JPWO2006080284A1 - 2-substituted imino-1,3-oxazine derivatives - Google Patents
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Abstract
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する2−置換イミノ−1,3−オキサジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。一般式(I):(式中、R1は置換されていてもよいアリール等;R2はC1−C6アルキル等;R3はC1−C6アルキル等;又はR2及びR3は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員のシクロアルカンを形成してよい等;R4は式:−C(=X)−Y−R5(式中、R5は置換されていてもよいC1−C4アルキル等)で表わされる基等;Xは硫黄原子等;Yは硫黄原子等)等)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。Provided are a 2-substituted imino-1,3-oxazine derivative having a cannabinoid receptor agonistic action and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient. General formula (I): (wherein R1 is optionally substituted aryl, etc .; R2 is C1-C6 alkyl, etc .; R3 is C1-C6 alkyl, etc .; or R2 and R3 together are adjacent carbons Containing atoms, may form a 3-8 membered cycloalkane optionally substituted with C1-C4 alkyl, etc .; R4 is of the formula: -C (= X) -Y-R5 where R5 is a substituted A group represented by C1-C4 alkyl, etc., which may be used; X is a sulfur atom, etc .; Y is a sulfur atom, etc.), an optically active substance thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
Description
本発明は、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する2−置換イミノ−1,3−オキサジン誘導体及びその医薬組成物に関する。 The present invention relates to a 2-substituted imino-1,3-oxazine derivative having a cannabinoid receptor agonistic action and a pharmaceutical composition thereof.
カンナビノイドは、1960年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用(幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等)、及び末梢細胞系作用(免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用等)であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや2−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、非特許文献1には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、1990年にカンナビノイド1型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、1993年にはカンナビノイド2型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった(非特許文献2)。また、非特許文献3にはカンナビノイド受容体アゴニストのΔ9−テトラヒドロカンナビノール等が、気管支拡張作用を有することが開示されている。さらに、カンナビノイド受容体アゴニストが、抗掻痒作用を有すること(特許文献1)、鎮痛作用を有すること(特許文献2)が開示されている。
特許文献3、特許文献4、及び特許文献5には、カンナビノイド受容体アゴニスト活性を有するチアジン誘導体が開示されている。
Subsequently, anandamide and 2-arachidonoylglycerol produced from arachidonic acid-containing phospholipids were discovered as endogenous cannabinoid receptor agonists. Although these endogenous agonists are known to express central nervous system effects and peripheral cell system effects, Non-patent Document 1 also reports the cardiovascular effects of anandamide.
As a cannabinoid receptor, a cannabinoid type 1 receptor was discovered in 1990 and found to be distributed in the central nervous system such as the brain. Its agonist suppresses the release of neurotransmitters and exhibits central effects such as hallucinations. I understood it. Further, in 1993, a cannabinoid type 2 receptor was discovered and found to be distributed in immune system tissues such as the spleen, and its agonists suppress the activation of immune system cells and inflammatory cells, and suppress the immunosuppressive action, It was found to show inflammatory action and analgesic action (Non-patent Document 2). Non-Patent Document 3 discloses that cannabinoid receptor agonists Δ 9 -tetrahydrocannabinol and the like have a bronchodilator action. Furthermore, it is disclosed that a cannabinoid receptor agonist has an antipruritic action (Patent Document 1) and an analgesic action (Patent Document 2).
Patent Literature 3, Patent Literature 4, and Patent Literature 5 disclose thiazine derivatives having cannabinoid receptor agonist activity.
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態に優れた化合物および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。 Provided are a compound having a cannabinoid receptor agonist activity, particularly a compound excellent in stability and pharmacokinetics, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
本発明者らは強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、安定性および体内動態に優れた以下に示す2−置換イミノ−1,3−オキサジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。
すなわち、本発明は、1)一般式(I):
R2はC1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、又はC2−C4アルキニル;
R3はC1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、又はC2−C4アルキニル;又は
R2及びR3は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい;
R4は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は式:−C(=X)−Y−R5(式中、R5は置換されていてもよいC1−C4アルキル、置換されていてもよいC2−C4アルケニル、又は置換されていてもよいC2−C4アルキニル;Xは酸素原子又は硫黄原子;Yは酸素原子又は硫黄原子)で表される基)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
2)R4が式:−C(=X)−Y−R5(式中、R5は置換されていてもよいC1−C4アルキル又は置換されていてもよいC2−C4アルケニル;Xは酸素原子又は硫黄原子;Yは硫黄原子)で表される基である1)記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
3)R2がC1−C4アルキル、及びR3がC1−C4アルキルである1)または2)記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
4)R2がC1−C4アルキル、及びR3がC1−C4アルキル(ただし、R2とR3は同じではない)である1)または2)記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
5)R2及びR3は一緒になって隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい5〜7員のシクロアルカンである1)または2)記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
6)R1が置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいテトラヒドロナフチル、置換されていてもよいインダニル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、又は置換されていてもよいピラゾリルである1)〜5)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
7)R1が置換されていてもよい1−ナフチル、置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、置換されていてもよい4−インダニル、置換されていてもよい5−イソオキサゾリル、又は置換されていてもよい5−ピラゾリルである1)〜5)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
8)R1が置換基群Aから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい1−ナフチル、置換基群Aから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、置換基群Aから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい4−インダニル、置換基群Aから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5−イソオキサゾリル、又は置換基群Aから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5−ピラゾリル;
置換基群A:ハロゲン原子、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C8アルキル、C1−C6アルコキシC1−C8アルキル、C1−C6アルキルチオC1−C8アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ、カルボキシC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルコキシ、シアノC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、モノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、N−C1−C6アルキル−アラルキルアミノ、N−C1−C6アルキル−アリールアミノ、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、シアノ、C1−C6アルキルスルホニルオキシ、フェニル、2−ピリジル、フェノキシ、及びベンジルオキシ;
である1)〜5)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
9)1)〜8)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
10)鎮痛剤である8)記載の医薬組成物、
11)疼痛治療剤である8)記載の医薬組成物、
12)抗掻痒剤である8)記載の医薬組成物、
13)1)〜8)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれ
らの溶媒和物を投与することを特徴とする痛み、疼痛、および/または掻痒の予防又は治療方法、
14)痛み、疼痛、および/または掻痒の予防剤又は治療剤を製造するための1)〜8)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、に関する。The present inventors have the following 2-substituted imino-1,3-oxazine derivatives having a strong cannabinoid receptor agonist activity and excellent stability and pharmacokinetics, and pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients I found it.
That is, the present invention relates to 1) general formula (I):
R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or R 2 and R 3 together are optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl containing adjacent carbon atoms 3 May form a 3-8 membered oxygenated heterocycle optionally substituted with a C1-C4 alkyl, containing a ˜8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom;
R 4 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a formula: —C (═X) —Y—R 5 , wherein R 5 is an optionally substituted C 1 -C 4 An alkyl, an optionally substituted C2-C4 alkenyl, or an optionally substituted C2-C4 alkynyl; X is an oxygen atom or a sulfur atom; Y is an oxygen atom or a sulfur atom) A compound, an optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
2) R 4 is a formula: —C (═X) —Y—R 5 , wherein R 5 is an optionally substituted C1-C4 alkyl or an optionally substituted C2-C4 alkenyl; X is oxygen 1) the compound represented by 1), an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
3) The compound according to 1) or 2), wherein R 2 is C1-C4 alkyl, and R 3 is C1-C4 alkyl, an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
4) The compound according to 1) or 2), wherein R 2 is C1-C4 alkyl, and R 3 is C1-C4 alkyl (where R 2 and R 3 are not the same), its optically active substance, its pharmaceutical Acceptable salts, or solvates thereof,
5) The compound according to 1) or 2), wherein R 2 and R 3 are a 5- to 7-membered cycloalkane which may be substituted with C1-C4 alkyl, together containing adjacent carbon atoms, the optical An active form, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
6) R 1 is an optionally substituted naphthyl, an optionally substituted tetrahydronaphthyl, an optionally substituted indanyl, an optionally substituted isoxazolyl, or an optionally substituted pyrazolyl 1) To 5), an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
7) R 1 may be substituted 1-naphthyl, may be substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, may be substituted 4-indanyl, may be substituted The compound according to any one of 1) to 5), which is a good 5-isoxazolyl or an optionally substituted 5-pyrazolyl, an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
8) R 1 is substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group A, 1-naphthyl optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group A, Optionally selected from 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 4-indanyl optionally substituted with one or two substituents selected from substituent group A, selected from substituent group A 5-isoxazolyl optionally substituted with 1 to 2 substituents, or 5-pyrazolyl optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A;
Substituent group A: halogen atom, C1-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo C1-C8 alkyl, C1-C6 alkoxy C1-C8 alkyl, C1-C6 alkylthio C1-C8 alkyl, C1-C6 Alkylamino C1-C8 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxy, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, halo C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy, Carboxy C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy, cyano C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, amino, mono (C1-C6 alkyl) amino, di (C1-C6 alkyl) amino, N-C1 -C6 Kill-aralkylamino, N-C1-C6 alkyl-arylamino, C1-C6 alkylcarbonylamino, C1-C6 alkylsulfonylamino, nitro, carboxy, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, cyano, C1-C6 Alkylsulfonyloxy, phenyl, 2-pyridyl, phenoxy, and benzyloxy;
The compound according to any one of 1) to 5), an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
9) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 8) as an active ingredient,
10) The pharmaceutical composition according to 8), which is an analgesic.
11) The pharmaceutical composition according to 8), which is a pain therapeutic agent,
12) The pharmaceutical composition according to 8), which is an anti-pruritic agent,
13) A method for preventing or treating pain, pain, and / or pruritus, comprising administering the compound according to any one of 1) to 8), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
14) The compound according to any one of 1) to 8) for producing a prophylactic or therapeutic agent for pain, pain, and / or pruritus, an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a Use of solvates.
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等を包含する。
「アルキル」とは、指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等が挙げられる。炭素数1〜8の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。さらに、炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルキルがより好ましく、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルが挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、下記「アルコキシ」で1〜3個置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシアルキル」を意味する。
「アルキルチオアルキル」とは、下記「アルキルチオ」で1〜3個置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、2−エチルチオエチル、3−メチルチオプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオアルキル」を意味する。
「アルキルアミノアルキル」とは、下記「アルキルアミノ」で1〜3個置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルアミノアルキル」を意味する。
「アルキルカルボニルアミノアルキル」とは、下記「アルキルカルボニルアミノ」で1〜3個置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メチルカルボニルアミノメチル、2−(エチルカルボニルアミノ)エチル、2−(プロピルカルボニルアミノ)エチル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルカルボニルアミノアルキル」を意味する。
「アルケニル」とは、1〜3個の二重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、1,3−ブタジエニル、3−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ヘキセニル等が挙げられる。炭素数2〜6の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましく、具体的には、ビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、1,3−ブタジエニル、3−メチル−2−ブテニルが挙げられる。さらに、炭素数2〜4の直鎖又は分枝状のアルケニルがより好ましく、具体的には、アリル、イソプロペニル、3−ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、1〜3個の三重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。炭素数2〜6の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に、炭素数2〜4の直鎖又は分枝状のアルキニルがより好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「ハロゲン原子」が1〜5個置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル(例えば、2−クロロエチル等)、ジクロロエチル(例えば、1,2−ジクロロエチル、2,2−ジクロロエチル等)、クロロプロピル(例えば、2−クロロプロピル、3−クロロプロピル等)等が挙げられる。特に炭素数1〜6のハロアルキルが好まく、具体的にはクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−クロロエチル、1,2−ジクロロエチル、2,2−ジクロロエチル、2−クロロプロピル、3−クロロプロピルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルキル」を意味する。
「シクロアルカン」とは、3〜10員のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。3〜8員のシクロアルカンが好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。さらに、5〜7員のシクロアルカンがより好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。特に環を形成炭素数を指定した場合は、その環を形成炭素数の範囲の「シクロアルカン」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数3〜10のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。炭素数3〜6のシクロアルキルが好ましく、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数1〜6のアルコキシが好ましく、具体的にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、5−ペンテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシ、2,3ジメチル−2−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数1〜6のアルケニルオキシが好ましく、具体的にはビニルオキシ、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、5−ペンテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に上記「ハロゲン原子」が1〜5個置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ(2,2,2−トリフルオロエトキシ等)等が挙げられる。特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルコキシ」を意味する。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で1〜3個置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、n−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、1−メトキシエトキシ、2−メトキシエトキシなどが挙げられる。特に、1−メトキシエトキシ、2−メトキシエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で1〜3個置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、n−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、1−メチルチオエトキシ、2−メチルチオエトキシなどが挙げられる。特に、1−メチルチオエトキシ、2−メチルチオエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオアルコキシ」を意味する。
「カルボキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にカルボキシが1〜3個置換した基を意味し、例えば、2−カルボキシエトキシ、3−カルボキシプロポキシ、4−カルボキシブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「カルボキシアルコキシ」を意味する。
「シアノアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にシアノが1〜3個置換した基を意味し、例えば、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、4−シアノブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シアノアルコキシ」を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に下記「アルコキシカルボニル」が1〜3個置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、n−プロポキシカルボニルメトキシ、イソプロポキシカルボニルメトキシ、n−ブトキシカルボニルメトキシ、イソブトキシカルボニルメトキシ、sec−ブトキシカルボニルメトキシ、t−ブトキシカルボニルメトキシ、2−(t−ブトキシカルボニル)エトキシ、2−(n−ペンチルオキシカルボニル)エトキシ、2−(n−ヘキシルオキシカルボニル)エトキシ、n−ヘプチルオキシカルボニルメトキシ、n−オクチルオキシカルボニルメトキシ等が挙げられる。特に、t−ブトキシカルボニルメトキシ、2−(t−ブトキシカルボニル)エトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシカルボニルアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ等が挙げられる。特に、炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、具体的にはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「モノ(アルキル)アミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「モノ(アルキル)アミノ」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。特に、メチルアミノ、エチルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「モノ(アルキル)アミノ」を意味する。
「ジ(アルキル)アミノ」のアルキル部分は、同一又は異なって上記「アルキル」と同意義である。「ジ(アルキル)アミノ」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ等が挙げられる。特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルアミノ」を意味する。
「N−アルキル−アリールアミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、アリール部分は、下記「アリール」と同意義である。「N−アルキル−アリールアミノ」としては、例えば、N−メチル−フェニルアミノ、N−エチル−フェニルアミノ、N−n−プロピル−フェニルアミノ、N−イソプロピル−フェニルアミノ等が挙げられる。特に、N−メチル−フェニルアミノ、N−エチル−フェニルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「N−アルキル−アリールアミノ」を意味する。
「N−アルキル−アラルキルアミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、アラルキル部分は、下記「アラルキル」と同意義である。「N−アルキル−アラルキルアミノ」としては、例えば、N−メチル−ベンジルアミノ、N−エチル−ベンジルアミノ、N−n−プロピル−ベンジルアミノ、N−イソプロピル−ベンジルアミノ等が挙げられる。特に、N−メチル−ベンジルアミノ、N−エチル−ベンジルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「N−アルキル−アラルキルアミノ」を意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」とは、下記「アルキルカルボニル」で1〜2個置換されたアミノを包含し、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルカルボニルアミノ」を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」とは、下記「アルキルスルホニル」で1〜2個置換されたアミノを包含し、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルアミノ」を意味する。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、t−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル、n−ヘプチルカルボニル、n−オクチルカルボニル等が挙げられる。特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が好ましい。特に「アルキル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキル」を有する「アルキルカルボニル」を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、n−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。特に「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシカルボニル」を意味する。
「アルキルチオカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、n−プロピルチオカルボニル、イソプロピルチオカルボニル、n−ブチルチオカルボニル、イソブチルチオカルボニル、sec−ブチルチオカルボニル、t−ブチルチオカルボニル、n−ペンチルチオカルボニル、n−ヘキシルチオカルボニル、n−ヘプチルチオカルボニル、n−オクチルチオカルボニル等が挙げられる。特に、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル等が好ましい。特に「アルキルチオ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキルチオ」を有する「アルキルチオカルボニル」を意味する。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニル」を意味する。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」と同意義である。「アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルオキシ」を意味する。The meaning of each term is explained below. In the present specification, each term is used in a unified meaning, and is used in the same meaning when used alone or in combination with other terms.
“Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
“Heteroatom” includes oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like.
“Alkyl” includes a straight-chain or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, 2-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. C1-C8 linear or branched alkyl is preferable, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, Examples include isopentyl, neo-pentyl, 2-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like. Furthermore, linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl. It is done.
“Alkoxyalkyl” includes the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the following “alkoxy” and includes, for example, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl and the like. . In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxyalkyl” having a carbon number within the range of the number.
“Alkylthioalkyl” includes the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the following “alkylthio” and includes, for example, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 3-methylthiopropyl and the like. It is done. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylthioalkyl” having a carbon number within that range.
“Alkylaminoalkyl” includes the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the following “alkylamino”, for example, methylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 3-dimethylamino. And propyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylaminoalkyl” having a carbon number within the range.
“Alkylcarbonylaminoalkyl” includes the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the following “alkylcarbonylamino”, for example, methylcarbonylaminomethyl, 2- (ethylcarbonylamino) ethyl, 2- ( Propylcarbonylamino) ethyl and the like. When the number of carbon atoms is specified, it means “alkylcarbonylaminoalkyl” having a carbon number within the range.
“Alkenyl” includes a straight-chain or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms having 1 to 3 double bonds, such as vinyl, 1-propenyl, allyl. , Isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-2-hexenyl and the like. A straight chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and specifically, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1 , 3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl. Furthermore, straight chain or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms is more preferable, and specific examples include allyl, isopropenyl, and 3-butenyl.
“Alkynyl” includes a linear or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 triple bonds and having a specified number of carbons, and examples thereof include ethynyl and propargyl. A linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include propargyl. In particular, linear or branched alkynyl having 2 to 4 carbon atoms is more preferable, and specific examples include propargyl.
“Haloalkyl” means a group obtained by substituting 1 to 5 of the above “alkyl” with the above “halogen atom”, for example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 2-chloroethyl). Etc.), dichloroethyl (for example, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl and the like), chloropropyl (for example, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl and the like) and the like. In particular, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred. Specifically, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 2-chloro And propyl and 3-chloropropyl. When the number of carbons is specified, it means “haloalkyl” having the number of carbons within the range.
“Cycloalkane” includes 3- to 10-membered cycloalkane, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. A 3- to 8-membered cycloalkane is preferred, and specific examples include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. Furthermore, a 5- to 7-membered cycloalkane is more preferable, and specific examples include cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane. In particular, when the number of carbon atoms forming the ring is designated, it means “cycloalkane” within the range of the number of carbon atoms forming the ring.
“Cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. C3-C6 cycloalkyl is preferable, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. When the number of carbons is specified, it means “cycloalkyl” having the number of carbons within the range.
The alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n- Examples include octyloxy. In particular, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy Is mentioned. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within the range.
The alkenyl part of “alkenyloxy” has the same meaning as the above “alkenyl”. Examples of “alkenyloxy” include vinyloxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 5-pentenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 2,3dimethyl-2-hexenyloxy and the like. Can be mentioned. Particularly, alkenyloxy having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include vinyloxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 5-pentenyloxy, and 3-methyl-2-butenyloxy. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkenyloxy” having a carbon number within the range of the number.
“Haloalkoxy” means a group in which 1 to 5 of the above “halogen atoms” are substituted on the above “alkoxy”, for example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2,2,2 -Trifluoroethoxy) and the like. In particular, difluoromethoxy and trifluoromethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “haloalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
“Alkoxyalkoxy” includes the above “alkoxy” substituted with 1 to 3 of “alkoxy” and includes, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2 -Methoxyethoxy and the like. In particular, 1-methoxyethoxy and 2-methoxyethoxy are preferable. In particular, when the number of carbons is specified, it means “alkoxyalkoxy” having the number of carbons within the range.
“Alkylthioalkoxy” includes the above “alkoxy” substituted with 1 to 3 of the following “alkylthio” and includes, for example, methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, n-propylthiomethoxy, isopropylthiomethoxy, 1-methylthioethoxy , 2-methylthioethoxy and the like. In particular, 1-methylthioethoxy and 2-methylthioethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylthioalkoxy” having a carbon number within that range.
“Carboxyalkoxy” means a group in which 1 to 3 carboxy are substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include 2-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 4-carboxybutoxy and the like. In particular, when the number of carbons is specified, it means “carboxyalkoxy” having the number of carbons within the range.
“Cyanoalkoxy” means a group in which 1 to 3 cyanos are substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include 2-cyanoethoxy, 3-cyanopropoxy, 4-cyanobutoxy and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “cyanoalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
“Alkoxycarbonylalkoxy” means a group in which 1 to 3 of the following “alkoxycarbonyl” is substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, n-propoxycarbonylmethoxy, isopropoxycarbonylmethoxy. , N-butoxycarbonylmethoxy, isobutoxycarbonylmethoxy, sec-butoxycarbonylmethoxy, t-butoxycarbonylmethoxy, 2- (t-butoxycarbonyl) ethoxy, 2- (n-pentyloxycarbonyl) ethoxy, 2- (n- Hexyloxycarbonyl) ethoxy, n-heptyloxycarbonylmethoxy, n-octyloxycarbonylmethoxy and the like. In particular, t-butoxycarbonylmethoxy and 2- (t-butoxycarbonyl) ethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxycarbonylalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
The alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “alkylthio” include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like. In particular, linear or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, and t-butylthio. It is done. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within the range of the number.
The alkyl part of “mono (alkyl) amino” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “mono (alkyl) amino” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and the like. In particular, methylamino and ethylamino are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “mono (alkyl) amino” having a carbon number within the range.
The alkyl part of “di (alkyl) amino” is the same or different and has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “di (alkyl) amino” include dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, propylmethylamino and the like. In particular, dimethylamino and diethylamino are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylamino” having a carbon number within the range.
The alkyl part of “N-alkyl-arylamino” has the same meaning as the above “alkyl”, and the aryl part has the same meaning as “aryl” below. Examples of “N-alkyl-arylamino” include N-methyl-phenylamino, N-ethyl-phenylamino, Nn-propyl-phenylamino, N-isopropyl-phenylamino and the like. In particular, N-methyl-phenylamino and N-ethyl-phenylamino are preferable. In particular, when the number of carbons is specified, it means “N-alkyl-arylamino” having the number of carbons within the range.
The alkyl part of “N-alkyl-aralkylamino” has the same meaning as the above “alkyl”, and the aralkyl part has the same meaning as the following “aralkyl”. Examples of “N-alkyl-aralkylamino” include N-methyl-benzylamino, N-ethyl-benzylamino, Nn-propyl-benzylamino, N-isopropyl-benzylamino and the like. In particular, N-methyl-benzylamino and N-ethyl-benzylamino are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “N-alkyl-aralkylamino” having a carbon number within the range.
“Alkylcarbonylamino” includes amino substituted with 1 to 2 of the following “alkylcarbonyl” and includes, for example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino and the like. In particular, when a carbon number is designated, it means “alkylcarbonylamino” having a carbon number within the range of the number.
The “alkylsulfonylamino” includes amino substituted with 1 to 2 of the following “alkylsulfonyl”, and examples thereof include methylsulfonylamino and ethylsulfonylamino. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylsulfonylamino” having a carbon number within the range.
“Alkylcarbonyl” means a group obtained by substituting the above “alkyl” with carbonyl, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, Examples include t-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, n-heptylcarbonyl, n-octylcarbonyl and the like. In particular, methylcarbonyl, ethylcarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkyl” is designated, it means “alkylcarbonyl” having “alkyl” in the number range of carbon atoms.
“Alkoxycarbonyl” means a group obtained by substituting the above “alkoxy” with carbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxy. Examples include carbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl and the like. In particular, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkoxy” is specified, it means “alkoxycarbonyl” having “alkoxy” in the number range of carbon atoms.
“Alkylthiocarbonyl” means a group in which the above “alkylthio” is substituted on carbonyl, such as methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl, n-propylthiocarbonyl, isopropylthiocarbonyl, n-butylthiocarbonyl, isobutylthiocarbonyl, and sec-butylthiocarbonyl, t-butylthiocarbonyl, n-pentylthiocarbonyl, n-hexylthiocarbonyl, n-heptylthiocarbonyl, n-octylthiocarbonyl and the like. In particular, methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkylthio” is designated, it means “alkylthiocarbonyl” having “alkylthio” having the number of carbon atoms within the range.
The alkyl part of “alkylsulfonyl” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “alkylsulfonyl” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like. When the number of carbons is specified, it means “alkylsulfonyl” having the number of carbons within the range.
The alkylsulfonyl moiety of “alkylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “alkylsulfonyl”. Examples of “alkylsulfonyloxy” include methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylsulfonyloxy” having a carbon number within the range of the number.
「アリール」とは、炭素数6〜14のアリールを包含し、例えば、フェニル、ナフチル、4−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニル、ナフチル、4−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルが好ましい。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含し、例えば、ベンジル、フェニルエチル(例えば、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル)、フェニルプロピル(例えば、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル等)、ナフチルメチル(例えば、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル等)等が挙げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を1〜4個含む炭素数1〜9のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(例えば、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾリール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例えば、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、フラザニル(例えば、3−フラザニル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾフリル(例えば、2−ベンゾ[b]フリル、3−ベンゾ[b]フリル、4−ベンゾ[b]フリル、5−ベンゾ[b]フリル、6−ベンゾ[b]フリル、7−ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル(例えば、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル(例えば、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、キナゾリル(例えば、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノリル(例えば、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、フタラジニル(例えば、1−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル)、イソキノリル(例えば、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例えば、2−プテリジニル、4−プテリジニル、6−プテリジニル、7−プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例えば、1−アクリジニル、2−アクリジニル、3−アクリジニル、4−アクリジニル、9−アクリジニル)、インドリル(例えば、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル、フェナジニル(例えば、1−フェナジニル、2−フェナジニル)、またはフェノチアジニル(例えば、1−フェノチアジニル、2−フェノチアジニル、3−フェノチアジニル、4−フェノチアジニル)等が挙げられる。
「含酸素ヘテロ環」とは、ヘテロ原子として酸素原子のみを1または2個含んでいる3〜8員環の非芳香族複素環を包含し、オキシラン、オキセタン、オキソラン、ジオキソラン、オキサン、ジオキサン、オキセパン、オキソカン等が挙げられる。特に、オキソラン、オキサン、オキセパンが好ましい。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を1〜4個含む炭素数1〜9の非芳香環を包含し、例えば、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジノ、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、ピペラジノ、2−ピペラジニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「アリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフトキシ(例えば、1−ナフトキシ、2−ナフトキシ等)、アントリルオキシ(例えば、1−アントリルオキシ、2−アントリルオキシ等)、フェナントリルオキシ(例えば、1−フェナントリルオキシ、2−フェナントリルオキシ等)等が挙げられる。特に、フェノキシ、ナフトキシが好ましい。
「アラルキルオキシ」のアラルキル部分は、上記「アラルキル」と同意義である。「アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等があげられる。特に、ベンジルオキシが好ましい。
「アリールカルボニルアミノ」とは、下記「アリールカルボニル」で1〜2個置換されたアミノを包含し、例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ(例えば、1−ナフチルカルボニルアミノ、2−ナフチルカルボニルアミノ)等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールカルボニルアミノ」を意味する。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル(例えば、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル)等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールスルホニル」を意味する。“Aryl” includes aryl having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, 4-indanyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. In particular, phenyl, naphthyl, 4-indanyl, and 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl are preferable.
“Aralkyl” includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl” and includes, for example, benzyl, phenylethyl (eg, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (eg, 1-phenyl). Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) and the like. In particular, benzyl and naphthylmethyl are preferable.
“Heteroaryl” includes C 1-9 heteroaryl containing 1 to 4 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl). , Thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl ( For example, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazolyl-3-yl, 1,2 , 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl ( For example, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl , Isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl ( For example, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanyl (eg, 3-furazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) ), , 3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, benzofuryl (for example, 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo [b ] Furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl), benzothienyl (for example, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5 -Benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [b] thienyl), benzimidazolyl (for example, 1-benzoimidazolyl, 2-benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, benzo Oxazolyl, quinoxalyl (eg 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (eg For example, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl , 8-quinazolinyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl) 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl), prill, pteridinyl (eg, 2-pteridinyl, 4 -Pteridinyl, 6-pte Dinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (eg 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4-acridinyl, 9-acridinyl), indolyl (eg 1-indolyl, 2-indolyl) , 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, phenazinyl (eg, 1-phenazinyl, 2-phenazinyl), or phenothiazinyl (eg, 1-phenothiazinyl, 2- Phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl) and the like.
“Oxygen-containing heterocycle” includes a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle containing only one or two oxygen atoms as a heteroatom, and includes oxirane, oxetane, oxolane, dioxolane, oxane, dioxane, Oxepane, oxocane and the like. In particular, oxolane, oxane and oxepane are preferable.
The “non-aromatic heterocyclic group” includes a non-aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and / or sulfur atoms, such as 1-pyrrolinyl, 2- Pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4- Examples include pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, piperazino, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl and the like. It is done. In particular, morpholino, pyrrolidino, piperidino and piperazino are preferred.
The aryl part of “aryloxy” has the same meaning as the above “aryl”. Examples of “aryloxy” include phenoxy, naphthoxy (eg, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), anthryloxy (eg, 1-anthryloxy, 2-anthryloxy, etc.), phenanthryloxy ( For example, 1-phenanthryloxy, 2-phenanthryloxy and the like). In particular, phenoxy and naphthoxy are preferable.
The aralkyl part of “aralkyloxy” has the same meaning as the above “aralkyl”. Examples of “aralkyloxy” include benzyloxy, phenethyloxy and the like. In particular, benzyloxy is preferred.
“Arylcarbonylamino” includes amino substituted with 1 to 2 of the following “arylcarbonyl”, for example, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino (eg, 1-naphthylcarbonylamino, 2-naphthylcarbonylamino) Etc. When the number of carbons is specified, it means “arylcarbonylamino” having the number of carbons within the range.
The aryl part of “arylsulfonyl” has the same meaning as the above “aryl”. Examples of “arylsulfonyl” include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl (eg, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl) and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “arylsulfonyl” having a carbon number within the range of the number.
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい1−ナフチル」、「置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル」、「置換されていてもよい4−インダニル」、「置換されていてもよい5−イソオキゾリル」、「置換されていてもよい5−ピラゾリル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環式基」、「置換されていてもよいアリールオキシ」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる1〜4個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を包含する基を意味する。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、C1−C6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル等)、C2−C6アルケニル(例えば、ビニル等)、C2−C6アルキニル(例えば、エチニル等)、ハロC1−C6アルキル(例えば、CF3、CH2CF3、 CH2CCl3等)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル(例えば2−メトキシエチル、2−エトキシエチル等)、C1−C6アルキルチオC1−C6アルキル(例えば2−メチルチオエチル、2−エチルチオエチル等)、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル(例えば2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル等)、C3−C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等)、アリール(例えば、フェニル等)、ヘテロアリール(例えば、2−ピリジル等)、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、C2−C6アルケニルオキシ(例えば、アリルオキシ等)、ハロC1−C6アルコキシ(例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等)、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ(例えば2−メチルチオエトキシ等)、アラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ等)、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ(例えば、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ等)、カルボキシC1−C6アルコキシ(例えば、2−カルボキシエトキシ等)、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルコキシ(例えば、2−エトキシカルボニルエトキシ等)、シアノC1−C6アルコキシ(例えば、2−シアノエトキシ等)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、C1−C6アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ等)、C1−C6アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ等)、カルボキシ、C1−C6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等)、C1−C6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等)、アミノ、C1−C6アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、C1−C6アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ等)、C1−C6アルキルスルホニルアミノ(例えば、メチルスルホニルアミノ等)、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、アラルキル(例えば、ベンジル等)、非芳香族複素環式基(例えば、モルホリノ、ピペリジノ等)、アリールカルボニルアミノ(例えば、フェニルスルホニルアミノ等)、アジド、C1−C6アルキルカルボニルアミノC1−C6アルキル(例えば、2−メチルカルボニルアミノエチル等)、C1−C6アルキルチオカルボニル(例えば、メチルチオカルボニル等)、メルカプト、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)等、およびアリールスルホニル(例えば、フェニルスルホニル等)等が挙げられる。
「光学活性体」とは、本発明化合物が不斉炭素を有する場合、特定の光学異性体を包含する。
「ラセミ体」とは、対掌体を等量ずつ有する化合物のことを意味する。“Optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl” , “Optionally substituted 1-naphthyl”, “optionally substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl”, “optionally substituted 4-indanyl”, “substituted Optionally substituted 5-isooxolyl "," optionally substituted 5-pyrazolyl "," optionally substituted non-aromatic heterocyclic group "," optionally substituted aryloxy " , Any position may be substituted with 1 to 4 substituents which are the same or different. In particular, when the number of carbons is specified, it means a group including carbon atoms within the range of the number.
Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl etc.), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl Etc.), C2-C6 alkynyl (eg ethynyl etc.), halo C1-C6 alkyl (eg CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3 etc.), C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl (eg 2-methoxy) Ethyl, 2-ethoxyethyl, etc.), C1-C6 alkylthio C1-C6 alkyl (eg 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl etc.), C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl (eg 2-dimethylaminoethyl, 2 -Diethylaminoethyl, etc.), C3-C6 cycloalkyl (eg cyclopropyl, Cyclopentyl, cyclohexyl etc.), aryl (eg phenyl etc.), heteroaryl (eg 2-pyridyl etc.), hydroxy, C1-C6 alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), C2-C6 alkenyl Oxy (eg, allyloxy, etc.), halo C1-C6 alkoxy (eg, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, etc.), C1-C6 alkylthio C1-C6 alkoxy (eg, 2-methylthioethoxy, etc.), aralkyloxy (eg, benzyloxy, etc.) ), C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy (eg 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy etc.), carboxy C1-C6 alkoxy (eg 2-carboxyethoxy etc.), C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 al Xy (for example, 2-ethoxycarbonylethoxy, etc.), cyano C1-C6 alkoxy (for example, 2-cyanoethoxy, etc.), aryloxy (for example, phenoxy), C1-C6 alkylsulfonyloxy (for example, methylsulfonyloxy, etc.), C1-C6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.), carboxy, C1-C6 alkylcarbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, etc.), C1-C6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.) ), Amino, C1-C6 alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), C1-C6 alkylcarbonylamino (eg, methylcarbonylamino, etc.), C1-C6 alkylsulfur Nylamino (eg, methylsulfonylamino, etc.), nitro, cyano, formyl, oxo, aralkyl (eg, benzyl, etc.), non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholino, piperidino, etc.), arylcarbonylamino (eg, phenylsulfonyl) Amino), azide, C1-C6 alkylcarbonylamino C1-C6 alkyl (eg 2-methylcarbonylaminoethyl etc.), C1-C6 alkylthiocarbonyl (eg methylthiocarbonyl etc.), mercapto, alkylsulfonyl (eg methylsulfonyl) And arylsulfonyl (for example, phenylsulfonyl) and the like.
The “optically active substance” includes a specific optical isomer when the compound of the present invention has an asymmetric carbon.
“Racemic” means a compound having equal amounts of enantiomers.
式(I)で表わされる化合物の中で、特に以下に示す好ましい置換基を有する化合物が好ましい化合物として挙げられる。
R1としては、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい1−ナフチル、置換されてもよい5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、置換されてもよい4−インダニル、置換されてもよい5−イソオキサゾリル、または置換されてもよい5−ピラゾリルが好ましい。特に、置換されてもよい1−ナフチルまたは置換されてもよい5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルがより好ましい。
ここで、それぞれの置換基としては、置換基群Aで表わされる置換基から選択される1〜2個の置換基が好ましい。
置換基群A:ハロゲン原子、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C8アルキル、C1−C6アルコキシC1−C8アルキル、C1−C6アルキルチオC1−C8アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ、カルボキシC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルコキシ、シアノC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、モノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、N−C1−C6アルキル−アラルキルアミノ、N−C1−C6アルキル−アリールアミノ、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、シアノ、C1−C6アルキルスルホニルオキシ、フェニル、2−ピリジル、フェノキシ、及びベンジルオキシ。
さらに、置換基群Bで表わされる置換基から選択される1〜2個の置換基がより好ましい。
置換基群B:ハロゲン原子、C1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ニトロ、及びシアノ。
R2及びR3は同一で、C2−C3アルキル、または異なって一方がC2−C4アルキル、他方がC1−C4アルキルである場合が好ましい。
R2及びR3が一緒になって隣接する炭素原子を含むC1−C4アルキルが置換されていてもよい3〜8員のシクロアルカンの3〜8員のシクロアルカンとしては、下記の基が挙げられる。該シクロアルカンにC1−C4アルキルが1〜4個置換していてもよく、置換基としては、メチル、エチルが好ましい。
R4の置換されていてもよいアリールとしては、置換されていてもよいフェニルが好ましく、該置換基としては、トリフルオロメチルまたはニトロが好ましい。
R4の置換されていてもよいヘテロアリールとしては、置換されていてもよいピリジルが好ましく、該置換基としては、トリフルオロメチルまたはニトロが好ましい。Among the compounds represented by the formula (I), compounds having preferable substituents shown below are particularly preferable compounds.
R 1 is optionally substituted phenyl, optionally substituted 1-naphthyl, optionally substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, optionally substituted 4-indanyl, substituted Preferred is 5-isoxazolyl which may be substituted or 5-pyrazolyl which may be substituted. In particular, 1-naphthyl which may be substituted or 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl which may be substituted is more preferable.
Here, as each substituent, 1-2 substituents selected from the substituent represented by the substituent group A are preferable.
Substituent group A: halogen atom, C1-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo C1-C8 alkyl, C1-C6 alkoxy C1-C8 alkyl, C1-C6 alkylthio C1-C8 alkyl, C1-C6 Alkylamino C1-C8 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxy, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, halo C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy, Carboxy C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy, cyano C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, amino, mono (C1-C6 alkyl) amino, di (C1-C6 alkyl) amino, N-C1 -C6 Kill-aralkylamino, N-C1-C6 alkyl-arylamino, C1-C6 alkylcarbonylamino, C1-C6 alkylsulfonylamino, nitro, carboxy, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, cyano, C1-C6 Alkylsulfonyloxy, phenyl, 2-pyridyl, phenoxy, and benzyloxy.
Furthermore, 1 or 2 substituents selected from the substituents represented by the substituent group B are more preferable.
Substituent group B: halogen atom, C1-C8 alkyl, halo C1-C8 alkyl, hydroxy, C1-C6 alkoxy, di (C1-C6 alkyl) amino, nitro, and cyano.
R 2 and R 3 are the same and are preferably C2-C3 alkyl, or differently one being C2-C4 alkyl and the other being C1-C4 alkyl.
Examples of the 3- to 8-membered cycloalkane of the 3- to 8-membered cycloalkane in which R 2 and R 3 are combined and the C1-C4 alkyl containing an adjacent carbon atom may be substituted include the following groups: It is done. The cycloalkane may be substituted with 1 to 4 C1-C4 alkyls, and the substituent is preferably methyl or ethyl.
The aryl which may be substituted for R 4 is preferably an optionally substituted phenyl, and the substituent is preferably trifluoromethyl or nitro.
The optionally substituted heteroaryl of R 4 is preferably an optionally substituted pyridyl, and the substituent is preferably trifluoromethyl or nitro.
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に活性、安定性および体内動態に優れた2−置換イミノ−1,3−オキサジン誘導体は、安全性も高いことから、医薬品として有用である。 A compound having a cannabinoid receptor agonistic action, particularly a 2-substituted imino-1,3-oxazine derivative excellent in activity, stability and pharmacokinetics is also useful as a pharmaceutical because of its high safety.
本発明に係る化合物は、WO01/19807およびWO02/072562を参考にして、以下に示す工程によって製造することができる。なお、式(I)〜(V)の構造式は、ラセミ体または光学活性体を示している。
R2はC1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、又はC2−C4アルキニル;
R3はC1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、又はC2−C4アルキニル;又は
R2及びR3は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい;
R4は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は式:−C(=X)−Y−R5(式中、R5は置換されていてもよいC1−C4アルキル、置換されていてもよいC2−C4アルケニル、又は置換されていてもよいC2−C4アルキニル;Xは酸素原子又は硫黄原子;Yは酸素原子又は硫黄原子)で表される基)
第1工程
式(II)で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル(イソチオシアネート)に変換し、式(III)で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル(イソチオシアネート)への変換法としては、(1)アンモニア(NH3、NH4OH)やトリエチルアミン(Et3N)などの塩基の存在下にニ硫化炭素(CS2)を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル(ClCO2Et)、トリエチルアミン(Et3N)で処理する方法、(2)前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、(3)チオホスゲン(CSCl2)を作用させる方法、(4)チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
(1)の場合、塩基(1.0〜1.5当量)及び二硫化炭素(1.0〜1.5当量)を化合物(II)に加え、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)中で0.5時間〜10時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル(1.0〜1.5当量)及びトリエチルアミン(1.0〜1.5当量)を加え、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)中で0.5時間〜10時間攪拌する。反応温度としては0℃〜100℃が好ましく、特に0℃〜室温が好ましい。
(3)の場合、チオホスゲン(1.0〜1.5当量)を化合物(II)に加え、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)中で0.5時間〜10時間攪拌する。反応温度としては0℃〜100℃が好ましく、特に0℃〜室温が好ましい。
(4)の場合、チオカルボニルジイミダゾール(1.0〜1.5当量)を化合物(II)に加え、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)中で0.5時間〜10時間攪拌する。反応温度としては0℃〜100℃が好ましく、特に0℃〜室温が好ましい。
式(II)で示される化合物として、アニリン、2−トリフルオロメチルアニリン、3−トリフルオロメチルアニリン、o−アニシジン、3−ジメチルアミノ−2−メチルアミノベンゼン、1−アミノ−3−フルオロナフタレン、1−アミノ−4−フルオロナフタレン、1−アミノ−5−フルオロナフタレン、1−アミノ−6−フルオロナフタレン、1−アミノ−7−フルオロナフタレン、1−アミノ−3−クロロナフタレン、1−アミノ−4−クロロナフタレン、1−アミノ−5−クロロナフタレン、1−アミノ−6−クロロナフタレン、1−アミノ−7−クロロナフタレン、1−アミノ−3−ブロモナフタレン、1−アミノ−4−ブロモナフタレン、1−アミノ−5−ブロモナフタレン、1−アミノ−6−ブロモナフタレン、1−アミノ−7−ブロモナフタレン、1−アミノ−3−メチルナフタレン、1−アミノ−4−メチルナフタレン、1−アミノ−5−メチルナフタレン、1−アミノ−6−メチルナフタレン、1−アミノ−7−メチルナフタレン、1−アミノ−3−メトキシナフタレン、1−アミノ−4−メトキシナフタレン、1−アミノ−5−メトキシナフタレン、1−アミノ−6−メトキシナフタレン、1−アミノ−7−メトキシナフタレン、1−アミノ−3−シアノナフタレン、1−アミノ−4−シアノナフタレン、1−アミノ−5−シアノナフタレン、1−アミノ−6−シアノナフタレン、1−アミノ−7−シアノナフタレン、1−アミノ−3−N,N−ジメチルアミノナフタレン、1−アミノ−4−N,N−ジメチルアミノナフタレン、1−アミノ−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン、1−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ナフタレン、1−アミノ−7−(ジメチルアミノ)ナフタレン、1−アミノ−3−ニトロナフタレン、1−アミノ−4−ニトロナフタレン、1−アミノ−5−ニトロナフタレン、1−アミノ−6−ニトロナフタレン、1−アミノ−7−ニトロナフタレン、1−アミノ−3−ベンジルオキシナフタレン、1−アミノ−4−ベンジルオキシナフタレン、1−アミノ−5−ベンジルオキシナフタレン、1−アミノ−6−ベンジルオキシナフタレン、1−アミノ−7−ベンジルオキシナフタレン、1−アミノ−4−(2−ピリジル)ナフタレン、1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン、1−アミノ−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン、4−アミノ−ベンゾジオキソール、5−アミノ−1,4−ベンゾジオキサン、5−アミノ−3−イソプロピルイソオキサゾール、5−アミノ−3−t−ブチルイソオキサゾール、5−アミノ−3−(2−メチルブチル−2−イル)イソオキサゾール、2−アミノ−4−t−ブチルチアゾール、5−アミノ−3−t−ブチル−1−メチルピラゾール、5−アミノ−3−(2−メチルブチル−2−イル)−1−メチルピラゾール等が挙げられる。
第2工程
式(III)で示される化合物のイソチオシアン酸エステル(イソチオシアネート)に、NH2−CH2C(R2R3)CH2−OH(R2及びR3は前記と同意語)を反応させ、式(IV)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)中で行うことができる。
反応温度としては、0℃〜100℃が好ましく、特に0℃〜室温が好ましく、反応時間としては、0.5時間〜10時間が好ましい。
NH2−CH2C(R2R3)CH2−OHは、化合物(III)に対して1.0〜1.5当量用いればよい。
NH2−CH2C(R2R3)CH2−OHとしては、3−アミノ−2−メチル−2−n−プロピルプロパノール、3−アミノ−2−イソプロピル−2−メチルプロパノール、3−アミノ−2−エチル−2−n−プロピルプロパノール、3−アミノ−2−エチル−2−イソプロピルプロパノール、3−アミノ−2−イソプロピル−2−n−プロピルプロパノール、3−アミノ−2,2−ジ−n−プロピルプロパノール、3−アミノ−2,2−ジイソプロピルプロパノール、3−アミノ−2,2−エチレンプロパノール、3−アミノ−2,2−トリメチレンプロパノール、3−アミノ−2,2−テトラメチレンプロパノール、3−アミノ−2,2−ペンタメチレンプロパノール、3−アミノ−2,2−ヘキサメチレンプロパノール、3−アミノ−2,2−ヘプタメチレンプロパノール等が挙げられる。
なお、R2とR3が異なる場合はR2とR3が置換した炭素原子は不斉炭素であり、光学異性体が存在する。光学異性体の製造法の一例として、i)NC−C(R2R3)−COOHであるシアノ酢酸誘導体と光学活性なアミン誘導体(例えば、(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール、(1S,2S)−(+)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール等)の塩を、再結晶等の方法で精製する工程、ii)ヒドリド試薬(例えば、LiAlH4等)等による還元反応の工程による方法を用いることができる。
第3工程
式(IV)で示される化合物を閉環させ、式(V)で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、(1)アルコール中、アルキルハライドで処理する方法、(2)アルコール中、アルキルハライドで処理後、塩基で処理する方法等が挙げられる。
(1)の場合は、アルコールとしてメタノール、エタノール等を用い、0℃〜溶媒の還流温度で0.5時間〜72時間行えばよい。アルキルハライドとして、メチルヨーダイド、エチルヨーダイド等を用い、化合物(IV)に対して0.5〜3当量用いればよい。
(2)の場合は、アルキルハライドとして、ヨードメタン、ヨードエタン等を用い、化合物(IV)に対して0.5〜3当量用いればよい。アルコールとしてメタノール、エタノール等を用い、0℃〜溶媒の還流温度で0.5時間〜72時間反応後、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いて、アルコールとしてメタノール、エタノール等を用い、0℃〜溶媒の還流温度で0.5時間〜24時間反応を行うことができる。
第4工程
式(V)で示される化合物に、Hal−R4(式中、R4は前記と同意義、Halはハロゲン原子)を導入し、式(I)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、(1)R4が置換されていてもよいアリール又置換されていてもよいアリールの場合は、塩基(例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)の存在下、Hal−R4(式中、R4は置換されていてもよいアリール又置換されていてもよいアリール)で示される化合物を反応させることにより行うことができる。溶媒として非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)等を使用し、0℃〜溶媒の還流温度で0.5時間〜72時間反応を行うことができる。
(2)R4が式:−C(=X)−Y−R5(式中、R5、X及びYは前記と同意義)である場合は、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等)の存在下、式:Hal−C(=X)−Y−R5(式中、R5、X及びYは前記と同意義、Halはハロゲン原子)で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のN−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)等を使用し、0℃〜100℃で、0.5時間〜10時間、反応を行うことができる。
また、塩基(例えば、水素化ナトリウム等)の存在下、二硫化炭素(CS2)を反応させ、次いで、アルキルハライド(例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等)又はアルコキシアルキルハライド(例えば、クロロメチルメチルエーテル等)を反応させることによっても得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)を用いることができ、0℃〜室温で反応は進行する。
なお、 R1、R4及びR5が保護基で保護されている基を有する場合、a)脱保護またはb)脱保護後、アルキル化を行うことができる。
脱保護は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法で除去することができる。
アルキル化は、塩基(例えば、水素化ナトリウム等)の存在下、アルキルハライド(例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等)又は(アルコキシカルボニル)アルキルハライド(例えば、t−ブトキシカルボニルメチルブロミド等)を反応させることによって得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等)を用いることができ、0℃〜室温で反応を行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。The compound according to the present invention can be produced by the steps shown below with reference to WO01 / 19807 and WO02 / 072562. The structural formulas of formulas (I) to (V) indicate racemic or optically active substances.
R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or R 2 and R 3 together are optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl containing adjacent carbon atoms 3 May form a 3-8 membered oxygenated heterocycle optionally substituted with a C1-C4 alkyl, containing a ˜8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom;
R 4 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a formula: —C (═X) —Y—R 5 , wherein R 5 is an optionally substituted C 1 -C 4 An alkyl, an optionally substituted C2-C4 alkenyl, or an optionally substituted C2-C4 alkynyl; X is an oxygen atom or a sulfur atom; Y is an oxygen atom or a sulfur atom))
1st process It is the process of converting the amino group of the compound shown by Formula (II) into an isothiocyanate (isothiocyanate), and manufacturing the compound shown by Formula (III).
The conversion method from amino group to isothiocyanate (isothiocyanate) includes (1) carbon disulfide (CS 2 ) in the presence of a base such as ammonia (NH 3 , NH 4 OH) or triethylamine (Et 3 N). A method of treating a dithiocarbamate obtained by the action of ethyl chlorocarbonate (ClCO 2 Et) or triethylamine (Et 3 N), (2) treating the dithiocarbamate with a metal salt such as lead nitrate (3) a method of allowing thiophosgene (CSCl 2 ) to act, (4) a method of causing thiocarbonyldiimidazole to act, and the like.
In the case of (1), a base (1.0 to 1.5 equivalents) and carbon disulfide (1.0 to 1.5 equivalents) are added to compound (II) and an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5 to 10 hours. Thereafter, ethyl chlorocarbonate (1.0-1.5 equivalents) and triethylamine (1.0-1.5 equivalents) are added and an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane). In chloroform, etc.) for 0.5 to 10 hours. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
In the case of (3), thiophosgene (1.0 to 1.5 equivalents) is added to compound (II) and in an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) At 0.5 to 10 hours. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
In the case of (4), thiocarbonyldiimidazole (1.0 to 1.5 equivalents) is added to compound (II), and an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform) Etc.) and stir for 0.5 to 10 hours. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
Examples of the compound represented by the formula (II) include aniline, 2-trifluoromethylaniline, 3-trifluoromethylaniline, o-anisidine, 3-dimethylamino-2-methylaminobenzene, 1-amino-3-fluoronaphthalene, 1-amino-4-fluoronaphthalene, 1-amino-5-fluoronaphthalene, 1-amino-6-fluoronaphthalene, 1-amino-7-fluoronaphthalene, 1-amino-3-chloronaphthalene, 1-amino-4 -Chloronaphthalene, 1-amino-5-chloronaphthalene, 1-amino-6-chloronaphthalene, 1-amino-7-chloronaphthalene, 1-amino-3-bromonaphthalene, 1-amino-4-bromonaphthalene, 1 -Amino-5-bromonaphthalene, 1-amino-6-bromonaphthalene, 1-amino 7-bromonaphthalene, 1-amino-3-methylnaphthalene, 1-amino-4-methylnaphthalene, 1-amino-5-methylnaphthalene, 1-amino-6-methylnaphthalene, 1-amino-7-methylnaphthalene, 1-amino-3-methoxynaphthalene, 1-amino-4-methoxynaphthalene, 1-amino-5-methoxynaphthalene, 1-amino-6-methoxynaphthalene, 1-amino-7-methoxynaphthalene, 1-amino-3 -Cyanonaphthalene, 1-amino-4-cyanonaphthalene, 1-amino-5-cyanonaphthalene, 1-amino-6-cyanonaphthalene, 1-amino-7-cyanonaphthalene, 1-amino-3-N, N- Dimethylaminonaphthalene, 1-amino-4-N, N-dimethylaminonaphthalene, 1-amino-5- (dimethyl) Ruamino) naphthalene, 1-amino-6- (dimethylamino) naphthalene, 1-amino-7- (dimethylamino) naphthalene, 1-amino-3-nitronaphthalene, 1-amino-4-nitronaphthalene, 1-amino- 5-nitronaphthalene, 1-amino-6-nitronaphthalene, 1-amino-7-nitronaphthalene, 1-amino-3-benzyloxynaphthalene, 1-amino-4-benzyloxynaphthalene, 1-amino-5-benzyl Oxynaphthalene, 1-amino-6-benzyloxynaphthalene, 1-amino-7-benzyloxynaphthalene, 1-amino-4- (2-pyridyl) naphthalene, 1-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene 1-amino-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene, 4-amino No-benzodioxole, 5-amino-1,4-benzodioxan, 5-amino-3-isopropylisoxazole, 5-amino-3-t-butylisoxazole, 5-amino-3- (2-methylbutyl) -2-yl) isoxazole, 2-amino-4-tert-butylthiazole, 5-amino-3-tert-butyl-1-methylpyrazole, 5-amino-3- (2-methylbutyl-2-yl)- Examples thereof include 1-methylpyrazole.
Second Step To the isothiocyanate ester (isothiocyanate) of the compound represented by the formula (III), NH 2 —CH 2 C (R 2 R 3 ) CH 2 —OH (R 2 and R 3 are synonymous with the above). It is a step of reacting to produce a compound represented by the formula (IV).
This step can be performed in an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.).
The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature, and the reaction time is preferably 0.5 hours to 10 hours.
NH 2 —CH 2 C (R 2 R 3 ) CH 2 —OH may be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents relative to compound (III).
NH 2 The -CH 2 C (R 2 R 3 ) CH 2 -OH, 3- amino-2-methyl -2-n-propyl-propanol, 3-amino-2-isopropyl-2-methyl propanol, 3-amino 2-ethyl-2-n-propylpropanol, 3-amino-2-ethyl-2-isopropylpropanol, 3-amino-2-isopropyl-2-n-propylpropanol, 3-amino-2,2-di- n-propylpropanol, 3-amino-2,2-diisopropylpropanol, 3-amino-2,2-ethylenepropanol, 3-amino-2,2-trimethylenepropanol, 3-amino-2,2-tetramethylenepropanol 3-amino-2,2-pentamethylene propanol, 3-amino-2,2-hexamethylene propanol, 3- Examples include amino-2,2-heptamethylene propanol.
When R 2 and R 3 are different, the carbon atom substituted by R 2 and R 3 is an asymmetric carbon, and an optical isomer exists. As an example of a method for producing an optical isomer, i) a cyanoacetic acid derivative which is NC-C (R 2 R 3 ) —COOH and an optically active amine derivative (for example, (1R, 2R)-(−)-2-amino Salt of -1-phenyl-1,3-propanediol, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, etc.) is purified by a method such as recrystallization. Step, ii) A method using a reduction reaction step with a hydride reagent (for example, LiAlH 4 or the like) can be used.
Third Step This is a step for producing a compound represented by the formula (V) by ring-closing the compound represented by the formula (IV).
Examples of the ring closure method include (1) a method of treating with an alkyl halide in an alcohol, and (2) a method of treating with an alkyl halide in an alcohol and then treating with a base.
In the case of (1), methanol, ethanol or the like may be used as the alcohol, and the reaction may be performed at 0 ° C. to the solvent reflux temperature for 0.5 hour to 72 hours. As the alkyl halide, methyl iodide, ethyl iodide or the like may be used, and 0.5 to 3 equivalents may be used relative to compound (IV).
In the case of (2), iodomethane, iodoethane or the like may be used as the alkyl halide, and 0.5 to 3 equivalents may be used relative to compound (IV). Using methanol, ethanol, etc. as the alcohol, reacting at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 0.5 hours-72 hours, using sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. as the base, using methanol, ethanol, etc. as the alcohol, The reaction can be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 0.5 to 24 hours.
A compound represented by the fourth step formula (V), (wherein, R 4 are as defined above, Hal is a halogen atom) Hal-R 4 steps introduced to produce the compound of formula (I) It is.
In this step, (1) when R 4 is an optionally substituted aryl or an optionally substituted aryl, in the presence of a base (for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) The reaction can be carried out by reacting a compound represented by Hal-R 4 (wherein R 4 is aryl which may be substituted or aryl which may be substituted). Using an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) as the solvent, the reaction is performed at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 0.5 hours to 72 hours. Can do.
(2) When R 4 is a formula: —C (═X) —Y—R 5 (wherein R 5 , X and Y are as defined above), a base (eg, triethylamine, pyridine, N, A compound represented by the formula: Hal-C (= X) -Y-R 5 (wherein R 5 , X and Y are as defined above, Hal is a halogen atom) in the presence of N-dimethylaminopyridine and the like). It can be performed by reacting. For example, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) or the like is used as a solvent. The reaction can be carried out at a temperature of 0.5 to 10 hours.
In addition, carbon disulfide (CS 2 ) is reacted in the presence of a base (eg, sodium hydride), and then an alkyl halide (eg, iodomethane, iodoethane, etc.) or an alkoxyalkyl halide (eg, chloromethyl methyl ether, etc.) ) Can also be obtained by reacting. In this case, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) can be used as the solvent, and the reaction proceeds at 0 ° C. to room temperature.
In addition, when R 1 , R 4 and R 5 have a group protected by a protecting group, alkylation can be performed after a) deprotection or b) deprotection.
Deprotection can be removed by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
Alkylation is accomplished by reacting an alkyl halide (eg, iodomethane, iodoethane, etc.) or (alkoxycarbonyl) alkyl halide (eg, t-butoxycarbonylmethyl bromide, etc.) in the presence of a base (eg, sodium hydride, etc.). Obtainable. In this case, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) can be used as the solvent, and the reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature.
In addition, although the compound obtained at each process can be used for the next process as it is, if necessary, it can be purified by distillation, recrystallization, column chromatography or the like.
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、式(I)で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。Examples of the pharmaceutically acceptable salt include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt and dicyclohexyl. Aliphatic amine salts such as amine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts, etc. Heterocyclic aromatic amine salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetrabutylammonium Quaternary ammonium salts such as nium salts; basic amino acid salts such as arginine salts and lysine salts. Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
Solvates include organic solvates that coordinate any number of organic solvent molecules and hydrates that coordinate any number of water molecules. The solvate means a solvate of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, a monosolvate, a disolvate, a monohydrate, a dihydrate Thing etc. are mentioned.
本発明化合物は、安定性および体内動態(hHERG、CL、T1/2、BA、AUC等)に優れ、毒性が低くカンナビノイド受容体アゴニストが関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチャー(Nature) 1993年、第365巻、p. 61−65には、カンナビノイド受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨、ジャーナルオブカンナビスセラペウティックス(Journal of Cannabis Therapeutics) 2002年、2巻1号、p.59−71には、カンナビノイド受容体アゴニストが気管支拡張作用を有する旨、および国際公開第03/035109号パンフレットには抗掻痒作用を有する旨が記載されている。
すなわち、本発明化合物は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤(侵害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢性疼痛治療剤等)、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤、抗掻痒剤等として用いることができる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、トウモロコシでん粉等)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等)、崩壊剤(例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等)又は滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム等)などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース等)、乳化剤(例えば、レシチン等)、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物(あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重1kgあたり、1日0.01〜100mg、好ましくは0.01〜10mg、より好ましくは0.1〜10mg、非経口投与の場合、体重1kgあたり、1日0.001〜100mg、好ましくは0.001〜1mg、より好ましくは0.01〜1mgを投与する。これを1〜4回に分割して投与すればよい。The compound of the present invention is excellent in stability and pharmacokinetics (hHERG, CL, T 1/2 , BA, AUC, etc.), has low toxicity, and is used for the purpose of treatment or prevention for diseases involving cannabinoid receptor agonists. be able to. For example, Nature, 1993, 365, p. 61-65, states that cannabinoid receptor agonists have anti-inflammatory and analgesic effects, Journal of Cannabis Therapeutics. 2002, Vol. 2, No. 1, p. 59-71 describes that cannabinoid receptor agonists have bronchodilator activity and WO 03/035109 pamphlet has anti-pruritic activity.
That is, the compound of the present invention is an anti-inflammatory agent, antiallergic agent, analgesic agent, pain therapeutic agent (nociceptive pain therapeutic agent, neuropathic pain therapeutic agent, psychogenic pain therapeutic agent, acute pain therapeutic agent, chronic pain therapeutic agent. Agent), immunodeficiency treatment agent, immunosuppressant, immunomodulator, autoimmune disease treatment agent, rheumatoid arthritis treatment agent, multiple sclerosis treatment agent, airway inflammatory cell infiltration inhibitor, airway hypersensitivity inhibitor It can be used as a bronchodilator, a mucus secretion inhibitor, an anti-pruritic agent and the like.
In order to use the compound of the present invention for treatment, it is formulated as a usual preparation for oral or parenteral administration. The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an ointment or ointment.
These preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art. For example, in the case of a tablet, the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together. Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, sodium starch glycolate, etc.) ) Or a lubricant (for example, magnesium stearate) or the like is used. The tablet may be appropriately coated. In the case of liquid preparations such as syrups, solutions and suspensions, for example, suspending agents (for example, methylcellulose), emulsifiers (for example, lecithin), preservatives, and the like are used. In the case of an injectable preparation, it may be in the form of a solution, a suspension or an oily or aqueous emulsion, and these may contain a suspension stabilizer or a dispersing agent. When used as an inhaler, it is used as a liquid that can be applied to an inhaler, and when used as an eye drop, it is also used as a liquid or suspending agent.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient's symptoms, age, body weight, sex, or concomitant drugs (if any), and ultimately depends on the judgment of a doctor. In the case of administration, 0.01-100 mg / kg body weight per day, preferably 0.01-10 mg, more preferably 0.1-10 mg, in the case of parenteral administration, 0.001-100 mg / kg body weight per day Preferably, 0.001 to 1 mg, more preferably 0.01 to 1 mg is administered. This may be divided into 1 to 4 times.
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Me:メチル、
Et:エチル、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミドHereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, these are merely examples, and the present invention is not limited thereto.
Each abbreviation has the meaning shown below.
Me: methyl,
Et: ethyl,
DMF: N, N-dimethylformamide
実施例1 5,5−ジイソプロピル−3−[(メチルチオ)カルボニル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニルイミノ)ペルヒドロ−1,3−オキサジン(I−56)の合成
1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジイソプロピルプロピル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)チオウレア(1;0.65g)のメタノール(6 mL)溶液にヨウ化メチル(0.56 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール(6 mL)で溶解し、氷冷化で水酸化カリウム(0.50 g)のメタノール(4 mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応後、水(150 mL)を加え、ジクロロメタン(50 mL)で2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた結晶を再結晶(酢酸エチル/n−ヘキサン)して5,5−ジイソプロピル−2−(3−トリフルオロメチルフェニルイミノ)ペルヒドロ−1,3−オキサジン(2;0.49 g、収率83%)を無色結晶として得た。
融点:103〜104℃、
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97 (6H, d, J=6.9), 0.99 (6H, d, J=6.9), 1.90 (2H, sept, J=6.9), 3.23 (2H, s), 4.07 (2H, s), 7.13-7.50 (4H, m).
2)5,5−ジイソプロピル−3−[(メチルチオ)カルボニル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニルイミノ)ペルヒドロ−1,3−オキサジン(I−56)の合成
5,5−ジイソプロピル−2−(3−トリフルオロメチルフェニルイミノ)ペルヒドロ−1,3−オキサジン(2;0.23 g)とトリエチルアミン(0.11 g)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、氷冷下でメチルクロロチオールホーメート(0.09 mL)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応後、水(80 mL)を加え、ジエチルエーテル(100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水(80 mL)で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン:トリエチルアミン=7:92:1)で精製を行ない5,5−ジイソプロピル−3−[(メチルチオ)カルボニル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニルイミノ)ペルヒドロ−1,3−オキサジン(I−56;0.24 g、収率85%)を無色油状物として得た。Example 1 Synthesis of 5,5-diisopropyl-3-[(methylthio) carbonyl] -2- (3-trifluoromethylphenylimino) perhydro-1,3-oxazine (I-56)
Melting point: 103-104 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.97 (6H, d, J = 6.9), 0.99 (6H, d, J = 6.9), 1.90 (2H, sept, J = 6.9), 3.23 (2H, s), 4.07 (2H, s), 7.13-7.50 (4H, m).
2) Synthesis of 5,5-diisopropyl-3-[(methylthio) carbonyl] -2- (3-trifluoromethylphenylimino) perhydro-1,3-oxazine (I-56) To a solution of (3-trifluoromethylphenylimino) perhydro-1,3-oxazine (2; 0.23 g) and triethylamine (0.11 g) in dichloromethane (2 mL) was added methyl chlorothiolformate under ice-cooling. (0.09 mL) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. After the reaction, water (80 mL) was added and extracted with diethyl ether (100 mL). The extract was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane: triethylamine = 7: 92: 1). Purification was performed and 5,5-diisopropyl-3-[(methylthio) carbonyl] -2- (3-trifluoromethylphenylimino) perhydro-1,3-oxazine (I-56; 0.24 g, 85% yield) ) Was obtained as a colorless oil.
実施例2 2−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−5−イソオキサゾリルイミノ]−3−[(メチルチオ)チオカルボニル]−5,5−ペンタメチレンペルヒドロ−1,3−オキサジン(I−52)の合成
1−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−5−イソオキサゾリル]−3−(3−ヒドロキシ−2,2−ペンタメチレンプロピル)チオウレア(3;1.02 g) のメタノール(18 mL)溶液にヨウ化メチル(1.03 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水(80 mL)で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた結晶を洗浄(ジイソプロピルエーテル:n−ヘキサン=2:1)して2−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−5−イソオキサゾリルイミノ]−5,5−ペンタメチレンペルヒドロ−1,3−オキサジン(4;0.55 g、収率60%)を淡褐色結晶として得た。
融点:196.5〜198℃、
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.81 (3H, t, J=7.6), 1.26 (6H, s), 1.49-1.65 (12H, m), 3.32 (2H, m), 4.12 (2H, s), 5.43 (1H, s).
2)2−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−5−イソオキサゾリルイミノ]−3−[(メチルチオ)チオカルボニル]−5,5−ペンタメチレンペルヒドロ−1,3−オキサジン(I−52)の合成
2−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−5−イソオキサゾリルイミノ]−5,5−ペンタメチレンペルヒドロ−1,3−オキサジン(4;0.21 g)と二硫化炭素(0.065 mL)およびDMF(2.1 mL)の混合液に60%水素化ナトリウム(0.042 g)を氷冷化で加え、0℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.065 mL)を氷冷下で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(80 mL)に加え、ジエチルエーテル(100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水(80 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン:トリエチルアミン=7:92:1)で精製して得られた結晶を再結晶(酢酸エチル/n−ヘキサン)して2−[3−(1,1−ジメチルプロピル)−5−イソオキサゾリルイミノ]−3−[(メチルチオ)チオカルボニル]−5,5−ペンタメチレンペルヒドロ−1,3−オキサジン(I−52;0.17 g、収率60%)を黄色結晶として得た。
融点:117〜118℃。Example 2 2- [3- (1,1-Dimethylpropyl) -5-isoxazolylimino] -3-[(methylthio) thiocarbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-oxazine Synthesis of (I-52)
Melting point: 196.5-198 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.81 (3H, t, J = 7.6), 1.26 (6H, s), 1.49-1.65 (12H, m), 3.32 (2H, m), 4.12 (2H, s) , 5.43 (1H, s).
2) 2- [3- (1,1-Dimethylpropyl) -5-isoxazolylimino] -3-[(methylthio) thiocarbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-oxazine ( Synthesis of I-52) 2- [3- (1,1-dimethylpropyl) -5-isoxazolylimino] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-oxazine (4; 0.21 g ), Carbon disulfide (0.065 mL) and DMF (2.1 mL) were mixed with 60% sodium hydride (0.042 g) under ice-cooling and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Methyl iodide (0.065 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was added to ice water (80 mL) and extracted with diethyl ether (100 mL). The extract was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane: triethylamine = 7: 92: 1). The crystal obtained by purification was recrystallized (ethyl acetate / n-hexane) to give 2- [3- (1,1-dimethylpropyl) -5-isoxazolylimino] -3-[(methylthio) thio. Carbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-oxazine (I-52; 0.17 g, yield 60%) was obtained as yellow crystals.
Melting point: 117-118 ° C.
実施例3 (S)−2−(4−クロロナフチルイミノ)−5−イソプロピル−5−プロピル−3−(メチルチオ)カルボニル−1,3−オキサジン(I−225A)の合成
2−シアノ−2−イソプロピル吉草酸(5;7.61 g、45 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール(7.52 g、45 mmol)のエタノール(50 mL)の溶液を加えた。混合液を減圧濃縮し、得られた塩を水(60 mL)から再結晶を行ない、(S)−2−シアノ−2−イソプロピル吉草酸の(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパン塩(4.30 g)を無色結晶として得た。
得られたS体の塩(4.04 g、12 mmol)を水(150 mL)に溶解し、濃塩酸(6 mL)で中和後、クロロホルム(100ml)で2回抽出した。抽出液を0.5%塩酸(100ml)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して(S)−2−シアノ−2−イソプロピル吉草酸(6;2.00 g)を無色結晶として得た。
融点:72−78℃、[α]D+3.5±0.4°
2)(S)−2−アミノメチル−2−イソプロピル−1−ペンタノール(7)の合成
リチウムアルミニウムヒドリド(0.73 g、19 mmol)のテトラヒドロフラン(11 mL)懸濁液に(S)−2−シアノ−2−イソプロピル吉草酸(6;1.86 g、11 mmol)のテトラヒドロフラン(11 mL)溶液を氷冷下で25分間で滴下した。室温で1時間攪拌後、55℃で3時間攪拌した。反応液に水(5ml)を氷冷下で15分間で滴下した。析出した不溶物を除去し、減圧濃縮して得られた残渣にエタノール(40 mL)を加え、再び析出した不溶物を除去した。減圧濃縮して得られた残渣をエーテル(40 mL)で抽出し、抽出液を減圧濃縮して(S)−2−アミノメチル−2−イソプロピル−1−ペンタノール(7;1.15 g、収率:66%)を無色油状物として得た。
3)(S)−N−(4−クロロ−1−ナフチル)−N’−(2−ヒドロキシメチル−2−イソプロピルペンチル)チオウレア(8)の合成
(S)−2−アミノメチル−2−イソプロピル−1−ペンタノール(7;1.11 g、7 mmol)のジクロロメタン(7 mL)溶液に4−クロロ−1−ナフチルイソチオシアネート(1.54 g、7 mmol)のジクロロメタン(7 mL)溶液を氷冷下で加え、室温で4時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(S)−N−(4−クロロ−1−ナフチル)−N’−(2−ヒドロキシメチル−2−イソプロピルペンチル)チオウレア(8;1.66 g、収率:63%)を無色結晶として得た。
4)(S)−2−(4−クロロ−1−ナフチル)イミノ−5−イソプロピル−5−プロピルペルヒドロ−1,3−オキサジン(9)の合成
(S)−N−(4−クロロナフチル)−N’−(2−ヒドロキシメチル−2−イソプロピルペンチル)チオウレア(8;0.76 g、2 mmol)のメタノール(8 mL)溶液にヨウ化メチル(0.62 mL、10 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール(6mL)で溶解し、氷冷化で水酸化カリウム(0.56g,10mmol)のメタノール(6mL)溶液を加え、室温で一夜攪拌した。反応後に水(150mL)を加え、クロロホルム(80 mL)で2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた結晶を再結晶(酢酸エチル/n−ヘキサン)して(S)−2−(4−クロロ−1−ナフチル)イミノ−5−イソプロピル−5−プロピルペルヒドロ−1,3−オキサジン(9;0.34 g、収率:49%、光学純度:99%ee)を無色結晶として得た。
5)(S)-3−[(メチルチオ)チオカルボニル]−2−(4−クロロ−1−ナフチル)イミノ−5−イソプロピル−5−プロピルペルヒドロー1,3−オキサジン(I−225A)の合成
(S)−2−(4−クロロ−1−ナフチル)イミノ−5−イソプロピル−5−プロピルペルヒドロ−1,3−オキサジン(9;0.24 g、0.7 mmol)および二硫化炭素(0.08 mL、1.4 mmol)のDMF(3 mL)の溶液に60%水素化ナトリウム(0.06 g、1.4 mmol)を氷冷化で加え、0℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.09 mL、1.4 mmol)を氷冷下で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(80mL)に加え、ジエチルエーテル(100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水(80 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン:トリエチルアミン=7:92:1)で精製し、得られた結晶を再結晶(n−ヘキサン)して(S)-3−[(メチルチオ)チオカルボニル]−2−(4−クロロ−1−ナフチル)イミノ−5−イソプロピル−5−プロピルペルヒドロー1,3−オキサジン(I−225A;0.12g、収率:39%)を無色結晶として得た。
融点:103−105℃、[α]D+23.5±1.0°
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.88-0.99 (9H, m), 1.25-1.50 (4H, m), 1.87 (1H, sept, J=6.9), 2.65 (3H, s), 3.86 (1H, d, J=11.2), 3.99 (1H, d, J=11.2), 4.32 (1H, d, J=13.5), 4.43 (1H, d, J=13.5), 7.08 (1H, d, J=7.9), 7.48-7.62 (3H, m), 8.19-8.26 (2H, m)
上記と同様な方法を用いて、化合物I−1〜I−51、I−53〜I−55、I−57〜I−81、I−84、I−85、I−94〜I−I−105、I−113〜I−115、I−118〜I−225およびI−225Bを合成した。化合物I−82、I−83、I−86〜I−93、I−106〜I−112、I−116、I−117、およびI−A1〜I−B9は、上記実施例と同様に合成することができる。構造式および物性は表1〜26に示した。Example 3 Synthesis of (S) -2- (4-chloronaphthylimino) -5-isopropyl-5-propyl-3- (methylthio) carbonyl-1,3-oxazine (I-225A)
The obtained salt of S form (4.04 g, 12 mmol) was dissolved in water (150 mL), neutralized with concentrated hydrochloric acid (6 mL), and extracted twice with chloroform (100 ml). The extract was washed with 0.5% hydrochloric acid (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (S) -2-cyano-2-isopropylvaleric acid (6; 2.00 g) as colorless crystals. Got as.
Melting point: 72-78 ° C., [α] D + 3.5 ± 0.4 °
2) Synthesis of (S) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol (7) To a suspension of lithium aluminum hydride (0.73 g, 19 mmol) in tetrahydrofuran (11 mL) (S)- A solution of 2-cyano-2-isopropylvaleric acid (6; 1.86 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (11 mL) was added dropwise over 25 minutes under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at 55 ° C. for 3 hours. Water (5 ml) was added dropwise to the reaction solution over 15 minutes under ice cooling. The precipitated insoluble matter was removed, and ethanol (40 mL) was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure to remove the precipitated insoluble matter again. The residue obtained by concentration under reduced pressure was extracted with ether (40 mL), and the extract was concentrated under reduced pressure to give (S) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol (7; 1.15 g, (Yield: 66%) was obtained as a colorless oil.
3) Synthesis of (S) -N- (4-chloro-1-naphthyl) -N ′-(2-hydroxymethyl-2-isopropylpentyl) thiourea (8) (S) -2-aminomethyl-2-isopropyl A solution of 4-chloro-1-naphthylisothiocyanate (1.54 g, 7 mmol) in dichloromethane (7 mL) was added to a solution of -1-pentanol (7; 1.11 g, 7 mmol) in dichloromethane (7 mL). The mixture was added under ice cooling and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and (S) -N- (4-chloro-1-naphthyl) -N ′-(2-hydroxymethyl-2-isopropylpentyl) thiourea. (8; 1.66 g, yield: 63%) was obtained as colorless crystals.
4) Synthesis of (S) -2- (4-chloro-1-naphthyl) imino-5-isopropyl-5-propylperhydro-1,3-oxazine (9) (S) -N- (4-chloronaphthyl) ) -N ′-(2-hydroxymethyl-2-isopropylpentyl) thiourea (8; 0.76 g, 2 mmol) in methanol (8 mL) was added methyl iodide (0.62 mL, 10 mmol). And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (6 mL). A solution of potassium hydroxide (0.56 g, 10 mmol) in methanol (6 mL) was added with ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction, water (150 mL) was added, and the mixture was extracted twice with chloroform (80 mL). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crystals obtained were recrystallized (ethyl acetate / n-hexane) to give (S) -2- (4-chloro-1-naphthyl) imino-5. Isopropyl-5-propylperhydro-1,3-oxazine (9; 0.34 g, yield: 49%, optical purity: 99% ee) was obtained as colorless crystals.
5) of (S) -3-[(methylthio) thiocarbonyl] -2- (4-chloro-1-naphthyl) imino-5-isopropyl-5-propylperhydro-1,3-oxazine (I-225A) Synthesis (S) -2- (4-Chloro-1-naphthyl) imino-5-isopropyl-5-propylperhydro-1,3-oxazine (9; 0.24 g, 0.7 mmol) and carbon disulfide 60% sodium hydride (0.06 g, 1.4 mmol) was added to a solution of (0.08 mL, 1.4 mmol) in DMF (3 mL) with ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Thereafter, methyl iodide (0.09 mL, 1.4 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water (80 mL) and extracted with diethyl ether (100 mL). The extract was washed with brine (80 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane: triethylamine = 7: 92: 1), and the obtained crystal was recrystallized (n-hexane) to give (S) -3- [ (Methylthio) thiocarbonyl] -2- (4-chloro-1-naphthyl) imino-5-isopropyl-5-propylperhydro-1,3-oxazine (I-225A; 0.12 g, yield: 39%) Was obtained as colorless crystals.
Melting point: 103-105 ° C., [α] D + 23.5 ± 1.0 °
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.88-0.99 (9H, m), 1.25-1.50 (4H, m), 1.87 (1H, sept, J = 6.9), 2.65 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 11.2), 3.99 (1H, d, J = 11.2), 4.32 (1H, d, J = 13.5), 4.43 (1H, d, J = 13.5), 7.08 (1H, d, J = 7.9) , 7.48-7.62 (3H, m), 8.19-8.26 (2H, m)
Using methods similar to those described above, compounds I-1 to I-51, I-53 to I-55, I-57 to I-81, I-84, I-85, I-94 to I-I- 105, I-113 to I-115, I-118 to I-225 and I-225B were synthesized. Compounds I-82, I-83, I-86 to I-93, I-106 to I-112, I-116, I-117, and I-A1 to I-B9 were synthesized in the same manner as in the above examples. can do. Structural formulas and physical properties are shown in Tables 1 to 26.
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例1 ヒトカンナビノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナビノイド受容体は、CB1又はCB2受容体を安定発現させたCHO細胞の膜画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び38,000 dpmの[3H]CP55940(終濃度0.5 nM:PerkinElmer Life & Analytical Sciences 社製)をアッセイ緩衝液(0.5% 牛血清アルブミンを含む50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、1 mM EDTA、3 mM MgCl2)中で、25℃、2時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターにて濾過、0.1% BSAを含む50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は10μMの WIN55212−2(US5081122記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Sigma社製)存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた。披検化合物のKi値は、得られたIC50値と[3H]CP55940のKd値から算出した。
試験例2 カンナビノイド受容体を介するcAMP生成阻害実験
ヒトCB1又はCB2受容体を発現させたCHO細胞に、被検化合物を添加し15分間インキュベーションの後、フォルスコリン(終濃度4 μM、SIGMA社)を加えて20分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止させた後、上清中のcAMP量をCyclic AMP kit (CIS bio international社製)を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成をフォルスコリン無刺激に対して100%とし、50%の抑制作用を示す被検化合物の濃度(IC50値)を求めた。
試験例3 ICR系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
実験にはICR系雄性マウス(5週齢)を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明化合物の抑制効果を調べた。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の2時間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン(2%、20μL)を皮下投与した。この実験ではホルマリン投与後30分間測定し、ホルマリン投与直後の5分間(第1相)と10から30分までの20分間(第2相)に分けた。痛みの強度は右後肢に対するlicking及びbiting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、ED50値を算出した。Test examples of the compounds of the present invention are shown below.
Test Example 1 Human Cannabinoid Receptor Binding Inhibition Experiment As a human cannabinoid receptor, a membrane fraction of CHO cells in which CB1 or CB2 receptor was stably expressed was used. Prepared membrane preparation and test compound, and 38,000 dpm [ 3 H] CP55940 (final concentration 0.5 nM: PerkinElmer Life & Analytical Sciences) assay buffer (50 mM Tris-HCl containing 0.5% bovine serum albumin) Incubation was carried out in a buffer solution (pH 7.4), 1 mM EDTA, 3 mM MgCl 2 ) at 25 ° C. for 2 hours. After incubation, filter with a glass filter treated with 1% polyethyleneimine, wash with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 0.1% BSA, and then determine the radioactivity on the glass filter with a liquid scintillation counter. It was. Nonspecific binding was measured in the presence of 10 μM WIN552122-2 (Cannabinoid receptor agonist described in US50881122, manufactured by Sigma), and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound against specific binding was determined. The Ki value of the test compound was calculated from the obtained IC 50 value and the Kd value of [ 3 H] CP55940.
Test Example 2 CAMP Production Inhibition Experiment via Cannabinoid Receptor A test compound was added to CHO cells expressing human CB1 or CB2 receptor, incubated for 15 minutes, and then forskolin (final concentration 4 μM, SIGMA) was added. In addition, it was incubated for 20 minutes. After stopping the reaction by adding 1N HCl, the amount of cAMP in the supernatant was measured using Cyclic AMP kit (CIS bio international). The cAMP production by forskolin stimulation was set to 100% with respect to no forskolin stimulation, and the concentration (IC 50 value) of the test compound exhibiting a 50% inhibitory action was determined.
Test Example 3 Inhibitory Effect on Formalin Noxious Stimulation in ICR Type Mice ICR type male mice (5 weeks old) were used for the experiment, and the inhibitory effect of the compound of the present invention on formalin noxious stimuli was examined. The test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice 2 hours before formalin administration, and then formalin (2%, 20 μL) was subcutaneously administered to the right hind limb. In this experiment, measurement was performed for 30 minutes after formalin administration, and was divided into 5 minutes (first phase) immediately after formalin administration and 20 minutes (second phase) from 10 to 30 minutes. For the intensity of pain, the inhibitory effect of the test compound was measured using the total time of licking and biting behavior for the right hind limb as an index, and the ED 50 value was calculated.
試験例1〜3の結果を表27〜32に示した。
製剤例
以下に示す製剤例1〜10は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
製剤例2
錠剤は下記の成分を用いて製造する:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例4
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
製剤例5
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
製剤例6
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
製剤例7
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例8
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例9 ゲル剤は次の様に製造する:
活性成分 100mg
イソプロパノール 500mg
部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース 150mg
精製水を加え合計 10000mg
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシメチルセルロースに加え、さらに水を加えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解する。
製剤例10 液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する:
活性成分 100mg
ベンジルアルコール 400mg
セスキステアリン酸ソルビタン 400mg
流動パラフィン 500mg
白色ワセリン 8600mg
合計 10000mg
活性成分をベンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラフィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。Formulation Examples Formulation Examples 1 to 10 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention. The term “active ingredient” means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
Formulation Example 1
Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
dose
(Mg / capsule)
Active ingredient 250
Starch (dried) 200
Magnesium stearate 10
Total 460mg
Formulation Example 2
Tablets are manufactured using the following ingredients:
dose
(Mg / tablet)
Active ingredient 250
Cellulose (microcrystal) 400
Silicon dioxide (fume) 10
Stearic acid 5
665mg total
The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
Formulation Example 3
An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
weight
Active ingredient 0.25
Ethanol 25.75
Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00
Total 100.00
The active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
Formulation Example 4
A tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 60mg
45mg starch
Microcrystalline cellulose 35mg
Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg
Sodium carboxymethyl starch 4.5mg
Magnesium stearate 0.5mg
Talc 1mg
150mg total
Active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
Formulation Example 5
Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
Active ingredient 80mg
Starch 59mg
Microcrystalline cellulose 59mg
Magnesium stearate 2mg
Total 200mg
Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
Formulation Example 6
A suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 225mg
Saturated fatty acid glyceride 2000mg
Total 2225mg
The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
Formulation Example 7
A suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 50mg
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q. v.
Dye q. v.
5ml in total with purified water
The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to give a smooth paste. Add the benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of the water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
Formulation Example 8
The intravenous formulation is manufactured as follows:
Active ingredient 100mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
Formulation Example 9 A gel is prepared as follows:
Active ingredient 100mg
Isopropanol 500mg
Partially hydrophobized hydroxymethylcellulose 150mg
Purified water added for a total of 10,000 mg
The active ingredient is dissolved in isopropanol, added to the partially dispersed hydrophobized hydroxymethylcellulose, water is added, and the mixture is uniformly mixed with a stirrer to dissolve all ingredients.
Formulation Example 10 A droplet-dispersed ointment is produced as follows:
Active ingredient 100mg
Benzyl alcohol 400mg
Sorbitan sesquistearate 400mg
Liquid paraffin 500mg
White petrolatum 8600mg
Total 10,000mg
The active ingredient is dissolved in benzyl alcohol, added to a mixture of sorbitan sesquistearate, liquid paraffin, and white petrolatum, and mixed with a stirrer to prepare.
強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、安定性および体内動態に優れた2−置換イミノ−1,3−オキサジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。 The present inventors have found a 2-substituted imino-1,3-oxazine derivative having a strong cannabinoid receptor agonist activity and excellent stability and pharmacokinetics and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
Claims (11)
R2はC1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、又はC2−C4アルキニル;
R3はC1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、又はC2−C4アルキニル;又は
R2及びR3は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、C1−C4アルキルで置換されていてもよい3〜8員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい;
R4は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は式:−C(=X)−Y−R5(式中、R5は置換されていてもよいC1−C4アルキル、置換されていてもよいC2−C4アルケニル、又は置換されていてもよいC2−C4アルキニル;Xは酸素原子又は硫黄原子;Yは酸素原子又は硫黄原子)で表される基)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。Formula (I):
R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or R 2 and R 3 together are optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl containing adjacent carbon atoms 3 May form a 3-8 membered oxygenated heterocycle optionally substituted with a C1-C4 alkyl, containing a ˜8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom;
R 4 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a formula: —C (═X) —Y—R 5 , wherein R 5 is an optionally substituted C 1 -C 4 An alkyl, an optionally substituted C2-C4 alkenyl, or an optionally substituted C2-C4 alkynyl; X is an oxygen atom or a sulfur atom; Y is an oxygen atom or a sulfur atom) Compound, optically active form thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, or solvate thereof.
置換基群A:ハロゲン原子、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C8アルキル、C1−C6アルコキシC1−C8アルキル、C1−C6アルキルチオC1−C8アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ、カルボキシC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルコキシ、シアノC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、モノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、N−C1−C6アルキル−アラルキルアミノ、N−C1−C6アルキル−アリールアミノ、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、シアノ、C1−C6アルキルスルホニルオキシ、フェニル、2−ピリジル、フェノキシ及びベンジルオキシ;
である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。R 1 may be substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A 1-naphthyl, or may be substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A Good 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 4-indanyl optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A, 1 selected from Substituent Group A 5-isoxazolyl optionally substituted with 2 substituents, or 5-pyrazolyl optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A;
Substituent group A: halogen atom, C1-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo C1-C8 alkyl, C1-C6 alkoxy C1-C8 alkyl, C1-C6 alkylthio C1-C8 alkyl, C1-C6 Alkylamino C1-C8 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxy, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, halo C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy, Carboxy C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy, cyano C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, amino, mono (C1-C6 alkyl) amino, di (C1-C6 alkyl) amino, N-C1 -C6 Kill-aralkylamino, N-C1-C6 alkyl-arylamino, C1-C6 alkylcarbonylamino, C1-C6 alkylsulfonylamino, nitro, carboxy, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, cyano, C1-C6 Alkylsulfonyloxy, phenyl, 2-pyridyl, phenoxy and benzyloxy;
The compound according to any one of claims 1 to 5, an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
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