JPWO2005123040A1 - Orally disintegrating tablets - Google Patents
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Abstract
実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができる。By substantially compression-molding a powder consisting of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient, a mouth-feeling orally rapidly disintegrating tablet that exhibits good disintegration and secures tablet hardness is obtained. Can do.
Description
本発明は、口腔内速崩壊錠に関する。詳しくは、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である口腔内速崩壊錠に関する。 The present invention relates to an intraoral quick disintegrating tablet. More specifically, the present invention relates to an intraoral quick disintegrating tablet substantially consisting of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient, wherein the weight ratio of the crystalline cellulose to the inorganic excipient is 8: 2 to 2: 8.
高齢者や小児は嚥下能力が低いため、錠剤の服用が困難である。このような高齢者や小児が容易に服用でき、嚥下の能力のある成人においても口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能な製剤の開発が望まれており、既に幾つかの製剤が知られている。 Older people and children have difficulty swallowing, making it difficult to take tablets. There is a need to develop a formulation that can be taken easily by such elderly people and children and that can be taken smoothly even in adults with the ability to swallow, and that can be taken smoothly without leaving a rough surface. Such formulations are known.
口腔内速崩壊錠を製造するにあたっては、崩壊性を担保するため、一般的に崩壊剤が用いられる。崩壊剤を含有する口腔内速崩壊錠等を開示する文献として、例えば、以下の文献が挙げられる。
特許文献１（特開平１０−１８２４３６）には、医薬成分、エリスリトール、結晶セルロース及び崩壊剤を含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。比較例１において、崩壊剤を含まない製剤の口腔内崩壊時間が悪いことが開示されている。さらに比較例２において錠剤崩壊成分として結晶セルロースのみを用いた場合も製剤の口腔内崩壊時間が悪いことが開示されている。
特許文献２（特開２００１−５８９４４）には、医薬成分、Ｄ−マンニトール、セルロース類及び崩壊剤を含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。本文献は、平均粒子径が３０〜３００μｍのＤ−マンニトールが好ましいことを開示している文献である。
特許文献３（特開２０００−８６５３７）には、無機物と糖類を均一に分散させた懸濁液を噴霧乾燥した粉体物を、結晶セルロースや崩壊剤と共に打錠することにより、口腔内速崩壊錠を得ることができることが記載されている。一方、同様の組成からなる単純混合物を直接打錠した錠剤については、硬度が悪いことが記載されている。
特許文献４（ＷＯ００／５４７５２）には、薬効成分に軽質無水ケイ酸等の表面改質基剤を混合し、高速攪拌造粒機等を用いて表面改質し、そのようにして得られた表面改質粉体に崩壊剤を加えて直接打錠することにより、口腔内速崩壊錠を得ることができることが記載されている。崩壊剤は部分アルファー化デンプン及びクロスポピドンが最も適していることが記載されている。
特許文献５（特開２００２−２８４６７９）には、０．１〜５．０重量％の無機安定化剤が配合された、結晶セルロースを実質的に配合しない甲状腺ホルモン含有固形製剤が記載されている。なお、この製剤は、口腔内速崩壊錠ではないと思われる。無機安定化剤の添加により、甲状腺ホルモンの安定化を行うというものであり、無機化合物を賦形剤として用いるものではない。また、製剤例は、いずれも崩壊剤を含んでいる。
特許文献６（特開２０００−２７３０３８）には、有効成分、乳糖、結晶セルロース及び軽質無水ケイ酸を含有する製剤が記載されているが、すべての製剤に崩壊剤が含まれている。
特許文献７（特開２００２−１２５４０）には、水易溶性薬物を含有する顆粒に崩壊剤を配合し、さらにセルロース粉末及び／又は無機系添加物を添加後、打錠して崩壊性の良好な錠剤を得ることができることが記載されている。この文献には、「セルロース粉末及び／又は無機系添加物だけで、崩壊剤がないと、錠剤硬度は出るものの崩壊性は改善されない。」と記載されている。
また、非特許文献１（協和化学工業株式会社のパンフレット（直打用賦形剤 無水リン酸水素カルシウムＧＳ））には、結晶セルロース及び無水リン酸水素カルシウムを配合した製剤のデータが記載されているが、いずれも崩壊剤を含む製剤である。In producing an intraoral quick disintegrating tablet, a disintegrant is generally used to ensure disintegration. Examples of a document disclosing an intraoral quick disintegrating tablet containing a disintegrant include the following documents.
Patent Document 1 (Japanese Patent Laid-Open No. 10-182436) describes an intraoral quick disintegrating tablet containing a pharmaceutical ingredient, erythritol, crystalline cellulose and a disintegrant. In Comparative Example 1, it is disclosed that the oral disintegration time of a preparation containing no disintegrant is bad. Furthermore, in Comparative Example 2, it is disclosed that when only crystalline cellulose is used as the tablet disintegrating component, the oral disintegration time of the preparation is poor.
Patent Document 2 (Japanese Patent Laid-Open No. 2001-58944) describes an intraoral quick disintegrating tablet containing a pharmaceutical ingredient, D-mannitol, celluloses and a disintegrant. This document is a document disclosing that D-mannitol having an average particle diameter of 30 to 300 μm is preferable.
Patent Document 3 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-86537) discloses that a powder product obtained by spray-drying a suspension in which an inorganic substance and a saccharide are uniformly dispersed is tableted together with crystalline cellulose and a disintegrant to rapidly disintegrate in the oral cavity. It is described that tablets can be obtained. On the other hand, it is described that a tablet obtained by directly compressing a simple mixture having the same composition has poor hardness.
Patent Document 4 (WO 00/54752) was obtained by mixing a surface modification base such as light anhydrous silicic acid with a medicinal component, and surface-modifying using a high-speed stirring granulator or the like. It is described that an orally rapidly disintegrating tablet can be obtained by adding a disintegrant to the surface-modified powder and directly compressing the tablet. Disintegrants are described as being most suitable, partially pregelatinized starch and crospovidone.
Patent Document 5 (Japanese Patent Laid-Open No. 2002-284679) describes a thyroid hormone-containing solid preparation containing 0.1 to 5.0% by weight of an inorganic stabilizer and substantially not containing crystalline cellulose. . Note that this preparation is not considered to be an intraoral rapidly disintegrating tablet. By adding an inorganic stabilizer, thyroid hormone is stabilized, and an inorganic compound is not used as an excipient. Moreover, all the formulation examples contain the disintegrating agent.
Patent Document 6 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-273038) describes a preparation containing an active ingredient, lactose, crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid, but all preparations contain a disintegrant.
In Patent Document 7 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-12540), a disintegrant is blended with granules containing a readily water-soluble drug, and after adding a cellulose powder and / or an inorganic additive, tableting is performed to improve disintegration. It is described that a simple tablet can be obtained. This document describes that "cellulose powder and / or inorganic additives alone, and without a disintegrant, the tablet hardness is improved, but the disintegration property is not improved."
In addition, Non-Patent Document 1 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. pamphlet (direct injection excipient anhydrous calcium hydrogen phosphate GS)) describes data of a preparation containing crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate. However, both are preparations containing a disintegrant.
崩壊剤を含まない口腔内速崩壊錠としては、以下のものが挙げられる。
特許文献８（特開平５−３１０５５８）には、マンニトール及び／又は乳糖を含有し、嵩比重が６０ｇ／ｍｌ未満のソルビトール粉状体が配合された製剤が記載されている。この文献には、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤を含まない製剤も記載されている。この文献においては、嵩比重が６０ｇ／ｍｌ未満のソルビトール粉状体を用いることにより、他の添加剤（例えば、セルロース系化合物、アクリル酸系化合物、ゼラチンなど）の配合量低減を図ることができ、口中に含んだ時の不快感を改善することができる旨記載されている。結晶セルロース及び無機賦形剤を含み、崩壊剤を含まない錠剤が記載されているが、マンニトール、乳糖、ソルビトールを含むものであり、ソルビトールを含まない比較例は、打錠障害が生じることや口当たりが悪いことが記載されている。
特許文献９（特開平１１−１９９５１７）には、薬物、結晶セルロース、糖アルコールを含み、崩壊剤を含まない口腔内速崩壊錠が記載されている。結晶セルロース、糖アルコールを特定の割合で混合したものを圧縮成形することにより、崩壊剤を加えなくても十分な崩壊性を有する口腔内速崩壊錠を得ることができることが開示されている。
特許文献１０（特開２０００−１４２８）には、酸化マグネシウム、賦形剤、及びタルク、並びにステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを直接打錠することにより、黒ずみが防止された酸化マグネシウム錠剤を得ることができることが記載されている。この製剤は、酸化マグネシウムを活性成分として用いるものであり、また崩壊時間の記載がない。崩壊時間１分以内と記載している製剤（実施例２、３、４）は全て崩壊剤を含んでいる。
特許文献１１（ＷＯ９８／０２１８５）には、賦形剤とエリスリトールを含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。崩壊剤を含まない製剤として、エリスリトール及び結晶セルロースからなる製剤（実施例２）、エリスリトール及び沈降炭酸カルシウムからなる製剤（実施例１０）が開示されている。本発明には、エリスリトールが必須であり、エリスリトールを含まない製剤については記載がない。また、主薬を含んだ製剤例としては、崩壊剤を含むものが記載されている（実施例１３）。
特許文献１２（特開平８−１４３４６３）には、腸内有用細菌及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含み、さらにクエン酸カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムを含むことを特徴とする腸内有用細菌含有製剤が記載されている。錠剤中の生菌数を高めるためには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが必須であることが記載されている。この製剤は、崩壊剤を含んでいないが、結晶セルロースを使用した製剤については、記載されていない。
特許文献１３（特許２７０２３２５）には、カルシウム化合物とポリビニルピロリドンからなる顆粒を得、その後、当該顆粒を崩壊剤、滑沢剤、着香料、矯味剤と共に打錠して錠剤を得ることができることが開示されている。結合剤としてポリビニルピロリドンを使うことにより、他の結合剤を用いた場合に感じる粉っぽさを減少することができることを開示している。実施例5において崩壊剤を含まない製剤組成が記載されているが、結晶セルロースは使用されていない。また、崩壊時間に関する記載がない。
以上の文献には、糖類及び／又は糖アルコールを賦形剤として使用する口腔内速崩壊錠、崩壊剤を使用する口腔内速崩壊錠が記載されているが、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができることは記載及び示唆されていない。Examples of intraoral quick disintegrating tablets that do not contain a disintegrant include the following.
Patent Document 8 (JP-A-5-310558) describes a preparation containing mannitol and / or lactose and blended with a sorbitol powder having a bulk specific gravity of less than 60 g / ml. This document also describes preparations that do not contain disintegrants such as carboxymethylcellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose. In this document, by using a sorbitol powder having a bulk specific gravity of less than 60 g / ml, the amount of other additives (for example, cellulose compounds, acrylic compounds, gelatin, etc.) can be reduced. It is described that the discomfort when contained in the mouth can be improved. Although tablets containing crystalline cellulose and an inorganic excipient and not containing a disintegrant are described, those containing mannitol, lactose, and sorbitol are included. Is described as bad.
Patent Document 9 (Japanese Patent Laid-Open No. 11-199517) describes an intraoral quick disintegrating tablet containing a drug, crystalline cellulose, and sugar alcohol, and no disintegrant. It is disclosed that an orally rapidly disintegrating tablet having sufficient disintegration can be obtained without adding a disintegrating agent by compression molding a mixture of crystalline cellulose and sugar alcohol at a specific ratio.
In Patent Document 10 (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-1428), magnesium oxide tablets in which darkening is prevented can be obtained by directly compressing magnesium oxide, excipients, and talc, and magnesium stearate or calcium stearate. It describes what you can do. This preparation uses magnesium oxide as an active ingredient, and there is no description of disintegration time. All preparations (Examples 2, 3, and 4) described as disintegration time within 1 minute all contain a disintegrant.
Patent Document 11 (WO 98/02185) describes an intraoral quick disintegrating tablet containing an excipient and erythritol. As preparations containing no disintegrant, preparations comprising erythritol and crystalline cellulose (Example 2) and preparations comprising erythritol and precipitated calcium carbonate (Example 10) are disclosed. In the present invention, erythritol is essential, and there is no description of a preparation not containing erythritol. Moreover, what contains a disintegrating agent is described as an example of a formulation containing the active ingredient (Example 13).
Patent Document 12 (JP-A-8-143463) discloses a preparation containing useful enteric bacteria, characterized by containing useful enteric bacteria and magnesium aluminate metasilicate, and further containing calcium citrate or anhydrous calcium hydrogen phosphate. Are listed. It is described that magnesium aluminate metasilicate is essential to increase the number of viable bacteria in the tablet. This formulation does not contain a disintegrant, but does not describe a formulation using crystalline cellulose.
In Patent Document 13 (Patent 2702325), a granule composed of a calcium compound and polyvinylpyrrolidone is obtained, and then the tablet can be tableted together with a disintegrant, a lubricant, a flavoring agent, and a corrigent to obtain a tablet. It is disclosed. It discloses that the use of polyvinylpyrrolidone as a binder can reduce the powderiness felt when other binders are used. Example 5 describes a formulation composition that does not contain a disintegrant, but no crystalline cellulose is used. Moreover, there is no description regarding the decay time.
In the above-mentioned documents, an intraoral quick disintegrating tablet using a saccharide and / or a sugar alcohol as an excipient and an intraoral quick disintegrating tablet using a disintegrant are described. It is described and suggested that a powder comprising cellulose and an inorganic excipient can be directly compression-molded to obtain a mouth-feeling orally disintegrating tablet that exhibits good disintegration and secures tablet hardness. Absent.
良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を提供する。 Disclosed is a fast-disintegrating intraoral quick-disintegrating tablet which exhibits good disintegration and ensures tablet hardness.
実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができることを見出した。すなわち、賦形剤として糖類、糖アルコールを使用せずに、また崩壊剤も使用せずに、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができた。
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。By substantially compression-molding a powder consisting of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient, a mouth-feeling orally rapidly disintegrating tablet that exhibits good disintegration and secures tablet hardness is obtained. I found out that I can. That is, without using saccharides or sugar alcohol as an excipient, and without using a disintegrant, to obtain a fast-disintegrating tablet with good mouth feel that exhibits good disintegration and ensures tablet hardness. I was able to.
That is, the present invention relates to the following inventions.
（１） 実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である口腔内速崩壊錠。
（２） 錠剤全重量に対し、３０〜９９.９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を含むものである（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（３） 錠剤全重量に対し、０．１〜３０重量％の添加剤を含むものである（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（４） 結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、５：５〜３：７である（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（５） 実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である粉末を直接圧縮成形することにより得られる口腔内速崩壊錠。
（６） 無機賦形剤が、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び／又は炭酸マグネシウムである（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
（７） 無機賦形剤が、無水リン酸水素カルシウムである（６）記載の口腔内速崩壊錠。
（８） 外部滑沢打錠法により圧縮成形されたものである、（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（９） 添加剤が、甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、結合剤、流動化剤、着色剤及び／又はコーティング剤である（３）記載の口腔内速崩壊錠。(1) An intraoral quick disintegrating tablet substantially consisting of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient, wherein the weight ratio of the crystalline cellulose to the inorganic excipient is 8: 2 to 2: 8.
(2) The intraorally rapidly disintegrating tablet according to (1), comprising 30 to 99.9% by weight of crystalline cellulose and an inorganic excipient with respect to the total weight of the tablet.
(3) The intraorally rapidly disintegrating tablet according to (1), which contains 0.1 to 30% by weight of additives relative to the total weight of the tablet.
(4) The intraoral quick disintegrating tablet according to (1), wherein the weight ratio of the crystalline cellulose and the inorganic excipient is 5: 5 to 3: 7.
(5) It is obtained by directly compression-molding a powder substantially consisting of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient and having a weight ratio of crystalline cellulose to inorganic excipient of 8: 2 to 2: 8. Oral quick disintegrating tablets.
(6) The oral cavity according to any one of (1) to (5), wherein the inorganic excipient is anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate and / or magnesium carbonate. Inner speed disintegrating tablet.
(7) The intraoral quick disintegrating tablet according to (6), wherein the inorganic excipient is anhydrous calcium hydrogen phosphate.
(8) The intraoral quick disintegrating tablet according to (1), which is compression-molded by an external lubricant tableting method.
(9) The intraoral quick disintegrating tablet according to (3), wherein the additive is a sweetener, a corrigent, a fragrance, a lubricant, a binder, a fluidizing agent, a coloring agent and / or a coating agent.
本発明の錠剤は、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりがよい。そのため、口腔内速崩壊錠として使用することができる。 The tablet of the present invention has good disintegration, good tablet hardness, and good mouthfeel. Therefore, it can be used as an intraoral quick disintegrating tablet.
本発明は、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる口腔内速崩壊錠を提供する。以下、本発明について説明する。
「実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる製剤」とは、活性成分に結晶セルロース及び無機賦形剤を配合することにより、本発明の効果（錠剤の良好な崩壊性、適度な硬度の確保）を発揮する製剤を意味する。結晶セルロース及び無機賦形剤を必須の構成要素とし、本発明の効果に影響を与えない範囲で、他の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の口腔内速崩壊錠において使用される結晶セルロースの具体例としては、アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＰＨ−Ｆ２０、セオラスＫＧ８０１、セオラスＫＧ８０２（旭化成工業（株）製）、VIVAPUR（グレード１０１、３０１、１０２、１２）、ARBOCEL(グレードM80、F120、A300）、プロソルブSMCC50、プロソルブSMCC90（JRS PHARMA社製）等が挙げられる。これらの結晶セルロースは単独でもよいが、二種以上併用することもできる。The present invention provides an intraorally rapidly disintegrating tablet consisting essentially of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient. The present invention will be described below.
“Substantially a preparation comprising an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient” means that the effects of the present invention (good disintegration of tablets, It means a preparation that exhibits appropriate hardness). Crystalline cellulose and an inorganic excipient are essential constituents, and other additives may be included as long as the effects of the present invention are not affected.
Specific examples of crystalline cellulose used in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention include Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH-F20, Theolas KG801, Theolas KG802 (manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) , VIVAPUR (grade 101, 301, 102, 12), ARBOCEL (grade M80, F120, A300), Prosolv SMCC50, Prosolv SMCC90 (manufactured by JRS PHARMA) and the like. These crystalline celluloses may be used alone or in combination of two or more.
本発明の口腔内速崩壊錠において使用される無機賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸等が挙げられる。好ましくは、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムであり、特に好ましくは、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトである。これらの中から１種または２種以上を混合して用いてもよい。上記無機賦形剤は、通常、製剤の分野で使用される程度のグレードであればよく、特に限定されない。
無水リン酸水素カルシウムとしては、特に無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社製）が好ましい。フジカリン（富士化学工業株式会社）を使用してもよい。 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリン（富士化学工業株式会社）が好ましい。合成ヒドロタルサイトとしては、アルカマック（協和化学工業株式会社製）が好ましい。沈降炭酸カルシウムは平均粒径２〜３μｍのものが好ましい。炭酸マグネシウムは平均粒径９〜１２μｍのものが好ましい。Examples of the inorganic excipient used in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention include anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, and dry aluminum hydroxide. Gel, magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium oxide, magnesium alumina hydroxide, aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / magnesium carbonate / carbonic acid Examples include calcium coprecipitation products, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, calcium silicate, silicic acid and the like. Preferred are anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate aluminate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, and particularly preferred are anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite. is there. You may use 1 type or 2 or more types from these in mixture. The inorganic excipient is not particularly limited as long as it is a grade that is usually used in the field of pharmaceutical preparations.
As anhydrous calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate GS (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) is particularly preferable. Fujicalin (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) may be used. As the magnesium aluminate metasilicate, Neusilin (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) is preferable. As the synthetic hydrotalcite, Alkamak (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) is preferable. The precipitated calcium carbonate preferably has an average particle size of 2 to 3 μm. Magnesium carbonate preferably has an average particle size of 9 to 12 μm.
本発明の口腔内速崩壊錠において、結晶セルロースと無機賦形剤の配合量は、容易に決定することができる。例えば、所望の量の結晶セルロース及び無機賦形剤を活性成分と適宜混合したのち、圧縮成形を行い、硬度と崩壊性を確認することにより、その適否は容易に判別することができる。
結晶セルロースと無機賦形剤の配合量は、活性成分の物理的性質にも依存するため、上記のように適宜決めることが好ましい。特に、錠剤全重量に対し３０〜９９.９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を用いるのが好ましい。特に、５０〜９９.９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を用いるのが好ましい。これらの配合量においては、活性成分の物理的性質による影響を受け難く、本発明製剤は特に良好な崩壊速度及び錠剤硬度を示す。
また、結晶セルロースと無機賦形剤の配合比も、上記のように適宜決めることが好ましい。結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８の範囲であればよい。上記の範囲内で、良好な崩壊速度及び錠剤硬度有する口腔内速崩壊錠を得ることができる。結晶セルロースの配合比率がこれより高いと結晶セルロースのざらつきにより食感が低下し、また結晶セルロースの配合比率がこれより低いと錠剤硬度が低下する。好ましくは、結晶セルロースと無機賦形剤を重量比５：５〜３：７の割合で配合した製剤である。
活性成分の重量は、いかなる量でもよいが、錠剤全重量に対し０.１〜７０重量％（特に好ましくは、０.１〜５０重量％）である場合、活性成分の物理的性質による影響を受け難く、本発明製剤は特に良好な崩壊速度及び錠剤硬度を示す。In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, the blending amount of the crystalline cellulose and the inorganic excipient can be easily determined. For example, after mixing a desired amount of crystalline cellulose and an inorganic excipient with an active ingredient as appropriate, compression molding is performed, and the suitability can be easily determined by confirming hardness and disintegration.
Since the blending amount of the crystalline cellulose and the inorganic excipient also depends on the physical properties of the active ingredient, it is preferably determined as described above. In particular, it is preferable to use 30 to 99.9% by weight of crystalline cellulose and an inorganic excipient based on the total weight of the tablet. In particular, it is preferable to use 50 to 99.9% by weight of crystalline cellulose and an inorganic excipient. These compounding amounts are hardly affected by the physical properties of the active ingredient, and the preparation of the present invention exhibits a particularly good disintegration rate and tablet hardness.
Moreover, it is preferable to determine suitably the compounding ratio of crystalline cellulose and an inorganic excipient | filler as mentioned above. The weight ratio between the crystalline cellulose and the inorganic excipient may be in the range of 8: 2 to 2: 8. Within the above range, an intraoral rapidly disintegrating tablet having a good disintegration rate and tablet hardness can be obtained. If the blending ratio of the crystalline cellulose is higher than this, the texture is lowered due to the roughness of the crystalline cellulose, and if the blending ratio of the crystalline cellulose is lower than this, the tablet hardness is lowered. Preferably, it is a preparation in which crystalline cellulose and an inorganic excipient are blended at a weight ratio of 5: 5 to 3: 7.
The weight of the active ingredient may be any amount, but if it is 0.1 to 70% by weight (particularly preferably 0.1 to 50% by weight) with respect to the total weight of the tablet, the effect of the physical properties of the active ingredient Unacceptable, the formulations of the present invention exhibit particularly good disintegration rates and tablet hardness.
本発明の口腔内速崩壊錠において使用される活性成分は、いかなる活性成分も使用することができる。経口投与可能な活性成分であれば特に限定されない。例えば、抗生物質、化学療法剤、催眠鎮静剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管補強剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍剤、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、胃腸薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、肝臓疾患用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、腫瘍用薬、抗ヒスタミン剤、生薬、骨粗鬆症用剤などが挙げられる。 Any active ingredient can be used as the active ingredient used in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention. Any active ingredient that can be administered orally is not particularly limited. For example, antibiotics, chemotherapeutic agents, hypnotic sedatives, antipsychotics, anxiolytics, antiepileptics, antipyretic analgesics, antiparkinsonian agents, neuropsychiatric agents, skeletal muscle relaxants, autonomic agents, analgesics Antispasmodic agent, cardiotonic agent, arrhythmic agent, diuretic, antihypertensive agent, vascular reinforcing agent, vasoconstrictor, vasodilator, hyperlipidemia agent, antitussive remover, bronchodilator, antidiarrheal agent, intestinal adjuster, digestion Peptic ulcer, healthy gastrointestinal, antacid, astringent, gastrointestinal, vitamin, nutritional tonic, liver disease, gout, diabetes, oncology, antihistamine, herbal medicine, osteoporosis Agents and the like.
本発明の口腔内速崩壊錠は、さらに必要であれば錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤全重量に対し、０．１〜３０重量％（好ましくは、０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５．０重量％）の添加剤を含んでいてもよい。またこれらの物質は、単独または任意の割合で混合して使用してもよい。添加剤としては、例えば、甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、結合剤、流動化剤、着色剤、コーティング剤などが挙げられる。
甘味剤とは、糖類および糖アルコールを含む糖質およびそれ以外の非糖質を意味する。本発明製剤は賦形剤としての糖類および糖アルコールを含まないので、糖類および糖アルコールを使用して十分な甘みを出すことは困難である。そのため、本発明の口腔内速崩壊錠においては、糖類、糖アルコールと比較し少量で強い甘味を感じる物が好ましく、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。。例えばアセスルファムカリウム、アスパルテーム、、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸およびその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、、ハチミツが挙げられる。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二化鉄、三二化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。
コーティング剤としては、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、2−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。
これらの成分は本発明の口腔内速崩壊錠における崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができ、例えば、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム／ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム／アセスルファムカリウム及び／又はステビア、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム／ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム／アセスルファムカリウム及び／又はステビア／クエン酸及び／又はバニラフレーバー、オレンジ油、レモンパウダー、ペパーミントパウダー、フルーツフレーバー／ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム及び／又は合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム／アセスルファムカリウム及び／又はステビア／無水クエン酸／カープレックス／ステアリン酸マグネシウム
などを挙げることができる。The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention may further contain various additives generally used for tablet production, if necessary. For example, it may contain 0.1 to 30% by weight (preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably 0.1 to 5.0% by weight) of additives based on the total weight of the tablet. These substances may be used alone or in admixture at any ratio. Examples of the additive include sweeteners, flavoring agents, fragrances, lubricants, binders, fluidizing agents, coloring agents, coating agents, and the like.
The sweetener means saccharides including saccharides and sugar alcohols, and other non-saccharides. Since the preparation of the present invention does not contain saccharide and sugar alcohol as excipients, it is difficult to obtain sufficient sweetness using saccharide and sugar alcohol. Therefore, in the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention, a product that feels strong sweetness in a small amount compared to saccharides and sugar alcohols is preferable, and non-saccharide natural sweeteners and synthetic sweeteners are preferable. . Examples include acesulfame potassium, aspartame, saccharin or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, stevia or a salt thereof, sucralose, thaumatin and the like.
Examples of the corrigent include ascorbic acid and its salt, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salt, anhydrous citric acid, L-glutamic acid and its salt, succinic acid and its salt, acetic acid, Examples include tartaric acid and its salts, sodium hydrogen carbonate, fumaric acid and its salts, malic acid and its salts, glacial acetic acid, disodium inosinate, and honey.
Perfumes include what are called flavoring agents, such as orange essence, orange oil, caramel, camphor, cinnamon oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry flavor, spruce oil, pine oil, mint oil, vanilla flavor. , Bitter essence, fruit flavor, peppermint essence, mixed flavor, mint flavor, menthol, lemon powder, lemon oil, rose oil and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and sucrose fatty acid ester.
Examples of the binder include gum arabic, gum arabic powder, partially pregelatinized starch, gelatin, agar, dextrin, pullulan, povidone, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose. , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and the like.
Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
Examples of colorants include food colors such as food red No. 3, food yellow No. 5, and food blue No. 1, yellow iron trioxide, iron dinitride, brown iron oxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllin. Examples include sodium, riboflavin, and powdered green tea.
Coating agents include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, PVA copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, amino Alkyl methacrylate copolymer, Opadry, carnauba wax, carboxyvinyl polymer, dry methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer, stearyl alcohol, shellac, cetanol, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose Rate, fumaric acid, stearic acid Polyvinyl acetal diethylamino acetate hydroxypropylmethylcellulose mixture, polyvinylacetal diethylamino acetate, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymers, such as 2-methyl-5-vinylpyridine methylacrylate-methacrylic acid copolymers.
As long as these components are within the range that does not impair the disintegration property and moldability in the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention, usually any amount can be used alone or in combination.
Crystalline cellulose / anhydrous calcium hydrogen phosphate / magnesium stearate,
Crystalline cellulose / anhydrous calcium hydrogen phosphate / acesulfame potassium and / or stevia, aspartame, sucralose, sodium saccharin, thaumatin, dipotassium glycyrrhizinate / magnesium stearate,
Crystalline cellulose / anhydrous calcium hydrogen phosphate / acesulfame potassium and / or stevia / citric acid and / or vanilla flavor, orange oil, lemon powder, peppermint powder, fruit flavor / magnesium stearate,
Mention crystalline cellulose / anhydrous calcium hydrogen phosphate and / or synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium carbonate / acesulfame potassium and / or stevia / anhydrous citric acid / carplex / magnesium stearate Can do.
口腔内速崩壊錠においては、一般的に、賦形剤として糖類、糖アルコールが使用されている。また、崩壊剤が使用されている。
一方、本発明の口腔内速崩壊錠は、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる口腔内速崩壊錠である。すなわち、口腔内速崩壊錠においては一般的に使用されている賦形剤としての糖類を含まないことを特徴とする。本発明の口腔内速崩壊錠において、ショ糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖等の糖類は、賦形剤として使用しない。
また、本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内速崩壊錠においては一般的に使用されている賦形剤としての糖アルコールを含まないことを特徴とする。本発明の口腔内速崩壊錠において、エリスリトール、D−ソルビトール、キシリトール、D−マンニトール、マルチトール等の糖アルコールは、賦形剤として使用しない。
さらに、本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内速崩壊錠においては一般的に使用されている崩壊剤を含まないことを特徴とする。通常の口腔内速崩壊錠では、希望する崩壊性を持たせるため、崩壊剤が必要不可欠である。しかし、本発明者らは意外にも、結晶セルロースと無機賦形剤を特定の割合で混合したものを圧縮成形することより、崩壊剤を加えなくても充分な崩壊性を示す錠剤が得られることを見出した。崩壊剤は吸湿によって錠剤硬度の低下や錠剤表面の荒れを引き起こしたり、唾液を吸収してぱさつき感を与えて口当たりを悪くするなど錠剤の品質を悪化させる側面があるため、崩壊剤を含まない本発明は優位である。
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、トラガント末、カンテン末等の崩壊剤は、本発明の口腔内速崩壊錠に含まれない。In the intraoral quick disintegrating tablet, saccharides and sugar alcohols are generally used as excipients. In addition, disintegrants are used.
On the other hand, the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention is an orally rapidly disintegrating tablet substantially comprising an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient. That is, the intraoral quick disintegrating tablet is characterized by not containing saccharide as a commonly used excipient. In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, saccharides such as sucrose, glucose, fructose, starch syrup and lactose are not used as excipients.
Moreover, the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is characterized by not containing a sugar alcohol as an excipient generally used in the intraoral quick disintegrating tablet. In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, sugar alcohols such as erythritol, D-sorbitol, xylitol, D-mannitol and maltitol are not used as excipients.
Furthermore, the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is characterized by not containing a disintegrating agent generally used in the intraoral quick disintegrating tablet. In ordinary oral rapid disintegrating tablets, a disintegrant is indispensable in order to give the desired disintegration property. However, the present inventors surprisingly obtain a tablet exhibiting sufficient disintegration without adding a disintegrant by compression molding a mixture of crystalline cellulose and an inorganic excipient in a specific ratio. I found out. Disintegrants do not contain disintegrants, as they can reduce tablet hardness due to moisture absorption and cause tablet surface roughness, or they can deteriorate the quality of tablets by absorbing saliva and making it feel crispy. The invention is advantageous.
Disintegrants such as crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch, partially pregelatinized starch, alginic acid, calcium alginate, tragacanth powder, and agar powder It is not included in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention.
以下に本発明の口腔内速崩壊錠の調製法を記載する。
具体的な製造方法としては、活性成分と製剤原料を量り取り、V型混合機などの適当な混合機で混合した錠剤用混合末を後述する打錠機を用いて直接圧縮打錠して製造する方法などが挙げられる。また、錠剤用混合末を得るために撹拌造粒機により強力に混合する方法や粉砕機により混合粉砕する方法、乾式造粒機により圧縮造粒する方法や、必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール又はこれらの混合液を用いて湿式造粒を行う方法、さらには２つ以上の別群に分けて錠剤用混合末を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用混合末を製造する際には必要に応じ、結合剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤、着色剤などを混合してもよい。
上記のうち、特に、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形する場合が好ましい。特に、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である粉末を直接圧縮成形する場合が好ましい。
なお、本発明において活性成分および添加物の粒子径は特に限定されないが、粒子径が小さい方が服用感に優れている。The method for preparing the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is described below.
As a specific manufacturing method, the active ingredient and the raw material for the preparation are weighed and mixed by a suitable mixer such as a V-type mixer, and then directly compressed and compressed using a tableting machine to be described later. The method of doing is mentioned. In addition, in order to obtain a mixed powder for tablets, a method of strongly mixing with a stirring granulator, a method of mixing and pulverizing with a pulverizer, a method of compressing and granulating with a dry granulator, or dispersing or dissolving a binder as necessary. A method of performing wet granulation using water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol or a mixture thereof, or a method of manufacturing a mixed powder for tablets divided into two or more separate groups may be used. . When producing a mixed powder for tablets, a binder, a corrigent, a fluidizing agent, a lubricant, a fragrance, a sweetener, a coloring agent, and the like may be mixed as necessary.
Among the above, it is particularly preferable to directly compression-mold a powder consisting essentially of an active ingredient, crystalline cellulose and an inorganic excipient. In particular, it is preferable to directly compression-mold a powder having a weight ratio of crystalline cellulose to an inorganic excipient of 8: 2 to 2: 8.
In the present invention, the particle diameters of the active ingredient and the additive are not particularly limited, but the smaller the particle diameter, the better the feeling of taking.
このようにして得られた錠剤用混合末を例えば単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて２００ｋｇ〜１５００ｋｇ／杵、の圧力を加え圧縮成形する。これより圧力が低いと錠剤硬度が不足し取扱上十分な硬度を確保できず、圧力が高いと崩壊が遅延するため好ましくない。
圧縮成形については、通常の打錠法を用いることができるが、外部滑沢打錠法を使用することもできる。外部滑沢打錠法により、滑沢剤の添加量を減らし、さらに崩壊速度を早くし、かつ錠剤硬度を向上させることができる。錠剤用混合末に滑沢剤を混合する通常の手法では１００ｍｇの錠剤に対して１〜１０ｍｇの滑沢剤が必要であるが、外部滑沢打錠法では0.1mg以下での打錠が可能である。外部滑沢打錠を行う装置としては（株）菊水製作所製のＥＬＳＰ１−タイプIIIなどがある。
本発明の口腔内速崩壊錠の成形に関しては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被膜することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けても良い。
本発明の口腔内速崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。本発明の口腔内速崩壊錠の口溶けは、通常１〜６０秒、好ましくは１〜４０秒、さらに好ましくは１〜２０秒程度である。
また硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常３５〜７０N程度であれば問題の無い値であることが知られているが、本発明の口腔内速崩壊錠は１０〜２００N、好ましくは３０〜１５０N程度である。
なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや水と一緒に服用することもできる。The mixed powder for tablets thus obtained is compression-molded by applying a pressure of 200 kg to 1500 kg / 杵 using a single tableting machine, a rotary type tableting machine or the like. If the pressure is lower than this, the tablet hardness is insufficient and sufficient hardness for handling cannot be secured, and if the pressure is high, disintegration is delayed, which is not preferable.
For compression molding, a normal tableting method can be used, but an external lubrication tableting method can also be used. By the external lubricant tableting method, the amount of lubricant added can be reduced, the disintegration rate can be increased, and the tablet hardness can be improved. The usual method of mixing lubricant in the powder mixture for tablets requires 1 to 10 mg of lubricant per 100 mg tablet, but external lubricant tableting allows tableting at 0.1 mg or less. It is. As an apparatus for external lubricant tableting, there is ELSP1-type III manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.
Any shape can be adopted for molding the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention, such as round, oval, spherical, rod-shaped, donut-shaped, laminated tablets, dry-coated tablets, and the like. It may also be coated with a coating. Further, marks for improving the identification, characters, etc., or dividing lines for division may be added.
The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is rapidly disintegrated in the oral cavity by saliva and can be taken smoothly without leaving a rough surface. The dissolution of the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is usually 1 to 60 seconds, preferably 1 to 40 seconds, and more preferably about 1 to 20 seconds.
Further, it is known that the hardness (measured value by a tablet hardness meter) is usually a value having no problem if it is about 35 to 70 N, but the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is 10 to 200 N, preferably 30. About 150N.
In addition, this formulation can be taken without being disintegrated in the oral cavity or can be taken with water.
以下、実施例と比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例及び比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、錠剤硬度及び崩壊時間、官能試験を行った。
（１）硬度試験
硬度測定専用機（ERWEKA International AG製）を用いて測定した。試験は１０錠で行い、その平均値を示す。（３０N以上を基準とする）
（２）崩壊試験 第十四改正日本薬局方崩壊試験法に準処し、6錠の崩壊時間を測定し、その平均値を示す。（60秒以内を基準とする）
（３）官能試験
錠剤の口腔内での結晶セルロースによるざらつき感や崩壊剤によるぱさつき感を健康な成人5名により測定し、以下の判定基準で評価し、その平均値を示す。
Tablets obtained in Examples and Comparative Examples were subjected to tablet hardness, disintegration time, and sensory test by the following test methods.
(1) Hardness test The hardness test was performed using a dedicated hardness measurement machine (manufactured by ERWEKA International AG). The test is performed with 10 tablets, and the average value is shown. (Based on 30N or more)
(2) Disintegration test In accordance with the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method, the disintegration time of 6 tablets is measured and the average value is shown. (Based on within 60 seconds)
(3) Sensory test The rough feeling due to crystalline cellulose in the oral cavity of the tablet and the rough feeling due to the disintegrant are measured by five healthy adults, evaluated according to the following criteria, and the average value is shown.
（結晶セルロースと無機賦形剤の配合比率）
実施例１〜７において本発明の結晶セルロースと無機賦形剤の配合比率の範囲を実施し、比較例１〜４において本発明の配合比率の範囲外を実施した。
実施例１〜７では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表２の配合量に従って量り取りV型混合機（株式会社ダルトン製）を用いて混合した混合末にさらにステアリン酸マグネシウムを添加した後に再度V型混合機で混合した粉末を1錠あたり100mgで単式打錠機（富士薬品機械（株））を用いて打錠した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は３kNであった。エテンザミドは、サンプルミル（株式会社ダルトン製）により粉砕したエテンザミド（平均粒子径１１μm）を用いた。
（比較例１〜４）
比較例１〜４では、表２の配合量に従い、実施例１〜７と同様の条件で打錠した。(Blend ratio of crystalline cellulose and inorganic excipient)
In Examples 1-7, the range of the compounding ratio of the crystalline cellulose of this invention and an inorganic excipient | filler was implemented, and outside the range of the compounding ratio of this invention was implemented in Comparative Examples 1-4.
In Examples 1 to 7, magnesium stearate was further added to the mixed powder obtained by measuring etenzamide, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate according to the blending amounts shown in Table 2 and using a V-type mixer (Dalton Co., Ltd.). After that, the powder mixed with the V-type mixer was tableted again at 100 mg per tablet using a single tableting machine (Fuji Pharmaceutical Co., Ltd.). At this time, the shape of the punch was round, the diameter was 6.5 mm, and the tableting pressure was 3 kN. Etenzamide (average particle size of 11 μm) pulverized by a sample mill (Dalton Co., Ltd.) was used as etenzamide.
(Comparative Examples 1-4)
In Comparative Examples 1 to 4, tableting was performed under the same conditions as in Examples 1 to 7 according to the blending amounts in Table 2.
（崩壊剤の有無）
（比較例５〜９）
比較例５〜９では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を表４の配合量に従って量り取り、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(With or without disintegrant)
(Comparative Examples 5-9)
In Comparative Examples 5-9, etenzamide, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, disintegrating agents (croscarmellose sodium, crospovidone, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose) are shown in Table 4. Weighed out according to the amount, mixed under the same conditions as in Example 5, added magnesium stearate, and tableted.
比較例５〜９は、４０℃７５％RHガラス瓶開栓の条件下で４日間放置した後、錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した。さらに実施例５についても錠剤を同じ条件下に置いた後、同様の評価を実施した。評価の結果を表５に示す。
打錠直後に評価したところ比較例５〜９は崩壊剤が口腔内の唾液を吸収したため強くぱさつきを感じた。また、比較例５〜９は本発明である実施例５と比較して硬度が低かった。さらに比較例５〜９では口腔内では水分すなわち唾液の量が限られているため崩壊剤が水分を先に吸収し、かえって崩壊時間が延長した。
４０℃７５％RHの条件において、比較例５〜９は崩壊剤が水分を吸収して錠剤表面に荒れが発生するとともに硬度が大幅に低下し、さらに崩壊時間も大幅に延長した。本発明である実施例５は、４０℃７５％RHの条件下においても外観、硬度、崩壊時間ともに良好であった。In Comparative Examples 5 to 9, the tablet was allowed to stand for 4 days under the condition of opening at 40 ° C. and 75% RH glass bottle, and then the hardness, disintegration time, roughness, and crispness of the tablets were evaluated by the test method of the present invention. Further, for Example 5, the same evaluation was performed after the tablets were placed under the same conditions. The evaluation results are shown in Table 5.
As a result of evaluation immediately after tableting, Comparative Examples 5 to 9 felt strongly crusted because the disintegrant absorbed saliva in the oral cavity. Moreover, the comparative examples 5-9 were low hardness compared with Example 5 which is this invention. Furthermore, in Comparative Examples 5 to 9, since the amount of water, that is, saliva, was limited in the oral cavity, the disintegrant absorbed water first, and the disintegration time was increased.
Under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, in Comparative Examples 5 to 9, the disintegrant absorbed moisture and the surface of the tablet was roughened, the hardness was significantly reduced, and the disintegration time was greatly extended. Example 5 which is the present invention was good in appearance, hardness and disintegration time even under conditions of 40 ° C. and 75% RH.
（糖アルコールの有無）
（比較例１０、１１）
比較例１０、１１では、実施例５の結晶セルロースの部分を糖アルコールであるD-マンニトールまたはD-ソルビトールに置き換え、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(With or without sugar alcohol)
(Comparative Examples 10 and 11)
In Comparative Examples 10 and 11, the crystalline cellulose portion of Example 5 was replaced with sugar alcohol D-mannitol or D-sorbitol, mixed under the same conditions as in Example 5, magnesium stearate was added, and tableting was performed. Carried out.
（比較例１２、１３）
比較例１２、１３では、糖アルコールであるエリスリトールまたはキシリトールを表６の配合量に従って量り取り、流動層造粒機（大川原製作所）に仕込み、エテンザミドを懸濁させた水を使って造粒し、十分に乾燥した。つぎに、造粒物に無水リン酸水素カルシウムを表６の配合量に従って量り取ったものを添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(Comparative Examples 12 and 13)
In Comparative Examples 12 and 13, sugar alcohol erythritol or xylitol was weighed according to the blending amount in Table 6, charged into a fluidized bed granulator (Okawara Seisakusho), and granulated using water in which etenzamid was suspended, Dry thoroughly. Next, to the granulated product was added anhydrous calcium hydrogen phosphate measured according to the blending amount shown in Table 6, mixed under the same conditions as in Example 5, added with magnesium stearate, and tableted. .
比較例１０〜１３は、４０℃７５％RHガラス瓶開栓の条件下で4日間放置した後、錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した。また、６０℃ガラス瓶密栓の条件下で４日間放置した後、、同様の評価を実施した。さらに実施例５についても錠剤を同じ条件下に置いた後、同様の評価を実施した。評価の結果を表７に示す。
４０℃７５％RHの条件において、比較例１０〜１３は、若干崩壊時間が延長するものがあった。また、６０℃の条件下においては硬度が大幅に低下し、崩壊時間も大幅に延長した。これに対して本発明である実施例５は、４０℃７５％RH および６０℃の条件下においても硬度、崩壊時間ともに良好であった。
Under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, Comparative Examples 10 to 13 had a slightly extended disintegration time. In addition, the hardness was greatly reduced under the condition of 60 ° C., and the disintegration time was greatly extended. On the other hand, Example 5 which is the present invention showed good hardness and disintegration time even under conditions of 40 ° C. and 75% RH and 60 ° C.
（甘味剤の添加）
甘味剤として非糖質の甘味料を添加した実施例を示す。
（実施例１４〜２０）
実施例１４〜２０では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、非糖質甘味料（アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、サッカリンナトリウム、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム）を表８の配合量に従って量り取り、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
The Example which added the non-sugar sweetener as a sweetener is shown.
(Examples 14 to 20)
In Examples 14 to 20, etenzamide, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, non-sugar sweetener (acesulfame potassium, aspartame, stevia, sucralose, sodium saccharin, thaumatin, dipotassium glycyrrhizinate) were weighed according to the blending amounts in Table 8. Taken and mixed under the same conditions as in Example 5, added magnesium stearate, and tableted.
（香料および矯味剤の添加）
香料としてバニラフレーバー、オレンジ油、レモンパウダー、ペパーミントパウダーまたはフルーツフレーバーを矯味剤としてクエン酸を添加した実施例を示す。
（実施例２１）
実施例２１では、香料が液体のため前処理として香料と含水二酸化ケイ素を１：２の割合で配合し、ビニール袋内で混合することにより含水二酸化ケイ素に液体香料を吸着させた。さらに、篩過（８０メッシュ）を行い、バニラフレーバー分散末を作製した。
つぎに、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アセスルファムカリウム、バニラフレーバー分散末を表１０の配合量に従って量り取り、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(Addition of fragrance and flavoring agent)
An example in which citric acid is added as a flavoring agent is vanilla flavor, orange oil, lemon powder, peppermint powder or fruit flavor as a fragrance.
(Example 21)
In Example 21, since the fragrance was liquid, the fragrance and the hydrous silicon dioxide were blended in a ratio of 1: 2 as a pretreatment, and the liquid fragrance was adsorbed on the hydrous silicon dioxide by mixing in a plastic bag. Further, sieving (80 mesh) was performed to prepare a vanilla flavor dispersed powder.
Next, ethenzamide, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, acesulfame potassium, and vanilla flavor dispersion powder are weighed according to the blending amounts in Table 10, mixed under the same conditions as in Example 5, added with magnesium stearate, and beaten. The lock was implemented.
（実施例２２）
オレンジ油を用いて実施例２１と同様の分散末を作製し、さらにクエン酸を表１０の配合量に従って添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(Example 22)
A dispersion powder similar to that in Example 21 was prepared using orange oil, citric acid was further added according to the blending amount in Table 10, mixed under the same conditions as in Example 5, magnesium stearate was added, and tableting was performed. Carried out.
（実施例２３、２４）
分散末の作製を行わず、レモンパウダーまたはペパーミントパウダーとクエン酸を表１０の配合量に従って添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(Examples 23 and 24)
Without preparing the dispersion powder, lemon powder or peppermint powder and citric acid were added according to the blending amounts in Table 10, mixed under the same conditions as in Example 5, added with magnesium stearate, and tableted.
（実施例２５）
フルーツフレーバーを用いて実施例２１と同様の分散末を作製し、さらにクエン酸を表１０の配合量に従って添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
A dispersion powder similar to that of Example 21 was prepared using a fruit flavor, citric acid was further added according to the blending amount shown in Table 10, mixed under the same conditions as in Example 5, magnesium stearate was added, and tableting was performed. Carried out.
（無水リン酸水素カルシウム以外の無機賦形剤の添加）
（実施例２６〜２９）
実施例２６〜２９では、表１２に示すように実施例５の無水リン酸水素カルシウムの部分を他の無機賦形剤である合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は重質炭酸マグネシウムに置き換え、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
(Examples 26 to 29)
In Examples 26 to 29, as shown in Table 12, the portion of anhydrous calcium hydrogen phosphate of Example 5 was replaced with other inorganic excipients such as synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium aluminate metasilicate or heavy. It replaced with magnesium carbonate and mixed on the conditions similar to Example 5, the magnesium stearate was added, and tableting was implemented.
（他の製造法による錠剤の作製）
実施例５に示した製造法以外の製造法を用いた実施例を示す。(Production of tablets by other manufacturing methods)
The Example using manufacturing methods other than the manufacturing method shown in Example 5 is shown.
（１）主薬、添加剤を混合した粉末を粉砕し、打錠する方法
（実施例３０）
実施例３０では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１４の配合量に従って量り取りビニール袋中でゆるく混合した後、サンプルミルにより粉砕することにより混合粉砕を行った。これにステアリン酸マグネシウムを添加し、実施例５と同様の条件で打錠を実施した。(1) A method of pulverizing and tableting a powder mixed with an active ingredient and additives (Example 30)
In Example 30, etenzamide, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate were weighed according to the blending amounts shown in Table 14 and loosely mixed in a plastic bag, and then mixed and ground by grinding with a sample mill. Magnesium stearate was added thereto, and tableting was performed under the same conditions as in Example 5.
（２）乾式顆粒圧縮法
（実施例３１）
実施例３１では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１４の配合量に従って量り取りV型混合機（株式会社ダルトン製）を用いて混合した混合末をローラーコンパクタ（栗本鉄工所製）で乾式造粒し、パワーミル（１６メッシュ）により調粒した。これにステアリン酸マグネシウムを添加し、実施例５と同様の条件で打錠を実施した。(2) Dry granule compression method (Example 31)
In Example 31, roller powder compactor (manufactured by Kurimoto Iron Works) was obtained by weighing ethenamide, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate according to the blending amounts shown in Table 14 and mixing them using a V-type mixer (Dalton Co., Ltd.). And dry granulated, and adjusted with a power mill (16 mesh). Magnesium stearate was added thereto, and tableting was performed under the same conditions as in Example 5.
（３）湿式顆粒圧縮法
（実施例３２）
実施例３２では、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１４の配合量に従って量り取り流動層造粒乾燥機（大川原製作所製）に仕込み、エテンザミドを懸濁させた水を使って造粒し、十分乾燥した。つぎに、造粒物にステアリン酸マグネシウムを添加し、実施例５と同様の条件で打錠を実施した。
In Example 32, crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate were weighed in accordance with the blending amounts shown in Table 14 and charged into a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Okawara Seisakusho), and granulated using water in which etenzamid was suspended. Dried enough. Next, magnesium stearate was added to the granulated product, and tableting was performed under the same conditions as in Example 5.
（外部滑沢打錠法による錠剤の作製）
ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合し、内部に含む場合と打錠時にステアリン酸マグネシウムを杵臼に付着させ、錠剤表面のみ付着する場合の実施例を示す。
（実施例３３）
実施例３３では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１６の配合量に従って量り取り、V型混合機（株式会社ダルトン製）で混合して錠剤用粉末を作製した。つぎに、外部滑沢装置（菊水製作所製）を装備したロータリー打錠機（菊水製作所製）を用い、錠剤１錠あたり０.１mgのステアリン酸マグネシウムが付着する条件で１錠あたり１００ｍｇの錠剤を作製した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は３kNであった。
An example in which magnesium stearate is mixed with a powder and contained inside, and in the case where magnesium stearate is attached to the die during tableting and only the tablet surface is attached is shown.
(Example 33)
In Example 33, etenzamide, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate were weighed according to the blending amounts shown in Table 16 and mixed with a V-type mixer (manufactured by Dalton Co., Ltd.) to produce a tablet powder. Next, using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) equipped with an external lubrication device (manufactured by Kikusui Seisakusho), 100 mg of tablets per tablet under the condition that 0.1 mg of magnesium stearate adheres per tablet. Produced. At this time, the shape of the punch was round, the diameter was 6.5 mm, and the tableting pressure was 3 kN.
（活性成分の重量比率）
活性成分の重量比率を０．１％、１０％、３０％、５０％、７０％に変化させた実施例を示す。活性成分は、エテンザミド、アセトアミノフェン、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸リルマザホン、フマル酸ケチフェンを用いた。
（実施例３４〜３８）
実施例３４〜３８では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１８の配合量に従って量り取り、V型混合機（株式会社ダルトン製）で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、再度、V型混合機で混合した粉末を1錠あたり100mgで静的圧縮試験機（東京衝機製造所製）を用いて打錠した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は６kNであった。
Examples in which the weight ratio of the active ingredient is changed to 0.1%, 10%, 30%, 50%, and 70% are shown. As active ingredients, etenzamide, acetaminophen, cefcapene pivoxil hydrochloride, rilmazaphone hydrochloride, and ketifene fumarate were used.
(Examples 34 to 38)
In Examples 34 to 38, etezamide, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate were weighed according to the blending amounts in Table 18, mixed with a V-type mixer (manufactured by Dalton Co., Ltd.), magnesium stearate was added, and again, The powder mixed with the V-type mixer was tableted at 100 mg per tablet using a static compression tester (manufactured by Tokyo Shiki Seisakusho). At this time, the shape of the punch was round, the diameter was 6.5 mm, and the tableting pressure was 6 kN.
（実施例３９〜４３）
実施例３９〜４３では、表２０に示すように実施例３４〜３８のエテンザミド部分をアセトアミノフェン（平均粒子径１１μm）に置き換え、実施例３４〜３８と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 39 to 43, as shown in Table 20, the etenzamide portion of Examples 34 to 38 was replaced with acetaminophen (average particle size 11 μm), mixed under the same conditions as in Examples 34 to 38, and magnesium stearate Was added and tableting was carried out.
（実施例４４〜４８）
実施例４４〜４８では、表２２に示すように実施例３４〜３８のエテンザミド部分を塩酸セフカペンピボキシルに置き換え、実施例３４〜３８と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 44 to 48, as shown in Table 22, the etezamide portion of Examples 34 to 38 was replaced with cefcapene hydrochloride and mixed under the same conditions as in Examples 34 to 38, and magnesium stearate was added. Tableting was performed.
（実施例４９〜５３）
実施例４９〜５３では、表２４に示すように実施例３４〜３８のエテンザミド部分を塩酸リルマザホンに置き換え、実施例３４〜３８と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 49-53, as shown in Table 24, the etenzamide portion of Examples 34-38 was replaced with rilmazafone hydrochloride, mixed under the same conditions as in Examples 34-38, magnesium stearate was added, and tableting was performed. Carried out.
（実施例５４〜５８）
実施例５４〜５８では、表２６に示すように実施例３４〜３８のエテンザミド部分をフマル酸ケトチフェンに置き換え、実施例３４〜３８と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 54-58, as shown in Table 26, the etenzamide portion of Examples 34-38 was replaced with ketotifen fumarate, mixed under the same conditions as in Examples 34-38, magnesium stearate was added, and tableting was performed. Carried out.
実施例３４〜５８の錠剤の硬度、崩壊時間について、本発明における試験法により評価した結果を表１９、２１、２３、２５、２７に示す。活性成分の重量比率は圧縮成形性が良好なエテンザミド（実施例３４〜３８）および塩酸セフカペンピボキシル（実施例４４〜４８）では活性成分の重量比率が７０％であっても良好な錠剤が得られた。しかし、活性成分の重量比率が高くなると活性成分の物性が錠剤の性質に大きく影響するためアセトアミノフェン（実施例３９〜４３）、塩酸リルマザホン（実施例４９〜５３）、フマル酸ケトチフェン（実施例５４〜５８）では良好な錠剤が得られる活性成分の重量比率は５０％までであった。 Tables 19, 21, 23, 25, and 27 show the results of evaluation of the hardness and disintegration time of the tablets of Examples 34 to 58 by the test method in the present invention. The active ingredient has a weight ratio of ethenzamide (Examples 34 to 38) and cefcapene pivoxil hydrochloride (Examples 44 to 48), which have good compression moldability. Obtained. However, as the weight ratio of the active ingredient increases, the physical properties of the active ingredient greatly affect the properties of the tablet, so acetaminophen (Examples 39 to 43), rilmazafone hydrochloride (Examples 49 to 53), ketotifen fumarate (Examples) In 54-58), the weight ratio of the active ingredient from which good tablets can be obtained was up to 50%.
（活性成分の苦味マスキング）
活性成分が苦味を有する場合、主薬含量が増加すると苦味のため服用が困難である。塩酸セフカペンピボキシルは苦味を有する薬物でありこれの、苦味を抑制した実施例を示す。
（実施例５９）
実施例５９では、表２８に示す配合量で塩酸セフカペンピボキシルを複合型流動層造粒コーティング装置（フロイント産業株式会社製）に仕込み、エチルセルロース水分散液により３０％コーティングを行った。これに結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを添加し、実施例３４〜３８と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(Masking active ingredients bitterness)
When the active ingredient has a bitter taste, it is difficult to take due to the bitter taste when the active ingredient content increases. Cefcapene pivoxil hydrochloride is a drug having a bitter taste, and shows an example in which the bitter taste is suppressed.
(Example 59)
In Example 59, cefcapene pivoxil hydrochloride was prepared in a compounded fluidized bed granulation coating apparatus (Freund Sangyo Co., Ltd.) with the blending amounts shown in Table 28, and 30% coating was performed with an ethylcellulose aqueous dispersion. Crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate were added thereto, mixed under the same conditions as in Examples 34 to 38, magnesium stearate was added, and tableting was performed.
（実施例６０）
実施例６０では、表２８に示す配合量で塩酸セフカペンピボキシル、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、香料（レモンパウダー）及びクエン酸を添加し、実施例５９と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。(Example 60)
In Example 60, cefcapene pivoxil hydrochloride, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, acesulfame potassium, aspartame, flavor (lemon powder) and citric acid were added in the amounts shown in Table 28, and the same as in Example 59 After mixing under conditions, magnesium stearate was added and tableting was performed.
（実施例６１）
実施例６１では、表２８に示す配合量で実施例５９と同じにコーティングを施した塩酸セフカペンピボキシル、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、香料（レモンパウダー）及びクエン酸を添加し、実施例５９と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Example 61, cefcapene pivoxil hydrochloride, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, acesulfame potassium, aspartame, fragrance (lemon powder) and citric acid coated in the same amounts as in Example 59 in the amounts shown in Table 28 Was added and mixed under the same conditions as in Example 59, magnesium stearate was added, and tableting was performed.
苦味マスキングの評価を成人５人よる平均で評価を行った。（活性成分のコーティングを実施せず甘味剤や矯味剤を使用していない実施例２７を比較として用いた）。その結果を表２９に示す。主薬にコーティングした実施例５９及びアセスルファムカリウム、アスパルテーム、クエン酸、香料を添加した実施例６０では苦味を軽減し、服用感を向上させることができた。主薬にコーティングしたコーティング末にアセスルファムカリウム、アスパルテーム、クエン酸、香料を添加した実施例６１ではさらに苦味を抑制することができた。
本発明の口腔内速崩壊錠は製造工程が容易で、かつ製造時および保存時の強度を兼ね備えており、しかも長期間の保存、安定性に優れている。また、口腔内で速やかに崩壊することから、高齢者、小児用の服用し易い製剤として、また一般人用の安全な製剤として、同一の薬物を含有する従来の経口剤と同様に種々の病気の治療、予防に用いることができる。 The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention has an easy manufacturing process, has strength during manufacturing and storage, and is excellent in long-term storage and stability. In addition, since it rapidly disintegrates in the oral cavity, it is easy to take for the elderly and children, and as a safe formulation for the general public, as well as various oral diseases containing the same drug. It can be used for treatment and prevention.
（活性成分の重量比率）
活性成分の重量比率を０．１％、１０％、３０％、５０％、７０％に変化させた実施例を示す。活性成分は、エテンザミド、アセトアミノフェン、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸リルマザホン、フマル酸ケチフェンを用いた。
（実施例３４〜３６、比較例１４、１５）
実施例３４〜３６、比較例１４、１５では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１８の配合量に従って量り取り、V型混合機（株式会社ダルトン製）で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、再度、V型混合機で混合した粉末を1錠あたり100mgで静的圧縮試験機（東京衝機製造所製）を用いて打錠した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は６kNであった。
Examples in which the weight ratio of the active ingredient is changed to 0.1%, 10%, 30%, 50%, and 70% are shown. As active ingredients, etenzamide, acetaminophen, cefcapene pivoxil hydrochloride, rilmazaphone hydrochloride, and ketifene fumarate were used.
(Examples 34 to 36 , Comparative Examples 14 and 15 )
In Examples 34 to 36 and Comparative Examples 14 and 15 , ethenzamide, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate were weighed according to the blending amounts shown in Table 18, mixed with a V-type mixer (Dalton Co., Ltd.), and stearic acid. Magnesium was added, and the powder mixed with the V-type mixer was tableted again at 100 mg per tablet using a static compression tester (manufactured by Tokyo Shiki Seisakusho). At this time, the shape of the punch was round, the diameter was 6.5 mm, and the tableting pressure was 6 kN.
（実施例３９〜４１、比較例１６、１７）
実施例３９〜４１、比較例１６、１７では、表２０に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分をアセトアミノフェン（平均粒子径１１μm）に置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 39 to 41 and Comparative Examples 16 and 17 , as shown in Table 20, the etenzamid portion of Examples 34 to 36 and Comparative Examples 14 and 15 was replaced with acetaminophen (average particle diameter 11 μm). -36 , It mixed on the same conditions as Comparative Examples 14 and 15, and the magnesium stearate was added and tableting was implemented.
（実施例４４〜４６、比較例１８、１９）
実施例４４〜４６、比較例１８、１９では、表２２に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分を塩酸セフカペンピボキシルに置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
Example 44-4 6, Comparative Examples 18 and 19, substituting Example As shown in Table 22 34-3 6, the ethenzamide portion of Comparative Example 14 and 15 to the hydrochloride cefcapene pivoxil, Example 34-3 6 The mixture was mixed under the same conditions as in Comparative Examples 14 and 15, and magnesium stearate was added, and tableting was performed.
（実施例４９〜５１、比較例２０、２１）
実施例４９〜５１、比較例２０、２１では、表２４に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分を塩酸リルマザホンに置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 49 to 51 and Comparative Examples 20 and 21 , as shown in Table 24, the ethenzaamide portion of Examples 34 to 36 and Comparative Examples 14 and 15 was replaced with rilmazafone hydrochloride. Examples 34 to 36 , Comparative Examples 14 and 15 , mixing was performed, magnesium stearate was added, and tableting was performed.
（実施例５４〜５６、比較例２２、２３）
実施例５４〜５６、比較例２２、２３では、表２６に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分をフマル酸ケトチフェンに置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
In Examples 54 to 56 and Comparative Examples 22 and 23 , as shown in Table 26, the ethenzamid portion of Examples 34 to 36 and Comparative Examples 14 and 15 was replaced with ketotifen fumarate, and Examples 34 to 36 and Comparative Examples were compared. The mixture was mixed under the same conditions as in Examples 14 and 15 , magnesium stearate was added, and tableting was performed.
実施例３４〜３６、３９〜４１、４４〜４６、４９〜５１、５４〜５６、比較例１４〜２３の錠剤の硬度、崩壊時間について、本発明における試験法により評価した結果を表１９、２１、２３、２５、２７に示す。活性成分の重量比率は圧縮成形性が良好なエテンザミド（実施例３４〜３６、比較例１４、１５）および塩酸セフカペンピボキシル（実施例４４〜４６、比較例１８、１９）では活性成分の重量比率が７０％であっても良好な錠剤が得られた。しかし、活性成分の重量比率が高くなると活性成分の物性が錠剤の性質に大きく影響するためアセトアミノフェン（実施例３９〜４１、比較例１６、１７）、塩酸リルマザホン（実施例４９〜５１、比較例２０、２１）、フマル酸ケトチフェン（実施例５４〜５６、比較例２２、２３）では良好な錠剤が得られる活性成分の重量比率は５０％までであった。 The results of evaluation according to the test method of the present invention for the hardness and disintegration time of the tablets of Examples 34 to 36, 39 to 41, 44 to 46, 49 to 51, 54 to 56, and Comparative Examples 14 to 23 are shown in Table 19. 21, 23, 25, 27. The weight ratio of the active ingredient is the active ingredient in etenzaamide (Examples 34 to 36 , Comparative Examples 14 and 15 ) and cefcapene pivoxil hydrochloride (Examples 44 to 46 , Comparative Examples 18 and 19 ) having good compression moldability. Even if the weight ratio of was 70%, good tablets were obtained. However, acetaminophen because the physical properties of the weight ratio becomes higher when the active ingredient of the active ingredient has a great influence on the properties of the tablets (Example 39-4 1, Comparative Example 16 and 17), hydrochloride rilmazafone (Example 49-5 1 In Comparative Examples 20 and 21 ) and ketotifen fumarate (Examples 54 to 56 , Comparative Examples 22 and 23 ), the weight ratio of the active ingredients for obtaining good tablets was up to 50%.
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