JP2004244320A - Nitrogen-containing heterocyclic antiviral agent - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having antiviral actions, for further detail, a nitrogen-containing heterocyclic compound having an HIV (Human Imunodeficiency Virus) integrase inhibitory activity and a medicine comprising the compound, especially an anti-HIV drug. <P>SOLUTION: A medicinal composition is used as an integrase inhibitor comprising a compound represented by formulae (II-1), (II-2), (II-3) and (II-4) [wherein, R<SP>1</SP>is an aryl or the like which may be substituted; R<SP>2</SP>, R<SP>3</SP>, R<SP>4</SP>and R<SP>5</SP>are each independently hydrogen, a halogen, carboxy, an alkyl, an alkoxy, hydroxy, a heterocycle or the like which may be substituted; V<SP>1</SP>, V<SP>2</SP>and V<SP>3</SP>are each independently a single bond, an alkylene or the like which may be substituted; W is oxygen atom, an N(R<SP>7</SP>) or the like; R<SP>7</SP>is hydrogen atom or an alkyl; X and Z are each oxygen atom or the like; and Y is hydroxy or the like], its prodrug, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ１：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ： ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズおよびその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）：
【化２４】

（式中、式：
【化２５】

で表される環は、
【化２６】

（式中、Ｒ^２およびＲ^５はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して置換基群Ｂから選択される置換基）で表される環；
Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクル；
Ｖ^１およびＶ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン、または置換されていてもよいアルケニレン；
Ｖ^２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ^６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ^７）−、または−ＣＨ_２−；
Ｒ^７は水素原子またはアルキル；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
Ｙはヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
置換基群Ａ：水素、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
置換基群Ｂ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２） 式：
【化２７】

で表される環が、
【化２８】

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３） 式：
【化２９】

で表される環が、
【化３０】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（４） 式：
【化３１】

で表される環が、
【化３２】

（式中、Ｒ^３は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（５） 式：
【化３３】

で表される環が、
【化３４】

（式中、Ｒ^３は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（６） Ｗが−Ｎ（Ｒ^７）−（式中、Ｒ^７は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（７） Ｖ^３−Ｖ^２−Ｖ^１が置換されていてもよいアルキレンである化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（８） （１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療方法。
（請求項９） インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１０） 式（Ｉ）：
【化３５】

（式中、式：
【化３６】

で表される環は、
【化３７】

（式中、Ｒ^２およびＲ^５はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して置換基群Ｂから選択される置換基）で表される環；
Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクル；
Ｖ^１およびＶ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン、または置換されていてもよいアルケニレン；
Ｖ^２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ^６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ^７）−、または−ＣＨ_２−；
Ｒ^７は水素原子またはアルキル；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
Ｙはヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
置換基群Ａ：水素、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
置換基群Ｂ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
ただし、環がＡ環、Ｒ^３がフェニル、Ｖ^３−Ｖ^２−Ｖ^１が単結合、およびＷが酸素原子である場合、Ｒ^１は非置換イミダゾリルではなく；
環がＢ環、Ｒ^５がメチル、Ｖ^３−Ｖ^２−Ｖ^１が単結合、およびＷが−ＮＨ−である場合、Ｒ^１は非置換フェニル、非置換ピリジル、トリアゾリル、テトラヒドロイミダゾリルではなく；
環がＢ環、Ｒ^５がメチル、Ｖ^３−Ｖ^２−Ｖ^１が−ＣＨ_２−、およびＷが−ＮＨ−である場合、Ｒ^１は非置換フェニルではなく；
環がＢ環、Ｒ^５がメチル、Ｖ^３−Ｖ^２−Ｖ^１が単結合、およびＷが酸素原子である場合、Ｒ^１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいシクロアルケニルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１） 式：
【化３８】

で表される環が、
【化３９】

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２） Ｗが−Ｎ（Ｒ^７）−（式中、Ｒ^７は（１０）と同意義）である（１１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３） 式：
【化４０】

で表される環が、
【化４１】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４） Ｒ^５が水素原子である（１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５） 式：
【化４２】

で表される環が、
【化４３】

（式中、Ｒ^３は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６） 式：
【化４４】

で表される環が、
【化４５】

（式中、Ｒ^３は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７） Ｗが−Ｎ（Ｒ^７）−（式中、Ｒ^７は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８） Ｖ^３−Ｖ^２−Ｖ^１が置換されていてもよいアルキレンである（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９） Ｒ^１がハロゲンで置換されたアリールである（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０） Ｘが酸素原子、Ｙがヒドロキシ、およびＺが酸素原子である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１） （１０）〜（２０）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するそのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２２） エイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療剤として使用する（２１）記載の医薬組成物。
（２３） （２１）に記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療方法。
（２４） インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための（２１）に記載の化合物の使用。
【０００５】
また、以下に示す式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、および（ＩＩ−４）：
【化４６】

（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は（１）と同意義）で示される（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として好ましい。
Ｘとしては、酸素原子が好ましい。
Ｙとしては、ヒドロキシが好ましい。
Ｚとしては、酸素原子が好ましい。
Ｗとしては、−ＮＨ−が好ましい。
式：−Ｖ^１−Ｖ^２−Ｖ^３−Ｒ^１（式中、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、およびＲ^１は上記（１）と同意義である。）で示される基としては、例えば、式：−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−（ＣＨ_２）_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ_３Ｈ_６−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_２Ｈ_４−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１または式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｖ^１−Ｖ^２−Ｖ^３−Ｒ^１（式中、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、およびＲ^１は上記（１）と同意義である。）で示される基として好ましいのは、
１）Ｖ^１およびＶ^３が単結合である場合、
２）Ｖ^１およびＶ^３が単結合であり、Ｖ^２が単結合または低級アルキレン（特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−）である場合、
３）Ｖ^１およびＶ^３が単結合であり、Ｖ^２が単結合または低級アルキレン（特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−）であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｖ^１およびＶ^３が単結合であり、Ｖ^２が−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｖ^１が低級アルキレンであり、Ｖ^３が単結合であり、Ｖ^２が−Ｏ−である場合、
６）Ｖ^１が−ＣＨ_２−であり、Ｖ^３が単結合であり、Ｖ^２が−Ｏ−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
７）Ｖ^１が−ＣＨ_２−であり、Ｖ^３が単結合であり、Ｖ^２が−Ｏ−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリールの場合、
が好ましい。
式：−Ｖ^１−Ｖ^２−Ｖ^３−Ｒ^１で示される基の好ましい具体例としては、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ等が挙げられる。
Ｒ^２としては、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルキルオキシアルキル、置換アラルキルオキシアルキル（置換基：ハロゲン）、アリール、アラルキル、または置換アラルキル（置換基：ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリール）が好ましい。
具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、フェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ベンジルオキシメチル、２−ベンジルオキシエチル、４−フルオロベンジルオキシメチル、２−（４−フルオロベンジルオキシ）エチル等が挙げられる。
Ｒ^３としては、水素原子、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル［置換基：シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ（置換基：アルキル等）、ヘテロサイクル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル（置換基：アルキル、アリール等）等］、アリール、置換アリール［置換基：アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ（置換基：アシル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、アルキル等）、ヘテロサイクル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル（置換基：アルキル、アリール等）、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル等］、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール（置換基：アルキル、アリールスルホニル等）、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル（置換基：アルキル、アリール等）、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル［置換基：オキソアルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール（置換基：ハロアルキル、ハロゲン、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ等）、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル等］、アミノ、置換アミノ［置換基：オキサモイル、置換オキサモイル（置換基：アルキル、アラルキル、アリール等）、アシル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、アルキル等］が挙げられる。置換ヘテロサイクルにおけるヘテロサイクルとしては、ピペラジノが好ましい。
具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ピロリジノメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、２−ベンゾイルアミノフェニル、３−ベンゾイルアミノフェニル、４−ベンゾイルアミノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、２−フェニルスルホニルアミノフェニル、３−フェニルスルホニルアミノフェニル、４−フェニルスルホニルアミノフェニル、２−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−メチルアミノフェニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−エチルアミノフェニル、３−エチルアミノフェニル、４−エチルアミノフェニル、２−フェニルアミノフェニル、３−フェニルアミノフェニル、４−フェニルアミノフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−ジエチルアミノフェニル、３−ジエチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、２−ピロリジノフェニル、３−ピロリジノフェニル、４−ピロリジノフェニル、２−モルホリノフェニル、３−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、２−ピペリジノフェニル、３−ピペリジノフェニル、４−ピペリジノフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−メチルアミノカルボキシフェニル、３−メチルアミノカルボキシフェニル、４−メチルアミノカルボキシフェニル、２−エチルアミノカルボキシフェニル、３−エチルアミノカルボキシフェニル、４−エチルアミノカルボキシフェニル、２−フェニルアミノカルボキシフェニル、３−フェニルアミノカルボキシフェニル、４−フェニルアミノカルボキシフェニル、２−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３−ジメチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−ジエチルアミノカルボニルフェニル、３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、４−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−ピロリジノカルボニルフェニル、３−ピロリジノカルボニルフェニル、４−ピロリジノカルボニルフェニル、２−モルホリノカルボニルフェニル、３−モルホリノカルボニルフェニル、４−モルホリノカルボニルフェニル、２−ピペリジノカルボニルフェニル、３−ピペリジノカルボニルフェニル、４−ピペリジノカルボニルフェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−ベンゾイルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、２−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−（１，５−ジメチル）ピロリニル、２−（１−フェニルスルホニル）ピロリニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、シアノメチル、カルボキシルメチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、フェニルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、ピロリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノオキザリルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、２−オキソピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２，５−ジオキソピロリジノ、２，５−ジオキソピペリジノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリノ、１，１−ジオキソイソチアゾリジノ、１，１−ジオキソ−［１，２］−チアジアナノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−エチルピペラジノ、Ｎ−ベンジルピペラジノ、Ｎ−シクロヘキシルピペラジノ、Ｎ−ジフェニルメチルピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジノ、Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジノ、Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジノ、Ｎ−（２−クロロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−ピリジルピペラジノ）、Ｎ−（４−ピリジルピペラジノ）、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−（２−フロイル）ピペラジノ、Ｎ−アセチルピペラジノ等が好ましい。
Ｒ^４としては、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル等が好ましい。具体的には、水素原子、メチル、エチル、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
Ｒ^５としては、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル等が好ましい。具体的には、水素原子、メチル、エチル、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜３個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、およびトリメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−［１，２］−チアジアナノ等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ぺンチルスルホニル、イソぺンチルスルホニル、ネオぺンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ぺンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、ヒドロキシ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」である場合は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成してもよく、該環はオキソで置換されていてもよい。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ぺンチルチオ、イソぺンチルチオ、ネオぺンチルチオ、ｔｅｒｔ−ぺンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ぺンチルチオメチル、イソぺンチルチオメチル、ネオぺンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ぺンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ぺンチルチオエチル、イソぺンチルチオエチル、ネオぺンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ぺンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルおよび上記「アリール」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアラルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアラルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアラルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアラルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の置換基群Ｂから選択される基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、 ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等が挙げられる。
Ｒ^１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、 ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）、オキソ等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｖ^１、Ｖ^２およびＶ^３の「置換されていてもよいアルキレン」および「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、 ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、 ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）、オキソ等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１５Ｈ_３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３等が挙げられる。
特に本発明化合物においては、置換基Ｙを化学修飾することによってもプロドラッグ化を達成することができる。例えば、Ｙにアシル化等を行い、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、Ｙがヒドロキシ、メルカプト又はアミノ以外の置換基であっても、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノに変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
（Ａ法）
【化４７】

（式中、Ｅｔはエチル、Ｒ^８は水酸基の保護基、Ｒ^９は置換基群Ｂより選択される置換基、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、およびＲ^２は（１）と同意義）
第１工程
本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、ピリミジノンの窒素原子のアルキル化反応である。
式（Ａ）で示される化合物は、Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ６７４６ （２００１）記載の方法に従って合成することができる。
本工程は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、適当な溶媒中、アルキル化剤（Ｒ^２Ｘ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）と反応させることにより行うことができる。
反応温度としては０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜９０℃である。
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン等を使用することができる。
第２工程
本工程は、式（Ｂ）で示される化合物から式（Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、エステルからアミドへの変換反応である。
本工程は、無溶媒または適当な溶媒中、適当な１級アミンと反応させることにより行うことができる。
反応温度としては室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１１０℃である。
反応溶媒としては、エタノール、１，４−ジオキサン等を使用することができる。
第３工程
本工程は、式（Ｃ）で示される化合物から式（Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、フェノール性水酸基の保護基の脱保護工程である。
本工程は、トリアルキルシリルハライド及びヨウ化アルカリ金属の存在下、適当な溶媒中で加熱することにより行うことができる。
トリアルキルシリルハライドとしては、トリメチルシリルクロリドを使用することができる。
ヨウ化アルカリ金属としては、例えば、ＮａＩ、ＫＩを使用することができる。
反応温度としては、室温〜１００℃が好ましい。
反応溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、アセトニトリル等を使用することができる。
なお、本工程は、臭化水素／酢酸を使用し、加熱下で行うことができる。臭化水素／酢酸としては、４７％臭化水素水溶液／酢酸が好ましい。
また、１５０〜２２０℃でピリジニウムクロリドを使用しても、本工程を行うことができる。
（Ｂ法）
【化４８】

（式中、Ｅｔはエチル、Ｒ^１０は水酸基の保護基、Ｒ^９は置換基群Ｂより選択される置換基、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、およびＲ^２は（１）と同意義）
第１工程
本工程は、式（Ｅ）で示される化合物から式（Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、アルコキシ酢酸エステルとシュウ酸エステルとの縮合、続くイソチオ尿素との反応によるピリミジノン環形成工程である。
式（Ｅ）で示される化合物は、Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ， ５１， ６９１ （１９３２）記載の方法に従って合成することができる。
本工程の第１段階である適当なアルコキシ酢酸エステルとシュウ酸エステルとの縮合は、水素化ナトリウム等の塩基存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
反応温度としては室温〜９０℃が好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等を使用することができる。
本工程の第２段階であるイソチオ尿素との反応は、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
反応温度としては室温〜９０℃が好ましい。
反応溶媒としては、エタノール等を使用することができる。
第２工程
本工程は、式（Ｆ）で示される化合物から式（Ｇ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第１工程と同様に行うことができる。
第３工程
本工程は、式（Ｇ）で示される化合物から式（Ｈ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、エステルの加水分解と続く１級アミンとの縮合反応である。
本工程の第１段階であるエステルの加水分解は、水酸化リチウム等の塩基存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
反応温度としては０℃〜室温が好ましい。
反応溶媒としては、メタノール等を使用することができる。
本工程の第２段階である１級アミンとの縮合反応は、１級アミンを縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。
反応温度としては０〜９０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
第４工程
本工程は、式（Ｈ）で示される化合物から式（Ｉ）および（Ｊ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、スルフィドからスルホンへの酸化反応である。
本工程は、適当な酸化剤の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
酸化剤としては、オキソン（登録商標）、ｍ−クロロ過安息香酸等を使用することができる。
反応温度としては０℃〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応溶媒としては、オキソン（登録商標）を酸化剤として用いる場合には含水メタノールが好ましい。
第５工程
本工程は、式（Ｉ）で示される化合物から式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素求核剤によるスルホンを脱離基とする求核置換反応である。
本工程は、適当な含窒素求核剤の存在下、適当な溶媒中または無溶媒で行うことができる。必要ならば、水素化ナトリウム等の塩基を添加することもできる。
反応温度としては０〜１２０℃、好ましくは室温〜９０℃である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を使用することができる。
第６工程
本工程は、式（Ｋ）で示される化合物から式（Ｌ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第３工程と同様に行うことができる。
第７工程
本工程は、式（Ｊ）で示される化合物から式（Ｍ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第３工程と同様に行うことができる。
（Ｃ法）
【化４９】

（式中、Ｒ^１０は水酸基の保護基、Ｒ^９は置換基群Ｂより選択される置換基、Ｖ^１、Ｖ^２、およびＶ^３は（１）と同意義）
第１工程
本工程は、式（Ｎ）で示される化合物から式（Ｏ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、カルボン酸と１級アミンとの縮合反応である。
本工程は、１級アミンを縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
式（Ｎ）で示される化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５７， ３４７９ （２００１）記載の方法に従って合成することができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。
反応温度としては０〜９０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
第２工程
本工程は、式（Ｏ）で示される化合物から式（Ｐ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第３工程と同様に行うことができる。
（Ｄ法）
Ｃ環およびＤ環を有する化合物は、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓ）， １９９３， ２８２−３等の記載に基づいて得られる出発原料を用いることにより、上記（Ａ法）〜（Ｃ法）に記載の方法と同様の方法で合成することができる。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【０００７】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（試薬）
ｎ−ブチルリチウム＝１．５ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液
水素化ナトリウム＝６０％オイルサスペンジョン
（略号）
Ｅｔ＝エチル；Ｂｎ＝ベンジル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＷＳＣＤ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
実施例１
化合物Ａ−１
【化５０】

第１工程
文献 （Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ６７４６ （２００１）） 既知の化合物１ （３０２ ｍｇ， １．００ ｍｍｏｌ）に、室温で４−フルオロベンジルアミン （１．２０ ｇ） を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール （１０：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物２ （２１４ ｍｇ） を無色結晶として収率５６％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｒｔ）．第２工程
化合物２ （７６．０ ｍｇ， ０．１９９ ｍｍｏｌ） およびヨウ化ナトリウム （２３８ ｍｇ， １．５９ ｍｍｏｌ） のアセトニトリル （４ ｍｌ） 溶液に、室温でクロロトリメチルシラン （０．２００ ｍｌ， １．５８ ｍｍｏｌ） を加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール （１０：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物Ａ−１ （４６．０ ｍｇ） を無色結晶として収率８２％で得た。
融点： １５２−１５３ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｂｒｔ）．実施例１の合成法に準じ、化合物Ａ−２〜３を合成した。
【化５１】

化合物Ａ−２
融点： １８２−１８３ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．４４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ８．８５ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．２２ （１Ｈ， ｂｒｓ）．化合物Ａ−３
融点： ２１６−２１７ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｂｒｔ）．
実施例２
化合物Ａ−４
【化５２】

第１工程
文献 （Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ６７４６ （２００１）） 既知の化合物３ （５００ ｍｇ， １．７４ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド （８ ｍｌ） 溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム （８３．０ ｍｇ， ２．０８ ｍｍｏｌ） を加え、室温で２０分間攪拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン （４３４ ｍｇ， ２．０９ ｍｍｏｌ） を加え、２時間攪拌した。反応液を水に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物４ （２５８ ｍｇ） を無色油状物として収率３６％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， １．４０−１．８０ （６Ｈ， ｍ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ），３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．３５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ５，２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ５，２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ７．２０−７．５０ （５Ｈ， ｍ）．
第２工程
化合物４ （２５８ ｍｇ， ０．６１９ ｍｍｏｌ） に、室温で４−フルオロベンジルアミン （０．８００ｍｌ） を加え、２０時間攪拌した。反応混合物を２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール （１０：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物５ （５５ ｍｇ） を無色結晶として収率２１％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ５．２３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｂｒｔ）．
第３工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物５から化合物Ａ−４を得た。
融点： １５６−１５７ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １１．８８ （１Ｈ，
ｓ）．
実施例３
化合物Ａ−５
【化５３】

第１工程
文献 （Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ， ５１， ６９１ （１９３２）） 既知の化合物６ （１４．２ ｇ， ５５．５ ｍｍｏｌ） およびシュウ酸ジエチル （７．５０ ｍｌ， ５５．２ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （１００ ｍｌ） −エタノール （０．２ ｍｌ） の混合溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム （２．３７ ｇ， ５９．３ ｍｍｏｌ） を加え、室温で２３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた褐色油状物のエタノール （１００ ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムエトキシド （３．７５ ｇ， ５５．１ ｍｍｏｌ） および臭化水素酸Ｓ−エチルイソチオ尿素 （１０．２ ｇ， ５５．０ ｍｍｏｌ） を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水 （１００ ｍｌ） およびクロロホルム （１００ ｍｌ） を加え、２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル （３：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物７ （５．７８ ｇ） を黄色油状物として収率３１％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．５１ （５Ｈ， ｍ）， １１．２８ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
第２工程
化合物７ （２．７９ ｇ， ８．３４ ｍｍｏｌ） のアセトン （２５ ｍｌ） 溶液に、室温で炭酸カリウム （１．７３ ｇ， １２．５ ｍｍｏｌ） およびヨウ化メチル （０．７８０ ｍｌ， １２．５ ｍｍｏｌ） を加え、１．５時間攪拌した後、氷冷下、水 （２５ ｍｌ） を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル （５：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物８ （２．３５ ｇ） を無色油状物として収率８１％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．３９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５３ （３Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２６−７．５０ （５Ｈ， ｍ）．
第３工程
化合物８ （１．２８ ｇ， ３．６７ ｍｍｏｌ） のメタノール （１８ ｍｌ） −水（１８ ｍｌ） の混合懸濁液に、室温でオキソン（登録商標） （３．６８ ｇ， ５．９９ ｍｍｏｌ） を加え７５分間攪拌した後、５０℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水 （１８ ｍｌ） を加えることによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物９ （８４６ ｍｇ） を無色結晶として収率６１％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．５４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．６８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．４２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．４９ （５Ｈ， ｍ）．
第４工程
［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド （１７２ ｍｇ， １．２７ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（８ ｍｌ） 溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム （５１．７ ｍｇ， １．２９ ｍｍｏｌ） を加え、３０分間攪拌した後、化合物９ （４００ ｍｇ， １．０５ ｍｍｏｌ） を加え、室温で７５分間、５０℃で４５分間攪拌した。反応液に氷冷下、水 （８ ｍｌ） を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル （２：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物１０ （４４３ ｍｇ） を無色結晶として収率１００％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．６１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．６１ （３Ｈ， ｍ），２．９９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ５．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ７．２６−７．５２ （５Ｈ， ｍ）．第５工程
化合物１０ （４０１ ｍｇ， ０．９５１ ｍｍｏｌ） のメタノール （８ ｍｌ） 溶液に、室温で１ ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液を加え、２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中和した後、飽和食塩水 （１５ ｍｌ） を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られたカルボン酸の粗生成物、４−フルオロベンジルアミン （０．１３０ ｍｌ， １．１４ ｍｍｏｌ） および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （１２．７ ｍｇ， ０．０９４０ ｍｍｏｌ） のジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ） 懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （２１６ ｍｇ， １．１３ ｍｍｏｌ） を加え、３時間攪拌した。反応液に水 （３０ ｍｌ）を滴下することによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物１１ （２３８ ｍｇ） を無色結晶として収率５０％で得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．５８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ５．１２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０８ （２Ｈ， ｍ），
７．２８−７．４４ （７Ｈ， ｍ）， ８．９５ （１Ｈ， ｂｒｔ）．
第６工程
化合物１１ （２００ ｍｇ， ０．４００ ｍｍｏｌ） およびピリジン塩酸塩 （２．０ ｇ） の混合物を１８０℃で５分間攪拌した。反応混合物に放冷後、水 （１０ ｍｌ） を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さをアセト二トリルで再結晶を行い、化合物Ａ−５ （１０５ ｍｇ） を無色結晶として収率６４％で得た。
融点： ２２２−２２４ ℃ （アセトニトリル）
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｍ）， ４．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３， １５．０Ｈｚ）， ４．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３， １５．０Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．２２ （１Ｈ， ｓ）．
実施例４
化合物Ａ−６
【化５４】

第１工程
実施例３第２工程に記載の合成法に準じ、文献 （Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ６７４６ （２００１）） 既知の化合物３から化合物１２を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．３６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．２３ （２Ｈ， ｓ）， ５．３１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．２７−７．５２ （５Ｈ， ｍ）．
第２工程
実施例３第５工程に記載の合成法に準じ、化合物１２から化合物１３を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ４．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．４３ （５Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｂｒｔ）．第３工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物１３から化合物Ａ−６を得た。
融点： １５０−１５１ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １１．９５ （１Ｈ， ｓ）．実施例５
化合物Ａ−７， Ａ−８
【化５５】

第１工程
実施例３第１工程に記載の合成法に準じ、メトキシ酢酸メチル （１４） から化合物１５を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．４０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．４０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １１．０７ （１Ｈ， ｂｒｓ）．第２工程
実施例３第２工程に記載の合成法に準じ、化合物１５から化合物１６を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．４０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ４．４０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．第３工程
実施例３第５工程に記載の合成法に準じ、化合物１６から化合物１７を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｂｒｔ）．
第４工程
実施例３第３工程に記載の合成法に準じ、化合物１７から化合物１８ （収率２８％） と化合物１９ （収率４９％） を得た。
化合物１８
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．５５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．１３ （３Ｈ， ｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｂｒｔ）．
化合物１９
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．３５ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．４１ （１Ｈ， ｂｒｓ）．第５工程
化合物１８ （２５０ ｍｇ， ０．６５２ ｍｍｏｌ） に、室温でモルホリン （０．５００ ｍｌ） を加え、９０℃で１５分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水 （５ ｍｌ） を加えた後、２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール （５０：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物２０ （１３１ ｍｇ） を無色油状物として収率５３％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．１７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （４Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｂｒｔ）．第６工程
化合物２０ （１３１ ｍｇ， ０．３４８ ｍｍｏｌ） およびヨウ化ナトリウム （４１７ ｍｇ， ２．７８ ｍｍｏｌ） のアセトニトリル （５ ｍｌ） 溶液に、室温でクロロトリメチルシラン （０．３５５ ｍｌ， ２．８０ ｍｍｏｌ） を加え、４０分間攪拌した後、１６時間加熱還流した。反応液に氷冷下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液 （５ ｍｌ） を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶を行い、化合物Ａ−７ （６７．１ ｍｇ） を無色結晶として収率５３％で得た。
融点： １５８−１５９ ℃ （酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （４Ｈ， ｍ）， ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １１．７６ （１Ｈ， ｓ）．第７工程
化合物１９ （２．２７ ｇ， ７．３９ ｍｍｏｌ）の酢酸 （２０ ｍｌ） 溶液に、室温で４７％臭化水素酸水溶液 （２０ ｍｌ） を加え、７時間加熱還流した。反応液に氷冷下、２ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和することによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物Ａ−８ （１．６４ ｇ） を無色結晶として収率７６％で得た。
融点： ２８７−２８９ ℃
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ３．２３ （３Ｈ， ｓ）， ４．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ８．９３ （１Ｈ， ｂｒｔ）， ９．９２ （１Ｈ， ｂｒｓ）．実施例５の合成法に準じ、化合物Ａ−９〜１２を合成した。
【化５６】

化合物Ａ−９
融点： １５４−１５６ ℃ （酢酸エチル）
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２８ （１Ｈ， ｂｒｔ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １１．２１ （１Ｈ， ｓ）．
化合物Ａ−１０
融点： ２３７−２３９ ℃ （アセトニトリル）
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２７ （３Ｈ， ｓ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ９．１４ （１Ｈ， ｂｒｔ）．化合物Ａ−１１
融点： ２３８−２４１ ℃ （メタノール）
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．７４ （８Ｈ， ｍ）， ３．４０ （３Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．２７ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．００ （１Ｈ， ｓ）．
化合物Ａ−１２
融点： ２４９−２５０ ℃ （アセトニトリル）
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ３．２０−３．３４ （８Ｈ， ｍ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｍ），９．２２ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １１．９３ （１Ｈ， ｓ）．
実施例６
化合物Ａ−１３， Ａ−１４
【化５７】

第１工程
実施例３第１工程に記載の合成法に準じ、文献 （Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ， ５１， ６９１ （１９３２）） 既知の化合物６から化合物２０を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．４０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．３７ （２Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．５６ （８Ｈ， ｍ）， ８．１９ （２Ｈ， ｍ）， １２．７８ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
第２工程
実施例１第１工程に記載の合成法に準じ、化合物２０から化合物２１を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．６２ （１０Ｈ， ｍ）， ８．１２ （２Ｈ， ｍ）， ９．０４ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １３．１５ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
第３工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物２１から化合物Ａ−１３を得た。
融点： ２３６−２３７ ℃
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ８．２４ （２Ｈ， ｍ）， ９．６２ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．８８ （１Ｈ， ｂｒｓ）．第４工程
実施例３第２工程に記載の合成法に準じ、化合物２０から化合物２２を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．４９ （３Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．５５ （１０Ｈ， ｍ）， ８．１９ （２Ｈ， ｍ）， １２．７８ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
第５工程
実施例１第１工程に記載の合成法に準じ、化合物２２から化合物２３を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．４８ （３Ｈ， ｓ）， ４．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．３８ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５６ （７Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ，ｂｒｔ）．
第６工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物２３から化合物Ａ−１４を得た。
融点： １４１−１４２ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５５ （５Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．１５ （１Ｈ， ｓ）．
実施例６の合成法に準じ、化合物Ａ−１５〜１６を合成した。
【化５８】

化合物Ａ−１５
融点： ２４９−２５０ ℃
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．３３ （２Ｈ， ｍ）， ９．６５ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．５８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １２．９６ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
化合物Ａ−１６
融点： １５１−１５２ ℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｂｒｔ）， １２．１７ （１Ｈ， ｓ）．
実施例７
【化５９】

化合物Ａ−１７
第１工程
ｐ−トルニトリル （２４） （１１．７ ｇ， ９９．９ ｍｍｏｌ） および塩酸ヒドロキシルアンモニウム （２７．０ｇ， ３８９ ｍｍｏｌ） のエタノール （５０ ｍｌ） −水 （５０ ｍｌ） の混合溶液に、室温で炭酸カリウム （２６．８ ｇ， １９４ ｍｍｏｌ） を加え、１５分間攪拌した後、２．５時間加熱還流した。エタノールを減圧下留去した後、水を加えることによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物２５ （１３．８ ｇ） を無色結晶として収率９２％で得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ５．７１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ９．５０ （１Ｈ， ｓ）．
第２工程
化合物２５ （４．５０ ｇ， ３０．０ ｍｍｏｌ） のクロロホルム （１７ ｍｌ） 溶液に、室温でアセチレンジカルボン酸ジメチル （３．７５ ｍｌ， ３０．５ ｍｍｏｌ） を加え、４０分間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた褐色油状物のキシレン （３０ ｍｌ） 溶液を１．５時間加熱還流した後、反応液を０℃に冷却することによって析出した結晶をろ取し、減圧下加熱乾燥することによって、化合物２６ （１．９０ ｇ） を無色結晶として収率２４％で得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， １０．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １２．８１ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
第３工程
化合物２６ （１．９０ ｇ， ７．３０ ｍｍｏｌ） のジメチルホルムアミド （１５ ｍｌ） 溶液に、室温で炭酸カリウム （３．０５ ｇ， ２２．１ ｍｍｏｌ） およびヨウ化メチル （１．４０ ｍｌ， ２２．５ ｍｍｏｌ） を加え、２３時間攪拌した後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル （１：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物２７ （６９０ ｍｇ） を無色油状物として収率３３％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
第４工程
化合物２７から実施例１第１工程に記載の合成法に準じ、化合物２８を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ４．３７ （２Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ８．８９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
第５工程
化合物２８から実施例５第６工程に記載の合成法に準じ、化合物Ａ−１７を得た。
融点： １８１−１８２ ℃
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３１ （３Ｈ， ｓ）， ４．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ９．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １２．４２ （１Ｈ， ｓ）．
実施例８
化合物Ｂ−１
【化６０】

第１工程
文献 （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５７， ３４７９ （２００１）） 既知の化合物２９ （３．００ ｇ， ８．９５ ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン （１．２０ ｍｌ， １０．５ ｍｍｏｌ） および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （１２３ ｍｇ， ０．９１０ ｍｍｏｌ） のジメチルホルムアミド （３０ ｍｌ） 懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （２．０６ ｇ， １０．７ ｍｍｏｌ） を加え、２．５時間攪拌した。反応液に、室温で水 （６０ ｍｌ） を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール （４０：１ ｖ／ｖ） で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物３０（２．５８ ｇ） を無色結晶として収率６５％で得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４６ （７Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｂｒｔ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
第２工程
化合物３０から実施例３第６工程に記載の合成法に準じ、化合物Ｂ−１を得た。
融点： ２５８−２６０ ℃（メタノール）
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．８２ （１Ｈ， ｂｒｓ）．実施例８の合成法に準じ、化合物Ｂ−２を合成した。
【化６１】

化合物Ｂ−２
融点： ２０８−２１０ ℃（メタノール）
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．９， ６．９Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．２９ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ ＫＣｌ， １ｍＭ ＥＤＴＡ， １０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸 （ｐＨ ７．６）） に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ ｐｍｏｌ／ｍｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ ｐｍｏｌ／ｍｌ）を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
（基質ＤＮＡ配列）
５’− Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＣＣ ＣＴＴ ＴＴＡ ＧＴＣ ＡＧＴ ＧＴＧ ＧＡＡ ＡＡＴ ＣＴＣ ＴＡＧ ＣＡＧ Ｔ−３’
３’− ＧＡＡ ＡＡＴ ＣＡＧ ＴＣＡ ＣＡＣ ＣＴＴ ＴＴＡ ＧＡＧ ＡＴＣ ＧＴＣ Ａ−５’
（ターゲットＤＮＡ配列）
５’− ＴＧＡ ＣＣＡ ＡＧＧ ＧＣＴ ＡＡＴ ＴＣＡ ＣＴ−Ｄｉｇ−３’
３’−Ｄｉｇ−ＡＣＴ ＧＧＴ ＴＣＣ ＣＧＡ ＴＴＡ ＡＧＴ ＧＡ −５’
（２）阻害率（ＩＣ_５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成： ９０ ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３， １０ ｍＭ ＮａＨＣＯ_３ ）に溶かし、濃度を ４０ μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０ ｍｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成： １３．７ ｍＭ ＮａＣｌ， ０．２７ ｍＭ ＫＣｌ， ０．４３ ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４， ０．１４ ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含むリン酸バッファー ３００ ｍｌを加え、３０ 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質ＤＮＡ溶液（２ ｐｍｏｌ／ｍｌ） ５０ ｍｌを加え、振盪下、室温で３０ 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ ｍＭ ＭＯＰＳ （ｐＨ７．２）， ７５ ｍＭ ＭｎＣｌ_２， ５０ ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ， ２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ， ５００ μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ −ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２ ｍｌ、蒸留水３９ ｍｌから調製した反応溶液５１ ｍｌを加えた。次にインテグラーゼ溶液（３０ ｐｍｏｌ）９ｍｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、希釈液（組成： ２０ ｍＭ ＭＯＰＳ （ｐＨ７．２）， ４００ ｍＭ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｅｔｅ， １ ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．１％ ＮＰ−４０， ２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ， １ ｍＭ ＤＴＴ， ４ Ｍ ｕｒｅａ）９ｍｌを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを３０ ℃で６０分インキュベート後、反応液を捨て、２５０ ｍｌのバッファーで３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：１５０ ｍＭ ＭＯＰＳ （ｐＨ７．２）， ７５ ｍＭ ＭｎＣｌ_２， ５０ ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ， ２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ， ５００ μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ −ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２ ｍｌ、蒸留水４１ ｍｌから調製した反応溶液５３ ｍｌを加える。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６ ｍｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ ６ ｍｌを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを３０ ℃で３０分インキュベート後、ターゲットＤＮＡ （５ ｐｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを３０ ℃で１０分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で２０００倍に希釈して１００ ｍｌ加え、 ３０ ℃で１時間結合させた後、０．０５ ％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ ｍＭパラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）， ５ ｍＭ ＭｇＣｌ_２， １００ ｍＭ ＮａＣｌ， １００ ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ ９．５））を１５０ ｍｌ加えて３０ ℃で２時間反応させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ ｍｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝１００［１−［（Ｃ ａｂｓ．− ＮＣ ａｂｓ．） ／ （ＰＣ ａｂｓ．− ＮＣ ａｂｓ．）］］
Ｃ ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ_５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０ ％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ ％をそれぞれ示す時、ＩＣ_５０（μｇ／ｍｌ）＝ ｘ−［（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）］となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ_５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。
【表１】

上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：

成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：

活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロッ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【０００８】
【発明の効果】
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel compound having an antiviral activity, more specifically, a nitrogen-containing heterocyclic compound having an HIV integrase inhibitory activity, and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug.
[0002]
[Prior art]
Among the viruses, human immunodeficiency virus (hereinafter abbreviated as HIV), which is a kind of retrovirus, is known to cause acquired immunodeficiency syndrome (hereinafter abbreviated as AIDS). ing. As treatments for AIDS, reverse transcriptase inhibitors (AZT, 3TC, etc.) and protease inhibitors (indinavir, etc.) have so far been mainstream, but there are side effects such as kidney damage and emergence of resistant viruses. Problems have been identified, and the development of anti-HIV drugs having a different mechanism of action is expected.
In addition, in the treatment of AIDS, it is currently reported that a multi-drug combination therapy is effective because a resistant virus easily appears (see Non-Patent Document 1). Currently, two types of anti-HIV drugs are used in clinical practice: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, but drugs with the same mechanism of action often show cross-resistance or show additional effects. There is only a need for the development of anti-HIV drugs with different mechanisms of action.
Integrase inhibitors having a 1,3-dioxobutanoic acid group or a 1,3-propanedione group in a side chain have been disclosed in Patent Documents 1, 2, 3, 4, 5, 6, and 7. It is described in.
Integrase inhibitors having a polyazanaphthalene skeleton are described in US Pat.
Other integrase inhibitors are described in US Pat.
Non-Patent Document 2 describes a 4-pyridone derivative as an iron (III) chelator.
Non-Patent Document 3 describes an actinomycin D derivative having a 4-pyridone group.
Patent Literature 15, Patent Literature 16, and Patent Literature 17 describe antibiotics having a 4-pyridone group.
Non-Patent Document 4 describes a pyrimidine derivative.
[Patent Document 1]
International Publication No. WO99 / 50245 pamphlet
[Patent Document 2]
International Publication No. WO99 / 62520 pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. WO99 / 62897 pamphlet
[Patent Document 4]
International Publication No. WO99 / 62513 pamphlet
[Patent Document 5]
International Publication WO00 / 39086 pamphlet
[Patent Document 6]
International Publication No. WO01 / 00578 pamphlet
[Patent Document 7]
International Publication WO2002 / 30426 pamphlet
[Patent Document 8]
International Publication No. WO2002 / 30930 pamphlet
[Patent Document 9]
International Publication WO2002 / 30931 pamphlet
[Patent Document 10]
International Publication No. WO2002 / 36734 pamphlet
[Patent Document 11]
International Publication WO01 / 17968 pamphlet
[Patent Document 12]
International Publication No. WO01 / 95905 pamphlet
[Patent Document 13]
International Publication WO2002 / 70491 pamphlet
[Patent Document 14]
International Publication WO2002 / 70486 pamphlet
[Patent Document 15]
International Publication No. WO88 / 06156 pamphlet
[Patent Document 16]
International Publication No. WO88 / 06588 pamphlet
[Patent Document 17]
U.S. Pat. No. 4,137,410
[Non-patent document 1]
Proceding of National Academy of Science of De United States of America (Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 1996, 93, p. 13152-13157.
[Non-patent document 2]
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2001, 9 (3), p. 563-573
[Non-Patent Document 3]
Journal of the American Chemical Society, 1994, 116 (6), p. 2243-53
[Non-patent document 4]
Journal of Heterocyclic Chemistry 1979, 16 (7), p. 1423-1424
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Under the above circumstances, development of a novel integrase inhibitor has been demanded.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies and have found that a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound, that is, a compound represented by the formula (I):
Embedded image

(Hereinafter referred to as “the compound of the present invention”), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof have been found to have an integrase inhibitory activity.
Further, the compound of the present invention and a medicament containing them are used as antiviral drugs, antiretroviral drugs, anti-HIV drugs, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T-cell leukemia virus type 1) drugs, anti-FIV The present invention has been found to be useful as a drug (Feline immunodeficiency virus: feline AIDS virus), an anti-SIV (Simian immunodeficiency virus: monkey AIDS virus) drug, particularly an anti-HIV drug, and an integrase inhibitor.
The present invention relates to a compound of the present invention, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, an antiviral drug, an anti-HIV drug, and an integrase inhibitor. , Which provide anti-HIV combinations, which are not only anti-HIV drugs, but also anti-AIDS drugs, ie, AIDS and its related clinical symptoms, such as AIDS-related complications (ARC), Systemic lymphadenopathy (PGL), Kaposi meat, carinii pneumonia, idiopathic thrombocytopenic purpura, AIDS-related neurological symptoms, such as AIDS dementia complications, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis or tropical failure It is particularly useful for the treatment of paraplegia and also anti-HIV antibody positive and HIV positive symptoms, including in asymptomatic patients.
That is, the present invention
(1) General formula (I):
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(Where:
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The ring represented by
Embedded image

(Where R ² And R ⁵ Are each independently a substituent selected from substituent group A; R ³ And R ⁴ Are each independently a substituent selected from substituent group B);
R ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle;
V ¹ And V ³ Are each independently a single bond, an optionally substituted alkylene, or an optionally substituted alkenylene;
V ² Is a single bond, an optionally substituted alkylene, an optionally substituted alkenylene, -CH (OH)-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N (R ⁶ )-, -N (R ⁶ ) SO ₂ -, -O-, -N (R ⁶ )-, -N (R ⁶ ) CO-, -CON (R ⁶ )-, -C (= O) -O-, -OC (= O)-, or -C (= O)-;
R ⁶ Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
W is an oxygen atom, a sulfur atom, -N (R ⁷ )-Or -CH ₂ -;
R ⁷ Is a hydrogen atom or alkyl;
X is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Y is hydroxy, mercapto, or amino;
Z is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Substituent group A: hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl An optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted Heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, substituted Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, and substituted The group consisting of an optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl;
Substituent group B: hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, Haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, substituted Carbamoyl, sulfamoyl, sulfamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, substituted Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted Good arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaryl Alkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted Arylsulfonyl, substituted Heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, and optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof. A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor, comprising a solvate of the above as an active ingredient.
(2) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ² And R ³ Is the same as (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition is used as an integrase inhibitor according to (1). object.
(3) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ³ , R ⁴ , And R ⁵ Is the same as (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition is used as an integrase inhibitor according to (1). object.
(4) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ³ Is the same as (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition is used as an integrase inhibitor according to (1). object.
(5) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ³ Is the same as (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition is used as an integrase inhibitor according to (1). object.
(6) W is -N (R ⁷ )-(Wherein, R ⁷ Is the same as (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition is used as an integrase inhibitor according to (1). object.
(7) V ³ -V ² -V ¹ A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor according to (1), comprising as an active ingredient a compound which is an optionally substituted alkylene, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. object.
(8) A method for preventing or treating the development of AIDS or AIDS-related complications, comprising administering the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7).
(Claim 9) Use of the compound according to any one of (1) to (7) for producing a pharmaceutical composition used as an integrase inhibitor.
(10) Formula (I):
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(Where:
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The ring represented by
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(Where R ² And R ⁵ Are each independently a substituent selected from substituent group A; R ³ And R ⁴ Are each independently a substituent selected from substituent group B);
R ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle;
V ¹ And V ³ Are each independently a single bond, an optionally substituted alkylene, or an optionally substituted alkenylene;
V ² Is a single bond, an optionally substituted alkylene, an optionally substituted alkenylene, -CH (OH)-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -SO ₂ N (R ⁶ )-, -N (R ⁶ ) SO ₂ -, -O-, -N (R ⁶ )-, -N (R ⁶ ) CO-, -CON (R ⁶ )-, -C (= O) -O-, -OC (= O)-, or -C (= O)-;
R ⁶ Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
W is an oxygen atom, a sulfur atom, -N (R ⁷ )-Or -CH ₂ -;
R ⁷ Is a hydrogen atom or alkyl;
X is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Y is hydroxy, mercapto, or amino;
Z is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Substituent group A: hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl An optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted Heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, substituted Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, and substituted The group consisting of an optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl;
Substituent group B: hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, Haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, substituted Carbamoyl, sulfamoyl, sulfamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, substituted Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted Good arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaryl Alkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted Arylsulfonyl, substituted Which may be heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl also be, and substituted consists also heteroaryl alkylsulfonyl optionally group;
Provided that the ring is A ring, R ³ Is phenyl, V ³ -V ² -V ¹ Is a single bond, and W is an oxygen atom. ¹ Is not unsubstituted imidazolyl;
Ring is B ring, R ⁵ Is methyl, V ³ -V ² -V ¹ Is a single bond, and W is -NH-, ¹ Is not unsubstituted phenyl, unsubstituted pyridyl, triazolyl, tetrahydroimidazolyl;
Ring is B ring, R ⁵ Is methyl, V ³ -V ² -V ¹ Is -CH ₂ -, And when W is -NH-, R ¹ Is not unsubstituted phenyl;
Ring is B ring, R ⁵ Is methyl, V ³ -V ² -V ¹ Is a single bond, and W is an oxygen atom. ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, or an optionally substituted cycloalkenyl), a prodrug thereof, Pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
(11) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ² And R ³ Is the same as defined in (10)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(12) W is -N (R ⁷ )-(Wherein, R ⁷ Is the same as defined in (10)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(13) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ³ , R ⁴ , And R ⁵ Is the same as defined in (10)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(14) R ⁵ Is a hydrogen atom, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(15) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ³ Is the same as defined in (10)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(16) Formula:
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The ring represented by
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(Where R ³ Is the same as defined in (10)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(17) W is -N (R ⁷ )-(Wherein, R ⁷ Is the same as defined in (10)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(18) V ³ -V ² -V ¹ Is the optionally substituted alkylene, a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(19) R ¹ Is a aryl substituted with a halogen, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(20) The compound according to (10), wherein X is an oxygen atom, Y is hydroxy, and Z is an oxygen atom, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(21) Integrase inhibition containing the compound according to any of (10) to (20) as an active ingredient, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition used as an agent.
(22) The pharmaceutical composition according to (21), which is used as an agent for preventing or treating the onset of AIDS or AIDS-related complications.
(23) A method for preventing or treating the development of AIDS or AIDS-related complications, which comprises administering the pharmaceutical composition according to (21).
(24) Use of the compound according to (21) for producing a pharmaceutical composition used as an integrase inhibitor.
[0005]
Further, the following formulas (II-1), (II-2), (II-3), and (II-4):
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(Where W, X, Y, Z, V ¹ , V ² , V ³ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , And R ⁵ Is the same as (1)), a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is also preferable as the HIV integrase inhibitor.
X is preferably an oxygen atom.
As Y, hydroxy is preferable.
As Z, an oxygen atom is preferable.
W is preferably -NH-.
Formula: -V ¹ -V ² -V ³ -R ¹ (Where V ¹ , V ² , V ³ , And R ¹ Has the same meaning as in the above (1). Examples of the group represented by the formula: ¹ , Formula: -CH ₂ -R ¹ , Formula:-(CH ₂ ) ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -OR ¹ , Formula: -CH = CH-R ¹ , Formula: -CH (OH) -R ¹ , Formula: -SR ¹ , Formula: -SO-R ¹ , Formula: -SO ₂ -R ¹ , Formula: -SO ₂ NH-R ¹ , Formula: -NHSO ₂ -R ¹ , Formula: -OR ¹ , Formula: -NH-R ¹ , Formula: -NHCO-R ¹ , Formula: -CONH-R ¹ , Formula: -C (= O) -OR ¹ , Formula: -OC (= O) -R ¹ , Formula: -CO-R ¹ , Formula: -CH = CH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH (OH) -CH ₂ -R ¹ , Formula: -S-CH ₂ -R ¹ , Formula: -SO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -SO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -SO ₂ NH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -NHSO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -O-CH ₂ -R ¹ , Formula: -NH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -NHCO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CONH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -C (= O) -O-CH ₂ -R ¹ , Formula: -OC (= O) -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH = CH-CH (OH) -R ¹ , Formula: -CH = CH-SR ¹ , Formula: -CH = CH-SO-R ¹ , Formula: -CH = CH-SO ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-SO ₂ NH-R ¹ , Formula: -CH = CH-NHSO ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-OR ¹ , Formula: -CH = CH-NH-R ¹ , Formula: -CH = CH-NHCO-R ¹ , Formula: -CH = CH-CONH-R ¹ , Formula: -CH = CH-C (= O) -OR ¹ , Formula: -CH = CH-OC (= O) -R ¹ , Formula: -CH = CH-CO-R ¹ , Formula: -CH ₂ -CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -CH (OH) -R ¹ , Formula: -CH ₂ -SR ¹ , Formula: -CH ₂ -SO-R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO ₂ NH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -NHSO ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -NH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -NHCO-R ¹ , Formula: -CH ₂ -CONH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -C (= O) -OR ¹ , Formula: -CH ₂ -OC (= O) -R ¹ , Formula: -CH ₂ -CO-R ¹ , Formula: -CH (OH) -CH = CH-R ¹ , Formula: -S-CH = CH-R ¹ , Formula: -SO-CH = CH-R ¹ , Formula: -SO ₂ -CH = CH-R ¹ , Formula: -SO ₂ NH-CH = CH-R ¹ , Formula: -NHSO ₂ -CH = CH-R ¹ , Formula: -O-CH = CH-R ¹ , Formula: -NH-CH = CH-R ¹ , Formula: -NHCO-CH = CH-R ¹ , Formula: -CONH-CH = CH-R ¹ , Formula: -C (= O) -O-CH = CH-R ¹ , Formula: -OC (= O) -CH = CH-R ¹ , Formula: -CO-CH = CH-R ¹ , Formula: -C ₃ H ₆ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -CH (OH) -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -S-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO ₂ NH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -NHSO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -O-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -NH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -NHCO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -CONH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -C (= O) -O-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -OC (= O) -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH ₂ -CO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -C ₂ H ₄ -CH = CH-R ¹ , -CH ₂ -CH = CH-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -CH (OH) -CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -S-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO ₂ -CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -SO ₂ NH-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -NHSO ₂ -CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -O-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -NH-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -NHCO-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -CONH-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -C (= O) -O-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -OC (= O) -CH = CH-R ¹ , Formula: -CH ₂ -CO-CH = CH-R ¹ , Formula: -CH = CH-C ₂ H ₄ -R ¹ , Formula: -CH = CH-CH = CH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-CH (OH) -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-S-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-SO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-SO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-SO ₂ NH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-NHSO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-O-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-NH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-NHCO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-CONH-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-C (= O) -O-CH ₂ -R ¹ , Formula: -CH = CH-OC (= O) -CH ₂ -R ¹ Or a formula: -CH = CH-CO-CH ₂ -R ¹ (Where R ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle. And the like.
In particular, the formula: -V ¹ -V ² -V ³ -R ¹ (Where V ¹ , V ² , V ³ , And R ¹ Has the same meaning as in the above (1). ) Is preferably a group represented by
1) V ¹ And V ³ Is a single bond,
2) V ¹ And V ³ Is a single bond, and V ² Is a single bond or lower alkylene (particularly -CH ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ -)
3) V ¹ And V ³ Is a single bond, and V ² Is a single bond or lower alkylene (particularly -CH ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ −) And R ¹ Is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
4) V ¹ And V ³ Is a single bond, and V ² Is -CH ₂ -Or-(CH ₂ ) ₂ -And R ¹ Is an optionally substituted aryl (particularly phenyl is preferred),
5) V ¹ Is lower alkylene; ³ Is a single bond, and V ² Is -O-,
6) V ¹ Is -CH ₂ − And V ³ Is a single bond, and V ² Is -O-, and R ¹ Is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted cycloalkyl,
7) V ¹ Is -CH ₂ − And V ³ Is a single bond, and V ² Is -O-, and R ¹ Is an optionally substituted aryl,
Is preferred.
Formula: -V ¹ -V ² -V ³ -R ¹ Preferred specific examples of the group represented by are benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-bromobenzyl, 3-bromobenzyl, -Bromobenzyl, 4-phenylbenzyl, 2-phenylethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, benzyloxy, 4-fluorobenzyloxy and the like.
R ² As a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl, substituted aralkyloxyalkyl (substituent: halogen), aryl, aralkyl, or substituted aralkyl (substituent: halogen, haloalkyl , Hydroxy, alkoxy, or aryl) are preferred.
Specifically, a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl Methyl, cyclohexylmethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzyloxyethyl, phenyl, benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 4- Trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-bromobenzyl, 3-bromobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-phenylbenzyl, 2-phenylethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, Benzyloxymethyl, 2-benzyloxyethyl, 4-fluorobenzyloxymethyl, 2- (4-fluorobenzyloxy) ethyl and the like can be mentioned.
R ³ As a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, substituted alkyl [substituent: cycloalkyl, halogen, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, amino, mono- or di-substituted amino (substituent: alkyl, etc.), heterocycle, cyano, Carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-substituted carbamoyl (substituent: alkyl, aryl, etc.), aryl, substituted aryl [substituent: alkyl, halogen, alkoxy, hydroxy, aryloxy, aralkyloxy, nitro, amino, Mono- or di-substituted amino (substituent: acyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl, alkyl, etc.), heterocycle, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-substituted car Moyl (substituent: alkyl, aryl, etc.), heterocyclecarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, etc.], heteroaryl, substituted heteroaryl (substituent: alkyl, arylsulfonyl, etc.), cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono Or disubstituted carbamoyl (substituent: alkyl, aryl, etc.), heterocycle carbonyl, heterocycle carbonyl, heterocycle, substituted heterocycle [substituent: oxoalkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl (substituent: haloalkyl) , Halogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, etc.), heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, etc.], amino, substituted amino [substituent: oxamoyl, substituted oxa] Yl (substituents: alkyl, aralkyl, aryl, etc.), acyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl, and alkyl or the like] is. As the heterocycle in the substituted heterocycle, piperazino is preferable.
Specifically, a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl Methyl, cyclohexylmethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, phenoxymethyl, benzyloxymethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, pyrrolidinomethyl, morpholinomethyl, piperidinomethyl, diphenylmethyl, phenyl, o-tolyl, m-tolyl, p- Tolyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromo Phenyl, 4-bromophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-phenoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 4-phenoxy Phenyl, 2-benzyloxyphenyl, 3-benzyloxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-acetylaminophenyl, 3-acetylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 2-benzoylaminophenyl, 3-benzoylaminophenyl, 4-benzoylaminophenyl, 2-methylsulfonylaminophenyl, 3-methyls Phonylaminophenyl, 4-methylsulfonylaminophenyl, 2-phenylsulfonylaminophenyl, 3-phenylsulfonylaminophenyl, 4-phenylsulfonylaminophenyl, 2- (N-methylsulfonyl-N-methylamino) phenyl, 3- (N-methylsulfonyl-N-methylamino) phenyl, 4- (N-methylsulfonyl-N-methylamino) phenyl, 2- (N-methylsulfonyl-N-ethylamino) phenyl, 3- (N-methylsulfonyl) -N-ethylamino) phenyl, 4- (N-methylsulfonyl-N-ethylamino) phenyl, 2- (N-methylsulfonyl-N-phenylamino) phenyl, 3- (N-methylsulfonyl-N-phenylamino ) Phenyl, 4- (N-methylsulfonyl-N-phenyla) Mino) phenyl, 2- (N-phenylsulfonyl-N-methylamino) phenyl, 3- (N-phenylsulfonyl-N-methylamino) phenyl, 4- (N-phenylsulfonyl-N-methylamino) phenyl, 2 -(N-phenylsulfonyl-N-ethylamino) phenyl, 3- (N-phenylsulfonyl-N-ethylamino) phenyl, 4- (N-phenylsulfonyl-N-ethylamino) phenyl, 2- (N-phenyl Sulfonyl-N-phenylamino) phenyl, 3- (N-phenylsulfonyl-N-phenylamino) phenyl, 4- (N-phenylsulfonyl-N-phenylamino) phenyl, 2- (N-acetyl-N-methylamino) ) Phenyl, 3- (N-acetyl-N-methylamino) phenyl, 4- (N-acetyl-N- 2-amino) phenyl, 2- (N-acetyl-N-ethylamino) phenyl, 3- (N-acetyl-N-ethylamino) phenyl, 4- (N-acetyl-N-ethylamino) phenyl, 2- (N -Acetyl-N-phenylamino) phenyl, 3- (N-acetyl-N-phenylamino) phenyl, 4- (N-acetyl-N-phenylamino) phenyl, 2- (N-benzoyl-N-methylamino) Phenyl, 3- (N-benzoyl-N-methylamino) phenyl, 4- (N-benzoyl-N-methylamino) phenyl, 2- (N-benzoyl-N-ethylamino) phenyl, 3- (N-benzoyl) -N-ethylamino) phenyl, 4- (N-benzoyl-N-ethylamino) phenyl, 2- (N-benzoyl-N-phenylamino) phenyl 3- (N-benzoyl-N-phenylamino) phenyl, 4- (N-benzoyl-N-phenylamino) phenyl, 2-methylaminophenyl, 3-methylaminophenyl, 4-methylaminophenyl, 2-ethylamino Phenyl, 3-ethylaminophenyl, 4-ethylaminophenyl, 2-phenylaminophenyl, 3-phenylaminophenyl, 4-phenylaminophenyl, 2-dimethylaminophenyl, 3-dimethylaminophenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-diethylaminophenyl, 3-diethylaminophenyl, 4-diethylaminophenyl, 2-pyrrolidinophenyl, 3-pyrrolidinophenyl, 4-pyrrolidinophenyl, 2-morpholinophenyl, 3-morpholinophenyl, 4-morpholinophenyl, 2-morpholinophenyl Piperi Dinophenyl, 3-piperidinophenyl, 4-piperidinophenyl, 2-carboxyphenyl, 3-carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 2 -Carbamoylphenyl, 3-carbamoylphenyl, 4-carbamoylphenyl, 2-methylaminocarboxyphenyl, 3-methylaminocarboxyphenyl, 4-methylaminocarboxyphenyl, 2-ethylaminocarboxyphenyl, 3-ethylaminocarboxyphenyl, -Ethylaminocarboxyphenyl, 2-phenylaminocarboxyphenyl, 3-phenylaminocarboxyphenyl, 4-phenylaminocarboxyphenyl, 2-dimethylaminocarbonyl Phenyl, 3-dimethylaminocarbonylphenyl, 4-dimethylaminocarbonylphenyl, 2-diethylaminocarbonylphenyl, 3-diethylaminocarbonylphenyl, 4-diethylaminocarbonylphenyl, 2-pyrrolidinocarbonylphenyl, 3-pyrrolidinocarbonylphenyl, 4- Pyrrolidinocarbonylphenyl, 2-morpholinocarbonylphenyl, 3-morpholinocarbonylphenyl, 4-morpholinocarbonylphenyl, 2-piperidinocarbonylphenyl, 3-piperidinocarbonylphenyl, 4-piperidinocarbonylphenyl, 2-biphenyl , 3-biphenyl, 4-biphenyl, 2-acetylphenyl, 3-acetylphenyl, 4-acetylphenyl, 2-benzoylphenyl, 3-benzoylphenyl 4-benzoylphenyl, naphthalen-1-yl, naphthalen-2-yl, 2-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-quinolinyl, 3 -Quinolinyl, 2- (1,5-dimethyl) pyrolinyl, 2- (1-phenylsulfonyl) pyrolinyl, cyano, carboxyl, methoxycarbonyl, carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylamino Carbonyl, pyrrolidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, cyanomethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl, methylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylmethyl, Phenylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, diethylaminocarbonylmethyl, pyrrolidinocarbonylmethyl, morpholinocarbonylmethyl, piperidinocarbonylmethyl, N-methyl-N-dimethylaminooxalylamino, pyrrolidino, morpholino, piperidino, 2-oxopyrrolidino , 2-oxopiperidino, 2,5-dioxopyrrolidino, 2,5-dioxopiperidino, 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindolino, 1,1-dioxoisothiazolidino, , 1-Dioxo- [1,2] -thiadiano, piperazino, N-methylpiperazino, N-ethylpiperazino, N-benzylpiperazino, N-cyclohexylpiperazino, N-diphenylmethylpiperazino, N-phenylpiperazi No, N- (3- (Trifluoromethylphenyl) piperazino, N- (2-fluorophenyl) piperazino, N- (4-fluorophenyl) piperazino, N- (o-tolyl) piperazino, N- (m-tolyl) piperazino, N- (p- Tolyl) piperazino, N- (2-chlorophenyl) piperazino, N- (3-chlorophenyl) piperazino, N- (4-chlorophenyl) piperazino, N- (2-methoxyphenyl) piperazino, N- (3-methoxyphenyl) piperazino N- (4-methoxyphenyl) piperazino, N- (2-hydroxyphenyl) piperazino, N- (3-hydroxyphenyl) piperazino, N- (4-hydroxyphenyl) piperazino, N- (2-pyridylpiperazino) ), N- (4-pyridylpiperazino), N-ethoxycarbonylpiperazino N-(2-furoyl) piperazino, N- acetyl-piperazino and the like are preferable.
R ⁴ Are preferably a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl and the like. Specific examples include a hydrogen atom, methyl, ethyl, phenyl, benzyl and the like.
R ⁵ Are preferably a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl and the like. Specific examples include a hydrogen atom, methyl, ethyl, phenyl, benzyl and the like.
The terms used in the present specification are described below. Each term alone or together with other terms has the same meaning.
"Alkylene" means a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. . Preferably, it is a linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene.
“Lower alkylene” means a straight or branched alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and includes, for example, methylene, ethylene, and trimethylene.
"Alkenylene" means a straight-chain or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds in the above "alkylene", for example, vinylene, propenylene or butenylene. No. Preferably, it is a linear alkenylene having 2 to 3 carbon atoms, for example, vinylene or propenylene.
“Alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Preferably, it is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-neutral Pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl.
“Alkenyl” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkyl”, for example, vinyl, 1-propenyl, 2 -Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
“Aryl” is a monocyclic aromatic hydrocarbon group (phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.). Preferably, phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) is used.
“Heteroaryl” means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
The monocyclic aromatic heterocyclic group is a substitutable optional group derived from a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring. Means a group which may have a bond at the position.
The fused aromatic heterocyclic group is a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring, has 1 to 4 5 to 8 A group which is condensed with a 5-membered aromatic carbocycle or another 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring and which may have a bond at any substitutable position.
“Heteroaryl” includes, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl) ), Imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazolyl-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (for example, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (for example, 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (for example, 3-isoxazolyl) , 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), thiazolyl (for example, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (for example, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (for example, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (for example, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanil (for example, 3-furazanyl) ), Pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), benzofuryl (eg, 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl), benzothienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [b] thienyl), benzimidazolyl (eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl), dibenzofuryl, Benzoxazolyl, quinoxalyl (for example, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (for example, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl) , Quinazolyl (for example, 2-quinazolinyl, 4- Nazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl) ), Phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl) ), Prill, pteridinyl (eg, 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (eg, 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4- Acridinil, 9 Acridinyl), indolyl (eg, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg, 1-phenadinyl, 2-phenazinyl) Or phenothiazinyl (eg, 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl) and the like.
“Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it is C3-C6 cycloalkyl, for example, cyclopentyl and cyclohexyl.
“Cycloalkenyl” means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl (eg, , 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexene) -1-yl), cycloheptenyl (eg, 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg, 1-cyclooctenyl) and the like. Particularly, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl and 3-cyclohexen-1-yl are preferred.
“Heterocycle” means a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position and having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, for example, 1- Pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, Morpholino, tetrahydropyranyl, , 1-dioxo - [1,2] - Chiajianano the like. The “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic.
The alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. . Particularly, methoxy and ethoxy are preferred.
"Alkoxycarbonyl" means a carbonyl substituted by the above "alkoxy", for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. No.
“Alkoxyalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxy Examples include methyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-butoxyethyl, isobutoxyethyl, tert-butoxyethyl and the like.
“Alkynyl” means alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-alkynyl Butynyl, 3-butynyl and the like.
“Alkylsulfonyl” means a sulfonyl substituted by the above “alkyl”, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butyl Sulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl, n-octylsulfonyl, n-nonyl Sulfonyl, n-decylsulfonyl and the like.
"Optionally substituted amino" refers to substituted or unsubstituted amino.
"Optionally substituted carbamoyl" refers to substituted or unsubstituted carbamoyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted amino” and “optionally substituted carbamoyl” include alkyl (eg, methyl, ethyl, dimethyl and the like), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyethyl and the like), Acyl (eg, formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), hydroxy, alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), arylsulfonyl optionally substituted with alkyl (eg, Benzenesulfonyl, toluenesulfonyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, etc.), alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene), aryl optionally substituted with alkyl (eg, phenyl, trityl, etc.) and the like. It is below.
In the case of "optionally substituted amino", two substituents of the amino group may form a nitrogen-containing heterocycle which may contain a sulfur atom in the ring together with an adjacent nitrogen atom, The ring may be substituted with oxo.
“Alkylthio” means a group in which the above “alkyl” has been substituted by a sulfur atom, and includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n- Pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, n-hexylthio, isohexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, n-nonylthio, n-decylthio and the like. Preferably, it is a group in which an alkyl having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a sulfur atom.
"Alkylthioalkyl" means the above "alkyl" substituted by the above "alkylthio", for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, n-butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, sec-butylthiomethyl, tert-butylthiomethyl, n-pentylthiomethyl, isopentylthiomethyl, neopentylthiomethyl, tert-pentylthiomethyl, n-hexylthiomethyl, isohexylthiomethyl, n -Heptylthiomethyl, n-octylthiomethyl, n-nonylthiomethyl, n-decylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthioethyl, n-propylthioethyl, isopropylthioethyl, n-butylthioethyl, isobutylthioethyl, sec-butylthioethyl Tert-butylthioethyl, n-pentylthioethyl, isopentylthioethyl, neopentylthioethyl, tert-pentylthioethyl, n-hexylthioethyl, isohexylthioethyl, n-heptylthioethyl, n-octylthioethyl, n-nonylthioethyl, n-decylthioethyl and the like. Preferably, it is C1-C2 alkyl substituted by C1-C6 alkylthio.
“Haloalkyl” means the above “alkyl” substituted with one or more halogen. Particularly, an alkyl halide having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and examples thereof include trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, 1,1-dichloroethyl, and 2,2,2-trichloroethyl.
“Haloalkoxy” means a group in which the above “haloalkyl” has been replaced by an oxygen atom, and includes, for example, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, 1,1-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy and the like. No.
"Haloalkoxyalkyl" means the above "alkyl" substituted by the above "haloalkoxy", for example, trifluoromethoxymethyl, chloromethoxymethyl, dichloromethoxymethyl, 1,1-dichloroethoxymethyl, 2,2,2 2-trichloroethoxymethyl, trifluoromethoxyethyl, chloromethoxyethyl, dichloromethoxyethyl, 1,1-dichloroethoxyethyl, 2,2,2-trichloroethoxyethyl and the like.
"Acyl" means carbonyl substituted by the above "alkyl" and carbonyl substituted by the above "aryl", for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl, benzoyl and the like. Is mentioned.
“Alkylcarbonyl” means a carbonyl substituted by the above “alkyl” and includes, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl and the like.
"Alkylcarbonyloxy" means a group in which the above "alkylcarbonyl" is substituted by an oxygen atom, and includes acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, Noyloxy, lauroyloxy and the like can be mentioned.
“Aralkyl” means the above “alkyl” substituted by 1 to 3 above “aryl”, such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) Is mentioned.
"Heteroaralkyl" means the above "alkyl" substituted by 1 to 3 of the above "heteroaryl", and a heteroaralkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion is particularly preferable. Particularly, a heteroaralkyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl portion is preferable. For example, furylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, oxazolylmethyl, isoxal Zolylmethyl, thiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyridylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, furazanylmethyl, pyrazinylmethyl, oxadiazolylmethyl, benzofurylmethyl, benzothienylmethyl, benzimidazolylmethyl, dibenzo Furylmethyl, benzoxazolylmethyl, quinoxalylmethyl, cinnolinylmethyl, quinazolylmethyl, quinolylmethyl, phthalazinylmethyl, isoquinolylmethyl, prillmethyl, peptidyl Dinylmethyl, carbazolylmethyl, phenanthridinylmethyl, acridinylmethyl, indolylmethyl, isoindolylmethyl, fanadinylmethyl, phenothiadinylmethyl, furylethyl, thienylethyl, pyrrolylethyl, imidazolylethyl, pyrazolylethyl, Triazolylethyl, tetrazolylethyl, oxazolylethyl, isoxazolylethyl, thiazolylethyl, thiadiazolylethyl, isothiazolylethyl, pyridylethyl, pyridazinylethyl, pyrimidinylethyl, frazanylethyl, pyrazinylethyl, oxa Diazolylethyl, benzofurylethyl, benzothienylethyl, benzimidazolylethyl, dibenzofurylethyl, benzoxazolylethyl, quinoxalylethyl, cinnolinylethyl, Nazolylethyl, quinolylethyl, phthalazinylethyl, isoquinolylethyl, prillethyl, pteridinylethyl, carbazolylethyl, phenanthridinylethyl, acridinylethyl, indolylethyl, isoindolylethyl, fanadinylethyl Or phenothiazinylethyl and the like.
And the like.
In addition, “aryloxy”, “heteroaryloxy”, “arylthio”, “heteroarylthio”, “aralkyloxy”, “heteroaralkyloxy”, “aralkylthio”, “heteroaralkylthio”, “aryloxyalkyl” , “Heteroaryloxyalkyl”, “arylthioalkyl”, “heteroarylthioalkyl”, “arylsulfonyl”, “heteroarylsulfonyl”, “aralkylsulfonyl” and “aryl”, “aralkyl” in “heteroaralkylsulfonyl” "," Heteroaryl "," heteroaralkyl "and" alkyl "are as defined above.
"Optionally substituted alkylene", "optionally substituted alkenylene", "optionally substituted alkyl", "optionally substituted alkenyl", "optionally substituted aryl", "Optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted cycloalkyl", "optionally substituted cycloalkenyl", "optionally substituted heterocycle", "optionally substituted "Good aralkyl", "optionally substituted heteroaralkyl", "optionally substituted aryloxy", "optionally substituted heteroaryloxy", "optionally substituted arylthio", "substituted Optionally substituted heteroarylthio "," optionally substituted aralkyloxy "," optionally substituted heteroaralkyl " Xy "," optionally substituted aralkylthio "," optionally substituted heteroaralkylthio "," optionally substituted aryloxyalkyl "," optionally substituted heteroaryloxyalkyl " , "Optionally substituted arylthioalkyl", "optionally substituted heteroarylthioalkyl", "optionally substituted arylsulfonyl", "optionally substituted heteroarylsulfonyl", " When `` aralkylsulfonyl which may be substituted '' and `` heteroaralkylsulfonyl which may be substituted '' have a substituent, the same or different 1 to 4 substituents may be substituted at any position. . These substituents can be arbitrarily selected as long as they do not interfere with the integrase inhibitory activity, similarly to the groups selected from the above-mentioned substituent group B.
Examples of the substituent include, for example, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CCl ₃ Etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkenyloxy (eg, vinyloxy, allyloxy, etc.), alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, nitroso, substituted Amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino, etc.), aralkylamino (eg, Benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, etc.), azide, aryl (eg, phenyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), cyano, isocyano, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkyl Sulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl (eg, alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, etc.), etc.), sulfamoyl, acyl (eg, formyl, acetyl, etc.) , Formyloxy, haloformyl, oxaro, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, sulfamino, hydrazino, a De, ureido, amidino, guanidino, phthalimido, oxo, and the like.
R ¹ `` Optionally substituted aryl '', `` optionally substituted heteroaryl '', `` optionally substituted cycloalkyl '', `` optionally substituted cycloalkenyl '', `` optionally substituted Among the substituents of the “good heterocycle”, among the substituents exemplified above, particularly, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF <sub>3</sub> , CH <sub>2</sub> CF <sub>3</sub> , CH <sub>2</sub> CCl <sub>3</sub> Etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl) , Alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, optionally substituted amino (e.g., alkylamino (e.g., Methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino, etc.), aralkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, etc.), azide, ant (Eg, phenyl), aralkyl (eg, benzyl), cyano, mercapto, alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, Acyl (for example, formyl, acetyl and the like), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureide, amidino, guanidino, oxo and the like are preferred. Particularly, alkyl, haloalkyl, halogen (especially F, Cl, Br), alkoxy (especially methoxy), oxo and the like are preferable, and mono-substitution and di-substitution are preferable.
V <sup>1</sup> , V <sup>2</sup> And V <sup>3</sup> Examples of the substituent of the “alkylene which may be substituted” and the “alkenylene which may be substituted” include, among the substituents exemplified above, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (eg, CF <sub>3</sub> , CH <sub>2</sub> CF <sub>3</sub> , CH <sub>2</sub> CCl <sub>3</sub> Etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), and optionally substituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino , Ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino, etc.), aralkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, etc.), aryl (eg, Nil, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), cyano, mercapto, alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, acyl (eg, Formyl, acetyl and the like), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like.
When a group selected from Substituent Group A and Substituent Group B is “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “substituted Optionally substituted cycloalkenyl "," optionally substituted heterocycle "," optionally substituted aralkyl "," optionally substituted heteroaralkyl "," optionally substituted aryloxy " , "Optionally substituted heteroaryloxy", "optionally substituted arylthio", "optionally substituted heteroarylthio", "optionally substituted aralkyloxy", "substituted Optionally substituted heteroaralkyloxy "," optionally substituted aralkylthio "," optionally substituted heteroaralkylthio ", Optionally substituted aryloxyalkyl "," optionally substituted heteroaryloxyalkyl "," optionally substituted arylthioalkyl "," optionally substituted heteroarylthioalkyl "," substituted Optionally substituted arylsulfonyl '', `` optionally substituted heteroarylsulfonyl '', `` optionally substituted aralkylsulfonyl '' and `` optionally substituted heteroaralkylsulfonyl '', And among the substituents exemplified above, particularly, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CCl ₃ Etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl) , Alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, optionally substituted amino (e.g., alkylamino (e.g., Methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino, etc.), aralkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, etc.), azide, ant (Eg, phenyl), aralkyl (eg, benzyl), cyano, mercapto, alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, Acyl (for example, formyl, acetyl and the like), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureide, amidino, guanidino, oxo and the like are preferred. Particularly, alkyl, haloalkyl, halogen (especially F, Cl, Br), alkoxy (especially methoxy), oxo and the like are preferable, and mono-substitution and di-substitution are preferable.
The present invention includes the compounds, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts and their solvates. All theoretically possible tautomers, geometric isomers and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention that have chemically or metabolically degradable groups and are compounds that become pharmaceutically active compounds of the present invention in vivo upon solvolysis or under physiological conditions. Methods for selecting and making suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
It is known that HIV proliferates actively in the lymph nodes even in the asymptomatic stage, and in the case of converting the compound of the present invention into a prodrug, a lymphotropic prodrug is preferable. In addition, AIDS encephalopathy is a disease caused by HIV, and a brain-directed prodrug is preferable for converting the compound of the present invention into a prodrug. As these lymphotropic prodrugs and brain-directed prodrugs, prodrugs having enhanced lipophilicity as described below are preferable.
When the compound of the present invention has a carboxy, an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate alcohol, or an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate amine Prodrugs such as amide derivatives are exemplified. Particularly preferred esters as prodrugs include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, N, N-diethylglycolamide ester and the like. No.
When the compound of the present invention has hydroxy, a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified. Particularly preferred acyloxy as a prodrug is —O (＝ O) —CH ₃ , -OC (= O) -C ₂ H ₅ , -OC (= O)-(tert-Bu), -OC (= O) -C _Fifteen H ₃₁ , -OC (= O)-(m-COONa-Ph), -OC (= O) -CH ₂ CH ₂ COONa, -O (C = O) -CH (NH ₂ ) CH ₃ , -OC (= O) -CH ₂ -N (CH ₃ ) ₂ And the like.
When the compound of the present invention has an amino, a prodrug such as an amide derivative produced by reacting the compound having an amino with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride is exemplified. Amides particularly preferred as prodrugs include -NHC (= O)-(CH ₂ ) ₂₀ CH ₃ , -NHC (= O) -CH (NH ₂ ) CH ₃ And the like.
In particular, in the compound of the present invention, prodrug formation can also be achieved by chemically modifying the substituent Y. For example, Y may be subjected to acylation or the like to test whether or not Y is converted to the compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Thus, compounds wherein Y is a substituent other than hydroxy, mercapto or amino, but which is converted to hydroxy, mercapto or amino by solvolysis or under physiological conditions, are prodrugs of the invention, Included in the invention. For example, a compound that is converted to the compound of the present invention in a phosphate buffer (pH 7.4) -ethanol or in plasma is a prodrug of the compound of the present invention.
Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention include, as basic salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt; Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt; Heterocyclic aromatic amine salts such as isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethylammonium salts, benzyltributylammonium salts, methyltrioctylammonium salts Quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium salts; arginine salts, basic amino acid salts such as lysine salts. Examples of the acid salt include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, and the like. Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
Also, solvates and various solvates of the compound of the present invention are within the scope of the present invention, and include, for example, monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
The term “inhibition” means that the compound of the present invention suppresses the action of integrase.
The term "pharmaceutically acceptable" means not prophylactically or therapeutically harmful.
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
A typical general production method of the compound of the present invention will be described below.
Representative production methods are described below, but the present invention is not particularly limited to these production methods, and the compounds of the present invention can be produced by other production methods.
(Method A)
Embedded image

(Where Et is ethyl, R ⁸ Is a protecting group for a hydroxyl group, R ⁹ Is a substituent selected from substituent group B; ¹ , V ² , V ³ , And R ² Is equivalent to (1))
First step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (B) from a compound represented by the formula (A). That is, it is an alkylation reaction of the nitrogen atom of pyrimidinone.
The compound represented by the formula (A) is described in Inorg. Chem. , 40, 6746 (2001).
This step is carried out in an appropriate solvent in the presence of a base such as sodium hydride and potassium carbonate in an alkylating agent (R ² X, X = Cl, Br, I, etc.).
The reaction temperature is 0 ° C to 120 ° C, preferably room temperature to 90 ° C.
As the reaction solvent, for example, dimethylformamide, acetone, tetrahydrofuran and the like can be used.
Second step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (C) from a compound represented by the formula (B). That is, a conversion reaction from an ester to an amide.
This step can be performed by reacting with a suitable primary amine without a solvent or in a suitable solvent.
The reaction temperature is from room temperature to 180 ° C, preferably from room temperature to 110 ° C.
As a reaction solvent, ethanol, 1,4-dioxane, or the like can be used.
Third step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (D) from a compound represented by the formula (C). That is, it is a step of deprotecting a protecting group for a phenolic hydroxyl group.
This step can be performed by heating in a suitable solvent in the presence of a trialkylsilyl halide and an alkali metal iodide.
As the trialkylsilyl halide, trimethylsilyl chloride can be used.
As the alkali metal iodide, for example, NaI and KI can be used.
The reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C.
As the reaction solvent, a polar solvent is preferable, and for example, acetonitrile and the like can be used.
In addition, this process can be performed under heating using hydrogen bromide / acetic acid. As the hydrogen bromide / acetic acid, a 47% aqueous solution of hydrogen bromide / acetic acid is preferred.
This step can also be performed using pyridinium chloride at 150 to 220 ° C.
(Method B)
Embedded image

(Where Et is ethyl, R ¹⁰ Is a protecting group for a hydroxyl group, R ⁹ Is a substituent selected from substituent group B; ¹ , V ² , V ³ , And R ² Is equivalent to (1))
First step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (F) from a compound represented by the formula (E). That is, a pyrimidinone ring forming step by condensation of an alkoxyacetic acid ester and an oxalic acid ester, followed by reaction with isothiourea.
The compound represented by the formula (E) is described in Bull. Soc. Chim. France, 51, 691 (1932).
The condensation of an appropriate alkoxyacetic acid ester and an oxalic acid ester, which is the first step of this step, can be performed in an appropriate solvent in the presence of a base such as sodium hydride.
The reaction temperature is preferably from room temperature to 90 ° C.
As a reaction solvent, tetrahydrofuran or the like can be used.
The reaction with isothiourea, which is the second step of this step, can be performed in a suitable solvent in the presence of a base such as sodium ethoxide.
The reaction temperature is preferably from room temperature to 90 ° C.
Ethanol or the like can be used as the reaction solvent.
Second step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (G) from a compound represented by the formula (F). It can be performed in the same manner as in the first step of Method A.
Third step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (H) from a compound represented by the formula (G). That is, hydrolysis of the ester followed by condensation with the primary amine.
The hydrolysis of the ester, which is the first step of this step, can be performed in a suitable solvent in the presence of a base such as lithium hydroxide.
The reaction temperature is preferably from 0 ° C. to room temperature.
As a reaction solvent, methanol or the like can be used.
The condensation reaction with the primary amine, which is the second step of the present step, can be carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent.
As the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride can be used. If necessary, a reagent such as 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide can be added.
The reaction temperature is 0 to 90 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
As the reaction solvent, a wide range of aprotic solvents can be used, and tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like are preferable.
4th process
This step is a step of producing the compounds represented by the formulas (I) and (J) from the compound represented by the formula (H). That is, an oxidation reaction from sulfide to sulfone.
This step can be performed in a suitable solvent in the presence of a suitable oxidizing agent.
Oxone (registered trademark), m-chloroperbenzoic acid and the like can be used as the oxidizing agent.
The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
When oxone (registered trademark) is used as the oxidizing agent, hydrated methanol is preferable as the reaction solvent.
Fifth step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (K) from a compound represented by the formula (I). That is, it is a nucleophilic substitution reaction using sulfone as a leaving group by a nitrogen-containing nucleophile.
This step can be performed in the presence of a suitable nitrogen-containing nucleophile in a suitable solvent or without a solvent. If necessary, a base such as sodium hydride can be added.
The reaction temperature is 0 to 120 ° C, preferably room temperature to 90 ° C.
As a reaction solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like can be used.
6th process
This step is a step of producing a compound represented by the formula (L) from a compound represented by the formula (K). It can be performed in the same manner as in the third step of Method A.
7th process
This step is a step of producing a compound represented by the formula (M) from a compound represented by the formula (J). It can be performed in the same manner as in the third step of Method A.
(Method C)
Embedded image

(Where R ¹⁰ Is a protecting group for a hydroxyl group, R ⁹ Is a substituent selected from substituent group B; ¹ , V ² , And V ³ Is equivalent to (1))
First step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (O) from a compound represented by the formula (N). That is, it is a condensation reaction between a carboxylic acid and a primary amine.
This step can be performed using a primary amine in the presence of a condensing agent in a suitable solvent.
The compound represented by the formula (N) can be synthesized according to the method described in Tetrahedron, 57, 3479 (2001).
As the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride can be used. If necessary, a reagent such as 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide can be added.
The reaction temperature is 0 to 90 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
As the reaction solvent, a wide range of aprotic solvents can be used, and tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like are preferable.
Second step
This step is a step of producing a compound represented by the formula (P) from a compound represented by the formula (O). It can be performed in the same manner as in the third step of Method A.
(Method D)
Compounds having a C ring and a D ring are described in J. Am. Chem. By using the starting material obtained based on the description in Research (S), 1993, 282-3, etc., it can be synthesized by the same method as described in the above (Method A) to (Method C).
Next, the method of using the compound of the present invention will be described.
The compound of the present invention is useful, for example, as a drug such as an antiviral drug. The compound of the present invention has a remarkable inhibitory effect on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by a virus that produces at least integrase and proliferates at the time of infection in animal cells. For example, retroviruses (eg, HIV-1, It is useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc., and is useful as an anti-HIV drug and the like.
The compounds of the present invention can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different mechanisms of action, such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors. Particularly, at present, no anti-integrase inhibitor has been put on the market, and it is useful to use the compound of the present invention in combination with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor in combination therapy.
Further, the above-mentioned use includes not only a combination drug for anti-HIV but also a combination drug such as cocktail therapy for increasing the anti-HIV activity of another anti-HIV drug.
Further, the compound of the present invention may be used in the field of gene therapy to prevent the spread of retroviral vector infection to a tissue other than the target tissue when using a retroviral vector based on HIV or MLV. Can be. In particular, in the case where a cell or the like is infected with a vector in a test tube and then returned to the body, if the compound of the present invention is administered in advance, unnecessary infection in the body can be prevented.
The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, the compound of the present invention can be prepared by any of the usual preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules and capsules; liquid preparations; oily suspensions; It can also be used as a dosage form. In the case of parenteral administration, the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection and nasal drops. In the preparation, conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be optionally used. In addition, as an anti-HIV drug, an oral preparation is particularly preferable.
The formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The formulations of the compounds of the present invention are prepared by known procedures using well-known, readily available ingredients.
In preparing pharmaceutical compositions of the compounds of the present invention, the active component may be mixed with or diluted with a carrier or placed in a carrier in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. . When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle, and may be tablets, pills, powders, lozenges, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. Syrups, aerosols (solids in liquid medium), ointments and contain, for example, up to 10% of the active compound. The compound of the present invention is preferably formulated before administration.
Any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation. In such formulations, the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid. For example, for intravenous injection, the compound of the present invention is dissolved in a 4% dextrose / 0.5% sodium citrate aqueous solution to a concentration of 2 mg / ml. Solid formulations include powders, tablets and capsules. A solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, tablet disintegrants, and capsules. Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate, lactose with disintegrants such as corn starch, alginic acid, and / or binders such as gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc. And suitable excipients such as calcium phosphate.
In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. Powders and tablets contain from about 1% to about 99% by weight of the active compound, a novel compound of the present invention. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter.
Liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both. The active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example, aqueous propylene glycol. Other compositions can be prepared by dispersing the finely divided active component in aqueous starch, sodium carboxymethyl cellulose solution, or a suitable oil.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the method of administration, the age, weight, condition and type of disease of the patient. .1 mg to 1000 mg may be administered in divided doses, if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg per adult day is administered.
[0007]
【Example】
Examples of the present invention will be described below. The reaction was usually performed in a nitrogen stream, and the reaction solvent used was dried with molecular sieves or the like. The extract was dried with sodium sulfate or magnesium sulfate.
(reagent)
n-butyllithium = 1.5mol / l hexane solution
Sodium hydride = 60% oil suspension
(Abbreviation)
Et = ethyl; Bn = benzyl; MeOH = methanol; EtOH = ethanol; DMF = N, N-dimethylformamide; THF = tetrahydrofuran; DMSO = dimethylsulfoxide; HOBt = 1-hydroxybenzotriazole; WSCD = 1-ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
Example 1
Compound A-1
Embedded image

First step
Literature (Inorg. Chem., 40, 6746 (2001)) To a known compound 1 (302 mg, 1.00 mmol) was added 4-fluorobenzylamine (1.20 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was added to 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction obtained by eluting with chloroform-methanol (10: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 2 (214 mg) as colorless crystals in a yield of 56%.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.54 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.27 (2H, s), 6.98 (2H) , M), 7.18-7.35 (5H, m), 7.42 (2H, m), 7.80 (1H, brt). Second step
To a solution of compound 2 (76.0 mg, 0.199 mmol) and sodium iodide (238 mg, 1.59 mmol) in acetonitrile (4 ml) was added chlorotrimethylsilane (0.200 ml, 1.58 mmol) at room temperature. ) And stirred for 1 hour. After the reaction solution was added to water, it was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a 10% aqueous solution of sodium bisulfite and water, and then dried over sodium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction of the desired product obtained by elution with chloroform-methanol (10: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to give compound A-1 (46.0 mg) as colorless crystals in a yield of 82%. Obtained.
Melting point: 152-153 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.44 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.05 (2H, m), 7.31 (2H) , M), 7.94 (1H, brt). Compounds A-2 to A-3 were synthesized according to the synthesis method of Example 1.
Embedded image

Compound A-2
Melting point: 182-183 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.45 (3H, s), 2.85 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.44 (3H, s), 3.50 (2H, m), 7.12 (2H) , M), 7.27 (2H, m), 8.85 (1H, brt), 12.22 (1H, brs). Compound A-3
Melting point: 216-217 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.42 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.06 (2H, m), 7.33 (2H, m), 8.02 (1H) , Brt).
Example 2
Compound A-4
Embedded image

First step
Literature (Inorg. Chem., 40, 6746 (2001)) 60% sodium hydride (83.0 mg) was added to a solution of known compound 3 (500 mg, 1.74 mmol) in dimethylformamide (8 ml) under ice-cooling. , 2.08 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2H-pyran (434 mg, 2.09 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After the reaction solution was added to water, it was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The target fraction obtained by elution with ethyl acetate was concentrated under reduced pressure to give Compound 4 (258 mg) as a colorless oil in a yield of 36%.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40-1.80 (6H, m), 2.66 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3 .60-3.80 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4 .50 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.20-7.50 (5H, m) .
Second step
4-Fluorobenzylamine (0.800 ml) was added to compound 4 (258 mg, 0.619 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was added to 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The target fraction obtained by elution with chloroform-methanol (10: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 5 (55 mg) as colorless crystals in a yield of 21%.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.61 (3H, s), 3.99 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 5.23 (2H, s), 6.97 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 7.81 (1H, brt).
Third step
Compound A-4 was obtained from compound 5 according to the synthesis method described in the second step of Example 1.
Melting point: 156-157 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.53 (3H, s), 3.98 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 7.05 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.96 (1H, brt), 11.88 (1H, m)
s).
Example 3
Compound A-5
Embedded image

First step
Literature (Bull. Soc. Chim. France, 51, 691 (1932)) Known compound 6 (14.2 g, 55.5 mmol) and THF (7.50 ml, 55.2 mmol) of diethyl oxalate (7.50 ml, 55.2 mmol). To a mixed solution of (100 ml) -ethanol (0.2 ml) was added 60% sodium hydride (2.37 g, 59.3 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and to a solution of a brown oil obtained in ethanol (100 ml) at room temperature, sodium ethoxide (3.75 g, 55.1 mmol) and S-ethylisothiourea hydrobromide (10%) were added. .2 g, 55.0 mmol) and stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water (100 ml) and chloroform (100 ml) were added, the mixture was neutralized with 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction of the desired product obtained by elution with hexane-ethyl acetate (3: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to give Compound 7 (5.78 g) as a yellow oil in a yield of 31%. Obtained.
NMR (CDCl ₃ 3.) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4. 33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.28-7.51 (5H, m), 11.28 (1H, brs).
Second step
To a solution of compound 7 (2.79 g, 8.34 mmol) in acetone (25 ml) was added potassium carbonate (1.73 g, 12.5 mmol) and methyl iodide (0.780 ml, 12.5 mmol) at room temperature. After stirring for 1.5 hours, water (25 ml) was added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction of the desired product obtained by elution with hexane-ethyl acetate (5: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to give Compound 8 (2.35 g) as a colorless oil in a yield of 81%. Obtained.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 53 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.26-7.50 (5H, m).
Third step
Oxone® (3.68 g, 5.99 mmol) was added to a mixed suspension of compound 8 (1.28 g, 3.67 mmol) in methanol (18 ml) -water (18 ml) at room temperature. Was added and stirred for 75 minutes, followed by stirring at 50 ° C. for 2 hours. Water (18 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried by heating under reduced pressure to give Compound 9 (846 mg) as colorless crystals in a yield of 61%. I got it.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3. 88 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.42 (2H, s), 7.30-7.49 (5H, m).
4th process
To a solution of [1,2] thiazinane 1,1-dioxide (172 mg, 1.27 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) was added 60% sodium hydride (51.7 mg, 1.29 mmol) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes, compound 9 (400 mg, 1.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 75 minutes and at 50 ° C. for 45 minutes. Water (8 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction of the target compound obtained by elution with hexane-ethyl acetate (2: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 10 (443 mg) as colorless crystals in a yield of 100%.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (1H, m), 2.26-2.61 (3H, m), 2.99 (1H, m), 3 .50-3.70 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.21 (1H, d, J = 10.7 Hz) , 5.37 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.26-7.52 (5H, m). Fifth step
To a solution of compound 10 (401 mg, 0.951 mmol) in methanol (8 ml) was added a 1 mol / L aqueous solution of lithium hydroxide at room temperature, and the mixture was stirred for 2.5 hours. The reaction solution was neutralized by adding 2 mol / L hydrochloric acid under ice-cooling, saturated saline (15 ml) was added, extracted with chloroform, and dried over sodium sulfate. The crude product of carboxylic acid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, 4-fluorobenzylamine (0.130 ml, 1.14 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (12.7 mg, 0.0940) 1) -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (216 mg, 1.13 mmol) was added to a suspension of dimethylformamide (10 ml) in dimethylformamide (10 ml) at room temperature and stirred for 3 hours. Water (30 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried by heating under reduced pressure to obtain Compound 11 (238 mg) as colorless crystals in a yield of 50%. .
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.58 (1H, m), 2.19 (3H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.78 (2H, m) ), 4.43 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 7.08 (2H, m),
7.28-7.44 (7H, m), 8.95 (1H, brt).
6th process
A mixture of compound 11 (200 mg, 0.400 mmol) and pyridine hydrochloride (2.0 g) was stirred at 180 ° C. for 5 minutes. After allowing the reaction mixture to cool, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The crystalline residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was recrystallized from acetonitrile to obtain Compound A-5 (105 mg) as colorless crystals in a yield of 64%.
Melting point: 222-224 ° C (acetonitrile)
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.78 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.35 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3. 77 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J = 6.3, 15.0 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 6.3, 15.0 Hz), 7.07 (2H , M), 7.32 (2H, m), 7.52 (1H, brt), 12.22 (1H, s).
Example 4
Compound A-6
Embedded image

First step
Example 3 A compound 12 was obtained from a known compound 3 according to the synthesis method described in the second step, from the known compound (Inorg. Chem., 40, 6746 (2001)).
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7 .27-7.52 (5H, m).
Second step
Compound 13 was obtained from Compound 12 according to the synthesis method described in Step 5 of Example 3.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.22 (2H, s), 5.35 (2H) , S), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, m) ), 7.26-7.43 (5H, m), 7.85 (1H, brt). Third step
Compound A-6 was obtained from compound 13 according to the synthesis method described in the second step of Example 1.
Melting point: 150-151 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.38 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.22 (2H, s), 6.84 (2H) , D, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, m), 7.85 (1H, brt) ), 11.95 (1H, s). Example 5
Compounds A-7 and A-8
Embedded image

First step
Example 3 According to the synthesis method described in the first step, compound 15 was obtained from methyl methoxyacetate (14).
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3. 97 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.07 (1H, brs). Second step
Example 16 Compound 16 was obtained from Compound 15 according to the synthesis method described in the second step.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 51 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz). Third step
Compound 17 was obtained from compound 16 according to the synthesis method described in Example 5, Step 5.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, s), 3.97 (3H, s) , 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.03 (2H, m), 7.31 (2H, m), 7.65 (1H, brt).
4th process
According to the synthesis method described in the third step of Example 3, compound 18 (yield 28%) and compound 19 (yield 49%) were obtained from compound 17.
Compound 18
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.13 (3H, s) , 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.05 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.54 (1H, brt).
Compound 19
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.35 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.06 (2H, m), 7.29 (2H) , M), 8.32 (1H, brs), 8.41 (1H, brs). Fifth step
Morpholine (0.500 ml) was added to the compound 18 (250 mg, 0.652 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes. Water (5 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, then neutralized with 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography. The fraction of the desired product obtained by elution with chloroform-methanol (50: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 20 (131 mg) as a colorless oil in a yield of 53%.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.17 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.83 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 6) .0 Hz), 7.03 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.75 (1H, brt). 6th process
To a solution of compound 20 (131 mg, 0.348 mmol) and sodium iodide (417 mg, 2.78 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added chlorotrimethylsilane (0.355 ml, 2.80 mmol) at room temperature. After stirring for 40 minutes, the mixture was heated under reflux for 16 hours. A 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (5 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The crystalline residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain Compound A-7 (67.1 mg) as colorless crystals in a yield of 53%.
Melting point: 158-159 ° C (ethyl acetate-diisopropyl ether)
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.05 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (4H, m), 4.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.06 (2H) , M), 7.32 (2H, m), 7.75 (1H, brt), 11.76 (1H, s). 7th process
To a solution of compound 19 (2.27 g, 7.39 mmol) in acetic acid (20 ml) was added a 47% aqueous solution of hydrobromic acid (20 ml) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. The reaction mixture was neutralized by adding a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried by heating under reduced pressure to give Compound A-8 (1.64). g) was obtained as colorless crystals in a yield of 76%.
Melting point: 287-289 ° C
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.23 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.21 (2H, m), 7.42 (2H, m), 8.93 (1H) , Brt), 9.92 (1H, brs). Compounds A-9 to A-12 were synthesized according to the synthesis method of Example 5.
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Compound A-9
Melting point: 154-156 ° C (ethyl acetate)
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.65 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.44 (3H, s), 4.28 (1H) , Brt), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.05 (2H, m), 7.31 (2H, m), 7.84 (1H, brt), 11.21 ( 1H, s).
Compound A-10
Melting point: 237-239 ° C (acetonitrile)
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.85 (3H, s), 3.27 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.79 (1H, brs), 7.15 (2H) , M), 7.35 (2H, m), 9.14 (1H, brt). Compound A-11
Melting point: 238-241 ° C (methanol)
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.86 (3H, s), 3.10-3.74 (8H, m), 3.40 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7 .17 (2H, m), 7.37 (2H, m), 9.27 (1H, brt), 12.00 (1H, s).
Compound A-12
Melting point: 249-250 ° C (acetonitrile)
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.20-3.34 (8H, m), 3.45 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.81 (1H, m), 6 .99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.38 (2H, m), 9.22 (1H, brt), 11.93 (1H, m) s).
Example 6
Compounds A-13 and A-14
Embedded image

First step
Example 3 A compound 20 was obtained from the known compound 6 according to the synthesis method described in the first step (Literature: Bull. Soc. Chim. France, 51, 691 (1932)).
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.37 (2H, s), 7.30-7.56 ( 8H, m), 8.19 (2H, m), 12.78 (1H, brs).
Second step
Example 21 Compound 21 was obtained from Compound 20 according to the synthesis method described in the first step.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.17 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.28-7.62 (10H, m), 8 .12 (2H, m), 9.04 (1H, brt), 13.15 (1H, brs).
Third step
Compound A-13 was obtained from compound 21 according to the synthesis method described in the second step of Example 1.
Melting point: 236-237 ° C
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.52 (3H, m), 8.24 (2H) , M), 9.62 (1H, brt), 12.88 (1H, brs). 4th process
Example 22 Compound 22 was obtained from Compound 20 according to the synthesis method described in the second step.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s) , 7.28-7.55 (10H, m), 8.19 (2H, m), 12.78 (1H, brs).
Fifth step
Compound 23 was obtained from compound 22 according to the synthesis method described in the first step of Example 1.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.48 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38 (2H, s), 6.97 (2H, m), 7.23 (2H) , M), 7.30-7.40 (3H, m), 7.46-7.56 (7H, m), 7.78 (1H, brt).
6th process
Compound A-14 was obtained from compound 23 according to the synthesis method described in the second step of Example 1.
Melting point: 141-142 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.46 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.02 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40-7 .55 (5H, m), 7.92 (1H, brt), 12.15 (1H, s).
According to the synthesis method of Example 6, compounds A-15 to 16 were synthesized.
Embedded image

Compound A-15
Melting point: 249-250 ° C
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.40 (2H, m), 8.33 (2H) , M), 9.65 (1H, brt), 12.58 (1H, brs), 12.96 (1H, brs).
Compound A-16
Melting point: 151-152 ° C
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.46 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.03 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.29 (2H) , M), 7.44 (2H, m), 7.88 (1H, brt), 12.17 (1H, s).
Example 7
Embedded image

Compound A-17
First step
To a mixed solution of p-tolunitrile (24) (11.7 g, 99.9 mmol) and hydroxylammonium hydrochloride (27.0 g, 389 mmol) in ethanol (50 ml) -water (50 ml) was added potassium carbonate at room temperature. (26.8 g, 194 mmol) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes and then heated and refluxed for 2.5 hours. After ethanol was distilled off under reduced pressure, the precipitated crystals were collected by adding water, washed with water, and dried by heating under reduced pressure to give Compound 25 (13.8 g) as colorless crystals in a yield of 92%. I got it.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.29 (3H, s), 5.71 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 9.50 (1H, s).
Second step
Dimethyl acetylenedicarboxylate (3.75 ml, 30.5 mmol) was added to a solution of compound 25 (4.50 g, 30.0 mmol) in chloroform (17 ml) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 40 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a solution of the brown oil obtained in xylene (30 ml) was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C, and the precipitated crystals were collected by filtration. By heating and drying under reduced pressure, compound 26 (1.90 g) was obtained as colorless crystals in a yield of 24%.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 10.55 (1H, brs), 12.81 (1H, brs).
Third step
To a solution of compound 26 (1.90 g, 7.30 mmol) in dimethylformamide (15 ml) at room temperature was added potassium carbonate (3.05 g, 22.1 mmol) and methyl iodide (1.40 ml, 22.0 mmol). After stirring for 23 hours, water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction obtained by eluting with hexane-ethyl acetate (1: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 27 (690 mg) as a colorless oil in a yield of 33%. .
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.29 (2H, d, J = 8) .4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz).
4th process
Compound 28 was obtained from compound 27 according to the synthesis method described in the first step of Example 1.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.36 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (2H) , M), 7.30-7.40 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.89 (1H, t, J = 6.0 Hz).
Fifth step
Compound A-17 was obtained from compound 28 according to the synthesis method described in Step 6 of Example 5.
Melting point: 181-182 ° C
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.38 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.14 (2H, m), 7.30-7 .40 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.34 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.42 (1H, s).
Example 8
Compound B-1
Embedded image

First step
Literature (Tetrahedron, 57, 3479 (2001)) Known compound 29 (3.00 g, 8.95 mmol), 4-fluorobenzylamine (1.20 ml, 10.5 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ( To a suspension of 123 mg, 0.910 mmol) in dimethylformamide (30 ml) was added at room temperature 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.06 g, 10.7 mmol). The mixture was stirred for 2.5 hours. Water (60 ml) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The fraction obtained by eluting with chloroform-methanol (40: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 30 (2.58 g) as colorless crystals in a yield of 65%. .
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.59 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.14 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.96-7.04 (3H, m), 7 .26-7.33 (5H, m), 7.36-7.46 (7H, m), 7.95 (1H, brt), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz).
Second step
Compound B-1 was obtained from compound 30 according to the synthesis method described in Step 6 of Example 3.
Melting point: 258-260 ° C (methanol)
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.75 (1H, brs), 7.16 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.70 (1H) , Brs), 9.82 (1H, brs). According to the synthesis method of Example 8, compound B-2 was synthesized.
Embedded image

Compound B-2
Melting point: 208-210 ° C (methanol)
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55 (2H, dd, J = 6.9, 6.9 Hz), 6.71 (1H, brs), 7.11 ( 2H, m), 7.28 (2H, m), 7.68 (1H, brs), 9.29 (1H, brs).
Test example
The integrase inhibitory effect of the compound of the present invention was examined based on the following assay method.
(1) Preparation of DNA solution
The following DNAs synthesized by Amersham Pharmacia were dissolved in a KTE buffer solution (composition: 100 mM KCl, 1 mM EDTA, 10 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.6)) to give a substrate DNA solution (2 pmol / ml). ) And a target DNA solution (5 pmol / ml) were prepared. Each solution was used after boiling once and then slowly lowering the temperature to anneal the complementary strands.
(Substrate DNA sequence)
5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3 '
3'-GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5 '
(Target DNA sequence)
5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCACT-Dig-3 '
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA-5 '
(2) Inhibition rate (IC ₅₀ Value) measurement
Streptavidin (manufactured by Vector Laboratories) was added to a 0.1 M carbonate buffer solution (composition: 90 mM Na ₂ CO ₃ , 10 mM NaHCO ₃ ) To a concentration of 40 μg / ml. Each 50 ml of this solution is added to a well of an immunoplate (manufactured by NUNC), and left at 4 ° C. overnight for adsorption. Next, each well was added to a phosphate buffer (composition: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM NaCl). ₂ HPO ₄ , 0.14 mM KH ₂ PO ₄ ), And 300 ml of a phosphate buffer containing 1% skim milk was added, followed by blocking for 30 minutes. After washing each well twice with a phosphate buffer, 50 ml of a substrate DNA solution (2 pmol / ml) was added, and the mixture was adsorbed at room temperature for 30 minutes with shaking, then twice with a phosphate buffer and then with distilled water. Washed once.
Next, a buffer (composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl) was added to each well prepared by the above method. ₂ , 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg / ml bovineserum albumin-fraction V), 12 ml, and 51 ml of a reaction solution prepared from 39 ml of distilled water. Next, 9 ml of an integrase solution (30 pmol) was added and mixed well. A well as a negative control (NC) contains a diluent (composition: 20 mM MOPS (pH 7.2), 400 mM potasium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 9M of 4M urea was added and mixed well using a plate mixer.
After incubating the plate at 30 ° C. for 60 minutes, the reaction solution was discarded, and the plate was washed three times with 250 ml of buffer.
Next, a buffer (composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl) was added to each well. ₂ , 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg / ml bovine serum albumin-fraction V), 12 ml, and 53 ml of a reaction solution prepared from 41 ml of distilled water. Further, 6 ml of a DMSO solution of a test compound is added to each well, and 6 ml of DMSO is added to the well serving as a positive control (PC), and mixed well using a plate mixer. After incubating the plate at 30 ° C. for 30 minutes, 1 ml of target DNA (5 pmol / ml) was added and mixed well using a plate mixer.
After incubating each plate at 30 ° C. for 10 minutes, the reaction solution was discarded and washed twice with a phosphate buffer. Next, an alkaline phosphatase-labeled anti-digoxigenin antibody (sheep Fab fragment: manufactured by Boehringer) was diluted 2,000-fold with an antibody diluent, and 100 ml was added. After binding at 30 ° C. for 1 hour, 0.05% Tween 20 was contained. Washing was sequentially performed twice with a phosphate buffer and once with a phosphate buffer. Next, an alkaline phosphatase coloring buffer (composition: 10 mM paranitrophenyl phosphate (manufactured by Vector Laboratories)), 5 mM MgCl 2 ₂ , 100 mM NaCl, 100 mM Tris-hydrochloric acid (pH 9.5)), react at 30 ° C. for 2 hours, stop the reaction by adding 50 ml of 1N NaOH solution, and then absorb the absorbance of each well (OD405 nm). Was measured, and the inhibition rate was calculated according to the following formula.
Inhibition rate (%) = 100 [1-[(C abs.-NC abs.) / (PC abs.-NC abs.)]]
Cabs. The absorbance of the compound wells
NC abs. : Absorbance of NC
PC abs. : Absorbance of PC
Next, IC ₅₀ The value is determined by the following formula using the above inhibition rate.
That is, at two concentrations including an inhibition rate of 50%, when the inhibition rate X% is shown at a concentration of x μg / ml and the inhibition rate Y% is shown at a concentration of y μg / ml, IC ₅₀ (Μg / ml) = x-[(X-50) (xy) / (XY)].
Compound concentration corresponding to 50% inhibition (IC ₅₀ ) Are shown in the table below. Compound No. in the table. Is the compound No. of the example. Is shown.
[Table 1]

Compounds of the present invention other than the compounds shown above also exhibited integrase inhibitory activity similar to or above.
Further, the compound of the present invention has high metabolic stability and is an excellent integrase inhibitor.
Formulation example
The following Formulation Examples 1 to 8 are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention in any way. The term "active ingredient" means a compound of the present invention, its tautomers, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
(Formulation Example 1)
Hard gelatin capsules are made using the following ingredients:

(Formulation Example 2)
Tablets are prepared using the following ingredients:

The ingredients are mixed and compressed into tablets weighing 665 mg each.
(Formulation Example 3)
Produce an aerosol solution containing the following ingredients:

The active ingredient and ethanol are mixed, the mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed to a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
(Formulation Example 4)
Tablets containing 60 mg of the active ingredient are prepared as follows:
Active ingredient 60mg
45mg starch
35mg microcrystalline cellulose
4 mg of polyvinylpyrrolidone (10% solution in water)
4.5 mg sodium carboxymethyl starch
0.5 mg of magnesium stearate
Talc 1mg
150mg in total
The active ingredients, starch and cellulose are no. 45 mesh U.S. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.S. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sifted sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet machine to yield tablets weighing 150 mg each.
(Formulation Example 5)
A capsule containing 80 mg of the active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 80mg
Starch 59mg
59mg microcrystalline cellulose
Magnesium stearate 2mg
200mg in total
Mix active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate. 45 mesh U.S. S. And filled into hard gelatin capsules in 200 mg increments.
(Formulation Example 6)
Suppositories containing 225 mg of the active ingredient are prepared as follows:
Active ingredient 225mg
Saturated fatty acid glyceride 2000mg
Total 2225mg
The active ingredient was no. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride which has been previously heated to a minimum and melted. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
(Formulation Example 7)
A suspension containing 50 mg of the active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 50mg
Sodium carboxymethyl cellulose 50mg
Shirot 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q. v.
Dye q. v.
Add purified water and total 5ml
The active ingredient was no. 45 mesh U.S. S. And mix with sodium carboxymethylcellulose and syrup to a smooth paste. The benzoic acid solution and flavor are diluted with some of the water and added with stirring. Then add enough water to make up the required volume.
(Formulation Example 8)
An intravenous formulation is prepared as follows:
Active ingredient 100mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are typically administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute.
[0008]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has an integrase inhibitory activity, and is effective for the treatment of AIDS and the like as an antiviral agent, an anti-HIV agent and the like.

Claims (24)

Formula (I):

(Where:

The ring represented by

(Wherein, R ² and R ⁵ are each independently a substituent selected from substituent group A; R ³ and R ⁴ are each independently a substituent selected from substituent group B) ring;
R ¹ is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle;
V ¹ and V ³ are each independently a single bond, an optionally substituted alkylene, or an optionally substituted alkenylene;
Single bond, an alkylene which may be substituted, an optionally substituted alkenylene, -CH (OH) V ² is _{-, - S -, - SO} -, - SO 2 -, - SO 2 N (R 6) _{^{-, - N (R 6)}} SO 2 -, - O -, - N (R 6) -, - N (R 6) CO -, - CON (R 6) -, - C (= O) -O- , -OC (= O)-, or -C (= O)-;
R ⁶ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
W represents an oxygen atom, a sulfur atom, -N ^(R 7) -, or _-CH 2 -;
R ⁷ is a hydrogen atom or alkyl;
X is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Y is hydroxy, mercapto, or amino;
Z is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Substituent group A: hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl An optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted Heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, substituted Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, and substituted The group consisting of an optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl;
Substituent group B: hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, Haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, substituted Carbamoyl, sulfamoyl, sulfamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, substituted Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted Good arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaryl Alkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted Arylsulfonyl, substituted Heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, and optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof. A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor, comprising a solvate of the above as an active ingredient. formula:

The ring represented by

(Wherein R ² and R ³ are as defined in claim 1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor. formula:

The ring represented by

Wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as in claim 1, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. Item 4. A pharmaceutical composition used as the integrase inhibitor according to Item 1. formula:

The ring represented by

2. The integrase inhibitor according to claim 1, which comprises a compound represented by the formula (wherein R ³ has the same meaning as in claim 1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition used as an agent. formula:

The ring represented by

2. The integrase inhibitor according to claim 1, which comprises a compound represented by the formula (wherein R ³ has the same meaning as in claim 1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition used as an agent. W is -N (R 7) ^- compound is (wherein, R ⁷ is as defined in claim 1), containing a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salts thereof or a solvate thereof as an active ingredient A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor according to claim 1. V ³ -V ² -V ¹ is alkylene which may be substituted compound, a prodrug thereof, integrase according to claim 1, further comprising a pharmaceutically acceptable salts thereof or a solvate thereof as an active ingredient Pharmaceutical composition for use as an enzyme inhibitor. A method for preventing or treating the development of AIDS or AIDS-related complications, comprising administering the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7. Use of a compound according to any of claims 1 to 7 for preparing a pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor. Formula (I):

(Where:

The ring represented by

(Wherein, R ² and R ⁵ are each independently a substituent selected from substituent group A; R ³ and R ⁴ are each independently a substituent selected from substituent group B) ring;
R ¹ is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle;
V ¹ and V ³ are each independently a single bond, an optionally substituted alkylene, or an optionally substituted alkenylene;
Single bond, an alkylene which may be substituted, an optionally substituted alkenylene, -CH (OH) V ² is _{-, - S -, - SO} -, - SO 2 -, - SO 2 N (R 6) _{^{-, - N (R 6)}} SO 2 -, - O -, - N (R 6) -, - N (R 6) CO -, - CON (R 6) -, - C (= O) -O- , -OC (= O)-, or -C (= O)-;
R ⁶ is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
W represents an oxygen atom, a sulfur atom, -N ^(R 7) -, or _-CH 2 -;
R ⁷ is a hydrogen atom or alkyl;
X is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Y is hydroxy, mercapto, or amino;
Z is an oxygen atom, a sulfur atom, or NH;
Substituent group A: hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl An optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted Heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, substituted Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, and substituted The group consisting of an optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl;
Substituent group B: hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, Haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, substituted Carbamoyl, sulfamoyl, sulfamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, substituted Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted Good arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaryl Alkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted Arylsulfonyl, substituted Which may be heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl also be, and substituted consists also heteroaryl alkylsulfonyl optionally group;
Provided that when the ring is A ring, R ³ is phenyl, V ³ -V ² -V ¹ is a single bond, and W is an oxygen atom, R ¹ is not unsubstituted imidazolyl;
Ring B ring, when methyl ^{R 5, V 3 -V 2 -V} 1 is a single bond, and W is -NH-, ^{R 1} is unsubstituted phenyl, unsubstituted pyridyl, triazolyl, rather than tetrahydropyran-imidazolylmethyl;
Ring B ring, methyl ^{R 5, V 3 -V 2 -V} 1 is -CH ₂ -, and when W is -NH-, ^{R 1} is not unsubstituted phenyl;
When the ring is ring B, R ⁵ is methyl, V ³ -V ² -V ¹ is a single bond, and W is an oxygen atom, R ¹ is optionally substituted aryl, optionally substituted hetero. Aryl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted cycloalkenyl), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. formula:

The ring represented by

(Wherein R ² and R ³ are as defined in claim 10), a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. W is -N (R 7) ^- compound of claim 11, wherein a (wherein, R ⁷ is as defined in claim 10), a prodrug thereof, salts their pharmaceutically acceptable or solvate thereof . formula:

The ring represented by

(Wherein R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are the same as defined in claim 10), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 14. The compound according to claim 13, wherein R ⁵ is a hydrogen atom, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. formula:

The ring represented by

(Wherein R ³ is as defined in claim 10), a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. formula:

The ring represented by

(Wherein R ³ is as defined in claim 10), a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. W is -N (R 7) ^- The compound of claim 10, wherein a (wherein, R ⁷ is as defined in claim 10), a prodrug thereof, salts their pharmaceutically acceptable or solvate thereof . V ³ -V ² -V ¹ is The compound of claim 10 wherein the alkylene which may be substituted, a prodrug thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or a solvate thereof. The compound according to claim 10, wherein R ¹ is aryl substituted with halogen, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. The compound according to claim 10, wherein X is an oxygen atom, Y is hydroxy, and Z is an oxygen atom, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. A medicament for use as an integrase inhibitor containing a compound according to any one of claims 10 to 20 as an active ingredient, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. Composition. The pharmaceutical composition according to claim 21, which is used as an agent for preventing or treating the onset of AIDS or AIDS-related complications. A method for preventing or treating the development of AIDS or AIDS-related complications, comprising administering the pharmaceutical composition according to claim 21. 22. Use of a compound according to claim 21 for the manufacture of a pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor.