JPWO2008114505A1 - Eg5阻害剤および該化合物を含有してなる細胞増殖性疾患治療薬 - Google Patents
Eg5阻害剤および該化合物を含有してなる細胞増殖性疾患治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008114505A1 JPWO2008114505A1 JP2009505077A JP2009505077A JPWO2008114505A1 JP WO2008114505 A1 JPWO2008114505 A1 JP WO2008114505A1 JP 2009505077 A JP2009505077 A JP 2009505077A JP 2009505077 A JP2009505077 A JP 2009505077A JP WO2008114505 A1 JPWO2008114505 A1 JP WO2008114505A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acceptable salt
- pharmacologically acceptable
- active ingredient
- cysteine derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 3-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 19
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 14
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006848 alicyclic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- HACLKTIXGPAMAV-IBGZPJMESA-N (2r)-2-amino-3-[diphenyl(pyridin-4-yl)methyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CN=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HACLKTIXGPAMAV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HNGJMVLEVWDKAL-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-diphenylmethanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HNGJMVLEVWDKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZRYXBRPCREWEW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(O)(C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(O)(C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 AZRYXBRPCREWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJYRZTDRBOVVTN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(pyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=NC=NC=1)(O)C1=CC=CC=C1 PJYRZTDRBOVVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJRCSXLVOUGJTL-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)OC(F)(F)F)(O)C1=CC=CC=C1 UJRCSXLVOUGJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQMDWVVKJSYZRY-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 KQMDWVVKJSYZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGWMKZRAYJFAIK-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)(O)C1=CC=CC=C1 IGWMKZRAYJFAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OJBZHLUHWUVJEL-LHEWISCISA-N (2r)-2-(tritylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OJBZHLUHWUVJEL-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- KCVPASSMLHHOIF-QFIPXVFZSA-N (2r)-2-acetamido-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KCVPASSMLHHOIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- OHWBGKONMFYEKL-FQEVSTJZSA-N (2r)-2-amino-3-tritylsulfanylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 OHWBGKONMFYEKL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QAINHNNAIDVCEZ-OAQYLSRUSA-N (2s)-2-amino-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(SC[C@@H](N)C(O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAINHNNAIDVCEZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- IFQSXNOEEPCSLW-HSHFZTNMSA-N (2s)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.SC[C@@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1Br ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUDHWBCPSXAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(Br)=C1 WVUDHWBCPSXAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTCUXFVANABSPX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCOCCN KTCUXFVANABSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1CO VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHLFZXYRABVOZ-UHFFFAOYSA-N diphenyl(pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CN=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 MRHLFZXYRABVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DXUZZMIANHJYIU-NRFANRHFSA-N methyl (2r)-2-amino-3-tritylsulfanylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 DXUZZMIANHJYIU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VULKFBHOEKTQSF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCN VULKFBHOEKTQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式(I)で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬に関する。(式中、Arは、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、R1は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、R2は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基または−NH(CH2)2O(CH2)2NH2等を表し、ここで、Arがフェニル基のとき、R2はヒドロキシ基以外の基を表す)【化1】
Description
本発明は、システイン誘導体を有効成分として含有するEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬、さらには新規システイン誘導体に関する。
Eg5(KSP)は、モータータンパクの一種であり、癌細胞などの細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちEg5は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持および紡錘体極の形成などに関与しており、M期における細胞分裂の進行を制御している(例えば、非特許文献1参照)。Eg5を阻害することにより、癌細胞はM期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている(例えば、非特許文献2参照)。したがってEg5阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。
S−トリチル−L−システインがEg5阻害剤として知られている(例えば、非特許文献3参照)。
また、Eg5阻害剤として下記式で示されるシステイン誘導体が示されているが、具体的化合物としてはS−トリチル−L−システインが例示されているのみである(例えば、特許文献1参照)。
(式中、R24は、アリール、芳香族複素環基を表し、R25、R26は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチルを表す)
また、本件の優先権の主張の基礎である先の出願の出願後に、下記式等で示されるシステイン誘導体が、Eg5阻害剤として報告されている(例えば、非特許文献4参照)。
本発明の課題は、システイン誘導体を有効成分として含有するEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬、さらには新規システイン誘導体を提供することにある。
本発明者らは、ある種のシステイン誘導体が強いEg5阻害活性を有し、細胞増殖性疾患治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
(1) 式(I)
(1) 式(I)
[式中、Arは、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、R1は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、R2は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基または−NH(CH2)mO(CH2)nNHR3(式中、R3は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、mおよびnは、同一または異なって、2または3を表す)を表し、ここで、Arがフェニル基のとき、R2はヒドロキシ基以外の基を表す]
で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(2)R1が水素原子であることを特徴とする上記(1)記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(3)Arがフェニル基を表し、R2がアミノ基であることを特徴とする上記(1)または(2)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(4)R2がヒドロキシ基であることを特徴とする上記(1)または(2)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(5)Arがアルコキシ基置換アリール基であることを特徴とする上記(1)、(2)または(4)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(6)アルコキシ基置換アリール基が、4−メトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基であることを特徴とする上記(5)記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(7)Arが4−トリフルオロメチルフェニル基であることを特徴とする上記(1)、(2)または(4)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(8)Arが4−メトキシフェニル基を表し、R2がメトキシ基または−NH(CH2)2O(CH2)2NH2であることを特徴とする上記(1)または(2)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(9)Arが置換若しくは非置換の芳香族複素環基であることを特徴とする上記(1)、(2)または(4)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(10)芳香族複素環基が、ピリジル基またはピリミジニル基であることを特徴とする上記(9)記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(11)細胞増殖性疾患治療薬が抗癌剤であることを特徴とする上記(1)〜(10)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬に関する。
で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(2)R1が水素原子であることを特徴とする上記(1)記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(3)Arがフェニル基を表し、R2がアミノ基であることを特徴とする上記(1)または(2)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(4)R2がヒドロキシ基であることを特徴とする上記(1)または(2)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(5)Arがアルコキシ基置換アリール基であることを特徴とする上記(1)、(2)または(4)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(6)アルコキシ基置換アリール基が、4−メトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基であることを特徴とする上記(5)記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(7)Arが4−トリフルオロメチルフェニル基であることを特徴とする上記(1)、(2)または(4)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(8)Arが4−メトキシフェニル基を表し、R2がメトキシ基または−NH(CH2)2O(CH2)2NH2であることを特徴とする上記(1)または(2)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(9)Arが置換若しくは非置換の芳香族複素環基であることを特徴とする上記(1)、(2)または(4)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(10)芳香族複素環基が、ピリジル基またはピリミジニル基であることを特徴とする上記(9)記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
(11)細胞増殖性疾患治療薬が抗癌剤であることを特徴とする上記(1)〜(10)のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬に関する。
また、本発明は、
(12)上記(1)記載の式(I)で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEg5阻害剤に関する。
(12)上記(1)記載の式(I)で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEg5阻害剤に関する。
さらに、本発明は、
(13)上記(1)記載の式(I)において、R1が水素原子を表し、R2がヒドロキシ基を表し、Arが4−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩や、
(14)上記(1)記載の式(I)において、R1が水素原子またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)基を表し、R2が−NH(CH2)2O(CH2)2NHBocまたは−NH(CH2)2O(CH2)2NH2を表し、Arが4−メトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
(13)上記(1)記載の式(I)において、R1が水素原子を表し、R2がヒドロキシ基を表し、Arが4−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩や、
(14)上記(1)記載の式(I)において、R1が水素原子またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)基を表し、R2が−NH(CH2)2O(CH2)2NHBocまたは−NH(CH2)2O(CH2)2NH2を表し、Arが4−メトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
本発明において、アルコキシ基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1〜12のアルコキシ基、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。
アリール基は、例えば、炭素数6〜14のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも1以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む5員または6員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができ、特に、ピリジル、ピリミジニルが好ましい。
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも1以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む5員または6員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができ、特に、ピリジル、ピリミジニルが好ましい。
また、アミノ基の保護基としては、アミノ酸のアミノ基の保護基として通常用いられているものがそのまま使用できるが、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
アリール基および芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、置換数1〜5の、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、ORa、NRbRc、S(O)mRd(式中、mは、0、1または2を表す)、CORe、COORf、OCORg、CONRhRi、SO2NRjRk、NRlCORm、NRnCOORo、NRpSO2Rq、C(=NRr)NRsRt、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ra、Rd、Re、Rf、Rg、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp、RqおよびRrは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基または芳香族複素環アルキル基等を表し、RbおよびRc、RhおよびRi、RjおよびRk並びにRsおよびRtは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、一緒になって、含窒素複素環基を表す。
ここで、アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1〜12のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい3〜12員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数3〜8の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、1−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数5〜12の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ[3.3.1]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル等が挙げられる。
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数2〜12のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、1,3−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも1以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい3〜8員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数7〜15のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも1以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
また、アリール基および芳香族複素環基は、前記と同義である。
さらに、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキル基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
また、アリール基および芳香族複素環基は、前記と同義である。
さらに、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキル基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
本発明のEg5阻害剤あるいは細胞増殖性疾患治療薬としては、式(I)で表される化合物[以下、化合物(I)という]であれば特に制限されないが、化合物(I)において、R1が水素原子である化合物が好ましく、R2は、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基または−NH(CH2)2O(CH2)2NH2である化合物が好ましく、Arは、フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基である化合物が好ましい。より好ましい化合物の具体例としては、例えば、R1が水素原子で、R2がヒドロキシ基で、Arが4−メトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基である化合物、R1が水素原子で、R2がメトキシ基で、Arが4−メトキシフェニル基である化合物およびR1が水素原子で、R2が−NH(CH2)2O(CH2)2NH2で、Arが4−メトキシフェニル基である化合物等が挙げられる。
また、化合物(I)において、R1が水素原子を表し、R2がヒドロキシ基を表し、Arが4−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基で表される化合物、また、R1が水素原子またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)基を表し、R2が−NH(CH2)2O(CH2)2NHBocまたは−NH(CH2)2O(CH2)2NH2を表し、Arが4−メトキシフェニル基で表される化合物は、新規化合物である。
次に、本発明のEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として使用される化合物(I)の製造法の例について説明する。化合物(I)は、文献(J.Med.Chem.,1970,13,414−418またはJ.Med.Chem.,1972,15,13−16)記載の方法に準じて得ることができるほか、下記製造法によっても合成することができる。
(式中、Xは脱離基を表し、R1、R2およびArは前記と同義である)
Xの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数1〜10のアルキルスルホニルオキシ、具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数6〜12のアリールスルホニルオキシ、具体的にはベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等を挙げることができる。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義であり、アルキル基は前記アルキル基と同義である。
Xの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数1〜10のアルキルスルホニルオキシ、具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数6〜12のアリールスルホニルオキシ、具体的にはベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等を挙げることができる。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義であり、アルキル基は前記アルキル基と同義である。
(工程a)
化合物(I)は、システインまたはその誘導体(II)とトリアリールメチルハライド(III)を、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で反応させることにより得ることができる。
化合物(I)は、システインまたはその誘導体(II)とトリアリールメチルハライド(III)を、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で反応させることにより得ることができる。
(工程b)
別法として、アリールハライド(IV)を、適当な不活性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、n−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬類もしくはグリニヤー試薬類で処理してアリールリチウム体もしくはアリールマグネシウムハライド体を調製し、次いでベンゾフェノン(V)と反応させることにより、アルコール体(VI)を得る。
別法として、アリールハライド(IV)を、適当な不活性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、n−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬類もしくはグリニヤー試薬類で処理してアリールリチウム体もしくはアリールマグネシウムハライド体を調製し、次いでベンゾフェノン(V)と反応させることにより、アルコール体(VI)を得る。
(工程c)
化合物(VI)とシステインまたはその誘導体(II)とを、酸触媒の存在下で反応させることにより、目的化合物(I)を得ることができる。酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
化合物(VI)とシステインまたはその誘導体(II)とを、酸触媒の存在下で反応させることにより、目的化合物(I)を得ることができる。酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
また、化合物(I)において、R1がアミノ基の保護基である場合の化合物については、アミノ酸、ペプチド等の合成で常用される方法に準じて合成することもできる。例えば、保護基がアセチル基である場合の化合物については、R1が水素原子である化合物を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基存在下でアセチルクロライド等のアシル化剤と反応させることにより得ることができる。また、R2が低級アルコキシである化合物は、エステル化反応で常用される方法に準じて合成することもできる。例えば、R2がメトキシである化合物については、R2がヒドロキシ基である化合物を、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬の存在下でメタノールと反応させることにより得ることができる。さらに、R2がアミノ基である化合物については、例えば、上記で得られるエステル化合物にアンモニアなどを反応させることにより得ることもできる。
各工程における反応温度、時間は、使用する試薬、溶媒などにより適宜選択すればよく、例えば、−78℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分〜48時間反応させればよい。
各工程における反応温度、時間は、使用する試薬、溶媒などにより適宜選択すればよく、例えば、−78℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分〜48時間反応させればよい。
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)参照]等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、R.C.ラロック(Larock)著(1989年)等]によっても行うことができ、化合物(I)の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体(I)へ導くことができるものもある。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、光学異性体などが存在するが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物をEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として使用することができる。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として使用することができる。
上記製造法によって得られる化合物(I)の具体例を表1に示す。
本発明でEg5阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として好ましく使用できる代表的な化合物の例については、上記表1に例示した化合物以外についても、例えば、市販品として入手可能な以下に記載する化合物等も好適に使用することができる。
S−トリチル−L−システインアミド(国産化学製)
N−アセチル−S−トリチル−L−システイン(国産化学製)
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−S−トリチル−L−システイン(国産化学製)
N−tert−ブトキシカルボニル−S−トリチル−L−システイン(国産化学製)
N,S−ジトリチル−L−システイン(国産化学製)
S−トリチル−L−システインアミド(国産化学製)
N−アセチル−S−トリチル−L−システイン(国産化学製)
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−S−トリチル−L−システイン(国産化学製)
N−tert−ブトキシカルボニル−S−トリチル−L−システイン(国産化学製)
N,S−ジトリチル−L−システイン(国産化学製)
化合物(I)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
化合物(I)またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、0.001mg〜5g、好ましくは0.1mg〜1g、より好ましくは1mg〜500mgを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
Eg5のATPase阻害試験
本試験は、文献(Chemistry&Biology、2002、9、989−996)記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
各種濃度となるように調整した試験サンプル(DMSO溶液より調整)を含む96穴プレート(白)に、大腸菌で発現させたEg5モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、25℃で10分間静置した。その後、終濃度30μMになるようにATP溶液を加えることで、ATP加水分解反応を開始した。反応液には、40nMのEg5モーター組換えタンパク質と、350nMのチュブリンタンパク質から調整したマイクロチューブルを含む。20分後に反応停止と残存ATP量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるATP測定法(プロメガ(Promega)社;Kinase-Glo Plus assay)を用いて測定し、ATP加水分解スコアを次式に従って算出した。
ATP加水分解スコア(%)= 100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
L0:Eg5組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem:試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO:試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
試験結果は、ATPの加水分解を50%阻害する濃度(IC50)で表した。
結果を表2に示す。
本試験は、文献(Chemistry&Biology、2002、9、989−996)記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
各種濃度となるように調整した試験サンプル(DMSO溶液より調整)を含む96穴プレート(白)に、大腸菌で発現させたEg5モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、25℃で10分間静置した。その後、終濃度30μMになるようにATP溶液を加えることで、ATP加水分解反応を開始した。反応液には、40nMのEg5モーター組換えタンパク質と、350nMのチュブリンタンパク質から調整したマイクロチューブルを含む。20分後に反応停止と残存ATP量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるATP測定法(プロメガ(Promega)社;Kinase-Glo Plus assay)を用いて測定し、ATP加水分解スコアを次式に従って算出した。
ATP加水分解スコア(%)= 100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
L0:Eg5組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem:試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO:試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
試験結果は、ATPの加水分解を50%阻害する濃度(IC50)で表した。
結果を表2に示す。
細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来HeLa細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS;ハイクロン(Hyclone)社)を含有したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;インビトロジェン‐ギブコBRL(Invitrogen-Gibco BRL)社)を培養培地として、96穴プレートで5000細胞/ウエル(cells/well)の密度で、5%CO2で満たされた37℃の恒温室で8時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル(DMSO溶液より調製)の10%FBS含有DMEM溶液を添加し、培養を継続した。2日間培養後の生細胞数を、MTS法による細胞増殖試験キット(プロメガ(Promega)社;CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay)を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
ヒト子宮頸がん由来HeLa細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS;ハイクロン(Hyclone)社)を含有したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;インビトロジェン‐ギブコBRL(Invitrogen-Gibco BRL)社)を培養培地として、96穴プレートで5000細胞/ウエル(cells/well)の密度で、5%CO2で満たされた37℃の恒温室で8時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル(DMSO溶液より調製)の10%FBS含有DMEM溶液を添加し、培養を継続した。2日間培養後の生細胞数を、MTS法による細胞増殖試験キット(プロメガ(Promega)社;CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay)を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
細胞増殖スコア(%)= 100 x MS / MD
MS:サンプルを添加した場合のMTS試薬による吸光度
MD:サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のMTS試薬による吸光度
試験結果は、細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)で表した。
結果を表2に示す。
MS:サンプルを添加した場合のMTS試薬による吸光度
MD:サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のMTS試薬による吸光度
試験結果は、細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)で表した。
結果を表2に示す。
化合物(2)10mg、乳糖70mg、デンプン15mg、ポリビニルアルコール4mgおよびステアリン酸マグネシウム1mg(計100mg)からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
常法により、化合物(5)70mg、精製大豆油50mg、卵黄レシチン10mgおよびグリセリン25mgからなる組成に、全容量100mLとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
[製造例1]
S−トリチル−L−システインメチルエステル塩酸塩(化合物1)
文献(J.Med.Chem.、2001、44、619−626)に記載の方法で合成したS−トリチル−L−システイン (500mg,1.38mmol)のメタノール(20mL)懸濁液に、氷冷下で塩化チオニル(1.00ml,13.76mmol)を加え、室温まで徐々に昇温した後、7時間加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒留去して得られた残渣を、減圧下で1日間乾燥させることにより、標記化合物(509mg,1.23mmol)を無色粉末として得た(収率89%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.90-2.97 (2H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.65 (3H, s), 7.20-7.31 (9H, m), 7.40-7.44 (6H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 400 [M + Na]+.
[α]D 21 +65.9 (c0.0022, MeOH)
S−トリチル−L−システインメチルエステル塩酸塩(化合物1)
文献(J.Med.Chem.、2001、44、619−626)に記載の方法で合成したS−トリチル−L−システイン (500mg,1.38mmol)のメタノール(20mL)懸濁液に、氷冷下で塩化チオニル(1.00ml,13.76mmol)を加え、室温まで徐々に昇温した後、7時間加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒留去して得られた残渣を、減圧下で1日間乾燥させることにより、標記化合物(509mg,1.23mmol)を無色粉末として得た(収率89%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.90-2.97 (2H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.65 (3H, s), 7.20-7.31 (9H, m), 7.40-7.44 (6H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 400 [M + Na]+.
[α]D 21 +65.9 (c0.0022, MeOH)
[製造例2]
S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システイン(化合物2)
L−システイン塩酸塩(1.00g, 6.34mmol)および市販の1−[クロロ(ジフェニル)メチル]−4−メトキシベンゼン(2.94g,9.52mmol)のDMF(8mL)溶液を、室温で2日間攪拌した。反応液に10%酢酸ナトリウム水溶液(15mL)を加え、析出した結晶を濾過、水洗して得られた固体をアセトンから再結晶し、標記化合物(2.13g,5.42mmol)を無色粉末として得た(収率85%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37-2.42 (1H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.74 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.32 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 394 [M + H]+.
[α]D 21+56.8 (c0.0022, MeOH)
S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システイン(化合物2)
L−システイン塩酸塩(1.00g, 6.34mmol)および市販の1−[クロロ(ジフェニル)メチル]−4−メトキシベンゼン(2.94g,9.52mmol)のDMF(8mL)溶液を、室温で2日間攪拌した。反応液に10%酢酸ナトリウム水溶液(15mL)を加え、析出した結晶を濾過、水洗して得られた固体をアセトンから再結晶し、標記化合物(2.13g,5.42mmol)を無色粉末として得た(収率85%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37-2.42 (1H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.74 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.32 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 394 [M + H]+.
[α]D 21+56.8 (c0.0022, MeOH)
[製造例3]
S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−D−システイン(化合物3)
製造例2に準じ、D−システイン塩酸塩および1−[クロロ(ジフェニル)メチル]−4−メトキシベンゼンから標記化合物を合成した(収率78%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37-2.42 (1H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.90-2.93 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.33 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 416 [M + Na]+.
[α]D 21 -63.1 (c0.0022, MeOH)
S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−D−システイン(化合物3)
製造例2に準じ、D−システイン塩酸塩および1−[クロロ(ジフェニル)メチル]−4−メトキシベンゼンから標記化合物を合成した(収率78%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37-2.42 (1H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.90-2.93 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.33 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 416 [M + Na]+.
[α]D 21 -63.1 (c0.0022, MeOH)
[製造例4]
S−[(3,4−ジメトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システイン(化合物4)
4−ブロモ−1,2−ジメトキシベンゼン(2.17g,10.0mmol)のTHF溶液を−78℃に冷却し、2.6mol/Lのn−BuLi(4.04mL,10.50mmol)ヘキサン溶液をゆっくりと加えた。同温度で2時間攪拌した後、反応液にベンゾフェノン(1.73g,9.50mmol)のTHF溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3,4−ジメトキシフェニル)(ジフェニル)メタノールを無色粉末(2.56g,7.99mmol)として得た(収率80%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.86 (1H, s), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 343 [M + Na]+.
S−[(3,4−ジメトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システイン(化合物4)
4−ブロモ−1,2−ジメトキシベンゼン(2.17g,10.0mmol)のTHF溶液を−78℃に冷却し、2.6mol/Lのn−BuLi(4.04mL,10.50mmol)ヘキサン溶液をゆっくりと加えた。同温度で2時間攪拌した後、反応液にベンゾフェノン(1.73g,9.50mmol)のTHF溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3,4−ジメトキシフェニル)(ジフェニル)メタノールを無色粉末(2.56g,7.99mmol)として得た(収率80%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.86 (1H, s), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 343 [M + Na]+.
上記で得られた(3,4−ジメトキシフェニル)(ジフェニル)メタノール(320mg,1.00mmol)およびL−システイン(157mg,1.00mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解させ、室温で20分間静置した。溶媒留去して得られた残渣に、10%酢酸ナトリウム水溶液をpHが5になるまで加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物(131mg,0.31mmol)を無色粉末として得た(収率31%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.39-2.43 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.94-2.96 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.26-7.34 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 446 [M + Na]+.
[α]D 21 +64.2 (c0.0022, MeOH)
LS-MS (ESI, +) m/z 446 [M + Na]+.
[α]D 21 +64.2 (c0.0022, MeOH)
S−{ジフェニル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−L−システイン(化合物5)
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンからジフェニル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールを無色粉末として得た(収率73%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.91 (1H, s), 7.27-7.36 (10H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 329 [M + H]+.
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンからジフェニル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールを無色粉末として得た(収率73%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.91 (1H, s), 7.27-7.36 (10H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 329 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率35%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.25-2.30 (1H, m), 2.50-2.54 (1H, m), 2.96-2.98 (1H, m), 7.28-7.36 (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 432 [M + H]+.
[α]D 21 +50.0 (c 0.0022, MeOH)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.25-2.30 (1H, m), 2.50-2.54 (1H, m), 2.96-2.98 (1H, m), 7.28-7.36 (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 432 [M + H]+.
[α]D 21 +50.0 (c 0.0022, MeOH)
[製造例5]
S−[ジフェニル(ピリジン−4−イル)メチル]−L−システイン(化合物6)
製造例4に準じ、市販のジフェニル(4−ピリジル)メタノールから、標記化合物を合成した(収率11%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.21 (1H, m), 2.46-2.50 (1H, m), 2.90-2.92 (1H, m), 7.30-7.33 (12H, m), 8.52-8.53 (2H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 365 [M + H]+.
S−[ジフェニル(ピリジン−4−イル)メチル]−L−システイン(化合物6)
製造例4に準じ、市販のジフェニル(4−ピリジル)メタノールから、標記化合物を合成した(収率11%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.21 (1H, m), 2.46-2.50 (1H, m), 2.90-2.92 (1H, m), 7.30-7.33 (12H, m), 8.52-8.53 (2H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 365 [M + H]+.
[製造例6]
S−[ジフェニル(ピリミジン−5−イル)メチル]−L−システイン(化合物7)
製造例4に準じ、市販の5−ブロモピリミジンからジフェニル(5−ピリミジニル)メタノールを合成した(収率83%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.38 (1H, br s), 7.20-7.31 (10H, m), 8.61 (2H, s), 8.92 (1H, s).
LS-MS (ESI, +) m/z 263 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル(5−ピリミジニル)メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率26%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.04 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 7.27-7.37 (10H, m), 8.71 (2H, s), 9.08 (1H, s).
LS-MS (ESI, +) m/z 366 [M + H]+.
S−[ジフェニル(ピリミジン−5−イル)メチル]−L−システイン(化合物7)
製造例4に準じ、市販の5−ブロモピリミジンからジフェニル(5−ピリミジニル)メタノールを合成した(収率83%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.38 (1H, br s), 7.20-7.31 (10H, m), 8.61 (2H, s), 8.92 (1H, s).
LS-MS (ESI, +) m/z 263 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル(5−ピリミジニル)メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率26%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.04 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 7.27-7.37 (10H, m), 8.71 (2H, s), 9.08 (1H, s).
LS-MS (ESI, +) m/z 366 [M + H]+.
[製造例7]
S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインメチルエステル塩酸塩(化合物8)
製造例1に準じ、製造例2で合成されたS−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインから標記化合物を合成した(収率98%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.57-2.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.87-3.88 (1H, m), 6.91-6.94 (2H, m), 7.19-7.38 (12H, m), 8.52 (2H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 430 [M + Na]+.
[α]D 21 +94.3 (c 0.0022, MeOH)
S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインメチルエステル塩酸塩(化合物8)
製造例1に準じ、製造例2で合成されたS−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインから標記化合物を合成した(収率98%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.57-2.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.87-3.88 (1H, m), 6.91-6.94 (2H, m), 7.19-7.38 (12H, m), 8.52 (2H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 430 [M + Na]+.
[α]D 21 +94.3 (c 0.0022, MeOH)
[製造例8]
N−アセチル−S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインメチルエステル(化合物9)
製造例7で合成したS−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインメチルエステル塩酸塩(40.7mg,0.100mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、ピリジン(1.0mL)および塩化アセチル(10.7μL,0.15mmol)を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で2回抽出し、1mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をアモルファス状物質(41.5mg,0.092mmol)として得た(収率92%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.15-4.17 (1H, m), 6.89-6.91 (2H, m), 7.16-7.35 (12H, m),
8.37-8.38 (1H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 472 [M + Na]+.
N−アセチル−S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインメチルエステル(化合物9)
製造例7で合成したS−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインメチルエステル塩酸塩(40.7mg,0.100mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、ピリジン(1.0mL)および塩化アセチル(10.7μL,0.15mmol)を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で2回抽出し、1mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をアモルファス状物質(41.5mg,0.092mmol)として得た(収率92%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.15-4.17 (1H, m), 6.89-6.91 (2H, m), 7.16-7.35 (12H, m),
8.37-8.38 (1H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 472 [M + Na]+.
S−{ジフェニル[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−L−システイン(化合物10)
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからジフェニル[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールを無色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.89 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.39 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率89%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 8.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 7.25-7.38 (12H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D 21 +50.0 (c 0.0022, MeOH).
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからジフェニル[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールを無色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.89 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.39 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率89%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 8.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 7.25-7.38 (12H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D 21 +50.0 (c 0.0022, MeOH).
S−{ジフェニル[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−L−システイン(化合物11)
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからジフェニル[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールを油状物質として得た(収率73%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.82 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.40 (13H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率84%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 8.8 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.26-7.38 (11H, m), 7.48-7.52 (2H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D 21 +56.8 (c 0.0022, MeOH).
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからジフェニル[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールを油状物質として得た(収率73%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.82 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.40 (13H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率84%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 8.8 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.26-7.38 (11H, m), 7.48-7.52 (2H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D 21 +56.8 (c 0.0022, MeOH).
S−{ジフェニル[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−L−システイン(化合物12)
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからジフェニル[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールを無色粉末として得た(収率93%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.82 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率96%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.26-2.28 (1H, m), 2.36-2.39 (1H, m), 2.86-2.89 (1H, m), 7.24-7.32 (11H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.4 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D 21 +52.3 (c 0.0022, MeOH).
製造例4に準じ、市販の1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからジフェニル[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールを無色粉末として得た(収率93%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.82 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例4に準じ、上記で得られたジフェニル[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールおよびL−システインから標記化合物を合成した(収率96%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.26-2.28 (1H, m), 2.36-2.39 (1H, m), 2.86-2.89 (1H, m), 7.24-7.32 (11H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.4 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D 21 +52.3 (c 0.0022, MeOH).
[製造例9]
N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システイン(化合物13)
化合物2(393mg,1.00mmol)2の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム(4mL)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O,262mg,1.20mmol)を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら 12 時間攪拌した。反応液を濃縮した後に、1mol/L 塩酸によりpHを2〜3に調整した後で、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(444mg,0.90mmol)を無色粉末として得た(収率90%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.37 (9H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.12-4.14 (1H, m), 4.95-4.99 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.41 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 516 [M + Na]+.
[α]D 21+20.5 (c 0.0022, MeOH).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システイン(化合物13)
化合物2(393mg,1.00mmol)2の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム(4mL)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O,262mg,1.20mmol)を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら 12 時間攪拌した。反応液を濃縮した後に、1mol/L 塩酸によりpHを2〜3に調整した後で、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(444mg,0.90mmol)を無色粉末として得た(収率90%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.37 (9H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.12-4.14 (1H, m), 4.95-4.99 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.41 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 516 [M + Na]+.
[α]D 21+20.5 (c 0.0022, MeOH).
N−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル}−S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインアミド(化合物14)
市販の2,2'−オキシジエチルアミン2塩酸塩(7.3g,41.2mmol)の1,4−ジオキサン(150mL)および1mol/L水酸化ナトリウム(50mL)を加えた溶液に、Boc2O(8.1g,37.1mmol)を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応液を濃縮した後に、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、[2−(2−アミノエトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を油状物質として得た(収率59%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.45 (9H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.13-3.33 (2H, m), 3.45-3.53 (6H, m), 5.21 (1H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 227 [M + Na]+.
市販の2,2'−オキシジエチルアミン2塩酸塩(7.3g,41.2mmol)の1,4−ジオキサン(150mL)および1mol/L水酸化ナトリウム(50mL)を加えた溶液に、Boc2O(8.1g,37.1mmol)を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応液を濃縮した後に、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、[2−(2−アミノエトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を油状物質として得た(収率59%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.45 (9H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.13-3.33 (2H, m), 3.45-3.53 (6H, m), 5.21 (1H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 227 [M + Na]+.
化合物13(493mg,1.00mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(211mg,1.30mmol)を加え室温で5分間攪拌した。反応液に上記で得られた[2−(2−アミノエトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(209mg,2.00mmol)の塩化メチレン溶液を加え、同温度で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(447mg)をアモルファス状物質として得た(収率66%)。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.44 (18H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.78-3.46 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 5.01 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.41 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 702 [M + Na]+.
[α]D 21 +34.1 (c 0.0022, MeOH).
1H NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.44 (18H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.78-3.46 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 5.01 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.41 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 702 [M + Na]+.
[α]D 21 +34.1 (c 0.0022, MeOH).
N−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−S−[(4−メトキシフェニル)(ジフェニル)メチル]−L−システインアミド トリフルオロ酢酸塩(化合物15)
化合物14(177mg,0.26mmol)を1mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.3mL,1.30mmol) に溶解させ、室温で7時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をHPLC−MSにて分取し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥させることにより標記化合物(80mg)をアモルファス状物質として得た(収率94%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.36-2.41 (2H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.56-3.57 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.75-3.77 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.38 (10H, m), 8.14 (2H, brs), 8.28 (2H, brs), 8.56 (1H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 502 [M + Na]+.
[α]D 21 +95.5 (c 0.0022, MeOH).
化合物14(177mg,0.26mmol)を1mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.3mL,1.30mmol) に溶解させ、室温で7時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をHPLC−MSにて分取し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥させることにより標記化合物(80mg)をアモルファス状物質として得た(収率94%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.36-2.41 (2H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.56-3.57 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.75-3.77 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.38 (10H, m), 8.14 (2H, brs), 8.28 (2H, brs), 8.56 (1H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 502 [M + Na]+.
[α]D 21 +95.5 (c 0.0022, MeOH).
本発明のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、優れたEg5阻害活性を有し、各種の癌等の細胞増殖性疾患治療薬として使用することができる。
Claims (14)
- R1が水素原子であることを特徴とする請求項1記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- Arがフェニル基を表し、R2がアミノ基であることを特徴とする請求項1または2のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- R2がヒドロキシ基であることを特徴とする請求項1または2のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- Arがアルコキシ基置換アリール基であることを特徴とする請求項1、2または4のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- アルコキシ基置換アリール基が、4−メトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基であることを特徴とする請求項5記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- Arが4−トリフルオロメチルフェニル基であることを特徴とする請求項1、2または4のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- Arが4−メトキシフェニル基を表し、R2がメトキシ基または−NH(CH2)2O(CH2)2NH2であることを特徴とする請求項1または2のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- Arが置換若しくは非置換の芳香族複素環基であることを特徴とする請求項1、2または4のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- 芳香族複素環基が、ピリジル基またはピリミジニル基であることを特徴とする請求項9記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- 細胞増殖性疾患治療薬が抗癌剤であることを特徴とする請求項1〜10のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
- 請求項1記載の式(I)で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEg5阻害剤。
- 請求項1記載の式(I)において、R1が水素原子を表し、R2がヒドロキシ基を表し、Arが4−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基または4−トリフルオロメトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1記載の式(I)において、R1が水素原子またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)基を表し、R2が−NH(CH2)2O(CH2)2NHBocまたは−NH(CH2)2O(CH2)2NH2を表し、Arが4−メトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007069487 | 2007-03-16 | ||
JP2007069487 | 2007-03-16 | ||
PCT/JP2008/000617 WO2008114505A1 (ja) | 2007-03-16 | 2008-03-17 | Eg5阻害剤および該化合物を含有してなる細胞増殖性疾患治療薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008114505A1 true JPWO2008114505A1 (ja) | 2010-07-01 |
Family
ID=39765623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009505077A Pending JPWO2008114505A1 (ja) | 2007-03-16 | 2008-03-17 | Eg5阻害剤および該化合物を含有してなる細胞増殖性疾患治療薬 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2008114505A1 (ja) |
WO (1) | WO2008114505A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8349899B1 (en) | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
US8765817B1 (en) | 2008-12-03 | 2014-07-01 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
CN103740648B (zh) * | 2013-11-20 | 2016-08-31 | 成都汇瑞新元生物科技有限责任公司 | 一种纺锤体驱动蛋白(Eg5)单克隆抗体及分泌该单克隆抗体的杂交瘤细胞株 |
EP3087054A4 (en) | 2013-12-27 | 2017-10-25 | Novus International Inc. | Ethoxylated surfactants |
US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2645095A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | University Of Maryland, Baltimore | Inhibition of microtubule protrusion in cancer cells |
-
2008
- 2008-03-17 JP JP2009505077A patent/JPWO2008114505A1/ja active Pending
- 2008-03-17 WO PCT/JP2008/000617 patent/WO2008114505A1/ja active Application Filing
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6008026399; J. MED. CHEM. 13(3), 1970, P.414-418 * |
JPN6008026400; J. MED. CHEM. 15(1), 1972, P.13-16 * |
JPN6008026401; BIOCHEM. PHARMACOL. 25(16), 1976, P.1893-1897 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008114505A1 (ja) | 2008-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110172051B (zh) | IRE-1α抑制剂 | |
CA3149963A1 (en) | Heterocyclic rip1 kinase inhibitors | |
CA2957046C (en) | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases | |
MX2015002696A (es) | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de hepatitis b. | |
US20040077697A1 (en) | 2-Acylaminothiazole derivative or its salt | |
CA2555800C (en) | Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists | |
RU2738654C1 (ru) | Новый ингибитор циклинзависимой киназы cdk9 | |
AU2010294292B2 (en) | Sulfonamides as inhibitors of Bcl-2 family proteins for the treatment of cancer | |
KR20190003686A (ko) | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 | |
CA2395564A1 (en) | Novel compounds | |
TR201807090T4 (tr) | Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı. | |
CA2633760A1 (en) | Anti-viral compounds | |
WO1999019303A1 (fr) | Derives de pyrazole | |
KR20190004742A (ko) | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 | |
JP2004277337A (ja) | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 | |
AU2018236290A1 (en) | MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
KR20150138214A (ko) | (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법 | |
CA2561859A1 (en) | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease | |
BR112013021566B1 (pt) | composto, composição farmacêutica e uso de um composto de fórmula (i) | |
JPWO2008114505A1 (ja) | Eg5阻害剤および該化合物を含有してなる細胞増殖性疾患治療薬 | |
JP2006522824A (ja) | 炎症性疾患を処置するために有用なβ−カルボリン | |
AU2013326850B2 (en) | Novel compounds, their preparation and their uses | |
KR20210136973A (ko) | 에스트로겐 수용체 단백질 분해제 | |
CN107108630A (zh) | 作为janus激酶抑制剂的被取代的n‑(吡咯烷‑3‑基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺 | |
AU2022317677A1 (en) | Benzo [b] selenophene sting regulating agent, preparation method therefor and application thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110315 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130226 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130716 |