JPWO2008044504A1 - 舌癌の判定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Jan Nyman et al.Prognotic factors for local control and survival of cancer of the oral tongue .ActOncologia;1993:667-73 Kurokawa H et al.The high prognostic valueof the histologic grade at the deep invasive front of tongue squamous cell carcinoma .J Oral Pathol Med2005;34:329-33 Okamoto M et al.Prediction of delayed neck metastasis in patients with stage I/II squamous cell carcinoma of the tongue.J Oral Pathol Med2002;15:227-233 Xin Huang et al.Serum proteomics study of the squamous cell carcinoma antigen1 in tongue cancer.J.oraloncology.2006 Jan;42(1):25-30.
本発明の舌癌の判定方法における前記インテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子のmRNA量の測定をノザンブロット法又は固相ハイブリダイゼーション法により行う場合がある。
遺伝子発現解析に用いた腫瘍検体は1999年から2005年までに新潟大学医歯学総合病院歯科口腔外科、長岡赤十字病院歯科口腔外科、信州大学医学部歯科口腔外科において治療を施行した舌癌66症例の生検あるいは手術切除時に採取した。それらは組織学的に扁平上皮癌の診断がなされており、TNM分類、浸潤様式(Y−K分類)、その他の詳細のデータを表1に示す。本発明における研究の実施計画は新潟大学歯学部倫理委員会で承認を受けるとともに、研究遂行に際しては日本文部科学省公布の臨床研究に関する倫理規定の内容を遵守した。患者の研究協力に際しては研究の主旨を説明し、インフォームドコンセントを得たうえで同意書を作成した。
腫瘍組織はRNA レイター(RNA Later)(アンビオン、TE、USA)に浸漬保存された。それらの腫瘍組織は特別な解剖(dissection)をせず、腫瘍実質細胞と線維芽細胞、血管内皮細胞、炎症細胞など多様な間質構成細胞から構成されていた。トータルRNA抽出はTRIゾル リージェント(TRIzol reagent)(インビトロジェン株式会社、カールスバッド、Ca、USA)中でホモジェナイズの後(ウルトラツーラックス(Ultra―Turrax)T8、IKA ラボテクニック(Labortechinik)、スタウフェン、ドイツ)、同試薬の標準プロトコールに2回のフェノール沈殿処理(PCI シグマアルドリッチ株式会社、セントルイス、 USA)を付加して行われた。トータルRNA 2μgを鋳型として逆転写反応によって(スーパースクリプトII(Super Scropt II)、インビトロジェン株式会社、カールスバッド、Ca、USA:標準プロトコールに従い)1本鎖cDNAを合成した。
舌扁平上皮癌組織より合成されたcDNAを鋳型とし、定量的リアルタイムPCR(スマートサイクラー(Smart Cycler)、セフェイド、サニーベール、CA、USA)による遺伝子発現定量を行った。リアルタイムモニタリング(Real time monitoring)はタックマン(TaqMan)(登録商標)プローブ(タックマン(登録商標)ジーンエクスプレッションアッセイズ(Gene Expression Assays)、アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)、CA、USA)を用い、タックマン(登録商標)ユニバーサルPCRマスターミックス(Universal PCR Master Mix)(アプライドバイオシステムズ)にてABI社標準プロトコール(95℃/600秒、95℃/15秒+60℃/60秒×温度サイクル)で行った。標準となる舌癌組織のcDNAを鋳型として数段階の希釈系列(1:10:100:1000:10000:100000)を作成し、各濃度サンプルについて同様のプロトコールによるリアルタイムPCR(real time PCR)を行い、各遺伝子のスタンダードカーブを描記した。遺伝子のmRNA量はスレッシホウルドサイクル(threshold cycle)(Ct値)からそれぞれのスタンダードカーブに基づいて定量された。
臨床データと遺伝子発現データからなる各変数に基本統計量として平均値、標準偏差、歪度、尖度を算出し分布型を評価した後、各変数間の相関係数行列を算出した。前述の11種のITGファミリー(ITG)遺伝子の発現レベルをその他のHKG、ECM、ANKおよびCSK遺伝子14種の発現レベルで標準化した数値データについて、臨床的悪性度の指標としての頚部リンパ節転移の有無および死の転帰との関連をマンホイットニー(Mann-Whitney)検定で単変量的に解析した。この結果をもとに、多変量回帰分析における変数選択をステップワイズ法により行い、頚部リンパ節転移と転帰について高い関連(p≦0.01)が示唆されたITG遺伝子発現比を続く多変量的な解析に用いた。臨床的パラメーターとして対象症例の年齢、性別、腫瘍の進展範囲に関しては腫瘍の大きさ、転移に関する項目として頚部リンパ節転移の有無と数、遠隔臓器転移、治療に関する情報として化学療法の有無と放射線治療の有無、臨床的経過として死の転帰の情報を用いた。
遺伝子発現解析に用いたものと同一の腫瘍検体についてパラフィン切片のよるHE組織染色所見を観察した。標本は10%ホルマリン固定の後、通法に従い作成された。統計学的に臨床的悪性度と有意な関連が示唆された複数のマーカーについて、臨床的な経過と共に、その高低による形態学的所見を検討した。
1.単変量解析
各変数間の相関係数行列の所見では、背景要因間では、頸部リンパ節転移と放射線照射(r=0.54)、遠隔臓器転移と死の転帰の間(r=0.67)において比較的高い相関がみられた。ITG遺伝子比の間では、ITGA3/JUPとITGA3/KRT5(r=0.75)、ITGB5/LAMA3とITGB5/TNC(r=0.52)、ITGB4/JUPとITGA3/GAPD(r=0.57)ならびにITGB4/KRT5(0.91)、ITGB5/ACTBとITGB5/TNC(r=0.64)、ITGB5/LAMA3(r=0.69)ならびにITGB5/LAMA5(0.59)、ITGB5/LAMA4とITGB5/FN1(r=0.60)の間でそれぞれ高い相関が示された。また背景要因と遺伝子との間では、転帰とITGB4/JUP(r=0.53)との間でそれぞれ比較的高い相関が認められた。
主成分分析:臨床データおよび遺伝子発現データを変数とした主成分分析の結果では固有値が1以上の主成分は第1主成分から第7主成分まであり、累積寄与率は72.9%を示した。各主成分と変数との因子負荷量が0.5以上を示した変数を2つ以上含む主成分は第1主成分から第3主成分までで、固有値はいずれも2以上だった(表5)。
遺伝子発現解析の結果よりITGB4/JUPとITGA3/JUPの値に基づき症例を選択した。ITGB4/JUPが高値を示した腫瘍は頚部リンパ節多発転移の後、遠隔臓器転移の結果死亡の経過をたどる場合が多かった。生存症例でも原発腫瘍切除後に頚部後発転移を来たすなど臨床的後悪性を示す経過が観察された。組織所見にはすべてが一定の組織所見を示さなかったが、小細胞包巣から単一細胞が拡散性に浸潤する所見がITGB4/JUPが高値の腫瘍でのみ観察された組織学的特徴だった。細胞の分化レベルは全般に低分化と判断される腫瘍実質からなるものから高分化領域と低分化領域を混在するものが含まれた。炎症系細胞の浸潤が強い場合などに腫瘍浸潤像を判別することが困難であるが、全般に浸潤先端部における高浸潤所見では一致しており、組織学的には高悪性を示した。ITGA3/JUPが高値を示した腫瘍は小細胞包巣レベルでの浸潤所見が主に観察された。ITGB4/JUP高値を併発する場合以外に遠隔臓器転移は認められなかった。細胞の分化度は低分化から高分化を混在したが、ITGB4/JUP高値の腫瘍より概して分化度は高いといえた。上皮細胞として未分化で比較的均質な腫瘍細胞を有するITGB4/JUP高値の腫瘍組織と比較すると、腫瘍細胞の異型性はむしろさまざまであるものの、小腫瘍細胞包巣単位での潤様式についてはほぼ一定の組織学的傾向として観察された。ITGB4/JUP、ITGA3/JUPともに低値の組織像で浸潤所見は認められず、基底膜構造や細胞間橋構造など上皮の基本的所見は維持されていた。
舌癌組織における遺伝子の発現レベルを基にした、悪性度精密判定システムの確立を目的として、ITGレセプターのαおよびβサブユニットをコードする11種類のITG遺伝子についてバイオマーカー候補遺伝子の検討を行った。遺伝子発現データの統計学的処理からITGA3、ITGB4およびITGB5の3遺伝子の発現データが舌癌の臨床経過によく対応する可能性が示された。統計学的にいずれのITG遺伝子発現レベルもリンパ節転移の成立に関与が認められ、組織学的悪性所見ともある程度の相関を示していた。本発明における研究の結果において着目すべき点は舌癌の経過に伴い見出されるリンパ節転移には臨床的に頚部リンパ節転移のレベルで制御可能なものと将来的に遠隔臓器転移から死の転帰に深く結びつくものが共に存在し、前者はITGA3、後者はITGB4とITGB5の遺伝子発現レベルにより定義される可能性が示された点にある。
Claims (23)
- 舌癌組織検体におけるインテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子のmRNA量を測定し、インテグリンファミリー遺伝子のmRNA量/対照遺伝子のmRNA量の比により舌癌の悪性度を判定することを特徴とする舌癌の判定方法。
- 前記インテグリンファミリー遺伝子は、インテグリンα3及び/又はインテグリンβ4及び/又はインテグリンβ5であることを特徴とする請求項1に記載の舌癌の判定方法。
- 前記インテグリンファミリー遺伝子のmRNA量の測定をリアルタイムPCR法によって行うことを特徴とする請求項1又は2に記載の舌癌の判定方法。
- 前記インテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子のmRNA量の測定をノザンブロット法又は固相ハイブリダイゼーション法によって行うことを特徴とする請求項1又は2に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記対照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子及び/又は細胞骨格分子遺伝子及び/又はアンカー蛋白遺伝子及び/又は細胞外基質遺伝子であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1つに記載の舌癌の判定方法。
- 前記対照遺伝子はACTBであることを特徴とする請求項5に記載の舌癌の判定方法。
- 前記対照遺伝子はKRT5であることを特徴とする請求項5に記載の舌癌の判定方法。
- 前記対照遺伝子は、JUP及び/又はPXNであることを特徴とする請求項5に記載の舌癌の判定方法。
- 前記舌癌が舌扁平上皮癌であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1つに記載の舌癌の判定方法。
- 舌癌組織検体におけるインテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子のmRNA量を測定するステップと、インテグリンファミリー遺伝子のmRNA量/対照遺伝子のmRNA量の比を臨床データと関連づけるステップとを含むことを特徴とする舌癌組織検体の分析方法。
- 前記臨床データは、TNM分類と、Y−K分類と、化学療法へのレスポンスと、放射線療法へのレスポンスと、予後とからなるグループから選択される、1種類または2種類以上のデータであることを特徴とする請求項10に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記インテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子のmRNA量の測定はリアルタイムPCR法によって行うことを特徴とする請求項10又は11に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記インテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子のmRNA量の測定はノザンブロット法又は固相ハイブリダイゼーション法によって行うことを特徴とする請求項10又は11に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記インテグリンファミリー遺伝子は、インテグリンα3及び/又はインテグリンβ4及び/又はインテグリンβ5であることを特徴とする請求項9〜13のいずれか1つに記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記対照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子及び/又は細胞骨格分子遺伝子及び/又はアンカー蛋白遺伝子及び/又は細胞外基質遺伝子であることを特徴とする請求項9〜14のいずれか1つに記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記対照遺伝子はACTBであることを特徴とする請求項15に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記対照遺伝子はKRT5であることを特徴とする請求項15に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記対照遺伝子は、JUP及び/又はPXNであることを特徴とする請求項15に記載の舌癌組織検体の分析方法。
- 前記舌癌は舌扁平上皮癌であることを特徴とする請求項9〜18のいずれか1つに記載の舌癌組織検体の分析方法。
- インテグリンα3、インテグリンβ4及びインテグリンβ5からなるグループから選択される1個又は2個以上のインテグリンファミリー遺伝子の舌癌組織検体におけるmRNA量の測定を行うためのプライマー対と、ACTB、KRT5、JUP及びPXNからなるグループから選択される1個又は2個以上の対照遺伝子の舌癌組織検体におけるmRNA量の測定を行うためのプライマー対と、請求項10、11又は12に記載の舌癌組織検体の分析方法を説明した取扱い説明書とからなることを特徴とする舌癌組織検体の分析用キット。
- インテグリンα3及びKRT5と、インテグリンα3及びJUPと、インテグリンβ4及びJUPと、インテグリンβ4及びKRTと、インテグリンβ5及びACTBと、インテグリンβ5及びPXNとからなるグループから選択される1組又は2組以上のインテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子の組合せの舌癌組織検体におけるmRNA量の測定を行うためのプライマー対の組合せと、請求項10、11又は12に記載の舌癌組織検体の分析方法を説明した取扱い説明書とからなることを特徴とする舌癌組織検体の分析用キット。
- インテグリンα3、インテグリンβ4及びインテグリンβ5からなるグループから選択される1個又は2個以上のインテグリンファミリー遺伝子の舌癌組織検体におけるmRNA量の測定を行うためのプローブと、ACTB、KRT5、JUP及びPXNからなるグループから選択される1個又は2個以上の対照遺伝子の舌癌組織検体におけるmRNA量の測定を行うためのプローブと、請求項10、11又は13に記載の舌癌組織検体の分析方法を説明した取扱い説明書とからなることを特徴とする舌癌組織検体の分析用キット。
- インテグリンα3及びKRT5と、インテグリンα3及びJUPと、インテグリンβ4及びJUPと、インテグリンβ4及びKRTと、インテグリンβ5及びACTBと、インテグリンβ5及びPXNとからなるグループから選択される1組又は2組以上のインテグリンファミリー遺伝子及び対照遺伝子の組合せの舌癌組織検体におけるmRNA量の測定をノザンブロット法又は固相ハイブリダイゼーション法によって行うためのプローブの組合せと、請求項10、11又は13に記載の舌癌組織検体の分析方法を説明した取扱い説明書とからなることを特徴とする舌癌組織検体の分析用キット。
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