シアノ基；
水酸基；
Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルキルオキシ基；
Ｃ１−６アルキルチオ基；
Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ジＣ１−６アルキルアミノ基；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基；および、
Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換カルバモイル基からなる群より選択される基を表し、
Ｒ１は、
アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基（このＣ１−６アルキル基は同一または異なって１以上の水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよい）；
Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基（これらのＣ１−６アルキル基は、同一または異なって１以上の水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよい）；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
トリＣ１−６アルキルアンモニオ−Ｃ１−６アルキル基；
１−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
１−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−アミノＣ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（ここでこの環状アミノ基は、（１−、２−または、３−）ピロリジニル、（１−、２−または、３−）ジヒドロピロリル、１−ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、１−ピペリジノ、１−アゼチジニル、３−（１−メチルアゼチジニル）、３−アゼチジニル、（１−、２−または、３−）アゼパニル、（１−、２−または、３−）アゼピニル、１Ｈ−ピロリルからなる群より選択され、さらにこの環状アミノ基は同一または異なって１以上のＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、水酸基または、Ｃ２−６アルケニルオキシ基で置換されていてもよい）；
アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基；
式（ｇ−１）で表される基：
Figure 2008146917
 （式中、Ｒ8は水素原子、ハライド、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ9は水素原子、水酸基、ハライド、１以上のハライドで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノ基を表すかまたは、ｒが２〜４の場合は、Ｒ8とＲ9が一緒になってＲ8が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を表してもよく、ｑおよびｒは同一または異なって０〜４の整数を表す）；あるいは
式（ｇ−２）で表される基：
Figure 2008146917
 （式中、Ｒ8、Ｒ9、ｑおよびｒは、前記で定義したことと同じ意味を表す）
を表し、
Ｒ２は、水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基；
置換されていてもよい、アシル基；または、
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基
（ここで前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アシル基、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル基は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい複素環、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（ここでこのＣ１−６アルキル基は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよび、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｃ3−６シクロアルキル−Ｃ１−4アルキル基；または、
Ｃ２−６アルケニル基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；または
置換されていてもよい、アシル基
（ここで前記Ｃ１−６アルキル基、およびアシル基上の水素原子は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ニトロハライド、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、ハライドおよびヒドロキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基を表し、
ｍは、１〜３を表し、
ｎは、０または１を表し、
ｐは、０〜２を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、式（１）において、Ｒ１が、環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合には、Ｒ3が、Ｃ3−６シクロアルキル−Ｃ１−4アルキル基である。
本発明のより好ましい態様によれば、式（１）において、ｎは０である。
本発明の別のより好ましい態様によれば、式（１）において、Ａはアリール基であり、より好ましくはフェニルである。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（１）において、
Ａがアリール基であり、
Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基であり、かつ
ｎが０である。
本発明のさらに好ましい態様によれば、式（１）において、
Ａがアリール基であり、
Ｒ１が、
Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、または、
式（ｇ−１）で表される基
であり、
Ｒ２が、
水素原子、または、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
であり、
Ｒ３が、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
であり、
ｍが１〜３であり、
ｎが０であり、かつ
ｐが０〜２である。
本発明の別のさらに好ましい態様によれば、式（１）において、
Ａが、
アリール基、または、
４〜７員の複素環基
であり、
Ｒ１が、
アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル アミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
１−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
１−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基；
アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
式（ｇ−１）で表される基；または
式（ｇ−２）で表される基
であり、
Ｒ２が、
水素原子、または、
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基
であり、
Ｒ３が、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、共に水素原子であり、
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基であり、
ｍが１〜３であり、
ｎが０であり、かつ
ｐが０〜２である。
本発明の別のさらにより好ましい態様によれば、式（１）において、
Ａが、
フェニル、または、
５もしくは６員の複素環基
であり、
Ｒ１’が、
ハライド；
ニトロ基；
アミノ基；または
ジＣ１−６アルキルアミノ基
であり、
Ｒ１が、
アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
１−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
１−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基
（この場合、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基を表す）；
アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
式（ｇ−１）で表される基；または
式（ｇ−２）で表される基
であり、
Ｒ２が、
水素原子、または、
Ｃ１−６アルキル基
であり、
Ｒ３が、
Ｃ１−６アルキル基、または、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、共に水素原子であり、
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基であり、
ｍが１〜３であり、
ｎが０であり、かつ
ｐが０〜２である。
本発明による化合物は、その薬理学的に許容されうる塩とすることができる。このような塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン塩、フェニルアラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
本発明による化合物は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル和物）が挙げられる。
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、イン・ビトロ（in vitro）において細菌、特に耐性肺炎球菌、の発育を阻害し、抗菌活性を実際に示す（試験例１参照）。
本発明による化合物は、各種細菌、例えば耐性菌を含む肺炎球菌（S. pneumoniae）等に対して極めて優れた抗菌活性を示すリンコサミド誘導体である。本発明による化合物は、リンコサミド誘導体であるため、従来報告されている各種細菌に対し、抗菌活性を有することに加えて、臨床上問題となっていた耐性肺炎球菌に対しても強い抗菌活性を有する。このため、呼吸器感染症をはじめとする各種細菌感染症の予防または治療において極めて有効であるといえる。
従って本発明による化合物は、細菌感染症の予防または治療に用いることができる。このような感染症としては、例えば、肺炎、慢性気管支炎、急性中耳炎、急性副鼻腔炎等が挙げられる。
本発明によれば、本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。好ましい態様によれば、有効成分である上記の物質とともに製剤用添加剤をさらに含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は細菌感染症（好ましくは呼吸器における細菌感染症）の予防または治療に有用であり、抗菌剤（すなわち抗菌剤組成物）として用いることができる。
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を有効成分とする抗菌剤が提供される。
また本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、薬学上許容されうる担体と共に哺乳類に投与することを含んでなる、細菌感染症の治療方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、細菌感染症の治療用の医薬組成物の製造のための、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。また、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の有効成分としての、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
ここで好ましくは感染症は、呼吸器における細菌感染症である。
本明細書において「治療」とは、一般的に、所望の薬理学的効果および/または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾病および／または症状を完全にまたは部分的に防止する点では予防的であり、疾病および/または疾病に起因する悪影響の部分的または完全な治癒という点では治療的である。本明細書において「治療」とは、哺乳動物、特にヒトの疾病の任意の治療を含み、例えば以下の（a）〜(c)の治療を含む：
（a）疾病または症状の素因を持ちうるが、まだ持っていると診断されていない患者において、疾病または症状が起こることを予防すること；
（b）疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止または遅延すること；
（c）疾病症状を緩和すること、即ち、疾病または症状の後退、または症状の進行の逆転を引き起こすこと。
本発明による化合物は、経口および非経口(例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与) のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
従って、本発明による化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注もしくは筋注等の注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、湿潤化剤、界面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などの製剤用添加剤(担体)等を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロースもしくはその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。この他の使用可能な無毒性の添加剤としては、例えば、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ８０等が挙げられる。
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中１０〜９５ 重量％，好ましくは３０〜８０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば、肺炎球菌による感染症の治療のためには、経口投与では通常、成人１日１人当たり本発明の化合物の重量として約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、１０〜１０００ｍｇの投与量であり、これを症状に応じて１日１回から６回にわけて投与することができる。
本発明による化合物は他の医薬、例えばペニシリン、カルバペネム、キノロン等の他の抗菌剤と組み合わせて投与してもよい。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。他の医薬の種類や投与間隔等は症状の種類や患者の状態に依存して決定できる。
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明による式（１）で表される化合物は、下記に説明する製造方法に従って製造することができるが本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではなく、本発明の化合物の範囲も下記の製造方法により製造された化合物に限定されることはない。本明細書の実施例には本発明化合物の製造方法の具体例が示されているので、当業者は下記の一般的な製造方法の説明および実施例の具体的な説明を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じて適宜の修飾ないし改良を行うことにより、式（１）に包括される化合物をいずれも容易に製造する事が可能である。なお本発明の製造方法は、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造するすべての方法を包括する。
これより下記に示す構造式中のA、R１からR9、R１ ’、m、n、p、q、rの文字は式（１）で定義したものと同じ意味を表す。またB、D、R11からR18、PはR1の部分構造を意味するため、式（１）で定義した範囲を超えないものとする。また式（１）以外で以下に随時出てくる新たな文字はその都度、意味を定義し、それ以降に出てきた場合は、上述の定義と同じ意味を表す。またこれより以下に示す全反応工程において、同じ番号の反応工程は同じ反応条件を表す。
第1に式（１）においてR２がメチル基（以下、Meと略記する）、R３がプロピル基（以下、Prと略記する）、R4 、R5および、R6が水素原子（以下、Hと略記する）、mが1で表される化合物群は、たとえば下記の一般的方法に従って製造することができる。
スキーム１
Figure 2008146917
 ［式(4)中に記載のLはＣ1-６アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、式(6)中に記載のRはＣ1-６アルキルまたはアリール基を表し、TMSはトリメチルシリル基
を表す。］
即ち、第1、2工程において、リンコマイシン(以下LCMと省略する)から式(2)の化合物への変換および式(2)の化合物から式(3)の化合物への変換は、たとえば米国特許第3418414号に記述された方法に準じて製造できる。
次に第3工程において、式(3)の化合物から式(5)の化合物への変換は、たとえば反応試薬として用いるチオール(HS−(CH2)n-A−(R1 ’)p R1)またはジスルフィド（R1(R1 ’)p−A−(CH2)n−S−S−(CH2)n−A−(R1 ’)p R1）に応じて以下の（ｉ）、(ii)のいずれかの方法を適宜選択することにより製造できる。即ち、（ｉ） テトラヒドロフラン溶液中で式(3)の化合物、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート存在下、前記チオールまたは前記ジスルフィドのいずれかを1〜10当量用い反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸-メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的な反応溶媒であってもよく、好ましくはベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル等がよく、ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィンの他に、一般的に文献などで知られるホスフィン試薬であってもよく、好ましくはo-トリルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ- tert-ブチルホスフィン等がよく、1〜5当量も用いると良い。アゾ試薬はジエチルアゾジカルボキシレートの他に、一般的に文献などで知られるアゾ試薬であっても良く、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、1, 1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等がよく、1〜5当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。（ii） ベンゼン溶液中、式(3)の化合物、シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン存在下、前記チオールを反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸-メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はベンゼンの他に、一般的な反応溶媒でもあってもよく、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル等がよく、反応促進剤はシアノメチレントリ-n-ブチルホスホランの他に、一般的に文献などで知られるホスフィンイリド等であっても良く、好ましくはシアノメチレントリメチルホスホラン等がよく、1〜5当量用いると良い。反応温度は0〜150℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第4工程において、式(3)の化合物から式(4)の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、クロロホルム溶媒中、塩基存在下、式(3)の化合物にスルホニル化剤を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はクロロホルムの他に、一般的な反応溶媒であってもよく、好ましくは塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン性溶媒等やジメチルスルホキシド、ピリジン、1-メチルピロリドン等の極性溶媒がよい。塩基とは一般的に知られる無機塩基または有機塩基であり、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等であり、1〜10当量用いると良い。スルホニル化剤は、一般的なアルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物を指し、好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等がよく1〜10当量用いるとよい。反応温度は-10〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第5工程において、式(4)の化合物から式(5)の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、N,N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(4)の化合物に前記チオールを1〜10当量用い反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸-メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な反応溶媒であっても良く、好ましくはジメチルスルホキシド、ピリジン、1-メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。塩基とは一般的に知られる無機塩基または有機塩基であり、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等であり、1〜10当量用いると良い。反応温度は-10〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第6工程において、式(3)の化合物から式(6)の化合物への変換は、たとえば第3工程のチオールを一般的に知られるアルキルチオカルボン酸または一般的に知られるアリールチオカルボン酸に代え、好ましくはチオ酢酸、チオプロピオン酸またはチオ安息香酸等に代え、1〜10当量用い反応させることにより製造できる。
次に第7工程において、たとえば式(4)の化合物から式(6)の化合物への変換は、たとえば第5工程のチオールを一般的に知られるアルキルチオカルボン酸またはその塩や一般的に知られるアリールチオカルボン酸またはその塩に代え、好ましくはチオ酢酸、チオプロピオン酸またはそのカリウム塩、ナトリウム塩等やチオ安息香酸またはそのカリウム塩、ナトリウム塩等に代え、1〜10当量用い反応させることにより製造できる。
次に第8工程において、式(6)の化合物から式(5)の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、メタノール溶媒中、塩基存在下、系中でアシル基を除去し、これにアルキルハライド、アリールハライドまたはヘテロ環ハライド等を1〜10当量反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸-メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基やアルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシドであっても良く、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムやナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は0〜120 ℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第9工程において、式(6)の化合物から式(7)の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、メタノール溶媒中、式(6)の化合物のトリメチルシリル基を希薄塩酸-メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどが良い。反応温度は0〜40℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第１０工程において、式(7)の化合物から式(8)の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。メタノール溶媒中、式(7)の化合物中のアシル基を塩基により脱保護することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基やアルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシドであっても良く、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は0〜40℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第11工程において、式(8)の化合物から式(5)の化合物への変換は、たとえば以下の（ｉ）、（ii）のどちらかの方法を適宜選択することにより製造できる。即ち、（ｉ） N, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(8)の化合物にX1-(CH2)n-A−(R1 ’)p R1で表される反応剤(X1はRSO2基または、ハライドを表す)を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な反応溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1-メチルピロリドンが良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であってもよく、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]-5-デセン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンがよく1〜10当量用いるとよい。反応温度は室温〜150℃の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。（ii）ジオキサン溶媒中、塩基、X2-(CH2)n-A−(R1 ’)p で表される反応剤（X2はI、Br、Cl、OTfまたは、OTsを表し、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基、Tsはトシル基を表す）、添加剤、一般的なパラジウム触媒存在下、式(8)の化合物を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はジオキサンの他に、一般的な反応溶媒を用いてもよく、好ましくはN, N-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジメチルスルホキシドがよい。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であってもよく、好ましくは炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンがよく1〜10当量用いるとよい。添加剤は一般的に知られるホスフィン配位子を表し、好ましくは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリ tert - ブチルホスフィン等が良く0.01〜0.5当量用いるのが良い。一般的なパラジウム触媒は、好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム等が良く、またパラジウム触媒の他に銅触媒等の金属触媒であっても良く0.01〜0.5当量用いると良い。反応温度は室温〜150℃の範囲で行い、反応時間は1〜48時間である。
次に第12工程において、LCMから式(9)の化合物への変換は、たとえばJ. Med. Chem.,13,(1970), 616.に記述された方法に準じて製造できる。
次に第13工程において、式(9)の化合物から式(5)の化合物への変換は、たとえば第3工程の方法で−S−(CH2)n-A−(R1 ’)p R1を導入した後、水酸基の保護基である3,4-O-イソプロピリデンを希薄塩酸-メタノール溶液またはトリフルオロ酢酸等で除去することにより製造できる。
第2に式(5)において、R１が(−B−NH2)、(−B−N(R11)R12)または(−B−N(R11)H) (B、R11およびR12はR1の範囲を超えない基を表す)で表される化合物群のうち、スキーム１に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(11)、式(12)、式(15))も存在する。これらの化合物群（式(11)、式(12)、式(15)）は、別法として、たとえばスキーム１に記載の方法により、その前駆体である式(10)、式(13)または、式(14)の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
スキーム２
Figure 2008146917
 ［式(10)または式(14)中に記載のNsはo-ニトロベンゼンスルホニル基またはp-ニトロベンゼンスルホニル基を表し、式(13)中に記載のBoc基はtert-ブトキシカルボニル基の保護基を表す。］
即ち、第14工程において、式(10)の化合物から式(11)の化合物への変換は、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(10)の化合物にチオールを1〜10当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な反応溶媒であっても良く、好ましくはN, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、アセトニトリル等の極性溶媒が良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であってもよく、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,8ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]-5-デセン等がよく1〜10当量用いるとよい。チオールは、一般的に知られるチオールであっても良く、好ましくはベンゼンチオール、4-ブロモベンゼンチオール等が良い。反応温度は室温〜100℃の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第15工程において、式(11)の化合物から式(12)の化合物への変換は、（ｉ）、および（ii）の手法を適宜選択することにより製造できる。たとえば（ｉ）1, 2-ジクロロエタン溶媒中、酸と還元剤存在下、ケトンまたはアルデヒドを1〜10当量用い式(11)の化合物に反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は1, 2-ジクロロエタンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ブタノール等の溶媒が良い。酸は酢酸、塩酸、硫酸等を用いるのが好ましい。還元剤は、一般的に知られる還元剤であっても良く、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜4時間である。（ii）アセトニトリル溶媒中、塩基存在下、式(11)の化合物にアルキルハライドを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリルの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはN, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどの極性溶媒等が良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第16工程において式(13)の化合物から式(11)の化合物への変換は、たとえば（i）、および（ii）の手法を適宜選択することにより製造できる。(i)式（13）の化合物に95 %トリフルオロ酢酸水溶液または4N塩酸-ジオキサン溶液のどちらか用いて反応を行うことにより製造できる。反応温度は-15℃から室温の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。(ii)塩化メチレン溶媒中、式（13）の化合物に95 %トリフルオロ酢酸水溶液を反応させることにより製造できる。反応温度は-20℃から室温の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第17工程において、式(14)の化合物から式(15)の化合物への変換は、たとえば上記、第14工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第18工程において、式(15)の化合物から式(12)の化合物への変換は、たとえば上記、第15工程に記載した方法に準じて製造できる。
第3に式(5)において、R１が(−B−NHCH2CH2OH) (B、はR1の範囲を超えない基を意味し、Bが結合である場合はNがAに直接結合していることを表す)で表される化合物群のうち、スキーム１に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(17)、式(18))も存在する。これらの化合物群(式(17)、式(18))は、別法として、たとえばスキーム１に記載の方法により、その前駆体である式(16)の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
スキーム３
Figure 2008146917
次に第19工程において、式(16)の化合物から式(17)の化合物への変換は、たとえば上記、第14工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第20工程において、式(17)の化合物から式(18)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、式(17)の化合物のtert-ブチルジメチルシリル基を希薄塩酸等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどが良い。反応温度は0〜40℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
第4に式(5)において、R１が(−B−2重結合−D−N(R13)R14) (B、D、R13およびR14はR1の範囲を超えない基を意味し、Bが結合である場合は2重結合がAに直接結合していることを表す)で表される化合物群のうち、スキーム１に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(20)、式(21))も存在する。これらの化合物群(式(20)、式(21))は、別法として、たとえばスキーム１に記載の方法により、その前駆体である式(19)の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
スキーム４
Figure 2008146917
即ち、第21工程において、式(19)の化合物から式(20)の化合物への変換は、たとえばエタノール溶媒中、式(19)の化合物にリンドラー触媒を加え、水素雰囲気下（常圧）で反応を行うことにより製造できる。本反応における反応溶媒はエタノールの他にメタノールであっても良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第22工程において、式(19)の化合物から式(21)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、式(19)の化合物にパラジウム-カーボン触媒を加え、水素雰囲気下（常圧）で反応を行うことにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他にエタノールであっても良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
第5に式(5)において、R１ ’がNH2、またはN(R15)R16 (R15およびR16はR1 ’の範囲を超えない基を表す)で表される化合物群のうち、スキーム１に記載の方法では製造上また
は精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(23)、式(24))も存在する。これらの化合物群(式(23)、式(24))は、別法として、たとえばスキーム１に記載の方法により、その前駆体である式(22)の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
スキーム５
Figure 2008146917
即ち、第23工程において、式(22)の化合物から式(23)の化合物への変換は、たとえば上記、第22工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第24工程において、式(23)の化合物から式(24)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、触媒と酸を加え、式(23)の化合物にケトンまたはアルデヒドを1〜10当量用い、水素雰囲気下で反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、エタノール溶媒であっても良い。触媒はパラジウム-カーボン触媒で酸は塩酸を用いるのが好ましい。反応温度は0〜100℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜4時間である。
第6に式(5)において、n=p=0、Aがピペリジン、R１が-CO-CH2N(R15)R16または-CO-CH2NH2、(R15およびR16はR1の範囲を超えない基を表す)で表される化合物群のうち、スキーム１に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(27)、式(29)、式(32))も存在する。これらの化合物群(式(27)、式(29)、式(32))は、別法として、たとえばスキーム１に記載の方法により、その前駆体である式(8)の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
スキーム６
Figure 2008146917
 ［式(25)中に記載のTs基はトルエンスルホニル基を表す。］
即ち、第25工程において、式(8)の化合物から式(26)の化合物への変換は、たとえばN, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(8)の化合物に式(25)の化合物を1〜3当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な反応溶媒であっても良く、好ましくは、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、アセトニトリル等の極性溶媒が良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基であってもよく、好ましくは水素化ナトリウムがよく1〜2当量用いるとよい。反応温度は室温〜100℃の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第26工程において式(26)の化合物から式(27)の化合物への変換は、たとえば上記、第16工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第27工程において式(27)の化合物から式(29)の化合物への変換は、たとえば（i）、および（ii）の手法を適宜選択することにより製造できる。(i)N, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式(27)の化合物に式(28)を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。また縮合剤は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせの他に、一般的な縮合剤であっても良く、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール等の組み合わせを1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。(ii) N, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(27)の化合物にR18(R17)NCH2COClで表される酸クロリド等を1〜10当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン等が良く、塩基は一般的に知られる有機塩基であっても良く、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第28工程において式(27)の化合物から式(31)の化合物への変換は、たとえば上記、第27工程に記載した方法に準じて、式(28)を式(30)に換え行うことにより製造できる。
次に第29工程において式(31)の化合物から式(32)の化合物への変換は、たとえば上記、第14工程に記載した方法に準じて製造できる。
第7に式（１）において、R4 、R5、およびR6がHであり、mが1、2または3である化合物群は、たとえば下記の一般的方法に従って製造することができる。
スキーム７
Figure 2008146917
 ［スキーム７中R3は R’’3CR’’’3（R’’’’3）を表し、Nｓはo-ニトロベンゼンスルホニル基を表す］
即ち、第30、31工程において、式(33)の化合物から式(34)の化合物への変換および式(34)の化合物から式(35)の化合物への変換は、たとえばTetrahedron Lett., 43, (2002), 3499.に記述された方法に準じて製造できる。
次に第32、33、34工程において、式(35)の化合物から式(36)の化合物と式(37)の化合物への変換、式(36)の化合物および式(37)の化合物から式(38)の化合物への変換、さらに式(38)の化合物から式(39)の化合物への変換は、たとえばTetrahedron Lett., 35, (1994), 2053.及びJ. Am. Chem. Soc., 110, (1998), 3894.に記述された方法に準じて製造できる。
次に第35工程において、式(39)の化合物から式(40)の化合物への変換は、式(40) のR3中に（ｉ）2重結合を残すか（ii）残さないを適宜選択し下記の方法を用いることにより製造できる。たとえば(ｉ)メタノール溶媒中、塩基存在下、式(39)の化合物を加水分解することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的なアルコール溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール等が良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。（ii）J. Am. Chem. Soc., 110, (1998), 3894.に記述された方法に準じて製造できる。
次に第36工程において、式(40)の化合物から式(41)の化合物への変換は、たとえばN, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式(40)の化合物にたとえばR7 1-チオ-α-リンコサミドを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。また縮合剤は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせの他に、一般的な縮合剤であっても良く、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジン等を1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第37工程において、式(41)の化合物から式(42)の化合物への変換は、たとえば上記の第1工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第38工程において、式(42)の化合物から式(43)の化合物への変換は、たとえば上記の第2工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第39工程において、式(43)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第3工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第40工程において、式(43)の化合物から式(44)の化合物への変換は、たとえば上記の第4工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第41工程において、式(44)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第5工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第42工程において、式(43)の化合物から式(46)の化合物への変換は、たとえば上記の第6工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第43工程において、式(44)の化合物から式(46)の化合物への変換は、たとえば上記の第7工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第44工程において、式(46)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第8工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第45工程において、式(46)の化合物から式(47)の化合物への変換は、たとえば上記の第9工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第46工程において、式(47)の化合物から式(48)の化合物への変換は、たとえば上記の第10工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第47工程において、式(48)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第11工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第48工程において、式(41)の化合物から式(49)の化合物への変換は、たとえば上記の第12工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第49工程において、式(49)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第13工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第50工程において、式(45)の化合物から式(50)の化合物への変換は、たとえば式（45）の化合物に95%トリフルオロ酢酸水溶液または4N塩酸-ジオキサン溶液のどちらか用いて反応を行うことにより得られる。反応温度は-15℃から室温の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第51工程において、式(50)の化合物から式(51)の化合物への変換は、（ｉ）、（ii）および（iii）の手法を適宜選択することにより製造できる。たとえば（ｉ）1, 2-ジクロロエタン溶媒中、酸と還元剤存在下、ケトンまたはアルデヒドを1〜10当量用い式(50)の化合物に反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は1, 2-ジクロロエタンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ブタノール等の溶媒が良い。酸は酢酸、塩酸、硫酸等を用いるのが好ましい。還元剤は、一般的に知られる還元剤であっても良く、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜4時間である。（ii） アセトニトリル溶媒中、塩基存在下、式(50)の化合物にアルキルハライドを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリルの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはN, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどの極性溶媒等が良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。（iii） たとえばN, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、1-エチル-3-(3 -ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式(50)の化合物にアルキルまたはアリールカルボン酸を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。また縮合剤は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせの他に、一般的な縮合剤であっても良く、好ましくはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドと4-ジメチルアミノピリジン等を1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第52、53、54工程において式(52)の化合物から式(53)の化合物、式(53)の化合物から式(54)の化合物、式(54)の化合物から式(55)の化合物への変換は、たとえば、J. Med. Chem., 32, (1989), 829.に記述された方法に準じて製造できる。
次に第55工程において式(55)の化合物から式(56)の化合物への変換は、たとえば、上記の第36工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第56工程において式(56)の化合物から式(57)の化合物への変換は、たとえばメタノール-水混合溶媒中、式(56)の化合物、酸および酸化白金を加え、水素雰囲気下（206850〜689500 Pa）で反応を行うことにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノール-水混合溶媒の他に、一般的なアルコール溶媒であっても良く、好ましくはメタノール、エタノール等の溶媒が良い。酸は一般的な酸であっても良く、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸がよく1〜10当量用いるとよい。反応温度は0℃〜室温の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第57工程において式(57)の化合物から式(67)の化合物への変換は、たとえばジオキサン溶媒中、塩基存在下、式(57)の化合物に二炭酸ジ-tert-ブチルを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はジオキサンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。塩基は一般的な有機塩基または無機塩基であっても良く、好ましくは4-ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等がよく過剰量用いるとよい。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第58工程において式(55)の化合物から式(58)の化合物への変換は、たとえば酢酸溶媒中、式(55)の化合物、酸化白金を加え、水素雰囲気下（常圧）で反応を行うことにより製造できる。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第59工程において式(58)の化合物から式(59)の化合物への変換は、上記の第57工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第60工程において式(59)の化合物から式(67)の化合物への変換は、たとえば上記の第36工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第61工程において式(60)の化合物から式(61)の化合物への変換は、たとえばテトラヒドロフラン溶媒中、式(60)の化合物にリチウムジイソプロピルアミンを反応させた後、シクロプロピルブロミドを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。反応温度は-78℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第62工程において式(61)の化合物から式(62)の化合物への変換は、たとえば塩化メチレン溶媒中、式(61)の化合物に3-クロロ過安息香酸を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレンの他にハロゲン性溶媒が良く、好ましくはクロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等が良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第63工程において式(62)の化合物から式(63)の化合物への変換は、たとえば塩化メチレン溶媒中、式(62)の化合物に過剰量のトリメチルシリルシアニドとジメチルカルバモイルクロリドを反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレンの他にハロゲン性溶媒が良く、好ましくはクロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等が良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第64工程において式(63)の化合物から式(64)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、式(63)の化合物に塩基を反応させることにより製造できる。本反応における塩基は強塩基が良く、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等がよく過剰量用いるとよい。反応温度は0〜100℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第65工程において式(64)の化合物から式(65)の化合物または式(64)の化合物から式(66)の化合物への変換は、たとえば上記の第58工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第66工程において、式(64)の化合物から式(56)の化合物への変換は、たとえば上記の第36工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第67工程において式(65)の化合物から式(59)の化合物への変換、および式(66)の化合物から式(59)の化合物への変換は、上記の第57工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第68工程において式(67)の化合物から式(42)の化合物への変換は、たとえば上記の第1工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第69工程において式(67)の化合物から式(68)の化合物への変換は、たとえば上記の第12工程に記載した方法に準じて製造できる
次に第70工程において、式(69)の化合物から式(70)の化合物への変換は、(i)または(ii)どちらかの方法を用いる事により製造できる。たとえば(i)メタノール溶媒中、1〜10当量の4N 塩酸-ジオキサン存在下、式(69)の化合物を反応させることにより製造できる。本反応における酸は塩酸の他に一般的に知られる強酸であっても良く、好ましくは、硫酸等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜120時間である。(ii) メタノール溶媒中、1〜10当量のチオニルクロリド存在下、式(69)の化合物を反応させることにより製造できる。本反応における反応試薬はチオニルクロリドの他に一般的に知られるカルボン酸活性化剤であっても良く、好ましくはチオニルブロミド、オキザリルクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド-4-ジメチルアミノピリジン複合系縮合剤等がよく1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第71工程において、式(70)の化合物から式(71)の化合物への変換は、たとえばジエチルエーテル溶媒中、塩基存在下、式(70)の化合物にo-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを1〜10当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はジエチルエーテルの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、N, N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第72工程において、式(72)の化合物から式(73)の化合物への変換は、たとえばジエチルエーテル溶媒中、N, N, N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、ｎ-ブチルリチウム存在下、0℃で3-メチル-3 -ブテン-1-オールを反応させた後、-78℃において、R’’3Brで表されるアルキルブロミドを1〜5当量加え、反応系を室温まで昇温させる事により製造できる。本反応における反応溶媒はジエチルエーテルの他に、一般的なエーテル系溶媒でもあってもよく、好ましくはテトラヒドロフラン等がよく、反応温度は-78℃〜室温の範囲で行い、反応時間は15〜36時間である。
次に第73工程において、式(71)の化合物と式(73)の化合物から式(74)の化合物への変換は、たとえばテトラヒドロフラン溶液中、式(73)の化合物、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート存在下、式(71)の化合物を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的な反応溶媒でもあってもよく、好ましくはベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル等がよく、ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィンの他に、一般的に文献などで知られるホスフィン試薬であってもよく、好ましくはo-トリルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン等がよく、1〜5当量も用いると良い。アゾ試薬はジイソプロピルアゾジカルボキシレートの他に、一般的に文献などで知られるアゾ試薬であっても良く、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレート、1, 1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等がよく、1〜5当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第74工程において、式(74)の化合物から式(75)の化合物への変換は、たとえば塩化メチレン溶媒中、0.01〜0.1当量のベンジリデン[1, 3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム存在下、式(74)の化合物を閉環させる事により製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレン溶媒の他に、一般的なハロゲン系溶媒であっても良く、好ましくはクロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等が良い。反応温度は室温〜100℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第75工程において、式(75)の化合物から式(76)の化合物への変換は、たとえばジオキサン-水混合溶媒中、塩基存在下、式(75)の化合物を加水分解することにより製造できる。本反応における反応溶媒はジオキサン-水混合溶媒の他に、一般的なアルコール-水混合溶媒であっても良く、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールと水との混合溶媒等が良い。塩基は一般的に知られる無機塩基であっても良く、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等を１〜10当量用いると良い。反応温度は0〜120℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第76工程において、式(76)の化合物から式(77)の化合物への変換は、たとえば上記の第36工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第77工程において、式(77)の化合物から式(78)の化合物への変換は、たとえばN, N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(77)の化合物にベンゼンチオールを1〜10当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN, N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、ジエチルエーテルなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、7-メチル-1-5-7-トリアザビシクロ-[4,4,0]-5-デセン等が良く1〜10当量用いると良い。チオールはベンゼンチオールの他に、一般的に知られるアルキルチオールまたはアリールチオールであっても良く、好ましくは、4-ブロモベンゼンチオール、4-t-ブチルベンゼンチオール等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第78工程において、式(78)の化合物から式(79)の化合物への変換は、たとえば、メタノール溶媒中、金属触媒存在下、水素雰囲気下で反応を行うことにより製造できる。本反応における金属触媒は一般的に水素還元で使用される金属触媒であっても良く、好ましくは、ラネーニッケル、パラジウム−カーボン、水酸化パラジウム−カーボンなどが良い、反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第79工程において、式(79)の化合物から式(80)の化合物への変換は、たとえば上記の第57工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第80工程において、式(80)の化合物から式(42)の化合物への変換は、たとえば上記の第1工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第81工程において、式(80)の化合物から式(68)の化合物への変換は、たとえば上記の第12工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第82工程において、式(68)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第13工程に記載した方法に準じて製造できる
第8に式（１）において、R２がMeであり、R3 がPrであり、R4 、R5 およびR6がHであり、mが1である化合物群は、たとえばスキーム１からスキーム7に記載の方法で製造できるが、製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(5))も存在する。これらの化合物群（式(5)）は、別法として、スキーム7に記載の方法を用い第51工程においてN-メチル化することにより式(51)の化合物に相当する式(5)の化合物を製造することができる。
第9に式（１）において、R4 、R5、およびR6がHであり、mが1または２である化合物群は、たとえばスキーム１からスキーム7に記載の方法で製造できるが、製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(50)、式(51))も存在する。これらの化合物群（式(50)、式(51)）は、別法として、スキーム8に記載の方法を用い式（45）を製造した後、スキーム7の第50工程、第51工程によって、それぞれ式(50)の化合物および式(51)の化合物を製造することができる。
スキーム８
Figure 2008146917
即ち、第83工程において、式（81）から式(81A)の化合物および式（81B）の化合物への変換は、たとえばJ.Am.Chem.Soc.,(1967),89,2448-2453.に記述された方法に準じて製造できる。
次に第84工程において、式（81B）から式(82)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、塩基存在下、式（81B）にエチル トリフルオロアセテートを5〜15当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、N, N-ジメチルホルムアミドなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0〜150℃の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第85工程において、式(82)の化合物から式(83)の化合物への変換は、たとえば上記の第1工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第86工程において、式(83)の化合物から式(84)の化合物への変換は、たとえば上記の第2工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第87工程において、式(84)の化合物から式(85)の化合物への変換は、たとえば上記の第4工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第88工程において、式(85)の化合物から式(86)の化合物への変換は、たとえば上記の第7工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第89工程において、式(86)の化合物から式(87)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、式(86)の化合物に酸を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、N, N-ジメチルホルムアミドなどが良く、酸は一般的に知られる強酸であっても良く、好ましくは塩酸、硫酸等が良く1〜10当量用いると良い。反応温度は0℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第90工程において、式(87)の化合物から式(88)の化合物への変換は、たとえば、メタノール溶媒中、式(87)の化合物に塩基を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基やアルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシドであっても良く、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は0〜40℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第91工程において、式(88)の化合物から式(89)の化合物への変換は、たとえば上記の第11工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第92工程において、式(89)の化合物から式(90)の化合物への変換は、たとえば、メタノール溶媒中、式(89)の化合物に塩基を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基であっても良く、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は0〜100℃の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第93工程において、式(90)の化合物から式(45)の化合物への変換は、たとえば上記の第36工程に記載した方法に準じて製造できる。
第10にスキーム７において、式(72)を用いた式(73)への変換では、製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(73))も存在する。これらの化合物群（式(73)）は、別法として、スキーム9に記載の方法を用い式（73）に相当する式（99）を製造することができ、これを式（71）と反応させることにより式（74）を製造することができる。この式（74）からスキーム７と同様の方法により、式(50)の化合物および式(51)の化合物を製造することができる。
スキーム９
Figure 2008146917
 ［スキーム９中のR19は、アルキル基、アリール基、ベンジル基などの一般的に使用されるカルボン酸の保護基を表す］
即ち、第94工程において、式(91)の化合物から式(92)の化合物への変換は、たとえば、塩化メチレン溶媒中、塩基存在下、式(91)の化合物にチオニルクロリドを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレンの他に、一般的なハロゲン系溶媒であっても良く、好ましくはクロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどが良く、塩基は一般的に知られる有機塩基であっても良く、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は-50℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第95工程において、式(92)の化合物から式(93)の化合物への変換は、たとえば、塩化メチレン-ピリジン混合溶媒中、式(92)の化合物に2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンを反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレン-ピリジン混合溶媒の他に、一般的なハロゲン系溶媒と有機塩基の組み合わせであっても良く、好ましくはクロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンとトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6トリメチルピリジンなどからそれぞれ選択された混合溶媒が良い。反応温度は-50℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第96工程において、式(93)の化合物から式(94)の化合物への変換は、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド溶媒中、酸存在下、式(93)の化合物にR19OHで表される一般的に使用されるアルコールを反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが良く、酸は一般的に知られる酸であっても良く、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ギ酸などが良く1〜10当量用いるとよい。アルコールは一般的に知られるアルコールであってもよく、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、フェノールなどが良い。反応温度は室温〜150℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第97工程において、式(94)の化合物から式(95)の化合物への変換は、たとえば、テトラヒドロフラン溶媒中、式(94)の化合物に還元剤を1〜5当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的なエーテル系溶媒であっても良く、好ましくはジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが良く、還元剤は一般的に知られる還元剤（エステル、ケトンを還元できるものに限る）であっても良く、好ましくは、水素化リチウムアルミニウム、水素化（ビス2-メトキシエトキシ）ナトリウムアルミニウムが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は-50℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第98工程において、式(95)の化合物から式(96)の化合物への変換は、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式(95)の化合物にtert-ブチルクロロジフェニルシランを1〜5当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドの他に、アルコール系溶媒を除く一般的な極性溶媒やハロゲン系溶媒であっても良く、好ましくは、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどが良く、塩基は一般的に知られる有機塩基であっても良く、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピリジンが良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は0℃〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.25〜24時間である。
次に第99工程において、式(96)の化合物から式(97)の化合物への変換は、たとえば、塩化メチレン溶媒中、式(96)の化合物に酸化剤を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが良く、酸化剤は一般的に知られる酸化剤であっても良く、好ましくは1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martin periodinane)が良く1〜10当量用いるとよい。反応温度は0℃〜室温の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第100工程において、式(97)の化合物から式(98)の化合物への変換は、たとえば、テトラヒドロフラン溶媒中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとブチルリチウムから調整されるイリド剤を式(97)の化合物に反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的なエーテル系溶媒であっても良く、好ましくはジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが良い。反応温度は0℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
次に第101工程において、式(98)の化合物から式(99)の化合物への変換は、たとえば、テトラヒドロフラン溶媒中、式(98)の化合物にフッ化テトラブチルアンモニウムを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどが良い。反応温度は0℃〜室温の範囲で行い、反応時間は1〜24時間である。
第11に式（１）において、R4 、R5、およびR6がHであり、mが３である化合物群は、たとえばスキーム７とスキーム９に記載の方法で製造できるが、製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群(式(50)、式(51))も存在する。これらの化合物群（式(50)、式(51)）は、別法として、スキーム１０に記載の方法を用い式（103）を製造した後、スキーム８の式（90）と反応させることにより式（45）を製造することができる。この式（45）からスキーム7に記載の方法と同様に第50工程、第51工程によって、それぞれ式(50)の化合物および式(51)の化合物を製造することができる。また式（103）を用いR7 1-チオ-α-リンコサミドと反応させることにより、スキーム７の式（80）に相当する式（104）を製造できる。この式（104）を用いスキーム７に記載した同様の方法により、式(50)の化合物および式(51)の化合物を製造することができる。
スキーム１０
Figure 2008146917
即ち、第102工程において、式(75)の化合物から式(100)の化合物への変換は、たとえば上記の第77工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第103工程において、式(100)の化合物から式(101)の化合物への変換は、たとえばメタノール溶媒中、式(100)の化合物にロジウム-カーボンを加え、水素雰囲気下（0.7MPa）で反応を行うことにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノール溶媒の他に、一般的なアルコール溶媒であっても良く、好ましくは、エタノール等の溶媒が良い。反応温度は0℃〜室温の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第104工程において、式(101)の化合物から式(102)の化合物への変換は、たとえばジオキサン-水混合溶媒中、塩基存在下、式(101)の化合物に二炭酸ジ-tert-ブチルを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はジオキサン-水混合溶媒の他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン等の極性溶媒と水との組み合わせが良い。塩基は一般的な有機塩基または無機塩基であっても良く、好ましくは7-メチル-1-5-7-トリアザビシクロ-[4,4,0]-5-デセン、水酸化リチウム等がよく過剰量用いるとよい。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。
次に第105工程において、式(102)の化合物から式(103)の化合物への変換は、たとえば上記の第75工程に記載した方法に準じて製造できる。
第12にスキーム２〜６に記載の方法はm=１の時の例を示しているが、式（45）または式（５１）のm=２または３に対しても同様に適用できる。
第13に式（1）おいてR5およびR6がH、m=１から3で表される化合物群は、たとえばスキーム７またはスキーム１０に記載の方法により、式(41)、式（67）、式（80）及び式（104）をそれぞれ製造した後、それぞれに対し第48工程を行うことにより得られる式（105）を基に以下の方法を用いて製造できる。
スキーム１１
Figure 2008146917
即ち、第106工程において、式(105)の化合物から式(106)の化合物への変換は、たとえば、ベンゼン溶媒中、塩基存在下、式(105)の化合物にR4X（Xはハライド）で表される試薬を1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はベンゼンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等の溶媒が良い。塩基は一般的な無機塩基であっても良く、好ましくは、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等がよく過剰量用いるとよい。反応温度は0〜50℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。また添加剤としてヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、硫酸水素化テトラn-ブチルアンモニウムなどを1〜10当量加えて反応を行っても良い。
次に第107工程において、式(106)の化合物から式(108)の化合物への変換は、たとえば上記の第39工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第108工程において、式(106)の化合物から式(107)の化合物への変換は、たとえば上記の第40工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第109工程において、式(107)の化合物から式(108)の化合物への変換は、たとえば上記の第41工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第110工程において、式(106)の化合物から式(109)の化合物への変換は、たとえば上記の第42工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第111工程において、式(107)の化合物から式(109)の化合物への変換は、たとえば上記の第43工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第112工程において、式(109)の化合物から式(108)の化合物への変換は、たとえば上記の第44工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第113工程において、式(109)の化合物から式(110)の化合物への変換は、たとえば上記の第46工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第114工程において、式(110)の化合物から式(108)の化合物への変換は、たとえば上記の第47工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第115工程において、式(108)の化合物から式(111)の化合物への変換は、たとえば上記の第50工程に記載した方法に準じて製造できる。
次に第116工程において、式(111)の化合物から式(112)の化合物への変換は、たとえば上記の第51工程に記載した方法に準じて製造できる。
第14に式（1）おいてR4、R5およびR6が（ｉ）置換されていてもよいアシル基、または（ii）置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である化合物群は、たとえばスキーム7に記載の方法により、式(45)の化合物または式(51)の化合物を製造した後、以下の方法を用いて製造できる。
スキーム１２
Figure 2008146917
第117、118工程において、式(45)の化合物から式(113)の化合物および式(51)の化合物から式(115)の化合物への変換は、たとえば、（ｉ）ピリジン溶媒中、塩基存在下、式(45)または式(51)に置換基を有していてもよい酸無水物、またはアシルハライドを1〜10当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はピリジンの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等の溶媒が良い。塩基は一般的な、有機塩基または無機塩基であっても良く、好ましくはジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等がよく過剰量用いるとよい。反応温度は0〜100℃の範囲で行い、反応時間は0.5〜24時間である。（ii）上記、第106工程に記載した方法に準じて製造できる。
第119工程において、式(113)の化合物から式(114)の化合物への変換は、たとえば上記、第50工程に記載した方法に準じて製造できる。
以下に、本発明化合物を得るための参考例及び実施例と本発明化合物の理化学性状を示す。尚、本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを合成、生産、抽出、精製するすべての方法を包括する。
参考例で合成した化合物は実施例に用いた。
参考例1(i) 2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン
2-(4-ブロモフェニル)エタナミン231 mg (1.154 mmol)のメタノール(5 ml)溶液にホルムアルデヒド0.58 ml (6.927 mmol)、酢酸0.4 ml (6.927 mmol)を順次加えた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 1.47 g (6.927 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:2:0.2) にて精製し表題化合物244 mg(収率93％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.28 (6H, s), 2.47-2.53 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
また、2-(4-ブロモフェニル)エタナミンを2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノールに代え、参考例1（i）と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
1-(4-ブロモフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノール
参考例2(i) 1-(4-ブロモベンジル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
4-ブロモベンジルアルコール 70.5 mg (0.377 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン 0.135 ml (0.958 mmol)とメタンスルホニルクロライド 60 μl (0.760 mmol)を加え、1時間半撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 10 mlで希釈し、8％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル3 mlで2回抽出し、有機層を併せて25％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をN, N-ジメチルホルムアミド 1.8 mlに溶解し、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 87 μl (70％ purity, 0.793 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 10 mlで希釈し、水 5 mlで3回洗浄した。水層を酢酸エチル5 mlで2回抽出し、有機層を併せて25％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=18:1)で精製し、表題化合物を63.8 mg (収率71％)得た。
1H - NMR (300 MHz，CDCl3)δ: 3.47 (4H, s), 3.76 (2H, s), 5.78 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS(FAB) m/z 238 [M+H]+.
また、2,5-ジヒドロ-1H-ピロールを種々のアミンに代え、参考例２（i）と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
1-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタナミン
1-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペラジン
1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン
N1-(4-ブロモベンジル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
1-(4-ブロモベンジル)アゼチジン
1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン
N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルエタナミン
1-(4-ブロモベンジル)-1H-ピロール
N-(4-ブロモベンジル)シクロプロパナミン
N-(4-ブロモベンジル)ブタン-1-アミン
N-(4-ブロモベンジル)プロパン-1-アミン
N-(4-ブロモベンジル)-2-メトキシエタナミン
N-(4-ブロモベンジル)-N-エチルエタナミン
また、4-ブロモベンジルアルコールを4-ブロモフェネチルアルコールに代え、2,5-ジヒドロ-1H-ピロールを種々のアミンに代えることにより、参考例２（i）と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
1-(4-ブロモフェネチル)ピロリジン
N1-(4-ブロモフェネチル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
1-(4-ブロモフェネチル)-4-メチルピペラジン
2-(4-ブロモフェネチルアミノ)エタノール
N-(4-ブロモフェネチル)シクロプロパナミン
2-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-N-メチルエタナミン
2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチルエタナミン
参考例2(ii) N 1 -(4-ブロモフェネチル)-N 1 ,N 2 ,N 2 -トリメチルエタン-1,2-ジアミン
参考例2(i)で得たN1-(4-ブロモフェネチル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 117.0 mg (0.431 mmol)を用い参考例1(i)と同様の方法にて表題化合物100.0 mg (収率81％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.24 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.37-2.42 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.71-2.76 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz).
また、参考例２（i）と同様の方法により得た2-(4-ブロモフェネチルアミノ)エタノールを用い、参考例2(ii)と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
2-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)エタノール
また、参考例２(i) と同様の方法により得たN-(4-ブロモベンジル)シクロプロパナミンを用い、参考例2(ii)と同様の方法にてN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルシクロプロパナミンを合成し、実施例に用いた。
また、参考例２(i) と同様の方法により得たN-(4-ブロモベンジル)ブタン-1-アミンを用い、参考例2(ii)と同様の方法にてN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルブタン-1-アミンを合成し、実施例に用いた。
また、参考例２(i) と同様の方法により得たN-(4-ブロモベンジル)プロパン-1-アミンを用い、参考例2(ii)と同様の方法にてN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルプロパン-1-アミンを合成し、実施例に用いた。
また、参考例２(i) と同様の方法により得たN-(4-ブロモベンジル)-2-メトキシエタナミンを用い、参考例2(ii)と同様の方法にてN-(4-ブロモベンジル)-2-メトキシ-N-メチルエタナミンを合成し、実施例に用いた。
参考例2(iii) 1-(4-ブロモフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン 114.5 mg(0.41 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液に2.0Mジメチルアミンのメタノール溶液(0.5 mmol)を加え室温にて15分攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-0:100) にて精製し表題化合物 84.7 mg(収率86％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.41 (6H, s), 3.77 (2H, s), 7.60 (2H, ddd, J = 8.8, 2.1, 2.1 Hz), 7.87 (2H, ddd, J = 8.8, 2.1, 2.1 Hz).
MS(GC) m/z 241 [M]+
参考例2(iv) (R)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール
4-ブロモベンジルブロミド1.50 g (6.00 mmol)、(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩1.11 g (9.00 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(15 ml)にジイソプロピルエチルアミン1.57 ml (9.00 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。5規定水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下濃縮することにより、表題化合物1.09 g (収率 71%)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.79 (1H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.52 (1H, dd, J = 10.0, 5.1 Hz), 2.60-2.68 (1H, m), 3.34 (1H, dt, J = 4.9, 8.8 Hz), 3.57 (2H, s), 4.30-4.37 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz).
また、(R)-ピロリジン-3-オールを種々のアミンに代え、参考例２(iv)と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
(R)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール
(S)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール
(S)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール
(R)-1-(4-ブロモベンジル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン
(S)-1-(4-ブロモベンジル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン
参考例2(ｖ) (R)-1-(4-ブロモベンジル)-3-メトキシピロリジン
参考例2(iv)の表題化合物300 mg (1.17 mmol)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液に水素化ナトリウム(55% in paraffin liquid) 61.1 mg (1.40 mmol)、ヨウ化メチル0.0874 ml (1.40 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール97:3)で精製し表題化合物108 mg(収率34％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.42-2.49 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 10.2, 3.4 Hz), 2.62-2.74 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.88-3.96 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB) m/z 270 [M+H]+.
また、参考例２(iv) と同様の方法により得た(S)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オールを用い、参考例2(ｖ)と同様の方法にて(S)-1-(4-ブロモベンジル)-3-メトキシピロリジンを合成し、実施例に用いた。
参考例2(ｖi) (S)-1-(1-(4-ブロモベンジル) ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタナミン
参考例2(iv)と同様の方法により得た(S)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール534 mg (1.98 mmol)のクロロホルム (5 ml)溶液に塩化チオニル 0.433 ml (5.93 mmol)を氷冷下加え、加熱還流下2時間20分攪拌した。室温とした後、減圧下濃縮し、得られた残渣668 mgから100 mgをとり、ジメチルホルムアミド 0.2 mlに溶解させ、ジメチルアミン(2Ｍテトラヒドロフラン溶液, 1.5 ml)を加え、マイクロウエーブ反応装置を使用し100℃で30分、さらに120℃で4時間処理した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:濃アンモニア水9:0.6:0.06)で精製し表題化合物53 mgを得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.75 (3H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.25-2.31 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 4.1, 12.1 Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (EI) m/z 296 M+.
参考例2(vii) 1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタナミン
メタンアミンの２Mテトラヒドロフラン溶液(4ml)に4-ブロモベンジルブロミド200 mg (0.800 mmol)をゆっくりと加え室温にて24時間攪拌した。1規定塩酸を用いてpHを3にした後、ジエチルエーテルにて2回洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下濃縮することにより、表題化合物136.1 mg (収率 85%)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 2.35 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例2(viii) N-(4-ブロモベンジル)-1-シクロプロピル-N-メチルメタナミン
参考例2(vii)の表題化合物63.7 mg (0.318 mmol)を用い、また、ホルムアルデヒドをシクロプロパンアルデヒドに代え、参考例1(i)と同様の方法にて表題化合物71.0 mg (収率 88%)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.06-0.12 (2H, m), 0.48-0.56 (2H, m), 0.84-0.96 (1H, m), 2.27 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.49 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例3(i) 2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド
2-(4-ブロモフェニル)マロナルデヒド200 mg (0.881 mmol)および2M ジメチルアミンを含むメタノール溶液2.64 ml(5.28 mmol)を用い参考例1(i)と同様の方法にて表題化合物171 mg (収率76％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.20-3.50 (6H, br), 6.70-6.90 (1H, br), 7.06 (2H, ddd, J = 2.0, 2.4, 8.3 Hz), 7.46 (2H, ddd, J = 2.0, 2.4, 8.3 Hz), 9.07 (1H, s).
参考例4(i) N-(4-ブロモフェネチル)-2-ニトロベンゼンスルホナミド
2-(4-ブロモフェニル)エタナミン500 mg (2.5 mmol)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液にトリエチルアミン0.7 ml (5.0 mmol)を加えた後、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド664.6 mg (3.0 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1) にて精製し表題化合物 915 mg(収率95％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.80 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, dt, J = 5.9, 6.8 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.97 (2H, ddd, J = 1.9, 2.7, 8.3 Hz), 7.31 (2H, ddd, J = 1.9, 2.7, 8.3 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m).
参考例4(ii) N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホナミド
参考例4(i)の表題化合物500 mg(1.30 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)溶液に、炭酸カリウム270 mg(1.95 mmol)、ヨウ化メチル122 μl(1.95 mmol)を加え、室温で2.3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、表題化合物520mg(100％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.58-7.72 (3H, m), 7.88-7.92 (1H, m).
MS(FAB) m/z 399 [M+H]+.
参考例4(ii)と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
N-(4-ブロモフェネチル)-N-プロピル-2-ニトロベンゼンスルホナミド
参考例4(iii) N-(4-ブロモフェネチル)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホナミド
参考例4(i)の表題化合物100 mg (0.260 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(1.0 ml)溶液に水素化ナトリウム(55％ in paraffin liquid)22.7 mg (0.52 mmol)を加え室温にて30分攪拌した。その後(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン186.3 mg (0.779 mmol)を加え100oCにて1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1) にて精製し表題化合物 118 mg(収率84％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 0.03 (6H, s), 0.86 (9H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.65-7.91 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m).
MS(FAB) m/z 543 [M+H]+
参考例5(i) tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバメート
2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン 塩酸塩 1.0 g(4.0 mmol)のメタノール水溶液(28 ml メタノール:水 = 1:1)に炭酸水素ナトリウム844.6 mg(10 mmol)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル 1.28 ml(6 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、濾過した後、残渣を水で洗浄し表題化合物 1.068 mg(収率84％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 4.62 (2H, brd, J = 4.6 Hz), 7.64 (2H, ddd, J = 8.7, 2.0, 2.0 Hz), 7.82 (2H, ddd, J = 8.7, 2.0, 2.0 Hz).
MS(FAB) m/z 314 [M+H]+
参考例6(i)
4-ブロモ-2-ニトロフェネチル アセテート (参考例表題化合物１)
4-ブロモ-3-ニトロフェネチル アセテート (参考例表題化合物2)
4-ブロモフェネチルアルコール500 mg（2.5 mmol）を無水酢酸(4 ml)に溶かし、4℃氷冷下、硝酸（ｄ ＝ 1.42）940 mg (15.2 mmol)と硫酸0.5 mlの混液を滴下した。滴下後室温で16時間撹拌した。反応液を氷水 10 mlにあけ、炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムで中和した。析出した沈殿を酢酸エチル20 mlに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）にて精製し、（参考例表題化合物1）277 mg (収率39％)、（参考例表題化合物2）245 mg (収率34％)を得た。
（参考例表題化合物1）
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 2.03 (3H, ｓ), 2.98 (2H, ｔ, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.30 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.72 (1H, m).
MS(API) m/z 288 [M+H]+.
（参考例表題化合物2）
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 2.02 (3H, ｓ), 3.21 (2H, ｔ, J = 6.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.28 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.10 (1H, m).
MS(API) m/z 288 [M+H]+.
参考例6(ii) 2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノール
4-ブロモ-2-ニトロフェネチル アセテート270 mg(0.96 mmol)をメタノール4 mlに溶解し、室温撹拌下5N NaOH水溶液0.97 ml(4.82 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に10％塩化アンモニア水5 mlを加え、1N HCl水溶液で中和した。析出する沈殿を酢酸エチル20 mlに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）にて精製し、表題化合物198 mg (収率83％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.90 (2H, m,), 3.91 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.74 (1H, m).
MS(API) m/z 246 [M+H]+.
また、4-ブロモ-3-ニトロフェネチル アセテート 245 mg (0.85 mmol)も同様に処理し、2-(4-ブロモ-3-ニトロフェニル)エタノール 155 mg (収率74％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 3.13 (2H, m), 3.94 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.08 (1H, m).
MS(API) m/z 246 [M+H]+.
参考例6(iii) 2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン
参考例6(ii)の表題化合物を用い参考例2(i)と同様の方法にて表題化合物を得た。
実施例6(iv) 5-ブロモ-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,N-ジメチルアニリン
実施例6(iii)の表題化合物42 mg (0.15 mmol)をメタノール 2 ml に溶解し、1N HCl水溶液 1 ml、37％ホルマリン液 0.46 mlを加えた。反応液にSulfidated Pt/C 40 mgを加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液から触媒を濾却し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20：1：0.1）にて精製し、表題化合物20 mg (収率50％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.24 (6H, s), 2.46 (2H, m), 2.60 (6H, m), 2.76 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.19 (1H, m).
MS(API) m/z 287 [M+H]+.
参考例7(i) 4-ブロモ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンザミド
4-ブロモフェニルカルボン酸 100.0mg(0.497 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール100.8 mg(0.746 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩143.0 mg(0.746 mmol)、 N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml) を順次加え、室温にて20分攪拌した。その後、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 0.080 ml(0.746 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=9:2:0.2)で精製し、表題化合物127mg(収率94％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.31 (6H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.62 (2H, ddd, J = 2.0, 2.2, 8.6 Hz), 7.75 (2H, ddd, J = 1.9, 2.2, 8.8 Hz).
参考例8(i) 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルエタナミン
2,5-ジブロモピリジン 241.2 mg (1.0 mmol)のジオキサン-水(4 ml, 3:1)溶液にビニルボロン酸無水物ピリジン錯体 86.2 mg (0.36 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体 39.3 mg (0.05 mmol)及び炭酸カリウム 209.0 mg (1.5 mmol)を加え、80 ℃にて3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、5-ブロモ-2-ビニルピリジンの粗生成物208.4 mgを得た。
5-ブロモ-2-ビニルピリジンの粗生成物208.4 mgの酢酸 (1.4 ml)溶液に、2.0 Mジメチルアミンメタノール溶液 5 ml (10 mmol)を加え、80℃にて一晩、90℃にて二晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10:1、クロロホルム：メタノール=10:1）にて精製し、表題の化合物49.7 mg(2工程収率22％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.29 (6H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz)
参考例8(ii) 2-(6-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタナミン
2-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノール 40 mg(0.20mmol) ）をジクロロエタン(3ml)に溶かし、トリエチルアミン200mgを加え、4℃氷冷下撹拌する。メシルクロライド68mg（0.60mmol）を反応液に加え、滴下後4℃氷冷下1時間、さらに室温で30分間撹拌した。反応液を氷水 10 mlにあけ、酢酸エチル20 mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をDMF（2ml）に溶かして室温で撹拌する。ジメチルアミンの２Mメタノール溶液1ml（2mmol）を加えて50℃で、4時間撹拌する。反応液を氷水 10 mlにあけ、酢酸エチル20 mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝10：1）にて精製し、表題化合物12 mg (収率28.1％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.27 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, m), 8.15 (1H, m).
MS(API) m/z 228 [M+H]+.
参考例8(iii) 1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタナミン
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノール 100mg（0.54 mmol）をジクロロエタン(4 ml)に溶かし、トリエチルアミン200mgを加え、4℃氷冷下撹拌する。メシルクロライド68mg（0.60mmol）を反応液に加え、滴下後4℃氷冷下1時間、さらに室温で30分間撹拌した。反応液を氷水 10 mlにあけ、酢酸エチル20 mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をDMF（2ml）に溶かして室温で撹拌する。ジメチルアミンの２Mメタノール溶液1ml（2mmol）を加えて50℃で、4時間撹拌する。反応液を氷水 10 mlにあけ、酢酸エチル20 mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）にて精製し、表題化合物15 mg (収率33.1％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 1.26(3H, ｄ, J = 7.2 Hz), 2.12 (6H, s), 3.22 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, m), 8.21 (1H, m).
MS(API) m/z 228 [M+H]+.
参考例9(i) 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
3-(ジメチルアミノ)プロパンニトリル2.00 ml(17.7 mmol)、チオセミカルバジド1.70 g(18.6 mmol)のトリフルオロ酢酸(5 ml)溶液を80℃で6時間加熱した。室温とした後、反応液を水で希釈し、10％炭酸カリウム水溶液で弱塩基性とした。溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣を、ジエチルエーテル-酢酸エチルで洗浄し、表題化合物1.00 g(33％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.29 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.21 (2H, br).
MS(FAB) m/z 173 [M+H]+.
また、3-(ジメチルアミノ)プロパンニトリルを4-(ジメチルアミノ)ブタンニトリルに代え、参考例9（i）と同様の方法にて以下の化合物を合成した。
5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
また、3-(ジメチルアミノ)プロパンニトリルを2-(ジメチルアミノ)アセトニトリルに代え、参考例9（i）と同様の方法にて以下の化合物を合成した。
5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
参考例9(ii) 2-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン
参考例9(i)の表題化合物400 mg(2.23 mmol)のアセトニトリル(10 ml)溶液に、亜硝酸ｔ-ブチル331 μl(2.79 mmol)、塩化銅(II)442 mg(4.46 mmol)を加え、室温で一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾別した。濾液に10％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、表題化合物45.0 mg(収率11％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.31 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.2 Hz).
MS(FAB) m/z 192 [M+H]+.
参考例9(i)と同様の方法により得た5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン及び5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンをそれぞれ用い、参考例9(ii)と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
3-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
1-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタナミン
参考例10(i) 3-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン
1-ブロモ-4-ヨードベンゼン 280.8 mg(0.993 mmol)のジイソプロピルアミン(2 ml)溶液にヨウ化銅（I）17.4 mg(0.0913 mmol)、N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン0.113 ml(1.06 mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド67.8 mg(0.0966 mmol)を順次加えた後、室温にて50分攪拌した。反応液をセライト濾過し溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=2:1-0:100）にて精製し、表題の化合物248.4 mg(収率99％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.37 (6H, s), 3.45 (2H, s), 7.29 (2H, ddd, J = 8.6, 2.1, 2.1 Hz), 7.43 (2H, ddd, J = 8.6, 2.1, 2.1 Hz).
MS (FAB) m/z 238 [M+H]+.
また、1-ブロモ-4-ヨードベンゼンを1-ブロモ-3-ヨードベンゼンに代え、参考例10(i)と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
3-(3-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン
参考例11(i) 5-(2-(ジメチルアミン)エチル)-1H-イミダゾール-2-チオール
2-(1H-イミダゾール-5-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン180 mg (1.30 mmol)、炭酸水素ナトリウム657 mg (7.82 mmol) のテトラヒドロフラン-水1:1 (8 ml) 溶液に、クロロチオノホルメート0.456 ml (3.30 mmol) を10分間かけて滴下した。反応液を80℃で17時間攪拌し、食塩水を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=90:10:0.1)で精製し表題化合物26.3 mg(収率12％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.30 (6H, s), 2.50-2.65 (2H, m), 6.45 (1H, s).
MS (FAB) m/z 172 (M+H)+.
参考例12(i) 2-(4-ブロモフェニル)プロパン-1,3-ジオール
2-(4-ブロモフェニル)マロナルデヒド2.0 g (8.81 mmol)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液に氷零下水素化ホウ素ナトリウム433 mg (11.5 mmol)をゆっくりと加え1時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:1から1:4）にて精製し、表題化合物1.35 g(収率66％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 2.92 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 6.6, 10.9 Hz), 3.83 (2H, dd, J = 6.6, 10.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例12(ii) 2-(4-ブロモフェニル)-N 1 ,N 1 ,N 3 ,N 3 -テトラメチルプロパン-1,3-ジアミン
参考例12(i)の表題化合物200 mg(0.865 mmol)のクロロホルム(2 ml)溶液にトリエチルアミン525.2 mg (5.19 mmol)を加え10分間室温にて攪拌した。その後メタンスルホニルクロリド396.6 mg (3.46 mmol)を加え30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し乾燥した後、ジメチルアミンの2Mテトラヒドロフラン溶液を1.73 ml加え70℃にて2時間反応させた後、ジメチルアミンの2Mメタノール溶液を2 ml加え70℃にて26時間攪拌した。その後室温まで冷却し溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=9:1:0.1)で精製し、表題化合物74 mg(収率30％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.19 (12H, s), 2.43 (2H, dd, J = 8.3, 12.4 Hz), 2.54 (2H, dd, J = 6.6, 12.4 Hz), 2.92-3.03 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例13(i) tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)アリル(4-ニトロフェニルスルホニル)カーバメート
参考例12(i)の表題化合物161.0 mg(0.697 mmol)のテトラヒドロフラン(6.8 ml)溶液にトリフェニルホスフィン731.8 mg (2.79 mmol)を加え5分間室温にて攪拌した。その後ジエチルアゾジカルボキシレート364.3 mg(2.091 mmol)、tert-ブチル 4-ニトロフェニルスルホニルカーバメートを加え室温にて14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物67 mg(収率19％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.36 (9H, s), 4.84 (2H, brs), 5.20-5.23 (1H, m), 5.42 (1H, brs), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (2H, d, J = 9.1 Hz).
参考例13(ii) tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)アリルカーバメート
参考例13(i)の表題化合物67 mg(0.135 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に炭酸カリウム27.9 mg(0.202 mmol)を加えた後、4-ブロモベンゼンチオール38.2 mg(0.202 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物34 mg(収率81％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.43 (9H, s), 4.16 (2H, brd, J = 5.6 Hz), 4.65 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 0.7 Hz), 5.47 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例14(i) tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシプロピル(4-ニトロフェニルスルホニル)カーバメート
参考例12(i)の表題化合物100.0 mg(0.433 mmol)のテトラヒドロフラン(4.2 ml)溶液にトリフェニルホスフィン170.5 mg (0.650 mmol)を加え5分間室温にて攪拌した。その後ジエチルアゾジカルボキシレート0.120 ml(0.65 mmol)、tert-ブチル 4-ニトロフェニルスルホニルカーバメートを加え室温にて13時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物103 mg(収率46％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.33 (9H, s), 3.25-3.35 (1H, m), 4.07 (2H, dd, J = 6.8, 14.6 Hz), 4.23 (2H, dd, J = 8.0, 14.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.9 Hz).
参考例14(ii) tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシプロピルカーバメート
参考例14(i)の表題化合物61.0 mg(0.118 mmol)を用い参考例13(ii)と同様の方法にて表題化合物18.0 mg(収率46％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.38 (9H, s), 2.89-2.98 (1H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例14(iii) 2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール
参考例14(ii)の表題化合物18.0 mg(0.0545 mmol)に、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸 0.2 mlを加え、45分攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去し得られた残査のメタノール(0.5 ml)溶液にホルムアルデヒド0.0136 ml(0.164 mmol)、酢酸 0.0107 ml(0.164 mmol)を順次加えた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム69.3 mg(0.327 mmol)を加え室温にて30分攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=9:2:0.2) にて精製し、表題化合物10.9 mg(収率78％)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 2.33 (6H, s), 2.73 (1H, dd, J = 7.6, 12.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 7.1, 12.6 Hz), 3.03-3.13 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 5.8, 10.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 7.3, 10.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例S1(i) 2,3,4-トリス-O-トリメチルシリルリンコマイシン
リンコマイシン50 g(122 mmol)のピリジン(200 ml)溶液に氷冷下塩化トリメチルシリル90 ml(71 mmol)及びヘキサメチルジシラザン65 ml(60 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をヘキサンで希釈し、水で2回洗浄した。溶媒を留去し得られた残渣のメタノール(150 ml) 溶液に、80％酢酸水溶液22.5 mlを加え室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 ml)を加え、溶媒を留去後、残渣をヘキサンで希釈し、水で2回洗浄した。溶媒を留去し表題化合物69.5 g(収率91％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ：0.10-0.20 (27H, m), 0.84-0.92 (3H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.35 (4H, m), 1.75-2.07 (4H, m), 2.08 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 3.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.10 (1H, dq, J = 4.9, 6.3 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 5.6, 9.5 Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 4.9, 9.5, 10.0 Hz), 5.20 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 10.0 Hz).
実施例S1(ii) 7-O-メチルスルホニル-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例S1(i)の表題化合物4.0 g(6.42 mmol) のクロロホルム(20 ml) 溶液に氷冷下トリエチルアミン2.45 ml(16.1 mmol)及び塩化メタンスルホニル0.99 ml(12.8 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。クロロホルム150 mlで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-75:25）にて精製し表題化合物4.2 g(収率93％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.09-0.20 (27H, m), 0.84-0.94 (3H, m), 1.20-1.35 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.78-2.13 (7H, m), 2.40 (3H, s), 2.95-3.02 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.03-3.21 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 3.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 5.6, 9.5 Hz), 4.74-4.79 (1H, m), 5.08-5.19 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 11.0 Hz).
実施例S1(iii) 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例S1(ii)の表題化合物200 mg(0.285 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.65 ml)溶液にチオ酢酸カリウム163 mg(1.43 mmol)を加え、60 ℃で4時間攪拌した。酢酸エチル50 mlで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液50 mlを加え洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-75:25）にて精製し表題化合物170 mg(収率88％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.09-0.20 (27H, m), 0.84-0.93 (3H, m), 1.20-1.47 (7H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 1.90-2.09 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.93-3.02 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.07 (1H, dt, J = 2.2, 7.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 5.6, 9.5 Hz), 4.55 (1H, ddd, J = 2.2, 10.0, 10.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 10.7 Hz).
MS(EI) m/z 681 M+.
実施例S1(iv) 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン
実施例S1(iii)の表題化合物10.6 g(15.6 mmol)のメタノール(50 ml)溶液に2 N塩酸38.9mlを加え、室温で10分攪拌した。反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液30 mlを加え、減圧下メタノールを留去した。酢酸エチル250 ml、10％食塩水250 mlを加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-95:5)にて精製し表題化合物7.05 g(収率97％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.88-0.95 (3H, m), 1.22-1.42 (7H, m), 1.82-2.13 (7H, m), 2.35-2.44 (7H, m), 2.72 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.61 (1H, br), 3.94 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 4.17 (1H, dq, J = 2.4, 7.1 Hz), 4.25 (1H, ddd, J = 2.4, 9.5, 10.2 Hz), 5.07 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.31 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.5 Hz).
実施例S1(v) 7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプトリンコマイシン
実施例S1(iv)の表題化合物7.05 g(15.2 mmol)のメタノール(50 ml)溶液にナトリウムメトキシド2.46 g(45.5 mmol)を加え、室温で20分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中和した後、減圧下メタノールを留去した。10％炭酸水素ナトリウム水溶液300 mlを加え、酢酸エチル300 mlで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=95:5:0.1)にて精製し表題化合物6.06 g(収率94％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.86-0.95 (3H, m), 1.22-1.36 (8H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.72 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.06-4.15 (2H, m), 5.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz).
MS(FAB) m/z 422 [M+H]+.
実施例S1(vi) 7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物１)
実施例S1(v)の表題化合物106.0 mg (0.25 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン15.8 mg(0.027 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム12.9 mg (0.014 mmol)のジオキサン(3 ml)溶液に4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼン 124.4 mg (0.50 mmol)とジイソプロピルエチルアミン0.064 ml(0.37 mmol)を加えた後、一晩加熱還流した。セライト濾過後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=10:1:0.1)にて精製し表題化合物85.7 mg(収率60％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.90-0.95 (3H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.38 (4H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.96-2.04 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.50 (6H, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.00 (1H, dd, J = 10.7, 4.7 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 3.5 Hz), 3.73-3.75 (1H, m), 3.85 (1H, qd, J = 7.0, 2.6 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38(2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 570 [M+H]+
実施例S1(v)の表題化合物63.0 mg(0.149 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン43.8 mg(0.182 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物2) 26.9 mg(収率31％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物物66.2 mg(0.157 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに3-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン42.5 mg(0.179 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物3) 59.4 mg(収率66％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 42.0 mg(0.099 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタナミン 57.2 mg(0.268 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物4) 64.8 mg(収率98％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 42.5 mg(0.101 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに3-(3-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン52.4 mg(0.221 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物5) 31.7 mg(収率55％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 83.0 mg(0.2 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェネチル)ピロリジン50.0 mg(0.2 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物6) 82 mg(収率70％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 45.1 mg (0.107 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN1-(4-ブロモフェネチル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン34.7 mg(0.128 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物7) 35 mg(収率54％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 57.4 mg(0.136 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに4-ブロモ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンザミド 44.2 mg(0.163 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物8) 60 mg(収率72％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 90.0 mg(0.21 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェネチル)-4-メチルピペラジン 60.0 mg(0.21 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物9）89 mg(収率67％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 40.0 mg(0.0947 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN1-(4-ブロモフェネチル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン 32.4 mg(0.114 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物10) 43 mg(収率73％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 203.1 mg(0.48 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモフェネチル)シクロプロパナミン 150.0 mg(0.625 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物11)184 mg(収率66％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 46 mg(0.11 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン30 mg(0.11 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物12)50 mg(収率77％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 100 mg(0.237 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペラジン 144.2 mg(0.536 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物13) 133 mg(収率92％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 98.1 mg(0.232 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン 95.4 mg(0.375 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物14) 123 mg(収率89％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 99.5mg(0.235 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-N-メチルエタナミン 85.5 mg(0.353 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物15) 106 mg(収率77％)
を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 97.5 mg(0.231 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン 89.8 mg(0.374 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物16) 116 mg(収率86％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 19.6 mg(0.0465 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)エタノール12.0 mg (0.0465 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物17) 17 mg(収率61％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 77.3 mg(0.183 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルエタナミン 46.5 mg(0.203 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物18) 48.6 mg(収率47％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 50.0mg(0.118 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(E)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド 39.1 mg(0.154 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物19) 55 mg(収率78％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 99.1mg(0.235 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN1-(4-ブロモベンジル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 95.3 mg(0.371 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物20) 95.7 mg(収率68％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 81.1 mg(0.192 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 64.0 mg(0.269 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物21) 84.0 mg(収率76％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 76.0 mg(0.180 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン 41.0 mg(0.150 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物22) 50.0 mg(収率54％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 80.3 mg(0.190 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)アゼチジン 85.1 mg(0.376 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物23) 45.5 mg(収率42％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物 34 mg(0.08 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに5-ブロモ-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,N-ジメチルアニリン 20.0 mg(0.070 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物24) 5 mg(収率11％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物41 mg(0.098 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタナミン15 mg(0.065mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物59) 20 mg(収率54％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物100 mg(0.237 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルエタナミン94 mg(0.41mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物60) 94.3 mg(収率67％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物100 mg(0.237 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)-1H-ピロール117 mg(0.496 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物61) 80.7 mg(収率59％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物100 mg(0.237 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルシクロプロパナミン115 mg(0.479 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物62) 101 mg(収率73％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物100 mg(0.237 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルブタン-1-アミン140 mg(0.546 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物63) 106 mg(収率75％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物70.0 mg(0.166 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(R)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール85.0 mg(0.332 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物64) 75.0 mg(収率76％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物70.0 mg(0.166 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(R)-1-(4-ブロモベンジル)-3-メトキシピロリジン67.3 mg(0.249 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物65) 71.0 mg(収率70％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物18 mg(0.042 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(6-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタナミン8 mg(0.035 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物66) 8.0 mg(収率48％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物85.1 mg(0.200 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(R)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 117.1 mg(0.380 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物67) 113.7 mg(収率93％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物85.3 mg(0.200 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(S)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 124.2 mg(0.400 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物68) 119.7 mg(収率98％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物56.1 mg(0.133 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-N1,N1,N3,N3-テトラメチルプロパン-1,3-ジアミン 45.4 mg(0.159 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物69) 69 mg(収率83％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物100 mg(0.237 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルプロパン-1-アミン91 mg(0.376 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物70) 112 mg(収率81％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物100 mg(0.237 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-2-メトキシ-N-メチルエタナミン136 mg(0.527 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物71) 98.0 mg(収率69％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物50 mg(0.118 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(S)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール45.5 mg(0.178 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物72) 46.8 mg(収率66％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物49.0 mg(0.116 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノール 34.0 mg(0.139 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物73) 54.0 mg(収率80％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物50 mg(0.118 mmol)を用い、また4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(S)-1-(4-ブロモベンジル)-3-メトキシピロリジン48.1 mg(0.178 mmol)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて(化合物74) 59.0 mg(収率82％)を得た。
実施例S1(vi)と同様の方法により得た化合物（化合物２から２４、５９から７４）及びその1H - NMR、MSのデータを表２、表３、表１９、表２０に示す。
実施例S1(vii) 7-デオキシ-7-(4-(((R)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物75)
4-ブロモベンジルブロミド83 mg (0.332 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(0.8 ml)に(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン56.9 mg (4.98 mmol)を加え、室温で20分攪拌した。反応液に実施例S1(v)の表題化合物70 mg (0.166 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム7.6 mg(0.0083 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン9.61 mg(0.0166 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.0578 ml (0.322 mmol)を加え、マイクロウエーブ反応装置を使用し130℃で20分攪拌した。酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=90:10:1)で精製し表題化合物41 mg(収率20％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.89-0.97(3H, m), 1.28(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.40(4H, m), 1.67-1.77(1H, m), 1.80-1.91(1H, m), 1.95-2.24(13H, m), 2.27-2.35(1H, m), 2.40(3H, s), 2.47-2.55(1H, m), 2.69-2.89(3H, m), 2.99(1H, dd, J = 10.5, 4.6 Hz), 3.25(1H, dd, J = 8.3, 5.6 Hz), 3.56(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.58(1H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz), 3.63(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.74(1H, d, J = 3.4 Hz), 3.85(1H, dq, J = 2.4, 6.8 Hz), 4.10(1H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz), 4.34(1H, d, J = 9.7 Hz), 4.40(1H, dd, J = 10.0, 2.4Hz), 5.26(1H, d, J = 5.6Hz), 7.29(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.3 Hz)
MS(FAB) m/z 625 [M+H]+
実施例S1(v)の表題化合物70.0 mg(0.166 mmol)を用い、また(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンの代わりに(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン56.9 mg(0.498mmol)を用い実施例S1(vii)と同様の方法にて(化合物76) 52.0 mg(収率50％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物70.0 mg(0.166 mmol)を用い、また(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンの代わりに(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン46.4 mg(0.403 mmol)を用い実施例S1(vii)と同様の方法にて(化合物77) 48.9 mg(収率47％)を得た。
実施例S1(v)の表題化合物70.0 mg(0.166 mmol)を用い、また(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンの代わりに(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン46.4 mg(0.403 mmol)を用い実施例S1(vii)と同様の方法にて(化合物78) 61.0 mg(収率59％)を得た。
実施例S1(vii)と同様の方法により得た化合物(76から78)及びその1H - NMR、MSのデータを表２１に示す。
実施例S2(i) 7-デオキシ-7-(4-(2-(2-ニトロフェニルスルホナミド)エチル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン
実施例S1(v)の表題化合物70.0 mg(0.166 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン9.6 mg(0.0166 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム7.6 mg(0.0083 mmol)、N-(4-ブロモフェネチル)-2-ニトロベンゼンスルホナミド 76.7 mg(0.199 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.058 ml(0.332 mmol)、ジオキサン(1 ml)、を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて表題化合物72.0 mg(収率60％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.88-0.96 (3H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28-1.40 (4H, m), 1.86 (1H, dt, J = 10.5, 12.6 Hz), 1.96-2.23 (3H, m), 2.00 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 5.8, 8.3 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 3.4, 10.3 Hz), 3.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.78 (1H, dq, J = 2.4, 6.8 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 5.6, 10.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 2.5, 9.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72-7.84 (3H, m), 7.98-8.02 (1H, m).
実施例S2(ii) 7-(4-(2-アミノエチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン（化合物25）
実施例S2(i)の表題化合物72 mg(0.099 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に炭酸カリウム20.6 mg(0.149 mmol)を加えた後、4-ブロモベンゼンチオール28.1 mg(0.149 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。その後反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=9:2:0.2)にて精製し表題化合物46.8 mg(収率87％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.88-0.97 (3H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.29-1.39 (4H, m), 1.85 (1H, dt, J = 10.4, 12.8 Hz), 1.99 (1H, ddd, J = 4.8, 8.4, 12.8 Hz), 2.01 (3H, s), 2.08 (1H, dd, J = 8.4, 10.0 Hz), 2.10-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.72-2.79 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 3.2, 10.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.81 (1H, dq, J = 2.4, 6.8 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 5.7, 10.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 2.4, 9.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 542 [M+H]+
実施例S3(i) 7-デオキシ-7-(4-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン
実施例S1(v)の表題化合物213.9 mg(0.51 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン31.3 mg(0.054 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム24.1 mg(0.026 mmol)のジオキサン(3 ml)溶液に1-ブロモ-4-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチルベンゼン 187.4 mg(0.60 mmol)とジイソプロピルエチルアミン0.128 ml(0.75 mmol)を加えた後、一晩加熱還流した。セライト濾過後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=10:1:0.1)にて精製し表題化合物276.6 mg(収率83％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.90-0.97 (3H, m), 1.30-1.45 (7H, m), 1.46 (9H, s), 1.82 (3H, s), 1.82-1.90 (1H, m), 1.98-2.26 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J = 10.5, 4.9 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.03-4.14 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.50 (2H, s), 4.54 (1H, d, J = 9.8, 3.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz)
MS(FAB) m/z 656 [M+H]+.
実施例S1(v)の表題化合物 38.4 mg(0.0908 mmol)を用い、また、1-ブロモ-4-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチルベンゼンの代わりにtert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)アリルカーバメート 34.0 mg (0.109 mmol)を用い実施例S3(i)と同様の方法にて、7-(4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロペン-2-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン 46.0 mg(収率72％)を得た。
実施例S3(ii) 7-(4-(2-アミノアセチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン(化合物26)
実施例S3(i)の表題化合物263.3 mg(0.4 mmol)の塩化メチレン(2 ml)溶液にトリフルオロ酢酸 0.8 mlを-20℃で加え、室温まで徐々に昇温後、室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:1:0.1) にて精製し、表題の化合物34.4 mg (収率15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.52 (7H, m), 1.78 (3H, s), 2.15-2.37 (3H, m), 2.88 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.94 (3H, s), 3.55-3.59 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 10.9, 6.7 Hz), 3.86 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.06-4.18 (3H, m), 4.46 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.55 (2H, s), 4.75 (1H, dd J = 10.0, 2.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 6.7 Hz).
MS(FAB) m/z 556 [M+H]+.
また、7-(4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロペン-2-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン 46.0 mg (0.0703 mmol)を用い実施例S3(ii)と同様の方法にて、(化合物79) 31.0 mg(収率80％)を得た。
実施例S3(ii)と同様の方法により得た化合物79及びその1H - NMR、MSのデータを表22に示す。
実施例S3(iii) 7-デオキシ-7-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロペン-2-イル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物80)
(化合物79) 19.0 mg(0.0317 mmol)のメタノール(1.0 ml)溶液に、酢酸54.0 μl(0.0951 mmol)、ホルマリン8.0 μl、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム40.3 mg(0.1902 mmol)を加え、室温で90分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール：28％アンモニア水=9:2:0.2）で精製し、表題化合物11.0 mg(収率60％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.90-0.96 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.33-1.39 (4H, m), 1.61-1.83 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.91-2.10 (1H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 2.29-2.45 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 4.8, 10.6 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 5.5, 8.4 Hz), 3.51 (2H, s), 3.59 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.75 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.88 (1H, dq, J = 2.7, 6.8 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 5.7, 10.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 2.7, 9.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS(FAB) m/z 582 [M+H]+.
実施例S4(i) 7-（4-(2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)エチル)フェニルチオ）-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン(化合物27)
実施例S1(vi)で得た7-デオキシ-7-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン88.0 mg(0.151 mmol)のメタノール(1 ml)溶液に、酢酸26.0 μl(0.454 mmol)、ホルマリン38.0 μl水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム192.0 mg(0.906 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。濾液を濃縮し得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール：28％アンモニア水=20:1:1）で精製し、表題化合物68.0 mg(収率76％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.40-0.45 (2H, m), 0.51-0.57 (2H, m), 0.89-0.96 (3H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.31-1.39 (4H, m), 1.74-1.80 (1H, m), 1.85 (1H, dt, J = 10.4, 12.4 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 5.2, 7.6, 12.8 Hz), 2.01 (3H, s), 2.06-2.12 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.74-2.86 (4H, m), 3.00 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.80 (1H, dq, J = 2.5, 6.8 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.34 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 2.5, 10.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 596 [M+H]+.
また、化合物20 48.7 mg（0.0813 mmol）を用い実施例S4(i)と同様の方法にて（化合物28）45.1 mg(収率91％)を得た。
実施例S4(i)と同様の方法により得た化合物28及びその1H - NMR、MSのデータを表４に示す。
実施例S5(i) 7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(2-ニトロ-N-プロピルフェニルスルホンアミド)エチル)フェニルチオ)リンコマイシン
実施例S1(v)の表題化合物80.0 mg(0.189 mmol)、N-(4-ブロモフェネチル)-2-ニトロ-N-プロピルベンゼンベンゼンスルホナミド97.1 mg(0.227 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム8.65 mg(0.00945 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン10.9 mg(0.0189 mmol)、ジオキサン(0.8 ml)、ジイソプロピルエチルアミン65.8 μl(0.378 mmol)を用い、反応条件を100℃、5時間として、実施例S1(vi)と同様な方法により表題化合物128 mg(収率88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.70 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.78-0.93 (3H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29-1.48 (4H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.32-2.40 (4H, m), 2.72 (1H, br), 2.83-2.91 (2H, m),
3.04 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.21-3.32 (3H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.93 (1H, dq, J = 1.9, 7.3 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 5.6, 10.5 Hz), 4.19-4.28 (2H, m), 5.28 (1H, br), 5.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59-7.72 (3H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.11 (1H, d, J
= 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 769 [M+H]+.
また、N-(4-ブロモフェネチル)-2-ニトロ-N-プロピルベンゼンスルホナミドの代わりにN-(4-ブロモフェネチル)-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホナミド 56.7 mg (0.142 mmol)を用い実施例S5(i)と同様の方法にて7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(N-メチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド)エチル)フェニルチオ)リンコマイシン72 mg(収率82％)を得た。
実施例S5(ii) 7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(2-(プロピルアミノ)エチル)フェニルチオ）リンコマイシン(化合物29)
実施例S5(i)の表題化合物118 mg(0.153 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 ml)溶液に4-ブロモチオフェノール58.0 mg(0.307 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 68.6 μl(0.459 mmol)を加え19時間室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール：28％アンモニア水=95:5:1）で精製し、表題化合物84 mg(収率94％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.88-0.96 (6H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.52 (2H, tq J = 7.6, 7.6 Hz), 1.80-1.90 (1H, m), 1.95-2.23 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 2.79 (4H, s), 2.98 (1H, dd, J = 4.9, 10.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.2, 10.2 Hz), 3.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.82 (1H, dq, J = 2.4, 7.1 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) 584 [M+H]+.
また、7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(N-メチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド)エチル)フェニルチオ)リンコマイシン72.0 mg (0.0972 mmol)を用い実施例S5(ii)と同様の方法にて(化合物30) 39 mg(収率72%)を得た。
実施例S5(iii) 7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(2-(メチル（プロピル）アミノ)エチル)フェニルチオ）リンコマイシン(化合物31)
実施例S5(ii)の表題化合物48.0 mg(0.082 mmol)のメタノール(0.4 ml)溶液に、酢酸28.2 μl(0.493 mmol)、ホルマリン20.6 μl、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム52.3 mg(0.247 mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール：28％アンモニア水=95:5:1）で精製し、表題化合物42.0 mg(収率85％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.88-0.97 (6H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29-1.40 (4H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.94-2.22 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-2.44 (5H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 5.6, 8.1 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.2, 10.3 Hz), 3.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.80 (1H, dq, J = 2.4, 6.8 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.4, 10.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 598 [M+H]+.
実施例S5と同様の方法により得た化合物30及びその1H - NMR、MSのデータを表５に示す。
実施例S6(i) 7-(4-(2-(N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2-ニトロフェニルスルホナミド)エチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン
実施例S1(v)の表題化合物26.1 mg (0.0618 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン7.2 mg(0.0124 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム5.7 mg (0.00618 mmol)、N-(4-ブロモフェネチル)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2-ニトロベンゼンスルホナミド 40.3 mg (0.0741 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.022 ml(0.124 mmol)、ジオキサン(1 ml)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて表題化合物35.0 mg(収率64％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 0.87-0.93 (3H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27-1.35 (4H, m), 1.82 (1H, dt, J = 10.7, 12.9 Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 2.06 (1H, dd, J = 8.2, 10.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 4.6, 10.7 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.2, 10.2 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.77 (1H, dq, J = 2.4, 6.8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.31 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.79 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m).
MS(FAB) m/z 885 [M+H]+.
実施例S6(ii) 7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル)フェニルチオ)リンコマイシン(化合物32)
実施例S6(i)の表題化合物35 mg(0.0395 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド (1ml)溶液に7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デク-5-エン0.011ml(0.079mmol)を加えた後、4-ブロモベンゼンチオール15.0mg(0.079mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。その後メタノール(1ml)と1N塩酸(1ml)を加え30分攪拌した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=9:2:0.2)にて精製し表題化合物8 mg(2工程収率35％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.91-0.97 (3H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.31-1.39 (4H, m), 1.85 (1H, dt, J = 1.0, 12.8 Hz), 1.96-2.03 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.09 (1H, dd, J = 8.4, 10.4 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.93-3.01 (3H, m), 3.24 (1H, dd, J = 5.3, 8.2 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.2, 10.2 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.74 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.82 (1H, dq, J = 2.7, 7.1 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 2.7, 9.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS(FAB) m/z 586 [M+H]+.
実施例S7(i) 7-デオキシ-7-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物33)
実施例S1(vi)で得た(化合物3) 21.4 mg(0.037 mmol)のメタノール(1 ml)溶液にパラジウム-カーボン 12.5 mgを加え、常圧の水素雰囲気下一晩攪拌した。溶媒を留去し得られる残査を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:1:0.1) にて精製し、表題の化合物13.7 mg (収率64％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.91-0.95 (3H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35-1.40 (4H, m), 1.75-1.89 (3H, m), 1.96-1.99 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.06-2.19 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.31-2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 10.8, 4.7 Hz), 3.22-3.25 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz), 3.73 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.80 (1H, qd, J = 7.0, 2.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS(FAB) m/z 584 [M+H]+
また、化合物3の代わりに(化合物5) 63.4 mg(0.11 mmol)を用い実施例S7(i)と同様の方法にて(化合物34) 40.7 mg(収率64％)を得た。
実施例S7(i)と同様の方法により得た化合物34及びその1H - NMR、MSのデータを表６に示す。
実施例S8(i) 7-デオキシ-7-(3-(Z)-(3-(ジメチルアミノ)-1-プロペニル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物35)
実施例S1(vi)と同様に合成された化合物7-デオキシ-7-(3-(3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物5) 23.6 mg (0.04 mmol)のメタノール(1 ml)溶液にリンドラー触媒 7.5 mgを加え、常圧の水素雰囲気下3.5時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:1:0.1) にて精製し、表題の化合物15.4 mg (収率66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.91-0.94 (3H, m), 1.30-1.39 (7H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.97-2.10 (3H, m), 2.24 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 10.6, 4.8 Hz), 3.22-3.25 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz), 3.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.87 (1H, qd, J = 6.8, 2.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.36 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.8, 2.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.80 (1H, dt, J = 11.9, 6.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 7.29-7.33 (3H, m).
MS(FAB) m/z 582 [M+H]+
実施例S9(i) 7-(2-アミノ-4-(2-ジメチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン(化合物36)
7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)-6-ニトロフェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物12) 46 mg(0.073 mmol)をメタノール(4 ml)に溶かし、Pd/C(wet, 50％wt) 50 mgを加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応液から触媒を濾却し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=10:1）にて精製し、表題化合物20 mg (収率47％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.90-0.95 (3H, m), 1.10-1.20 (3H, m), 1.30-1.40 (4H, m), 1.70-2.10 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (9H, m), 2.58 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.93 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.32 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.52 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.32 (1H, m).
MS (API) m/z 585 [M+1]+.
また、化合物12の代わりに(化合物22) 46 mg(0.073 mmol)を用い実施例実施例S9(i)と同様の方法にて、7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)-3-アミノフェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物37) 11 mg(収率25％)を得た。
実施例S9(ii) 7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)-2-ジメチルアミノフェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物38)
7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)-2-アミノフェニルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物36)16 mg(0.027 mmol)のメタノール溶液（2 ml）にホルマリン水溶液0.5 ml、1規定塩酸水溶液0.5 mlおよびPd/C（wet, 50％wt）30 mgを加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応液から触媒を濾却し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20：1：0.1）にて精製し、表題化合物15 mg (収率90％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.90-0.95 (3H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.80-2.30 (4H, m), 1.82 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, m), 2.78 (6H, m), 2.88 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 5.6, 10.0 Hz), 4.26 (1H, m), 4.36 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H, m), 6.69 (1H, m), 7.26 (1H, m).
MS (API) m/z 613 [M+1]+.
実施例S９と同様の方法により得た化合物37及びその1H - NMR、MSのデータを表７に示す。
実施例S10(i) 7-(4-(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジルチオ)- 7-デオキシ-7-エピリンコマイシン
7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプトリンコマイシン651 mg(1.54 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)溶液に4℃氷冷下水素化ナトリウム60 mg(1.54 mmol)を加え、4℃氷冷下30分、室温で1時間撹拌した。反応液に1-tert-ブトキシカルボニル-4-(p-トルエンスルホニル)オキシピペリジン660 mg（1.86 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル15 mlで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液15 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製し、表題化合物360 mg (収率39％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.85-0.95 (3H, m), 1.25-1.40 (7H, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.65 (4H, m), 1.80-2.15 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.70-3.05 (5H, m), 3.23 (1H, m), 3.50-3.65 (3H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 8.07 (1H, m).
MS (API) m/z 606 [M+1]+.
実施例S10(ii) 7-デオキシ-7-エピ-7-(4-ピペリジルチオ)リンコマイシン
7-(4-(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジルチオ)- 7-デオキシ-7-エピリンコマイシン360 mg（0.60 mmol）の塩化メチレン(5 ml)溶液に水0.1 mlを加え、4℃氷冷下さらにトリフルオロ酢酸1mlを加え、3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエン(5 ml)を加え、再度濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝8：2）にて精製し、表題化合物275 mg (収率92％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.85-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (7H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.95-2.20 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.55-2.70 (2H, m), 2.95-3.10 （4H, m）, 3.23 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.05-4.50 (4H, m), 5.23 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (API) m/z 506 [M+1]+.
実施例S10(iii) 7-デオキシ-7-(1-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペリジン-4-イルチオ)-7-エピリンコマイシン(化合物39)
N, N-ジメチルグリシン 5.2 mg (0.0489 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 8.4 mg (0.0438 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 6.5 mg (0.0471 mmol)、実施例S10(ii)の表題化合物 10.0 mg (0.0198 mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 10 mlで希釈し、8％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル3 mlで2回抽出し、有機層を併せて25 ％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1-20:1)で精製し、表題化合物を4.3 mg (収率37 ％)得た。
1H - NMR (300 MHz，CD3OD)δ: 0.88-0.96 (3H, m), 1.28-1.38 (4H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.78-1.91 (1H, m), 1.94-2.20 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.40 (3H, s), 2.88-3.02 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 4.5, 10.2 Hz), 3.10-3.26 (3H, m), 3.22 (2H, s), 3.48 (1H, dq, J = 2.7, 7.2 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 3.3, 10.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.91-4.02 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 5.7, 10.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.1 Hz).
MS (FAB) m/z 591 [M+1]+.
実施例S11(i) 7-デオキシ-7-エピ-7-(1-(2-(2-ニトロフェニルスルホナミド)アセチル)ピペリジン-4-イルチオ)リンコマイシン
実施例S10(iii)と同様の手法により、N,N-ジメチルグリシンの代わりにN-ノシルグリシンを用いて、実施例S10(ii)の表題化合物 60.4 mg (0.119 mmol)から表題化合物を34.7 mg (収率39％)得た。
1H - NMR (300 MHz，CD3OD)δ: 0.86-0.95 (3H, m), 1.25-1.38 (4H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43-1.64 (1H, m), 1.80-2.16 (6H, m), 2.19 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.41 (3H, s), 2.82-2.95 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 4.5, 10.5 Hz), 3.07-3.26 (3H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 2.4, 10.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.06 (2H, s), 4.09 (1H, dd, J = 5.7, 10.5 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 1.8, 9.6 Hz), 5.22 (1H, d, J = 1.8, 5.4 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.07-8.11 (1H, m).
MS (API) m/z 748 [M+1]+.
実施例S11(ii) 7-(1-(2-アミノアセチル)ピペリジン-4-イルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン(化合物40)
実施例S2(ii)と同様の手法により、実施例S11(i)の表題化合物34.7 mg (0.0464 mmol)から表題化合物13.4 mg (収率51 %)を得た。
1H - NMR (300 MHz，CD3OD)δ: 0.88-0.94 (3H, m), 1.28-1.38 (4H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.62 (2H, m), 1.84 (1H, dt, J = 9.9, 12.6 Hz), 1.94-2.15 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.92-3.03 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 4.5, 10.5 Hz), 3.10-3.26 (3H, m), 3.45 (2H, s), 3.47 (1H, dq, J = 2.1, 7.2 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 3.3, 10.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.68-3.80 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 5.7, 10.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20-4.32 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB) m/z 563 [M+1]+.
実施例S12(i) 7-デオキシ-7-（5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ）-7-エピリンコマイシン(化合物41)
実施例S1(v)の表題化合物99.2 mg(0.235 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 ml)溶液に2-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン45.0 mg(0.235 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 70.3 μl(0.470 mmol)を加え18時間室温で攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール：28％アンモニア水=94:6:1）で精製し、表題化合物71.0 mg(収率52％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.87-0.97 (3H, m), 1.26-1.40 (4H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 1.95-2.09 (5H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 5.0, 10.5 Hz), 3.17-3.30 (3H, m), 3.55 (1H, dd, J = 3.3, 10.1 Hz), 3.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.1 Hz), 4.34 (1H, dq, J = 3.2, 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 3.2, 10.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (FAB) m/z 578 [M+1]+.
また、2-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンの代わりに3-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン 60.0 mg(0.291 mmol)を用い実施例S12(i)と同様の方法にて、(化合物42) 129 mg(収率75％)を得た。
また、2-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンの代わりに1-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン 60.0 mg(0.291 mmol)を用い実施例S12(i)と同様の方法にて、(化合物81) 83 mg(収率65％)を得た。
実施例S12と同様の方法により得た化合物(42、81)及びその1H - NMR、MSのデータを表８、表２３に示す。
実施例Ｓ13(i）7-デオキシ-7-(4-((ジメチルアミノ)エチル)イミダゾール-2-イルチオ)-7-エピリンコマイシン（化合物82）
実施例1（ｉ）の表題化合物72.9 mg (0.117 mmol) のテトラヒドロフラン(0.45 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン39.9 mg (0.152 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート27.6 μl (0.152 mol)及び5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-2-チオール26 mg (0.152 mmol)を順次加え、室温で5時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=88:12)で精製し表題化合物のTMS保護体を含む残渣を得た。この残渣にメタノール1ml、1 N 塩酸1 mlを加え10分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残査を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール:28％アンモニア水=9:2:0.2)で精製し表題化合物10 mg (収率16％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.82-0.96(3H, m), 1.24(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.27-1.39(4H, m), 1.71-1.82(1H, m), 1.90-2.10(5H, m), 2.23(1H, br), 2.29(3H, s), 2.32(6H, s), 2.58-2.67(2H, m), 2.74-2.82(2H, m), 2.96(1H, dd, J = 10.2, 5.3 Hz), 3.17-3.24(1H, m), 3.55-3.66(2H, m), 3.82(1H, d, J = 3.2 Hz), 4.09(1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.31(1H, dd, J = 9.3, 3.8 Hz), 4.39(1H, d, J = 9.3 Hz), 5.24(1H, d, J = 5.24 Hz), 6.93(1H, s)
MS (FAB) m/z 560 [M+1]+.
実施例T1(i) ベンジル (S)-1-N-tert-ブトキシカルボニル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート
(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸からTetrahedron Lett., 43, (2002), 3499.と同様の方法により表題化合物200 g(2工程収率94％)を得た。
実施例T1(ii) ベンジル (2S,4R)-4-アリル-1-N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボキシレート
実施例T1(i)の表題化合物を用いTetrahedron Lett., 35, (1994), 2053.及びJ. Am. Chem. Soc., 110, (1998), 3894. と同様の方法により表題化合物95.1 g (3工程収率51％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 1.34 (9H, d, J = 49.2 Hz), 1.81-1.95 (1H, m), 2.02-2.20 (3H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.02 (1H, ddd, J = 8.8, 10.0, 26.4 Hz), 3.69 (1H, ddd, J = 8.0, 10.4, 32.0 Hz), 4.36 (1H, ddd, J = 2.4, 9.2, 48.8 Hz), 4.99-5.27 (4H, m), 5.72 (ddt, J = 6.8, 10.0, 17.2 Hz), 7.28-7.45 (5H, m).
実施例T1(iii) (2S,4R)-4-プロピル-1-N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸
アルゴン雰囲気下、実施例T1(ii)の表題化合物 30.2 g(87.4 mmol)のメタノール(350 ml)溶液にPd-C(5 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で7.5時間攪拌した。不要物をセライト濾過し濾液を減圧下濃縮し表題化合物を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ:0.76-0.90 (3H, s), 0.14-0.44 (13H, m), 1.70-1.89 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.18 (1H, br), 2.80-2.88 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 4.07-4.21 (1H, m).
実施例T1(iv) 1'-tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-リンコマイシン
実施例T1(iii)の表題化合物を含む残渣のピリジン(207 ml)溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール17.7 g(131.1 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド27.1 g(131.1 mmol)、メチル 1-チオ-α-リンコサミド33.2 g(131.1 mmol)を順次加え16時間室温で攪拌した。水を加え析出物を濾別し濾液を濃縮乾固し表題化合物を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ:0.85 (3H, br), 1.05-1.43 (16H, m), 1.61-1.76 (1H, m), 1.90-2.06 (4H, m), 2.32 (1H, br), 2.82 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.42-3.62 (2H, m), 3.64-4.38 (6H, m), 5.13 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例T1(v) 1'-tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例T1(iv)で得られた残渣の半量を用い、実施例S1(i)と同様の方法により表題化合物18.2 g(4工程)を得た。
1H - NMR (400 MHz, CD3OD)δ:0.10-0.25 (27H, m), 0.88-0.98 (3H, m), 1.09-1.95 (18H, m), 1.98-2.38 (5H, m), 2.95 (1H, br), 3.59-4.02 (3H, m), 4.06-4.42 (4H, m), 5.19 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例T1(vi) 1’-N-tert-ブトキシカルボニル-1’-デメチル-7-O-メタンスルホニル-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例S1(ii)と同様の手法により、実施例T1(v)の表題化合物500 mg (0.706 mmol)から表題化合物の粗生成物を得た。
実施例T1(vii) 7-アセチルチオ-1’-N-tert-ブトキシカルボニル-1’-デメチル-7-デオキシ-7-エピ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例S1(iii)と同様の手法により、実施例T1(vi)の表題化合物の粗生成物から表題化合物を218 mg (2工程収率40％)を得た。
1H - NMR (300 MHz，CDCl3)δ: 0.13 (18H, s), 0.16 (9H, s), 0.80-1.00 (3H, m), 1.18-1.42 (4H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.65-2.48 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.80-3.13 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 3.69 (1H, s), 3.89 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.02 (1H, dq, J = 2.4, 6.6 Hz), 4.10-4.17 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (API) m/z 767 [M+1]+.
実施例T1(viii) 7-アセチルチオ-1’-N-tert-ブトキシカルボニル-1’-デメチル-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン
実施例S1(iv)と同様の手法により、実施例T1(vii)の表題化合物218 mg (0.284 mmol)から表題化合物 137 mg (収率88％)を得た。
1H - NMR (300 MHz，CD3OD)δ: 0.87-0.96 (3H, m), 1.26-1.40 (4H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.76-1.93 (1H, m), 1.97-2.16 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.20-2.36 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.95 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 3.0, 10.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 7.5, 10.2 Hz), 3.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.96 (1H, dq, J = 2.4, 6.9 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 5.4, 10.2 Hz), 4.16-4.36 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 3.0, 9.6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (API) m/z 551 [M++1].
実施例T1(ix) 1’-N-tert-ブトキシカルボニル-1’-デメチル-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプトリンコマイシン
実施例S1(v)と同様の手法により、実施例T1(viii)の表題化合物137 mg (0.249 mmol)から表題化合物 120 mg (収率95％)を得た。
1H - NMR (300 MHz，CD3OD)δ: 0.89-0.97 (3H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.29-1.41 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.82-1.94 (1H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.21-2.35 (1H, br), 2.97 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.40-3.52 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 3.0, 10.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 7.5, 10.2 Hz), 3.82-3.89 (1H, br), 4.08 (1H, dd, J = 6.0, 10.2 Hz), 4.13 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.27-4.45 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (FAB) m/z 509 [M+H]+.
実施例T1(x) 1’-N-tert-ブトキシカルボニル-1’-デメチル-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピリンコマイシン
実施例T1(ix)の表題化合物30.0 mg (0.059 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン6.8 mg(0.0118 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム5.4 mg (0.0059 mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン 25.4 mg (0.111 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.021 ml(0.118 mmol)、ジオキサン(0.5 ml)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて表題化合物33.0 mg(収率85％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.89-0.98 (3H, m), 1.24-1.43 (4H, m), 1.26 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.80-1.91 (1H, m), 1.97 (3H, s), 2.07-2.20 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.57-2.65 (2H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 2.96 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 7.5 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 5.4, 10.2 Hz), 4.28-4.54 (3H, m), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 656 [M+H]+.
実施例T1(xi) 1'-デメチル-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン(化合物43)
実施例T1(x)の表題化合物33.0 mg (0.0503 mmol)に氷冷したトリフルオロ酢酸を加えた後、室温で40分攪拌した。減圧下にてトリフルオロ酢酸を留去し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=9:2:0.2)にて精製し表題化合物21 mg(収率75％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.89-1.00 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.26-1.45 (4H, m), 1.85 (1H, dd, J = 3.7, 9.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.04-2.16 (2H, m), 2.48 (6H, s), 2.65 (1H, dd, J = 8.2, 10.3 Hz), 2.73-2.89 (4H, m), 3.27 (1H, dd, J = 7.5, 10.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.2, 10.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.80 (1H, d, J = 2.5, 6.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 3.7, 9.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 556 [M+H]+.
実施例U1(i) 4-プロピルピぺリジン-2-カルボン酸
文献(J. Med. Chem. 1984, 27, 216.)に従い合成した4-プロピルピリジン-2-カルボン酸塩酸塩1.05 g (5.22 mmol)の酢酸 (8 ml)溶液に酸化白金(IV) 79.8 mg(0.35 mmol)を加え、常圧の水素雰囲気下一晩攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去することで表題の化合物9.90 g (収率90％)を酢酸塩として得た。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ： 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02-1.22 (6H, m), 1.43-1.55 (1H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.78 (1H, td, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.15-3.22 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 12.8, 3.3 Hz)
MS(FAB) m/z 172 [M+H]+ .
実施例U1(ii) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピぺリジン-2-カルボン酸
実施例U1(i)で合成された化合物9.9 g (43 mmol)のtert-ブタノール(40 ml)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル11.9 ml (52 mmol)及び2規定水酸化ナトリウム水溶液43 mlを順次加え、室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、水及びエーテルを加え、得られた水層に酢酸エチル及び2規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで表題の化合物7.9 g (収率68％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3) δ： 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.40 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.50 (1H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 4.30 (1H, t, J = 6.9 Hz)
MS(EI): 271 [M]+ .
実施例U1(iii) メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例U1(ii)で合成された化合物969.9 mg (3.58 mmol)、メチルチオリンコサミド1.35g (5.35 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.11 g (5.38 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール725.0 mg (5.37 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド8 mlを用い、実施例T1(iv)と同様にして表題の化合物とメチル 6-Ｎ-((2R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピル)ピペリジン-2-カルボニル-1-チオ-α-リンコサミド2.67 g(収率quant.)を混合物(1:1)として得た。
実施例U1(iv) メチル 6-N-((2S, 4R)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例U1(iii)で合成された化合物1.35 g (2.68 mmmol)、トリメチルクロロシラン2.72 ml (21.4 mmol)、ヘキサメチルジシラザン4.52 ml (21.4 mol)、ピリジン13.4 ml及びメタノール 18.7 ml、6規定酢酸0.75 mlを用い実施例T1(v)と同様にして表題の化合物0.8 g(収率41％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 0.14 (18H, s), 0.19 (9H, s), 0.58 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.23-1.34 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.53 (1H, m), 1.57 (1H, s), 1.78-1.91 (1H, m), 1.91-2.06 (4H, m), 2.91-2.95 (1H, m), 3.33-3.53 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 3.88 (1H, brd), 3.93-4.01 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.08-4.15 (3H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz)
実施例U1(v) メチル 6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-7-O-メタンスルホニル-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例U1(iv)の表題化合物500 mg(0.693 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液にトリエチルアミン291 μl(2.08 mmol)、塩化メタンスルホニル107 μl(1.39 mmol)を加え1時間室温で攪拌した。酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し表題化合物530 mg(収率95％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.09-0.22 (27H, ｍ), 0.83-0.92 (3H, m), 1.03-1.73 (18H, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.62 (1H, br), 3.07 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 2.3, 9.7 Hz), 3.66 (1H, br), 3.90-4.04 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 9.7 Hz), 4.26-4.46 (1H, m), 4.46-4.69 (1H, m), 4.91-5.00 (1H, m), 5.12 (1H, d, J= 5.6 Hz), 6.80 (1H, br).
実施例U1(vi) メチル 7-アセチルチオ-6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例U1(v)の表題化合物530 mg(0.693 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 ml)溶液にチオ酢酸カリウム396 mg(3.47 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-85:15）により精製し、表題化合物357 mg(収率69％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.09-0.21 (27H, m), 0.83-0.92 (3H, m), 1.10-1.58 (19H, m), 1.82-2.07 (5H, m), 2.29 (3H, s), 3.10 (1H, br), 3.57 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 3.64-3.82 (2H, m), 3.91 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.94-4.02 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 5.6, 9.5 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.56 (1H, dt, J = 3.2, 9.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.19 (1H, br).
MS(EI) m/z 781 [M+H]+.
実施例U1(vii) メチル 7-アセチルチオ-6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例U1(vi)の表題化合物341 mg(0.436 mmol)のメタノール (4 ml)溶液に1N塩酸2.5 mlを加え、室温で5分間攪拌した。反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下約半量に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し表題化合物250 mg(収率quant)得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.86-0.93 (3H, m), 1.21-1.37 (6H, m), 1.44 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.63 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.40 (1H, br), 3.50 (1H, dt, J = 3.2, 9.7 Hz), 3.62 (1H, br), 3.84-3.95 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.20 (1H, br), 4.32 (1H, dt, J = 3.3, 10.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.90 (1H, br).
MS(FAB) m/z 565 [M+H]+.
実施例U1(viii) メチル 6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例U1(vii)の表題化合物244 mg(0.432 mmol)のメタノール(2.5 ml)溶液に、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液251 μlを加え、室温で20分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、10％塩化アンモニウム水溶液、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0-96:4）により精製し、表題化合物234 mg(収率96％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.86-0.94 (3H, m), 1.21-1.38 (8H, m), 1.44 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.55-1.64 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.27 (1H, br), 3.55 (1H, dt, J = 3.4, 10.0 Hz), 3.59-3.78 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS(FAB) m/z 523 [M+H]+.
実施例U1(ix) メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例U1(viii)の表題化合物100 mg (0.191 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン11.1 mg(0.0191 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム8.7 mg (0.00096 mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン 56.7 mg (0.249 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.067 ml(0.382 mmol)、ジオキサン(1.4 ml)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて表題化合物123.0 mg(収率96％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.91 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.22-1.42 (6H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.68 (2H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 1.97 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.24-3.70 (1H, br), 3.58 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.74 (1H, dq, J = 2.7, 6.9 Hz), 3.92-4.30 (2H, br), 4.07 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB) m/z 670 [M+H]+.
実施例U1(x) メチル 7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-エピ-6-N-(((2S, 4R)-4-プロピル)ピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド(化合物44)
実施例T1(xi)と同様の手法により、実施例U1(ix)の表題化合物123 mg (0.184 mmol)から表題化合物を 66.0 mg (収率63％)得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.06-1.20 (2H, m), 1.23-1.45 (4H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-1.67 (1H, m), 1.77 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.05 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.40 (6H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 2.74 (1H, dt, J = 2.9, 12.9 Hz), 2.76-2.86 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 2.9, 12.1 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.4, 10.3 Hz), 3.77 (1H, dq, J = 2.4, 6.9 Hz), 3.86 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 2.4, 1.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z 570 [M+H]+.
実施例U1(xi) メチル 7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-1-メチル-4-プロピルピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド(化合物45)
化合物44 45 mg(0.0790 mmol)のメタノール(1ml)溶液にホルムアルデヒド 0.020 ml(0.237 mmol)、酢酸0.014 ml(0.237 mmol)を順次加えた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 100.5 mg(0.474 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:2:0.2) にて精製し表題化合物34 mg(収率74％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.16-1.39 (10H, m), 1.71 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.86 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.08-2.14 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.35 (6H, s), 2.57-2.62 (3H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 2.95 (1H, ddd, J = 11.2, 7.4, 7.4 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz), 3.78-3.82 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB) m/z 584 [M+H]+.
実施例W1(i) 4-シクロプロピルメチルピリジン
4-ピコリン19.5 ml(200 mmol)のテトラヒドロフラン(120 ml)溶液を-78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(2 Mヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液)200 mlを20分で滴下後、-40℃で20分攪拌し、-78℃に冷却した。 反応液にシクロプロピルブロミド16.0 ml(200 mmol)を25分で滴下し、-78℃で1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液300 mlに加え、水100 mlで洗いこんだ。溶液を酢酸エチル200 mlで2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し減圧蒸留（8 mmHg 86-87℃）と、蒸留残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=70:30）により精製し、表題化合物17.6 g(収率66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.19-0.25 (2H, m), 0.55-0.61 (2H, m), 0.93-1.04 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 8.47-8.52 (2H, m).
MS(FAB) m/z 134 [M+H]+.
実施例W1(ii) 4-シクロプロピルメチルピリジン-N-オキシド
実施例W1(i)の表題化合物21.4 g(161 mmol)のジクロロメタン(240 ml)溶液に、メタクロロ過安息香酸42.7 g(純度>65％)を加え、室温で1時間20分攪拌した。反応液に20％チオ硫酸ナトリウム五水和物溶液120 mlを加え、室温下で1時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200 ml、飽和炭酸カリウム水溶液50 mlを加え、クロロホルムとイソプロパノールの混液（8:1, 450 ml）で3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し表題化合物23.9 g(収率100％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.19-0.27 (2H, m), 0.58-0.66 (2H, m), 0.90-1.02 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 6.8 Hz).
実施例W1(iii) 2-シアノ-4-シクロプロピルメチルピリジン
実施例W1(ii)の表題化合物23.9 g(160 mmol)のジクロロメタン (300 ml)溶液に、トリメチルシリルシアニド25.8 ml(0.193 mmol)を加え、ジメチルカルバミン酸クロリド17.8 ml(193 mmol)を3回に分け20分間隔で加え、室温で24時間攪拌した。反応液に10％(w/v)炭酸カリウム水溶液300 mlを加え30分攪拌した後、ジクロロメタン100 mlを加え抽出した。水相にジクロロメタン200 mlを加え抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-85:15）により精製し、表題化合物22.6 g(収率89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.22-0.29 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 0.93-1.04 (1H, m), 2.61 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 8.58-8.62 (1H, m).
MS(EI) m/z 158 M+.
実施例W1(iv) 4-(シクロプロピルメチル)ピコリン酸
実施例W1(iii)の表題化合物25.5 g(161 mmol)のメタノール (250 ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液250 mlを加え、50℃で8時間攪拌した。氷冷下、反応液に5N塩酸250 mlを加えた後、1N塩酸を加え弱酸性に調整し、クロロホルムとイソプロパノールの混液（5:1, 600ml）で7回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し表題化合物27.6 g(収率97％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.24-0.30 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 0.98-1.08 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.52-8.56 (1H, m).MS(FAB) m/z 178 [M+H]+.
実施例W1(v) cis-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
実施例W1(iv)の表題化合物23.4 g(132 mmol)の酢酸-水 (9:1, 187 ml)溶液に、酸化白金1.5 g(6.6 mmol)を加え、水素雰囲気下３日間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮し、表題化合物と4-イソブチルピペコリン酸の5：1混合物25.5gを得た。上記混合物500 mgのメタノール(20 ml)溶液にトリフルオロ酢酸1 mlを加え濃縮し、ODSカラムクロマトグラフィー（メタノール:水:トリフルオロ酢酸=88:12:0.1）により精製し、表題化合物658 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ: -0.05-0.04 (2H, m), 0.35-0.45 (2H, m), 0.62-0.75 (1H, m), 1.14-1.47 (4H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.00 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.23-2.45 (1H, m), 3.11 (1H, dt, J = 2.9, 13.2 Hz), 3.47 (1H, ddd, J = 2.2, 4.1, 12.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 3.3, 12.9 Hz).
MS(FAB) m/z 184 [M+H]+.
実施例W1(vi) cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボン酸
実施例W1(v)の表題化合物1.08 g(3.63 mmol)のジオキサン(8 ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液6 ml(12.0 mmol)、二炭酸 ジ-tert-ブチル1.00 ml(4.36 mmol)を加え、室温下3時間攪拌した。反応液を減圧下、約半量に濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整した後、酢酸エチルで洗浄した。1N塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し表題化合物968 mg(収率94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: -0.01-0.04 (2H, m), 0.39-0.46 (2H, m), 0.62-0.73 (1H, m), 1.14-1.28 (2H, m), 1.38-1.49 (10H, m), 1.69-1.88 (3H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m).
実施例W1(vii) メチル 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例W1(vi)の表題化合物44.2 g(156 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300 ml)溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール28.6 g(187 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド35.8 g(187 mmol)、メチル 1-チオ-α-リンコサミド33.2 g(187 mmol)を加え13時間室温で攪拌した。酢酸エチル150 ml、アセトン150 mlを加え、濾過した。濾液に酢酸エチルを800 ml加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液800 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮した。残渣にトルエンを加え、不溶物を濾過することにより表題化合物35.0 g(収率71％)を得た。
MS(FAB) m/z 519 (M+H)+.
実施例W1(viii) メチル 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例W1(vii)の表題化合物35.0 g(67.5 mmol)のピリジン(130 ml)溶液に塩化トリメチルシラン43.1 ml(337 mmol)、ヘキサメチルジシラザン70.6 ml (337 mmol)を加え1時間室温で攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1Lに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮し得られた残渣のメタノール(350 ml)溶液に6N酢酸16.9 ml(101 mmol)を加え、2.3時間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mlを加え濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、10％食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル85:15-82:18）により精製し、表題化合物30.6 g(収率62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: -0.04-0.02 (2H, m), 0.13 (9H, s), 0.14(9H, s), 0.19 (9H, s), 0.39-0.46 (2H, m), 0.62-0.72 (1H, m), 1.11-1.34 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.00-2.16 (4H, m), 2.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.30-3.65 (3H, m), 3.88-4.23 (5H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9.3 Hz).
MS(FAB) m/z 735 [M+H]+.
実施例W1(ix) メチル 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-O-メタンスルホニル-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例W1(viii)の表題化合物1.00 g(1.36 mmol)のクロロホルム(7 ml)溶液にトリエチルアミン571 μl(4.08 mmol)、塩化メタンスルホニル211 μl(2.72 mmol)を加え45分間室温で攪拌した。酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し表題化合物1.06 g(収率96％)を得た。
MS(EI) m/z 813 [M+H]+.
実施例W1(x) メチル 7-アセチルチオ- 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例W1(ix)の表題化合物8.75 g(9.37 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(75 ml)溶液にチオ酢酸カリウム6.14 g(53.8 mmol)を加え、80℃で1.5時間分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-85:15）により精製し、表題化合物4.0 g(収率54％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: -0.03-0.05 (2H, m), 0.13 (18H, m), 0.18 (9H, s), 0.38-0.46 (2H, m), 0.62-0.73 (1H, m), 1.17-1.29 (3H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.58-1.72 (2H, m), 1.87-2.17 (5H, m), 2.29 (3H, s), 3.11 (1H, br), 3.58 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 3.67-3.84 (2H, m), 3.88-4.03 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 5.4, 9.5 Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.27 (1H, br).
MS(EI) m/z 793 [M+H]+.
実施例W1(xi) メチル 7-アセチルチオ-6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例W1(x)の表題化合物5.20 g(6.55 mmol)のメタノール (70 ml)溶液に1N塩酸26.2 ml(26.2 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下、約半量に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾液を濃縮し、表題化合物を含む残渣4.7 gを得た。
実施例W1(xii) メチル 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例W1(xi)の表題化合物を含む残渣4.7 gをメタノール38 mlに溶解後、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液3.79 mlを加え、室温で15分間攪拌した。10％塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下、約半量に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=50:50-20:80）により精製し、表題化合物3.45 g(2工程収率99％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3)δ: -0.02-0.07 (2H, m), 0.41-0.48 (2H, m), 0.63-0.74 (1H, m), 1.14-1.49 (6H, m), 1.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.48 (9H, s), 1.65-1.78 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.65 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.31 (1H, br), 3.55 (1H, dt, J = 3.7, 10.0 Hz), 3.63 (1H, br), 3.70-3.79 (H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.06-4.19 (2H, m), 4.26 (1H, br), 4.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS(FAB) m/z 535 [M+H]+.
実施例W1(xiii) メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4-シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例W1(xii)の表題化合物270.9 mg (0.498 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン30.7 mg(0.0515 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム23.0 mg (0.0251 mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン 140.0 mg (0.614 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.175 ml(1.008 mmol)、ジオキサン(2 ml)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて表題化合物248.6 mg(収率73％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.04-0.06 (2H, m), 0.36-0.48 (2H, m), 0.64-0.76 (1H, m), 1.09-1.54 (4H, m), 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.55-1.75 (2H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.00-2.12 (1H, m), 2.35 (6H, s), 2.57-2.67 (2H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.15-3.70 (1H, br), 3.56 (1H, dd, J = 3.2, 10.3 Hz), 3.71 (1H, dq, J = 2.7, 6.8 Hz), 3.92-4.35 (2H, br), 4.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(API) m/z 682 [M+H]+.
実施例W1(xii)の表題化合物 107.6 mg(0.20 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルエタナミン 49.7 mg (0.22 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-3-イルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 85.1 mg(収率62％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 96.5 mg(0.177 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-N-メチルエタナミン 85.5 mg(0.353 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-エチルメチルアミノエチル)フェニルチオ)-1-チオ-α- リンコサミド92.0 mg(収率80％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 80.0 mg(0.150 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルシクロプロパナミン 57.0 mg(0.224 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-(4-(2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)エチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド39.8 mg(収率37％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40.2 mg(0.0739 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン 64.6 mg(0.269 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 41.4 mg(収率81％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 30.0 mg(0.06 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェネチル)ピロリジン29 mg(0.12 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 21 mg(収率63％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 52.9 mg(0.100 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン 63.4 mg(0.250 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 52.4 mg(収率74％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40 mg(0.0748 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)アゼチジン34 mg(0.150 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 7-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド38.0 mg(収率75％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 30.0 mg(0.0561 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(R)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール21.6 mg(0.0842 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド27.8 mg(収率70％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 55.1 mg(0.100 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルシクロプロパナミン 59.7 mg(0.249 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-(4-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 41.2 mg(収率59％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40.9 mg(0.0868 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-N1,N1,N3,N3-テトラメチルプロパン-1,3-ジアミン 29.7 mg(0.104 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 7-(4-(1,3-ビス(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド 25.0 mg(収率44％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 39.1 mg(0.073 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモベンジル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 66.8 mg(0.281 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-((2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 25.2 mg(収率50％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40.0 mg(0.075 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(R)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 68.1 mg(0.252 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 42.6 mg(収率78％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40.2 mg(0.075 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(S)-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 74.1 mg(0.274 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 45.7 mg(収率84％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 30.0 mg(0.0561 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(S)-1-(4-ブロモベンジル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン 23.9 mg(0.0842 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 41.0 mg(収率99％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40 mg(0.0748 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチルエタナミン 38 mg(0.148 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-ジエチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 27.3 mg(収率51％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 37.5 mg(0.0701 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-メチルエタナミン 32 mg(0.140 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-((エチル(メチル)アミノ)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 21.0 mg(収率44％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 35 mg(0.0655 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-N-エチルエタナミン 32 mg(0.132 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(ジエチルアミノメチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 12.4 mg(収率34％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 50.0 mg(0.0935 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに(S)-1-(1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタナミン 50.0 mg(0.168 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(((S)-2-(ジメチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 67.0 mg(収率95％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 40 mg(0.0748mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノール 21.9 mg(0.0898 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-((2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 51.0 mg(収率98％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 18.8 mg(0.0351 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール 10.9 mg(0.0422 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(1-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 16.0 mg(収率64％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 52.4 mg(0.0980 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりにN-(4-ブロモベンジル)-1-シクロプロピル-N-メチルメタナミン 29.9 mg(0.118 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-(4-(((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 65.0 mg(収率94％)を得た。
実施例W1(xii)の表題化合物 59 mg(0.11 mmol)を用い、また、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタナミン 25 mg(0.11 mmol)を用い実施例W1(xiii)と同様の方法にて、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 49 mg(収率67％)を得た。
実施例W1(xiv) メチル 6-N-((2S, 4R)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物46)
実施例T1(xi)と同様の手法により、実施例W1(xiii)の表題化合物 24 mg(0.0352 mmol)から表題化合物 20 mg(収率98%)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.03-0.03 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m), 0.62-0.73 (1H, m), 1.08-1.16 (2H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.33 (2H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 1.89 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.60 (6H, s), 2.82-2.98 (5H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 3.1, 10.3 Hz), 3.68-3.76 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 2.5, 10.0 Hz), 5.20 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 582 [M+H]+.
また、メチル 6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-(4-シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-3-イルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 85.1 mg (0.125 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物47) 38.6 mg(収率53％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-エチルメチルアミノエチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 92.0 mg(0.132 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物48) 62.8 mg(収率80％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S,4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-(4-(2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)エチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 39.8 mg(0.0562 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物49)29.6 mg(収率87％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 41.4 mg (0.0597 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物50) 28.8 mg(収率81％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 20 mg (0.028 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物83) 8 mg(収率28％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 52.4 mg (0.074 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物84) 40.4 mg(収率90％)を得た。
また、メチル 7-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド 37 mg (0.0544mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物85) 22.1 mg(収率70％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 27 mg (0.0380 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物86) 19.0 mg(収率82％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-(4-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 41.2 mg (0.059 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物87) 32.8 mg(収率94％)を得た。
また、メチル 7-(4-(1,3-ビス(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド 25 mg (0.0338 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物88) 7 mg(収率32％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-((2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 25.2 mg (0.036 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物89) 21.0 mg(収率99％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド42.6 mg (0.059 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物90) 24.3 mg(収率66％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 45.7 mg (0.063mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物91) 27.4 mg(収率70％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 40.0 mg (0.0542 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物92) 29.0 mg(収率84％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-ジエチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 27 mg (0.0380 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物93) 11.1 mg(収率48％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-((エチル(メチル)アミノ)メチル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 21 mg (0.0308 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物94) 14.4 mg(収率80％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(ジエチルアミノメチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 12 mg (0.0224 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物95) 5.7 mg(収率43％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(((S)-2-(ジメチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 67.0 mg (0.0892 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物96) 46.0 mg(収率79％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-((2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 51.0 mg (0.0731 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物97) 16.8 mg(収率38％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(1-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 16.0 mg (0.0225 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物98) 7.2 mg(収率52％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-(4-(((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 33.5 mg (0.0473 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物99) 26.0 mg(収率90％)を得た。
また、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド 49 mg (0.073 mmol)を用い実施例W1(xiv)と同様の方法にて、(化合物100) 31 mg(収率74％)を得た。
実施例W1(xv) メチル 6-N-(((2S, 4R)-4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-ジメチルアミノエチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物51)
実施例U1(xi)と同様の手法により、(化合物46) 11.4 mg (0.0196 mmol)から表題化合物7.8 mg(収率67％を)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.03-0.02 (2H, m), 0.39-0.45 (2H, m), 0.64-0.73 (1H, m), 1.15 (2H, dt, J = 2.2, 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.27-1.35 (2H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 1.97 (3H, s), 2.12 (1H, dt, J = 2.4, 12.0 Hz), 2.24 (3H, s), 2.35 (6H, s), 2.58-2.65 (3H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 3.2, 10.2 Hz), 3.77 (1H, dq, J = 2.6, 7.0 Hz), 3.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 5.6, 10.3 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 2.6, 10.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz).
MS(FAB) m/z 596 [M+H]+.
また、(化合物 47) 26.2 mg (0.045 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物52) 20.3 mg(収率76％)を得た。
また、(化合物48) 34.7 mg(0.0582 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物53) 28.7 mg(収率81％)を得た。
また、(化合物49) 24.0 mg (0.0395 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物54) 21 mg(収率85％)を得た。
また、(化合物50) 16.4 mg(0.0276 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物55) 14.7 mg(収率88％)を得た。
また、(化合物83) 6 mg(0.01 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物101) 5 mg(収率82％)を得た。
また、(化合物84) 22.8 mg(0.038 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物102) 18.6 mg(収率79％)を得た。
また、(化合物85) 19 mg(0.0326 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物103) 15.8 mg(収率82％)を得た。
また、(化合物86) 14.5 mg(0.0238 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物104) 12.0 mg(収率81％)を得た。
また、(化合物87) 24.3 mg(0.041 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物105) 17.1 mg(収率69％)を得た。
また、(化合物88) 4.1 mg(0.00642 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物106) 4 mg(収率95％)を得た。
また、(化合物89) 16.7 mg(0.028 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物107) 14.1 mg(収率83％)を得た。
また、(化合物90) 20.6 mg(0.033 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物108) 12.2 mg(収率58％)を得た。
また、(化合物91) 21.1 mg(0.034 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物109) 10.4 mg(収率48％)を得た。
また、(化合物92) 16.0 mg(0.0251 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物110) 13.2 mg(収率81％)を得た。
また、(化合物93) 9 mg(0.0148 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物111) 7.7 mg(収率83％)を得た。
また、(化合物94) 13 mg(0.0223 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物112) 10.1 mg(収率76％)を得た。
また、(化合物95) 3 mg(0.00503 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物113) 2.4 mg(収率78％)を得た。
また、(化合物96) 26.5 mg(0.0407 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物114) 25.3 mg(収率93％)を得た。
また、(化合物97) 14.9 mg(0.0249 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物115) 9.3 mg(収率61％)を得た。
また、(化合物98) 6.2 mg(0.0101 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物116) 3.8 mg(収率60％)を得た。
また、(化合物99) 24.7 mg(0.0407 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物117) 20.0 mg(収率79％)を得た。
また、(化合物100) 12 mg(0.018 mmol)を用い実施例W1(xv)と同様の方法にて、(化合物118) 11 mg(収率90％)を得た。
実施例W1(xiv)、(xv)と同様の方法により得た化合物(47から50、52から55、83から100、101から118)及びその1H - NMR、MSのデータを表９、表２４から表２７に示す。
実施例Ｗ２（i）メチル 6-N-((2S,4R)-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(5-((ジメチルアミノ)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例Ｗ１（ｘii）の表題化合物60mg(0.112mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.8ml)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン33.6μl(0.224mmol)、2-(5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン21.5mg(0.112mmol)を加え、室温で20分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その後10％炭酸水素ナトリウム水溶液15 mlで洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール=96:4)で精製し表題化合物70 mg (収率91％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.04-0.05(2H, m), 0.40-0.48(2H, m), 0.65-0.77(1H, m), 1.16-1.32(3H, m), 1.35-1.46(11H, m), 1.49(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.55-1.92(4H, m), 1.98(3H, s), 2.08-2.15(1H, m), 2.30(6H, s), 2.68(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.23(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55(1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 4.04(1H, br), 4.07(1H,m), 4.38(1H, m), 4.47(1H, m), 4.55(1H, m), 5.26(1H, d, J = 5.60 Hz)
実施例Ｗ２（ii）メチル 6-N-((2S,4R)-(4-シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(5-((ジメチルアミノ)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物119)
実施例Ｗ２（i）の表題化合物 70 mg(0.112mol)のジクロロメタン(1.6ml)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸 0.8 mlを加え、氷冷下で10分撹拌し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 9 : 2: 0.2)で精製し、表題化合物を26 mg (収率44 %)得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.01-0.05(2H, m), 0.41-0.48(2H, m), 0.68-0.78(1H, m), 1.07-1.26(4H, m), 1.48(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.70(1H, m), 1.76-1.84(1H, m), 1.96(3H, s), 2.05-2.12(1H, m), 2.30(6H, s), 2.63-2.73(3H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.22(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.34-3.38(1H, m), 3.54(1H, dd, J = 10.2, 3.4 Hz), 3.86(1H, dd, J = 3.4, 1.0 Hz), 4.08(1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.31(1H, dq, J = 2.4, 6.8 Hz), 4.36(1H, dd, J = 10.2, 1.0 Hz), 4.61(1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 5.25(1H, d, J = 5.6 Hz)
MS(FAB) m/z 590 [M+H]+.
実施例Ｗ２（iii）メチル 6-N-((2S,4R)-(4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(5-((ジメチルアミノ)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物120)
実施例Ｗ２（ii）の表題化合物 21.0 mg (0.0356 mmol)のジクロロメタン-エタノール6：1(0.7 ml)溶液に、酢酸 6.1 μl (0.107 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液 8.7μl (0.107 mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 22.6 mg (0.107 mmol)を加え、室温で45分撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和重曹水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 9 : 1: 0.1)で精製し表題化合物22.8 mg (quant.)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.04-0.05(2H, m), 0.38-0.47(2H, m), 0.64-0.75(1H, m), 1.09-1.24(2H, m), 1.25-1.38(2H, m), 1.49(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.52(1H, br), 1.74-1.83(1H, m), 1.90-1.99(4H, m), 2.08-2.17(1H, m), 2.24(3H, s), 2.30(6H, s), 2.59-2.71(3H, m), 2.90-2.99(1H, m), 3.22(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55(1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 3.84(1H, d, J = 3.2 Hz), 4.10(1H, d, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.32(1H, dq, J = 2.7, 7.1 Hz), 4.39(1H, d, J = 10.2 Hz), 4.63(1H, dd, J = 10.2, 2.7 Hz), 5.25(1H, d, J = 5.60 Hz)
MS(FAB) m/z 604 [M+H]+.
実施例Ｗ３（i）メチル 7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-(4-シクロプロピルメチル-1-エチル) ピぺリジン-2-カルボニル)- 1-チオ-α-リンコサミド(化合物121)
実施例W1(xiv)の表題化合物(化合物46) 20 mg（0.030 mmol）を無水THF (4 ml)に溶かし、トリエチルアミン0.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下撹拌する。室温でエチルヨージド24mg(0.15mmol)を加え、4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝10：1：0.1）にて精製し、表題化合物6mg (収率28.7％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: -0.05 - 0.10 (2H, m), 0.4 - 0.5 (2H, m), 0.7 - 0.8 (1H, m), 1.10 - 1.60 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.80 -2.40 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.59 (6H, s), 2.80 - 3.15 (5H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.75 - 3.90 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 10.2 Hz), 4.39 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.26 ( 1H, d, J = 5.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS(FAB) m/z 610 [M+H]+.
実施例X1(i) (S)-メチル 2-(2-ニトロフェニルスルホナミド)ペント-4-エノエート
0℃に冷却したチオニルクロリド3.18 ml(43.5 mmol)のメタノール(40 ml)溶液にL-2-アミノ-4-ペンテン酸を加えた。その後、室温にて24時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し乾燥した。この粗生成物のジエチルエーテル(26 ml)溶液を0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(26 ml)を加えた。これに2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.24 g(19.14 mol)を加え室温にて7時間攪拌した。その後反応溶液を0℃に冷却しN,N-ジメチルエチレンジアミン(2 ml)を加え室温にて30分攪拌した。有機層を分離した後、水層にクエン酸を加えpH3としてジエチルエーテルにて抽出した。合わせて得られた有機層を3％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物4.52 g(収率83％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 2.58 (2H, dd, J = 5.9, 6.8 Hz), 3.52 (3H, s), 4.30 (1H, dt, J = 5.8, 8.8 Hz), 5.12-5.15 (1H, m), 5.17 (1H, s), 5.62-5.72 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS(FAB) m/z 315 [M+H]+.
実施例X1(ii) 3-メチレンヘキサン-1-オール
0℃に冷却したN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン39 ml(258 mmol)のジエチルエーテル(148 ml)溶液にブチルリチウム(2.66 Mトルエン溶液)82 ml(218.2 mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。この反応溶液を0℃に冷却し3-メチル-3-ブテン-1-オール10.1 ml(99.2 mmol)を加えた後、室温にて6時間攪拌した。この反応溶液を-78℃に冷却し、そこへブロモエタン8.9 ml(119 mmol)のジエチルエーテル(29.2 ml)溶液を加え、室温までゆっくり昇温させ15時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を3％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣を減圧蒸留にて精製し、表題化合物1.4 g(収率12％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (2H, tq, J = 7.3. 7.5 Hz), 1.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, dt, J = 5.3, 6.1 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 0.7, 1.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS(GC) m/z 114 [M]+.
実施例X1(iii) (S)-メチル 2-(N-(3-メチレンヘキシル)-2-ニトロフェニルスルホナミド)ペント-4-エノエート
実施例X1(i)の表題化合物2.27 g(7.22 mmol)、実施例X1(ii)の表題化合物1.07 g(9.39 mmol)にテトラヒドロフラン(30.2 ml)を加え0℃に冷却しトリフェニルホスフィン2.84 g(10.8 mmol)を加え10分攪拌した。この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.1 ml(10.8 mmol)を加えた後、2時間かけて昇温させ19時間攪拌した。減圧下溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、表題化合物2.42 g(収率82％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (2H, tq, J = 7.3. 7.6 Hz), 1.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (1H, dt, J = 5.1, 12.9 Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 2.83 (1H, dtt, J = 1.5, 6.0, 15.1 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 5.1, 12.2, 15.4 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 5.1, 12.0, 15.3 Hz), 3.58 (3H, s), 4.71-4.75 (2H, m), 4.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.14 (1H, dq, J = 1.5, 10.2 Hz), 5.20 (1H, dq, J = 1.5, 17.1 Hz), 5.82 (ddt, J = 6.8, 10.5, 17.0 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.02-8.06 (1H, m).
MS(FAB) m/z 411 [M+H]+.
実施例X1(iv) (S,Z)-メチル 1-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボキシレート
実施例X1(iii)の表題化合物2.42 g(5.89 mmol)の塩化メチレン(295 ml)溶液にベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム250 mg(0.295 mmmol)を加え1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、表題化合物1.84 g(収率82％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.42 (2H, m), 1.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (1H, ddd, J = 1.9, 6.1, 16.3 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 2.79 (1H, dt, J = 7.3, 14.9 Hz), 3.45 (1H, ddd, J = 2.2, 10.5, 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.83 (1H, ddd, J = 3.2, 6.3, 14.4 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 3.4, 6.8 Hz), 5.45 (1H, ddd, J = 1.0, 5.3, 7.3 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 8.05-8.10 (1H, m).
MS(ESI) m/z 383 [M+H]+.
実施例X1(v) (S,Z)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボン酸
実施例X1(iv)の表題化合物500 mg(1.31 mmol)の1,4-ジオキサン：水=4:1(7 ml)溶液に水酸化リチウム１水和物164.6 mg(3.92 mmol)を加え4時間室温にて攪拌した。水、ジエチルエーテルを加えて希釈した後、セライト濾過した。有機層を分離し水層に3％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。合わせて得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し乾燥した。
実施例X1(vi) メチル 6-N-((2S,Z)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5-プロピル(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボニル))-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(v)の表題化合物(全量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール265.0 mg(1.96 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩375.8 mg(1.96 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5.0 ml)を順次加え、室温にて20分攪拌した。その後、メチル 1-チオ-α-リンコサミド496.8 mg(1.96 mmol)を加え室温にて13時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、表題化合物660 mg(2工程収率84％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.26-1.34 (2H, m), 1.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.25-2.55 (3H, m), 2.75 (1H, dt, J = 7.5, 15.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.75-3.83 (3H, m), 4.03-4.11 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.37-5.42 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m).
MS(FAB) m/z 604 [M+H]+.
実施例X1(vii) メチル 6-N-((2S,Z)-5-プロピル(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボニル))-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(vi)の表題化合物660 mg(1.09 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に4-ブロモベンゼンチオール413.4 mg(2.19 mmol)を加え0℃に冷却した。この溶液に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジンを加え6時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した。
実施例X1(viii) メチル 6-N-((2S,5S)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(vii)の表題化合物475 mgのメタノール(5 ml)溶液にラネーニッケル1 gを加え水素雰囲気下37時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、濾液を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=20:1:0.1)で精製し、表題化合物130 mg(収率28％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19-1.42 (7H, m), 1.61-1.71 (1H, m), 1.80-1.86 (1H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.74-2.82 (1H, m), 3.03 (1H, ddd, J = 2.4, 5.6, 14.2 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.59 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS(FAB) m/z 421 [M+H]+.
実施例X1(ix) メチル 6-N-((2S,5S)-1-N-tert-ブトキシカルボニル-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(viii)の表題化合物110 mg(0.262 mmol)の1,4-ジオキサン：水=4:1(5.5 ml)溶液に水酸化リチウム１水和物16.5 mg(0.393 mmol)を加え室温にて5分攪拌した後、二炭酸-tert-ブチルを加え１時間室温にて攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、乾燥し粗生成物として表題化合物を得た。
実施例X1(x) メチル 6-N-((2S,5S)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例X1(ix)の表題化合物(全量)、トリメチルシリルクロリド0.166 ml(1.31 mmol)、ヘキサメチルジシラザン0.275 mol(1.31 mmol)、ピリジン(5.5 ml)、メタノール(5.5 ml)、2N 酢酸水溶液0.171 ml(0.341 mmol)を用い実施例S1(i)と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例X1(xi) 6-N-((2S,5S)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-7-O-メタンスルホニル-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例X1(x)の表題化合物(全量)とトリエチルアミン0.182 ml(1.31 mmol)、塩化メタンスルホニル0.082 ml(1.05 mmol)、クロロホルム(3.0 ml)を用い実施例S1(ii)と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例X1(xii) メチル 7-アセチルチオ-6-N-((2S,5S)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例X1(xi)の表題化合物とチオ酢酸カリウム181.3 mg(1.59 mmol)、N,N- ジメチルホルムアミド(1.5 ml)を用い実施例S1(iii)と同様の方法により表題化合物96 mg(5工程46％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3) δ: -0.0043 (9H, s), 0.00 (9H, s), 0.042 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.06-1.23 (9H, m), 1.35-1.38 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.50-1.80 (4H, m), 1.85 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.70-2.95 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.58-4.20 (4H, m), 4.25-4.50 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.16 (1H, brd).
MS(FAB) m/z 795 [M+H]+.
実施例X1(xiii) メチル7-アセチルチオ-6-N-((2S,5S)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(xii)の表題化合物96 mg(0.121 mmol)のメタノール(2.0 ml)溶液に１N 塩酸0.424 ml(0.424 mmol)を加え室温にて40分攪拌した。減圧下濃縮後乾燥し表題化合物を得た。
実施例X1(xiv) メチル 6-N-((2S,5S)-1-N-tert-ブトキシカルボニル-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(xiii)の表題化合物(全量)のメタノール(2 ml)溶液に4.1N ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.03 mlを加え室温にて30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=20:1:0.1)で精製し、表題化合物40 mg(2工程収率62％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24-1.35 (8H, m), 1.45-1.50 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.60-1.75 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.45-3.59 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 4.36-4.32 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS(ESI) m/z 537 [M+H]+.
実施例X1(xv) メチル 6-N-((2S, 5S)-1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例X1(xiv)の表題化合物11.0 mg(0.0204 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン2.4 mg(0.0041 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム1.9 mg(0.00204 mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタナミン 7.01 mg (0.0307 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.0071 ml(0.0408 mmol)、ジオキサン(0.2 ml)を用い実施例S1(vi)と同様の方法にて表題化合物6.7 mg(収率48％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24-1.37 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.55-1.80 (3H, m), 1.97 (3H, s), 1.97-2.05 (2H, m), 2.45 (6H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.43-3.70 (4H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.32-4.50 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 684 [M+H]+.
実施例X1(xvi) メチル 7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-6-N-((2S, 5S)-5-プロピルアゼパン-2-カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド(化合物56)
実施例T1(xi)と同様の手法により、実施例X1(xv)の表題化合物6.7 mg (0.0098 mmol)から表題化合物 3.9 mg(収率68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.40 (9H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.00-2.06 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.63-2.70 (2H, m), 2.74-2.86 (3H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.8, 2.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz),7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS(FAB) m/z 584 [M+H]+.
実施例 XA1(i) ベンジル 4-シクロプロピル-3-オキソブタノエート
2-シクロプロピル酢酸 4.92 g(49.14 mmol)のジクロロメタン(50.8 ml)溶液にトリエチルアミン 13.7 ml (98.28 mmol)を加えた後-50℃に冷却した。これにチオニルクロリド 5.35 ml (73.71 mmol)を滴下して加えた後ゆっくりと室温まで昇温した。この溶液を０℃に冷却した2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン 14.2 g(98.28 mmol) のジクロロメタン(101.5 ml):ピリジン(50.8 ml)の混合溶液にゆっくりと加えた。室温まで昇温した後、16時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで洗浄した。水層に１N塩酸を加えｐH４にした後、酢酸エチルにて抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、乾燥した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(40 ml)、ギ酸 7.42 ml(196.6 mmol)、ベンジルアルコール6.62 ml(63.88 mmol)を順次加え120℃にて1時間30分攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルにて抽出した後、塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 20:1から14:1)にて精製し、表題化合物 3.94 g(3工程収率35％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 0.08-0.13 (2H, m), 0.51-0.59 (2H, m), 0.87-1.02 (1H, m), 2.39 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.55 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.36 (5H, s).
MS(FAB) m/z 233 [M+H]+.
実施例 XA1(ii) 4-シクロプロピルブタン-1,3-ジオール
実施例 XA1(i) の表題化合物 3.23 g(13.91 mmol)のテトラヒドロフラン(31.3 ml)溶液を０℃に冷却した後、水素化リチウムアルミニウム 2.11 g(55.62 mmol)を加え２時間30分攪拌した。その後、室温にて1時間攪拌し、水素化リチウムアルミニウム 0.528 g(13.91 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を低温-減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジエチルエーテル = 1:1から1:4)にて粗精製し表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 0.02-0.15 (2H, m), 0.42-0.53 (2H, m), 0.69-0.80 (1H, m), 1.31-1.40 (1H, m), 1.42-1.50 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m).
MS(FAB) m/z 131 [M+H]+.
実施例 XA1(iii) 4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-シクロプロピルブタン-2-オール
実施例 XA1(ii)の表題化合物 1.11 g(8.52 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液にイミダゾール0.697 g(10.23 mmol)を加え5分攪拌した。これにtert-ブチルクロロジフェニルシラン1.25 mlを滴下してゆっくりと加え室温にて15分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 20:1から15:1)にて精製し、表題化合物 1.43 g(2工程収率28％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 0.00-0.12 (2H, m), 0.40-0.50 (2H, m), 0.70-0.80 (1H, m), 1.05 (9H, s), 1.25-1.32 (1H, m), 1.48-1.56 (1H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 3.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.83-3.92 (2H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 6.94-7.06 (6H, m), 7.24-7.33 (4H, m).
MS(FAB) m/z 369 [M+H]+.
実施例 XA1(iv) 4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-シクロプロピルブタン-2-オン
実施例 XA1(iii)の表題化合物 4.39 g(11.92 mmol)のジクロロメタン(127 ml)溶液に1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martin periodinane) 6.07 g(14.31 mmol)を加え室温にて20分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトろ過後、ジクロロメタンで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 20:1)にて精製し、表題化合物 2.98 g(収率68％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 0.05-0.14 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 1.05 (9H, s), 2.35 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.34-7.45 (6H, m), 7.60-7.70 (4H, m).
MS(FAB) m/z 367 [M+H]+.
実施例 XA1(v) tert-ブチル(3-(シクロプロピルメチル)-3-ブテニルオキシ)ジフェニルシラン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド4.36 g(12.21 mmol)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液にブチルリチウムの1.66Mヘキサン溶液 5.88 ml(9.76 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。これに実施例 XA1(iv)の表題化合物 2.98 g(8.14 mmol)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液を加え室温にて30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 20:1)にて精製し、表題化合物 2.23 g(収率75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: -0.02-0.03 (2H, m), 0.40-0.46 (2H, m), 0.67-0.76 (1H, m), 1.04 (9H, s), 1.85 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.71-4.74 (1H, m), 4.89 (1H, brd, J = 1.5 Hz), 7.34-7.44 (6H, m), 7.65-7.70 (4H, m).
MS(FAB) m/z 365 [M+H]+.
実施例 XA1(vi) 3-(シクロプロピルメチル)-3-ブテン-1-ol
実施例 XA1(v)の表題化合物 2.13 g(5.85 mmol)のジエチルエーテル(5 ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの１Mテトラヒドロフラン溶液6.44 ml(6.44 mmol)を加え室温にて10分攪拌した。これにテトラヒドロフラン5 mlを加え室温にて2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を低温減圧下濃縮し得られた混合物を蒸留精製し、表題化合物 545.4 mg(収率74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 0.00-0.15 (2H, m), 0.43-0.56 (2H, m), 0.76-0.86 (1H, m), 1.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.75 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 1.4 Hz).
MS(GC) m/z 126 M+.
実施例 XA1(vii) ((S)-メチル 2-(N-(3-(シクロプロピルメチル) -3-ブテニル)-2-ニトロフェニルスルホナミド) -4-ペンテノエート
実施例 XA1(vi) の表題化合物 545.4 mg(4.32 mmol)のテトラヒドロフラン(21.3 ml)溶液に実施例 X1(i) の表題化合物2.04 g(6.48 mmol)を加え0℃にて5分攪拌した。これにトリフェニルホスフィン1.70 g(6.48 mmol)を加え15分攪拌した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.28 ml(6.48 mmol)を加え20分攪拌した。室温へ昇温しさらに30分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 7:1)にて精製し、表題化合物 1.72 g(収率94％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: δ: 0.03-0.14 (2H, m), 0.43-0.55 (2H, m), 0.74-0.83 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.33-2.43 (1H, m), 2.47-2.57 (2H, m), 2.78-2.87 (1H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.59 (3H, s), 4.73 (1H, dd, J = 5.9, 9.3 Hz), 4.75 (1H, s), 4.94 (1H, brd, J = 1.5 Hz), 5.12-5.23 (2H, m), 5.77-5.87 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.02-8.08 (1H, m).
MS(FAB) m/z 423 [M+H]+.
実施例 XA1(viii) (S,Z)-メチル 5-(シクロプロピルメチル)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボキシレート
実施例 XA1(vii) の表題化合物 1.72 g(4.08 mmol)を用い実施例X1(iv)と同様の方法にて、表題化合物1.60 g(収率99％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: δ: -0.06-0.05 (2H, m), 0.36-0.47 (2H, m), 0.60-0.71 (1H, m), 1.79 (1H, dd, J = 6.8, 15.1 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 6.8, 15.1 Hz), 2.36 (1H, ddd, J = 2.2, 6.1, 16.6 Hz), 2.42-2.52 (1H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.51 (1H, ddd, J = 2.4, 10.2, 12.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.84 (1H, ddd, J = 3.1, 6.1, 11.3 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 3.4, 6.8 Hz), 5.54 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 8.05-8.10 (1H, m).
MS(FAB) m/z 395 [M+H]+.
実施例 XA1(ix) (S,Z)-メチル 5-(シクロプロピルメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボキシレート
実施例 XA1(viii) の表題化合物 317.1 mg(0.804 mmol)を用い実施例X1(vii)と同様の方法にて、表題化合物139.8 mg(収率83％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: δ: 0.02-0.10 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m), 0.68-0.80 (1H, m), 1.89 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.19-2.25 (1H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 2.40 (1H, s), 2.45 (1H, dd, J = 5.3, 9.4 Hz), 2.54-2.62 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.12 (1H, ddd, J = 2.2, 6.7, 11.1 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 2.0, 9.3 Hz), 3.73 (3H, s), 5.61 (1H, t, J = 6.3 Hz).
MS(FAB) m/z 210 [M+H]+.
実施例 XA1(x) (2S)-メチル 5-(シクロプロピルメチル)アゼパン-2-カルボキシレート
実施例 XA1(ix) の表題化合物 139.8 mg(0.572 mmol)のメタノール(6 ml)溶液にロジウム-カーボン120 mgを加え水素雰囲気下(0.7MPa)10分攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、濾液を減圧下除去し乾燥した。
MS(ESI) m/z 212 [M+H]+.
実施例 XA1(xi) (2S)-1-tert-ブチル 2-メチル 5-(シクロプロピルメチル)アゼパン-1,2-ジカルボキシレート
実施例 XA1(x)の表題化合物の1,4-ジオキサン：水=5:1(3.72 ml)溶液に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン0.165 ml(1.15 mmol)を加え室温にて10分攪拌した後、二炭酸-tert-ブチル0.251 ml(1.093 mmol)を加え室温にて14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 10:1)にて精製し、表題化合物 98.8 mg(2工程収率48％)を得た。
MS(FAB) m/z 312 [M+H]+.
実施例 XA1(xii) (2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(シクロプロピルメチル)アゼパン-2-カルボン酸
実施例 XA1(ｘi) の表題化合物 98.8 mg(0.317 mmol)を用い実施例X1(v)と同様の方法にて、表題化合物を得た。
MS(FAB) m/z 298 [M+H]+.
実施例Y1(i) メチル 1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-α-リンコサミド
J. Med. Chem., 12, (1969), 780. と同様の方法にて得た。
実施例Y1(ii) メチル 2,3,4,7-テトラキス-O-トリメチルシリル-1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-α-リンコサミド
実施例Y1(i)の表題化合物6.88 g(19.7 mmol)のピリジン(40 ml)溶液に氷冷下塩化トリメチルシリル12.6 ml(98.5 mmol)及びヘキサメチルジシラザン20.6 ml(98.5 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を10％炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-95:5）により精製し、表題化合物8.87 g(収率71％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.13 (9H, s), 0.15 (18H, s), 0.20 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.01 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J = 2.5, 9.7 Hz), 3.84-3.93 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 5.6, 9.7 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.35 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例Y1(iii) メチル 1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例Y1(ii)の表題化合物8.87 g(13.9 mmol)のメタノール(65 ml)溶液に6N酢酸4.17 mlを加え、室温で15分攪拌した。反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、約半量に濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=95:5-80:20）により精製し、表題化合物7.21 g(収率91％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.15 (18H, s), 0.20 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.02 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 3.84-3.94 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 5.4, 9.5 Hz), 4.14-4.22 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS(EI) m/z 566 [M+H]+.
実施例Y1(iv) メチル 7-O-メタンスルホニル-1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例Y1(iii)の表題化合物4.42 g(7.82 mmol)のクロロホルム(20 ml)溶液にトリエチルアミン2.18 ml(15.6 mmol)、塩化メタンスルホニル1.21 ml(15.6 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮することにより表題化合物5.46ｇ(quant.)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.16 (9H, s), 0.17 (9H, s), 0.20 (9H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.04 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 4.13-4.15 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.46 (1H, ddd, J = 8.5, 6.6, 6.6 Hz), 4.90 (1H, td, J = 6.3, 6.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例Y1(v) メチル 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-2,3,4-トリス-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例Y1(iv)の表題化合物5.46 g(7.82 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 ml)溶液にチオ酢酸カリウム2.68 g(23.4 mmol)を加え、80℃で１.5時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣のピリジン(16 ml)溶液に塩化トリメチルシラン6.35 ml(50.0 mmol)、ヘキサメチルジシラザン10.5 ml(50.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-10:1）により精製し、表題化合物2.88 g(収率59％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 0.15 (9H, s), 0.16 (9H, s), 0.22 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 3.80 (1H, dq, J = 7.1, 7.1 Hz), 3.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 5.6, 9.7 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.15-4.45 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.3 Hz).
MS(EI) m/z 624 [M+H]+.
実施例Y1(vi) メチル 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-α-リンコサミド
実施例Y1(v)の表題化合物2.83 g(4.54 mmol)のメタノール (30 ml)溶液に1N塩酸18.1 mlを加え、室温で10分間攪拌した。10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下、約半量に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し表題化合物を得た。
実施例Y1(vii) メチル 7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-α-リンコサミド
実施例Y1(vi)の表題化合物(全量)をメタノール25 mlに溶解後、ナトリウムメトキシド(28％メタノール溶液)2.63 mlを加え、室温で15分間攪拌した。10％塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下、約半量に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0-0:95:5）により精製し、表題化合物1.65 g(2工程収率99％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.52 (1H, br), 2.84 (1H, br), 3.51-3.60 (1H, br), 3.65-3.72(1H, br), 3.74-3.84 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.08-4.17 (1H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz)
MS(FAB) m/z: 366 [M+H]+.
実施例Y1(viii) メチル 7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)- 7-エピ-1-チオ-6-N-トリフルオロアセチル-α-リンコサミド
実施例Y1(vii)で合成された化合物1.10 g(3.0 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン172.8 mg(0.30 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム139.5 mg(0.15 mmol)、ジオキサン(15 ml)、4-ブロモ(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼン 769.6 mg(3.4 mmol)とジイソプロピルエチルアミン1.03 ml(6.0 mmol)を用い、実施例S1(vi)と同様にして表題の化合物1.45 g(収率94％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01 (3H, s), 2.43 (6H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.58-4.65 (2H, m), 5.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz)
MS(FAB) m/z 513 [M+H]+
実施例Y1(ix) メチル 7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例Y1(viii)で合成された化合物96.4 mg(0.19 mmol)の塩化メチレン(2 ml)溶液にベンジルトリエチルアンモニウム クロリド 8.6 mg (0.038 mmol)及び20％水酸化カリウム水溶液 133 μl(0.47 mmmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残査をゲル濾過カラムクロマトグラフィー(CM-セファデックスLH- 20)にて精製して表題の化合物23.4 mg(収率30％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.91 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.54-2.58 (2H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz)
実施例Y1(x) メチル 6-N-((2R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-シクロプロピルメチルピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例Y1(ix)で合成された化合物23.4 mg(0.0056 mmol)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-シクロプロピルメチルピリジン-2-カルボン酸18.4 mg(0.065 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド13.2 mg(0.068 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール9.4 mg(0.070 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:1:0.1) にて精製し、表題の化合物8.3 mg (収率22％)及び実施例W1(xiii)の表題化合物8.9 mg(収率23％)をそれぞれ得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.00-0.04 (2H, m), 0.40-0.46 (2H, m), 0.65-0.77 (1H, m), 1.14-1.32 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.50-2.58 (2H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 10.3, 5.6 Hz), 4.18-4.27 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz)
実施例Y1(xi) メチル 6-Ｎ-((2R, 4S)-(4-シクロプロピルメチル)ピぺリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物57)
実施例Y1(x)で合成された化合物47.4 mg(0.07 mmol)の塩化メチレン(1 ml)溶液にトリフルオロ酢酸 0.3 mlを-20 ℃で加え、室温まで徐々に昇温後、室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=10:1:0.1) にて精製し、表題の化合物31.8 mg(収率78％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.00-0.03 (2H, m), 0.4-0.46 (2H, m), 0.66-0.78 (1H, m), 0.93-1.18 (3H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27-1.36 (1H, m), 1.55-1.85 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.00-2.05 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.53-2.58 (2H, m), 2.65 (1H, td, J = 11.7, 2.7 Hz), 2.75-2.79 (2H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz), 4.09 (1H, q, J = 5.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.9, 2.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 582 [M+H]+
実施例Y1(xii) メチル 6-Ｎ-((2R, 4S)-(4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピペリジン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物58)
実施例Y1(xi)で合成された化合物17.2 mg(0.03 mmol)、37％ホルムアルデヒド液24.0 μl(0.3 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 167.1 mg(0.3 mmol)、酢酸 17 μl(0.3 mmol)及びメタノール1 mlを用い、実施例U1(x)と同様にして表題の化合物17.0 mg(収率95％)を得た。
1H - NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.00-0.03 (2H, m), 0.40-0.45 (2H, m), 0.63-0.75 (1H, m), 1.05-1.30 (7H, m), 1.78 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.94 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.01 (3H, s), 2.10 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.52-2.56 (3H, m), 2.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.77 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 3.3 Hz), 3.64 (1H, brs), 3.76 (1H, qd, J = 7.0, 3.1 Hz), 3.83-3.84 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.5, 3.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 596 [M+H]+
実施例Y２(i) メチル 6-N-(1-(N-tert-ブトキシカルボニル)-5-シクロプロピルメチルアゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例 XA1(xii)の表題化合物全量と実施例Y1(ix)の表題化合物264.4 mg(0.635 mmol)を用い実施例X1(vi)と同様の方法にて、表題化合物195 mg(2工程収率88％)を得た。
MS(FAB) m/z 696 [M+H]+
実施例Y２(ii) メチル 6-N-(5-シクロプロピルメチルアゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド（isomer１:化合物122、isomer2;化合物123）
実施例Y２(i)の表題化合物124.0 mg(0.178 mmol)を用い実施例T1(xi)と同様の方法にて、表題化合物(isomer１) 12.2 mg(収率12％)、表題化合物(isomer2) 86 mg(収率81％)を得た。
(iosmer1)
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 0.00-0.04 (2H, m), 0.42-0.46 (2H, m), 0.66-0.75 (1H, m), 1.18-1.22 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.24-1.43 (2H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.96-2.05 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.46 (6H, s), 2.72-2.79 (2H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 2.3, 9.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS(FAB) m/z 596 [M+H]+.
(iosmer2)
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: -0.02-0.03 (2H, m), 0.41-0.45 (2H, m), 0.64-0.73 (1H, m), 1.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.24-1.42 (2H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 1.93-2.04 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.57-2.63 (2H, m), 2.72-2.82 (3H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 2.6, 5.4, 14.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 3.3, 10.2 Hz), 3.61 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 2.6, 9.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz).
MS(FAB) m/z 596 [M+H]+.
実施例Y２(iii) メチル 6-N-((5-シクロプロピルメチル-1-メチル)アゼパン-2-カルボニル)-7-デオキシ-7-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニルチオ)-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(isomer3：化合物124、isomer4：化合物125)
実施例Y２(ii)の表題化合物(isomer１) 11.0 mg( mmol)を用い実施例U1(xi)と同様の方法にて、表題化合物(isomer3) 6.4 mg(収率57％)を得た。
（isomer3）
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: -0.02-0.03 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m), 0.64-0.75 (1H, m), 1.14-1.20 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.32 (1H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.97-2.13 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.59-2.65 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 3.3, 10.2 Hz), 3.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.78-3.88 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 2.3, 10.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS(FAB) m/z 610 [M+H]+.
また実施例Y２(ii)の表題化合物(isomer2) 23.7 mg(0.0398 mmol)を用い実施例Y２(iii)と同様の方法にて、表題化合物(isomer4) 23.3 mg(収率96％)を得た。
（isomer4）
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ: -0.03-0.06 (2H, m), 0.39-0.49 (2H, m), 0.62-0.74 (1H, m), 1.12-1.22 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.39-1.55 (2H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.87-2.13 (3H, m), 2.02 (3H, s), 2.38 (9H, s), 2.63-2.68 (2H, m), 2.71-2.91 (4H, m), 3.04 (1H, dd, J = 3.8, 5.2 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 3.2, 10.2 Hz), 3.79-3.89 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 3.2, 9.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB) m/z 610 [M+H]+.
本発明の化合物の具体例としては下記の表１０〜１８と表２８から表３１に示される化合物が挙げられる。
本発明のリンコマイシン誘導体のうち、代表的化合物の各種肺炎球菌に対する最小発育阻止濃度 (MIC、mg/mL) をClinical and Laboratory Standards Institute, M7-A7, 2006記載の方法を参考に測定し、結果を表1に示した。測定培地は5%馬無菌脱繊維血液加Sensitivity Disk Agar-Nであり、接種菌量は約104 CFU/spotである。表１中CLDMはクリンダマイシンを示す。
Figure 2008146917
本発明の式 (１) のリンコマイシン誘導体は、耐性肺炎球菌に対して強い抗菌力を有することが示された。
Figure 2008146917
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Figure 2008146917
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Figure 2008146917
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Figure 2008146917
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Claims (18)

  1. 次式（１）の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2008146917
     ［式中、
    Ａは、
    アリール基；
    シクロヘキシル基；または、
    ４〜７員の複素環基
    （ここでこの複素環基は、ピリジル、ピペリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアジニル、フリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、および、テトラヒドロアゼパニルからなる群より選択される）
    を表し、
    Ｒ１’は、
    ハライド；
    ニトロ基；
    アミノ基；
    シアノ基；
    水酸基；
    Ｃ１−６アルキル基；
    Ｃ１−６アルキルオキシ基；
    Ｃ１−６アルキルチオ基；
    Ｃ１−６アルキルアミノ基；
    ジＣ１−６アルキルアミノ基；
    Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基；または、
    Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換カルバモイル基
    を表し、かつｐが２である場合、各Ｒ１’は同一もしくは異なっていてもよく、
    Ｒ１は、
    アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
    Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基
    （この置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジおよびＣ１−６アルキルアミノ基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）；
    Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基
    （これら置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、およびジＣ１−６アルキルアミノ基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    トリＣ１−６アルキルアンモニオ−Ｃ１−６アルキル基；
    １−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
    １−（アミノＣ１−６アルキル）ビニル基；
    Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    １−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
    アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）−アミノＣ１−６アルキル基；
    Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基
    （ここでこの環状アミノ基は、（１−、２−、もしくは３−）ピロリジニル、（１−、２−、もしくは３−）ジヒドロピロリル、１−ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、１−ピペリジノ、１−アゼチジニル、３−（１−メチルアゼチジニル）、３−アゼチジニル、（１−、２−、もしくは３−）アゼパニル、（１−、２−、もしくは３−）アゼピニル、および１Ｈ−ピロリルからなる群より選択され、かつ
    この環状アミノ基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、水酸基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、および、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）；
    アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基；
    次式（ｇ−１）で表される基：
    Figure 2008146917
     （式中、
    Ｒ８は、水素原子、ハライド、または、Ｃ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ９は、水素原子、水酸基、ハライド、１以上のハライドで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノ基を表すか、または、ｒが２〜４の場合は、Ｒ８とＲ９が一緒になってＲ８が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を表してもよく、
    ｑおよびｒは、同一または異なっていてもよい０〜４の整数を表す）；または
    次式（ｇ−２）で表される基：
    Figure 2008146917
     （式中、Ｒ８、Ｒ９、ｑおよびｒは、前記式（ｇ−１）における定義と同義である）
    を表し、
    Ｒ２は、
    水素原子；
    置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
    置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基；
    置換されていてもよい、アシル基；または、
    置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基
    （ここで前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アシル基、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル基は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい複素環、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Ｒ３は、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
    （ここでこのＣ１−６アルキル基は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基；または、
    Ｃ２−６アルケニル基
    を表し、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
    水素原子；
    置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；または
    置換されていてもよい、アシル基
    （ここで前記Ｃ１−６アルキル基、およびアシル基上の水素原子は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ニトロハライド、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Ｒ７は、
    ハライドおよびヒドロキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基
    を表し、
    ｍは、１〜３を表し、
    ｎは、０または１を表し、かつ
    ｐは、０〜２を表す］。
  2. Ｒ１が、環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合には、
    Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  3. ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  4. Ａがアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  5. Ａがアリール基であり、
    Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基であり、かつ
    ｎが０
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  6. Ａがアリール基であり、
    Ｒ１が、
    Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、または、
    式（ｇ−１）で表される基
    であり、
    Ｒ２が、
    水素原子、または、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
    であり、
    Ｒ３が、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
    であり、
    ｍが１〜３であり、
    ｎが０であり、かつ
    ｐが０〜２
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  7. Ａが、
    アリール基、または、
    ４〜７員の複素環基
    であり、
    Ｒ１が、
    アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
    Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル アミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    １−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
    １−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
    ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基；
    アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
    式（ｇ−１）で表される基；または
    式（ｇ−２）で表される基
    であり、
    Ｒ２が、
    水素原子、または、
    置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基
    であり、
    Ｒ３が、
    置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
    であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、共に水素原子であり、
    Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基であり、
    ｍが１〜３であり、
    ｎが０であり、かつ
    ｐが０〜２
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  8. Ａがフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  9. Ａが、
    フェニル、または、
    ５もしくは６員の複素環基
    であり、
    Ｒ１’が、
    ハライド；
    ニトロ基；
    アミノ基；または
    ジＣ１−６アルキルアミノ基
    であり、
    Ｒ１が、
    アミノ−Ｃ１−６アルキル基；
    Ｎ−（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｎ−置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    １−（ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ビニル基；
    １−ホルミル−２−ジＣ１−６アルキルアミノビニル基；
    ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基；
    環状アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基
    （この場合、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基を表す）；
    アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル基；
    Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキニル基；
    式（ｇ−１）で表される基；または
    式（ｇ−２）で表される基
    であり、
    Ｒ２が、
    水素原子、または、
    Ｃ１−６アルキル基
    であり、
    Ｒ３が、
    Ｃ１−６アルキル基、または、
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
    であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、共に水素原子であり、
    Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基であり、
    ｍが１〜３であり、
    ｎが０であり、かつ
    ｐが０〜２
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  10. 細菌感染症の治療に用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、細菌感染症の治療に用いられる医薬組成物。
  12. 感染症が、呼吸器における細菌感染症である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 製剤用添加剤をさらに含んでなる、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、薬学上許容されうる担体と共に哺乳類または家禽に投与することを含んでなる、細菌感染症の治療方法。
  15. 感染症が、呼吸器における細菌感染症である、請求項１４に記載の方法。
  16. 抗菌剤の有効成分としての、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. 細菌感染症の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 感染症が、呼吸器における細菌感染症である、請求項１７に記載の使用。
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