JP2010241760A - Tablet quickly disintegrable in oral cavity that has unpleasant taste reduced, and method for preparing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、不快な味を有する難溶性の薬剤の不快な味が軽減された口腔内速崩壊錠に関するものである。 The present invention relates to an intraoral quick disintegrating tablet in which an unpleasant taste of a poorly soluble drug having an unpleasant taste is reduced.
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。また、高齢者の中には夜尿症患者も多く存在し、このような患者に対して錠剤を水で服用させた場合、服用困難あるいは、夜尿の懸念等の問題が生じてきている。一方、忙しい現代社会において時間および場所を選ばずに服用することができるという利点から、服用時に水を必要としない経口製剤の開発が求められており、そのような経口製剤が種々開発されている。その一つとして口腔内崩壊錠がある。 In recent years, an aging society has progressed, and the number of elderly people with reduced or impaired food intake functions (such as mastication and swallowing) due to decreased physiological functions or senile dementia is increasing. In addition, there are many patients with nocturnal enuresis among elderly people, and when taking such patients with water, problems such as difficulty in taking or concern about nocturnal urine have arisen. On the other hand, because of the advantage that it can be taken at any time and place in a busy modern society, development of oral preparations that do not require water at the time of taking is required, and various such oral preparations have been developed. . One example is an orally disintegrating tablet.
口腔内速崩壊錠は服用したときに速やかに崩壊することが要求される一方、口腔内ですぐに崩壊するため、不快な味を有する薬剤においては、その軽減が大きな問題となる。また、服用までの保存、運搬等においては破損したりしない適度な硬度を必要とすると共に、保存安定性も必要とされる。
特許文献１（特開２００２−１７９５５８）には、不快な味を隠蔽した速崩壊性の固形製剤として、不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマー及び矯味剤及びカルボキシメチルセルロースを含有する口腔内速崩壊錠（固形製剤）が記載されている。また、その他不快な味を有する薬剤を含む口腔内速崩壊錠としては、薬剤の口中での放出を押さえるために腸溶性高分子等で被覆するもの、例えば特許文献２（特開２００８−２１４３３４）など数多くの特許出願がなされている。また、特許文献３（特開２００１−５８９４４）には活性成分、平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖又は糖アルコール、崩壊剤及びセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が記載され、崩壊剤の一つとしてクロスカルメロースナトリウムが例示され、活性成分として、本発明において不快な味を有する薬剤として挙げているピオグリタゾンも挙げられている。しかしこの特許文献は不快な味の軽減を目的とするものではなく、更に、クロスカルメロースナトリウムを用いた製剤例等の具体的な記載は全くない。
Intraoral rapidly disintegrating tablets are required to disintegrate rapidly when taken, but they disintegrate quickly in the oral cavity, so that reduction of such discomfort is a major problem for drugs having an unpleasant taste. In addition, storage and transportation before taking the medicine require an appropriate hardness that does not break, and storage stability is also required.
Patent Document 1 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-179558) contains a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, a polyanionic polymer, a corrigent, and carboxymethyl cellulose as a rapidly disintegrating solid preparation that conceals the unpleasant taste Orally rapidly disintegrating tablets (solid preparations) are described. In addition, as an intraoral quick disintegrating tablet containing a drug having an unpleasant taste, a tablet coated with an enteric polymer or the like in order to suppress the release of the drug in the mouth, for example, Patent Document 2 (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-214334) Many patent applications have been filed. Patent Document 3 (Japanese Patent Laid-Open No. 2001-58944) describes a rapidly disintegrating solid preparation comprising an active ingredient, a sugar or sugar alcohol having an average particle size of 30 μm to 300 μm, a disintegrant and celluloses. Croscarmellose sodium is exemplified as one of the agents, and pioglitazone mentioned as an agent having an unpleasant taste in the present invention is also mentioned as an active ingredient. However, this patent document is not intended to reduce an unpleasant taste, and there is no specific description of formulation examples using croscarmellose sodium.
本発明は不快な味を有する難溶性の薬剤を含有する口腔内速崩壊錠、特に不快な味が軽減され、飲みやすく、かつ、難溶性薬剤の溶出性が、錠剤など従来製剤と同様であり、製造も容易である口腔内速崩壊錠の開発を目的とするものである。 The present invention is an intraoral quick disintegrating tablet containing a poorly soluble drug having an unpleasant taste, in particular, the unpleasant taste is reduced, it is easy to drink, and the dissolution property of the poorly soluble drug is the same as that of conventional formulations such as tablets. The purpose is to develop an orally rapidly disintegrating tablet that is easy to manufacture.
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討をした結果、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムに不快な味を軽減する作用があり、該難溶性薬剤とクロスカルメロースナトリウムを特定割合で含有するとき、不快な味を軽減することができ、且つ、目的とする口腔内速崩壊錠を容易に製造し得ることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have the effect of reducing the unpleasant taste of croscarmellose sodium, which is a disintegrating agent, and the hardly soluble drug and croscarmellose sodium at a specific ratio. When it contains, it discovered that an unpleasant taste could be reduced and the target intraoral quick disintegrating tablet could be manufactured easily, and completed this invention.
即ち、本発明は
（１） 製剤の総量に対し、不快な味を有する難溶性薬剤を１〜３５％、及び、該難溶性薬剤１質量部に対し、０．３〜１．６質量部のクロスカルメロースナトリウムを含み、かつ、クロスカルメロースナトリウムの製剤の総量に対する含量が５〜２５％であり、残部がそれ以外の添加剤である不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠、
（２） 賦形剤として、粒子径３２μｍ以下の微細粒子が５０％以上を占める乳糖を、製剤の総量に対して１０〜４０質量％含む上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠、
（３） 造粒物全体に対して、不快な味を有する難溶性薬剤を２０〜６０質量％、水溶性高分子結合剤を１．５〜４質量％、該難溶性薬剤１質量部に対して、０．３〜１．６質量部のクロスカルメロースナトリウム及び残部賦形剤を含む造粒物を、更に、賦形剤、崩壊剤及びそれ以外の添加剤と共に、打錠して得られた上記（１）又は（２）に記載の口腔内速崩壊錠、
（４） 製剤の総量に対して、水溶性高分子結合剤を０．５〜３質量％含有する上記（１）〜（３）の何れか１項に記載の口腔内速崩壊錠、
（５） 不快な味を有する難溶性薬剤がピオグリタゾン塩酸塩である上記（１）〜（４）に記載の口腔内速崩壊錠、
（６） 水溶性高分子結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記（４）又は（５）に記載の口腔内速崩壊錠、
That is, the present invention is (1) 1 to 35% of a poorly soluble drug having an unpleasant taste with respect to the total amount of the preparation, and 0.3 to 1.6 parts by weight with respect to 1 part by weight of the poorly soluble drug. An orally fast disintegrating tablet with reduced unpleasant taste, containing croscarmellose sodium, the content of croscarmellose sodium is 5 to 25% based on the total amount of the preparation, and the remainder is other additives,
(2) The intraoral quick disintegrating tablet according to the above (1), containing 10 to 40% by mass of lactose in which fine particles having a particle diameter of 32 μm or less occupy 50% or more as an excipient, based on the total amount of the preparation,
(3) 20-60% by mass of a poorly soluble drug having an unpleasant taste, 1.5-4% by mass of a water-soluble polymer binder, and 1 part by mass of the poorly soluble drug with respect to the whole granulated product. A granulated product containing 0.3 to 1.6 parts by mass of croscarmellose sodium and the remaining excipient, together with an excipient, a disintegrant and other additives. Orally-fast disintegrating tablet according to (1) or (2) above,
(4) The intraoral rapidly disintegrating tablet according to any one of (1) to (3) above, containing 0.5 to 3% by mass of a water-soluble polymer binder with respect to the total amount of the preparation,
(5) The rapidly disintegrating tablet in the oral cavity according to the above (1) to (4), wherein the poorly soluble drug having an unpleasant taste is pioglitazone hydrochloride,
(6) The intraorally rapidly disintegrating tablet according to (4) or (5) above, wherein the water-soluble polymer binder is hydroxypropylcellulose,
（７） 製剤が、更にクロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される少なくとも1種の崩壊剤を、製剤の総量に対して、１〜２０質量％含み、クロスカルメロースナトリウムとの合計で、崩壊剤の総量が、製剤の総量に対して、６〜２５質量％である上記（１）〜（６）の何れか１項に記載の口腔内速崩壊錠、
（８） 前記乳糖以外に、賦形剤として結晶セルロースを含む上記（２）〜（７）の何れか１項に記載の口腔内速崩壊錠、
（９） 不快な味を有する難溶性薬剤、賦形剤、崩壊剤及び水溶性高分子結合剤を含み、更にその他の添加剤を０．５〜５質量％含む上記（１）〜（８）の何れか１項に記載の口腔内速崩壊錠、
（１０） その他の添加剤として、製剤の総量に対して、甘味剤を０．２〜２質量％含み、クロスカルメロースナトリウムを８〜１３質量％含む上記（９）に記載の口腔内速崩壊錠、
（１１） 甘味剤としてアセスルファムカリウムを製剤の総量に対して、０．２〜1質量％含有する上記（１）〜（１０）の何れか１項に記載の口腔内速崩壊錠。
（１２） 更に、ｌ−メントールを含み、アセスルファムカリウムに対する添加量が１／４〜１／６である上記（１１）に記載の口腔内速崩壊錠、
（１３） 不快な味を有する難溶性薬剤、賦形剤及び該難溶性薬剤１質量部に対して、０．３〜１．６質量部のクロスカルメロースナトリウムを含む造粒物を、更に賦形剤、崩壊剤及びその他の添加剤と共に打錠することを特徴とする上記（１）〜（１２）に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法、
に関するものである。
(7) The preparation further comprises 1 to 20% by mass of at least one disintegrant selected from the group consisting of crospovidone, carmellose, carmellose calcium and carboxymethyl starch sodium, based on the total amount of the preparation, The oral disintegrating tablet according to any one of (1) to (6) above, wherein the total amount of the disintegrant is 6 to 25% by mass with respect to the total amount of the preparation, in total with carmellose sodium,
(8) The intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one of the above (2) to (7), which contains crystalline cellulose as an excipient in addition to the lactose,
(9) The above (1) to (8) comprising a poorly soluble drug having an unpleasant taste, an excipient, a disintegrant and a water-soluble polymer binder, and further containing 0.5 to 5% by mass of other additives. Orally disintegrating tablet according to any one of the above,
(10) As other additives, the intraoral quick disintegration according to the above (9) containing 0.2 to 2% by mass of a sweetener and 8 to 13% by mass of croscarmellose sodium based on the total amount of the preparation. Tablets,
(11) The intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one of (1) to (10), wherein acesulfame potassium is contained as a sweetening agent in an amount of 0.2 to 1% by mass based on the total amount of the preparation.
(12) Furthermore, the intraoral rapidly disintegrating tablet as described in said (11) which contains l-menthol and the addition amount with respect to acesulfame potassium is 1 / 4-1 / 6,
(13) A granulated product containing 0.3 to 1.6 parts by mass of croscarmellose sodium is further added to 1 part by mass of the poorly soluble drug having an unpleasant taste, the excipient, and the poorly soluble drug. Tableting with a form, a disintegrant and other additives, the method for producing an orally rapidly disintegrating tablet according to the above (1) to (12),
It is about.
本発明によって得られる口腔内速崩壊錠は、薬剤を腸溶性コーティング剤でコーティングすることなく、薬剤の不快な味を軽減でき、適度な硬度を有すると共に、口腔内で、６０秒以内に崩壊し、且つ、薬剤の溶出性は錠剤などと同等程度にすることができる。また、製剤時における薬剤同士での付着が防止され、製造も容易である。 The intraoral quick disintegrating tablet obtained by the present invention can reduce the unpleasant taste of the drug without coating the drug with an enteric coating agent, has an appropriate hardness, and disintegrates within 60 seconds in the oral cavity. And the dissolution property of a medicine can be made comparable to a tablet etc. Moreover, the adhesion between the drugs at the time of preparation is prevented, and the production is easy.
本発明は、有効成分としての不快な味を有する難溶性薬剤を含み、該難溶性薬剤に対して、特定割合のクロスカルメロースナトリウムを含有させた、不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠（以下本発明の製剤とも言う）に関するものである。
本発明における「口腔内速崩壊錠」としては、口腔内の唾液のみで９０秒以内、好ましくは６０秒以内、さらに好ましくは４０秒以内、最も好ましくは３５秒以内に崩壊し、水を摂取することなく口腔内で崩壊させて服用が可能な錠剤を挙げることができる。
また、この「口腔内速崩壊錠」は、錠剤のＰＴＰ取出し時において、割れ・欠けを生じない程度の錠剤硬度を有するものが好ましい。
一般的に口腔内速崩壊錠の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、最低２０Ｎ（２ｋｇｆ）以上が好ましいことが知られている。本発明の口腔内速崩壊錠は硬度３０Ｎ（３ｋｇｆ）以上、好ましくは４０Ｎ（４ｋｇｆ）以上、更に好ましくは ４５Ｎ（４．５ｋｇｆ）以上でも良好な口腔内速崩壊性を示す。
より具体的には、６〜１０mm径、好ましくは６〜８ｍｍ径の錠剤において、本発明の口腔内速崩壊錠は、硬度が４０Ｎ（４ｋｇｆ）以上、好ましくは４５Ｎ（４．５ｋｇｆ）以上、さらに好ましくは５０Ｎ（５ｋｇｆ）以上を示し、錠剤のＰＴＰ取出し時等において、割れ・欠けを生じない。
また、本発明の口腔内速崩壊錠の摩損度は０．１質量％以下、好ましくは０．０７質量％以下、より好ましくは０．０５質量％以下であり、摩損度においても問題を生じない。
なお本明細書において断りの無い限り、％は質量％、「部」は質量部を表すものとする。
The present invention includes a poorly soluble drug having an unpleasant taste as an active ingredient, and containing the specific proportion of croscarmellose sodium in the poorly soluble drug. It relates to a tablet (hereinafter also referred to as a preparation of the present invention).
The “orally disintegrating tablet” in the present invention is disintegrated within 90 seconds, preferably within 60 seconds, more preferably within 40 seconds, and most preferably within 35 seconds with only saliva in the mouth, and ingests water. The tablet which can be disintegrated in the oral cavity and can be taken can be mentioned.
Further, this “orally-fast disintegrating tablet” preferably has a tablet hardness that does not cause cracking or chipping when the PTP is taken out of the tablet.
Generally, it is known that the hardness (measured with a tablet hardness meter) of an orally rapidly disintegrating tablet is preferably at least 20 N (2 kgf) or more. The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention exhibits good intraoral quick disintegration even at a hardness of 30 N (3 kgf) or more, preferably 40 N (4 kgf) or more, more preferably 45 N (4.5 kgf) or more.
More specifically, in a tablet having a diameter of 6 to 10 mm, preferably 6 to 8 mm, the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention has a hardness of 40 N (4 kgf) or more, preferably 45 N (4.5 kgf) or more, Preferably, it is 50 N (5 kgf) or more, and no cracking or chipping occurs when taking out the PTP of the tablet.
Further, the friability of the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention is 0.1% by mass or less, preferably 0.07% by mass or less, more preferably 0.05% by mass or less, and no problem occurs in the friability. .
Unless otherwise specified in the present specification, “%” represents mass% and “part” represents mass part.
本発明製剤における口腔内速崩壊錠は、製剤の総量に対し、不快な味を有する難溶性薬剤を１〜３５％、及び、該難溶性薬剤１質量部に対し、０．３〜１．６質量部のクロスカルメロースナトリウムを含み、かつ、クロスカルメロースナトリウムの製剤の総量に対する含量が５〜２５％であり、残部がそれ以外の添加剤である。残部における添加剤としては、賦形剤、崩壊剤及び造粒時に用いる結合剤及び後記するその他の添加剤等を挙げることができる。
本発明製剤における不快な味を有する難溶性薬剤の含量は、通常、製剤の総量に対して、１〜３５質量％であり、３〜３５％程度が好ましく、より好ましくは５〜３５％である。この含量は、薬剤の種類等により、１０〜３０％程度、より好ましくは１３〜２８％程度が最も好ましい。このような薬剤として例えばピオグリタゾン塩酸塩を挙げることができる。
The rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the preparation of the present invention is 1 to 35% of a poorly soluble drug having an unpleasant taste with respect to the total amount of the preparation, and 0.3 to 1.6 relative to 1 part by mass of the poorly soluble drug. It contains 5 parts by weight of croscarmellose sodium, the content of croscarmellose sodium is 5 to 25% with respect to the total amount of the preparation, and the remainder is the other additives. Examples of the additive in the balance include an excipient, a disintegrant, a binder used during granulation, and other additives described later.
The content of the poorly soluble drug having an unpleasant taste in the preparation of the present invention is usually 1 to 35% by mass, preferably about 3 to 35%, more preferably 5 to 35% with respect to the total amount of the preparation. . This content is most preferably about 10 to 30%, more preferably about 13 to 28%, depending on the type of drug. An example of such a drug is pioglitazone hydrochloride.
本発明の口腔内速崩壊錠におけるクロスカルメロースナトリウムは、崩壊剤であると共に、該難溶性薬剤の不快な味を軽減する役割を果たす。該製剤におけるクロスカルメロースナトリウムの含量は、不快な味を有する難溶性薬剤１質量部に対し、通常０．３〜１．６質量部の範囲であり、かつ、該製剤の総量に対するクロスカルメロースナトリウムの含量が５〜２５％の範囲内が好ましく、より好ましくは８〜２０％程度である。また、薬剤により、該製剤の総量に対するクロスカルメロースナトリウムの含量は５〜１５％、より好ましくは８〜１３％程度でも良い。このような薬剤として例えばピオグリタゾン塩酸塩を挙げることができる。本発明の不快な味の軽減には、クロスカルメロースナトリウム単独でも良いが、より充分な効果を望む場合には、甘味剤を併用するのが好ましい。甘味剤を併用する場合、該製剤の総量に対するクロスカルメロースナトリウムの含量は５〜１５％、より好ましくは８〜１３％程度が好ましい。
また、該クロスカルメロースナトリウムは平均粒度が３０〜５０μｍ程度のものが好ましい。好ましいものとしては、キッコレート（登録商標）ＮＤ−２００（ニチリン化学工業株式会社）などを挙げることができる。
Croscarmellose sodium in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is a disintegrant and plays a role in reducing the unpleasant taste of the poorly soluble drug. The content of croscarmellose sodium in the preparation is usually in the range of 0.3 to 1.6 parts by weight with respect to 1 part by weight of the poorly soluble drug having an unpleasant taste, and croscarmellose relative to the total amount of the preparation. The sodium content is preferably in the range of 5 to 25%, more preferably about 8 to 20%. Depending on the drug, the content of croscarmellose sodium relative to the total amount of the preparation may be 5 to 15%, more preferably about 8 to 13%. An example of such a drug is pioglitazone hydrochloride. In order to reduce the unpleasant taste of the present invention, croscarmellose sodium alone may be used. However, when a more sufficient effect is desired, a sweetener is preferably used in combination. When a sweetener is used in combination, the content of croscarmellose sodium relative to the total amount of the preparation is preferably 5 to 15%, more preferably about 8 to 13%.
The croscarmellose sodium preferably has an average particle size of about 30 to 50 μm. Preferable examples include Kikkolate (registered trademark) ND-200 (Nichirin Chemical Industries, Ltd.).
本発明の口腔内速崩壊錠においては、賦形剤として、粒子径３２μｍ以下の微細粒子が５０％以上、好ましくは７０％以上、更に好ましくは９０％以上を占める乳糖（以下微細粒子乳糖という）を含むのが好ましい。特に、該乳糖は、ルーズ嵩密度（density poured)が３００〜５００ｇ／ｌ、より好ましくは３００〜４００ｇ／ｌであり、タップ嵩密度(density tapped)が７００〜８００ｇ／ｌ、より好ましくは７５０〜８００ｇ／ｌであるものが好ましい。該微細粒子乳糖は、平均粒子径が３２μｍ未満であり、好ましくは２０μｍ未満であり、より好ましくは１０μｍ未満であり、更に好ましくは５μｍ以下である。下限は通常１μｍ以上であれば支障は無く、２μｍ以上がより好ましい。従って、１〜５μｍは非常に好ましい範囲であり、２μｍ以上で、５μｍ未満が最も好ましい。該微細粒子乳糖は該難溶性薬剤粒子同士の凝集や接着を防ぎ、該薬剤の均一な造粒を可能とする。該微細粒子乳糖の含量は上記の効果を達成できる量であればよく、通常、該難溶性薬剤１部に対して、０．２〜３部、より好ましくは０．５〜２．５部程度である。該乳糖としては通常乳糖水和物が使用される。
該製剤の総量に対する該微細粒子乳糖の含量は、１０〜４０質量％、より好ましくは１２〜３５質量％が好ましい。
In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, as an excipient, lactose accounts for 50% or more, preferably 70% or more, more preferably 90% or more of fine particles having a particle diameter of 32 μm or less (hereinafter referred to as fine particle lactose). Is preferably included. In particular, the lactose has a loose poured density of 300-500 g / l, more preferably 300-400 g / l, and a tapped bulk density (density tapped) of 700-800 g / l, more preferably 750-500. The thing of 800 g / l is preferable. The fine particle lactose has an average particle size of less than 32 μm, preferably less than 20 μm, more preferably less than 10 μm, and even more preferably 5 μm or less. If the lower limit is usually 1 μm or more, there is no problem, and 2 μm or more is more preferable. Accordingly, 1 to 5 μm is a very preferable range, and 2 μm or more and less than 5 μm is most preferable. The fine particle lactose prevents aggregation and adhesion of the hardly soluble drug particles, and enables uniform granulation of the drug. The content of the fine particle lactose may be an amount that can achieve the above effect, and is usually about 0.2 to 3 parts, more preferably about 0.5 to 2.5 parts, with respect to 1 part of the poorly soluble drug. It is. As the lactose, lactose hydrate is usually used.
The content of the fine particle lactose relative to the total amount of the preparation is preferably 10 to 40% by mass, more preferably 12 to 35% by mass.
本発明の口腔内速崩壊錠は、如何なる方法で製造されたものでも良いが、好ましくは、該難溶性薬剤及びクロスカルメロースナトリウムを含む造粒物、より好ましくは、該難溶性薬剤、クロスカルメロースナトリウム、賦形剤（より好ましくは上記該微細粒子乳糖）及び水溶性高分子結合剤を含む造粒物を用いて、打錠成形されたものが好ましい。この造粒物を用いて、打錠成形する際に、更に賦形剤、崩壊剤及び必要に応じて、その他の添加剤を加えて均一に混合した後、打錠成形した口腔内速崩壊錠がより好ましい。 The intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention may be produced by any method, but is preferably a granulated product containing the poorly soluble drug and croscarmellose sodium, more preferably the poorly soluble drug, croscarme. What was tablet-molded using the granulated material containing a sodium loose, an excipient | filler (more preferably the said fine particle lactose) and a water-soluble polymer binder is preferable. In tableting using this granulated product, an excipient, a disintegrant and, if necessary, other additives are added and mixed uniformly, and then tableted into an oral rapid disintegrating tablet. Is more preferable.
該造粒物における該難溶性薬剤の含量は、造粒物の全体（総量）に対して、１０〜７０％、好ましくは２０〜６０％、更に好ましくは、２３〜５５％である。
該造粒物におけるクロスカルメロースナトリウムの含量は該難溶性薬剤１部に対して、０．３〜１．６部程度である。該造粒物全体に対するクロスカルメロースナトリウムの含量は５〜３０％、好ましくは１０〜２５％、更に好ましくは１４〜２０％である。
該造粒物は、更に賦形剤を含むのが好ましい。賦形剤としては特に制限は無いが、該難溶性薬剤同士の凝集、接着を防止する効果から、前記微細粒子乳糖が好ましい。造粒物中における、該賦形剤の含量、好ましくは微細粒子乳糖の含量は、造粒物の総量から、上記該難溶性薬剤、クロスカルメロースナトリウム及び水溶性高分子結合剤の総量を引いた残部であり、通常０〜６０％、好ましくは２０〜６０％、より好ましくは２５〜５５％である。
造粒物は通常水溶性高分子結合剤を結合剤として用いて、造粒されることから、結合剤として水溶性高分子を含有する。該水溶性高分子結合剤の含量は、造粒物の全体に対して、０．５〜５％、好ましくは０．７〜４％、更に好ましくは１〜４％、最も好ましくは１．５〜３．５％である。
The content of the poorly soluble drug in the granulated product is 10 to 70%, preferably 20 to 60%, more preferably 23 to 55% with respect to the whole (total amount) of the granulated product.
The content of croscarmellose sodium in the granulated product is about 0.3 to 1.6 parts with respect to 1 part of the poorly soluble drug. The content of croscarmellose sodium in the whole granulated product is 5 to 30%, preferably 10 to 25%, more preferably 14 to 20%.
The granulated product preferably further contains an excipient. Although there is no restriction | limiting in particular as an excipient | filler, From the effect which prevents aggregation and adhesion | attachment of this poorly soluble chemical | medical agent, the said fine particle lactose is preferable. The content of the excipient, preferably the content of fine particle lactose in the granulated product is obtained by subtracting the total amount of the poorly soluble drug, croscarmellose sodium and the water-soluble polymer binder from the total amount of the granulated product. The balance is usually 0 to 60%, preferably 20 to 60%, more preferably 25 to 55%.
Since the granulated product is usually granulated using a water-soluble polymer binder as a binder, it contains a water-soluble polymer as a binder. The content of the water-soluble polymer binder is 0.5 to 5%, preferably 0.7 to 4%, more preferably 1 to 4%, most preferably 1.5 to the whole granulated product. ~ 3.5%.
以下本発明の口腔内速崩壊錠が含有する各成分につき、具体的に説明する。
本発明の口腔内速崩壊錠における医薬活性成分としては、不快な味を有する難溶性薬剤であれば何れも使用しうる。該難溶性薬剤としては、例えば水又は酸性溶液において、その溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以下で、該難溶性薬剤を口中に含んだとき不快な味がするものを挙げることができる。例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、エノキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシルなどの抗生物質；イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコロームなどの解熱鎮痛消炎剤；リスペリドン、カルバマゼピンなどの精神神経用剤；ピンドロールなどの不整脈用剤；塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミドなどの糖尿病剤；シンバスタチンなどの高脂血症用剤；ジギトキシンなどの強心剤；ランソプラゾール、オメプラゾール、ファモチジン、シメチジンなどの抗潰瘍剤、塩酸マニジピン等の血圧降下剤などを挙げることができる。これらの中で、好ましいものとしては塩酸ピオグリタゾン、塩酸マニジピン等の塩酸塩となっている薬剤が挙げられ、塩酸ピオグリタゾンは最も好ましい。
該難溶性薬剤は平均粒子径がある程度細かい方が良く、通常０．５〜１００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍ、更に好ましくは１０〜４０μｍ程度である。
Hereinafter, each component contained in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention will be specifically described.
As the pharmaceutically active ingredient in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, any poorly soluble drug having an unpleasant taste can be used. Examples of the poorly soluble drug include those having a solubility of 1 mg / ml or less in water or an acidic solution and having an unpleasant taste when the poorly soluble drug is contained in the mouth. For example, antibiotics such as erythromycin, clarithromycin, enoxacin, tosufloxacin tosylate, norfloxacin, cefixime, cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil; antipyretic analgesics such as ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, bucolome; risperidone, carbamazepine, etc. Neuropsychiatric agents; Arrhythmic agents such as pindolol; Diabetes agents such as pioglitazone hydrochloride and glibenclamide; Hyperlipidemic agents such as simvastatin; Cardiotonic agents such as digitoxin; Antiulcer agents such as lansoprazole, omeprazole, famotidine, cimetidine; An antihypertensive agent such as manidipine can be mentioned. Among these, preferred are drugs that are hydrochlorides such as pioglitazone hydrochloride and manidipine hydrochloride, and pioglitazone hydrochloride is most preferred.
The poorly soluble drug should have a small average particle size to some extent, and is usually 0.5 to 100 μm, more preferably 10 to 50 μm, still more preferably about 10 to 40 μm.
本発明の口腔内速崩壊錠に含有する賦形剤としては、一般的に医薬賦形剤として使用しうるものであれば何れでもよく、そのような賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール及びグルコース等の糖類、結晶セルロース、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及び硫酸カルシウム等が挙げられる。
本発明の口腔内速崩壊錠はこれら賦形剤を単独又は二種以上含有していてもよい。上記した賦形剤の中で最も好ましいものとしては、上記微細粒子乳糖を挙げることができる。本発明においては、上記微細粒子乳糖とそれ以外の賦形剤を含有するのがより好ましい。この場合、含有される微細粒子乳糖以外の賦形剤としては上記した賦形剤の何れでもよい。該賦形剤としては、微細粒子乳糖以外の乳糖又は／及び結晶セルロース等が好ましい。賦形剤として、微細粒子乳糖と共に、結晶セルロースを含む本発明の口腔内速崩壊錠はより好ましい。結晶セルロースの中では微結晶セルロースがより好ましい。
本発明における口腔内速崩壊錠における賦形剤の含量は、口腔内速崩壊錠の総量から、前記難溶性薬剤及び賦形剤以外の他の添加剤の含量を引いた残部であり、通常、口腔内速崩壊錠の総量に対して３５〜７５質量％程度、より好ましくは４５〜６５質量％程度である。
The excipient contained in the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention may be any excipient that can be generally used as a pharmaceutical excipient. Examples of such excipients include sucrose and lactose. Saccharides such as mannitol and glucose, crystalline cellulose, calcium citrate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate and the like.
The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention may contain these excipients alone or in combination of two or more. Among the above-mentioned excipients, the fine particle lactose can be mentioned as the most preferable one. In the present invention, it is more preferable to contain the fine particle lactose and other excipients. In this case, any of the excipients described above may be used as an excipient other than the fine particle lactose contained. As the excipient, lactose other than fine particle lactose or / and crystalline cellulose are preferable. The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention containing crystalline cellulose together with fine particle lactose as an excipient is more preferable. Of the crystalline cellulose, microcrystalline cellulose is more preferable.
The content of the excipient in the intraoral rapidly disintegrating tablet in the present invention is the balance obtained by subtracting the content of additives other than the poorly soluble drug and the excipient from the total amount of the intraoral rapidly disintegrating tablet, It is about 35-75 mass% with respect to the total amount of an intraoral quick disintegrating tablet, More preferably, it is about 45-65 mass%.
造粒物が賦形剤含む場合、該賦形剤は前記する賦形剤の何れでも良い。本製剤の製造時における該難溶性薬剤粒子同士の接着を防止するためには、造粒物中に賦形剤として前記微細粒子乳糖を含む方が好ましい。該難溶性薬剤に対する微細粒子乳糖の含量は前記した通り、該難溶性薬剤１部に対して、０．２〜３部、より好ましくは０．５〜２．５部程度である。微細粒子乳糖は造粒物の賦形剤としてばかりでなく、該造粒物を用いて、打錠成形する際に添加される賦形剤としても使用することができる。本発明の口腔内速崩壊錠の総量に対する微細粒子乳糖の含量は、１０〜４０％、より好ましくは１５〜３５％程度である。 When the granulated product contains an excipient, the excipient may be any of the excipients described above. In order to prevent adhesion of the poorly soluble drug particles during the production of the preparation, it is preferable to contain the fine particle lactose as an excipient in the granulated product. As described above, the content of the fine particle lactose with respect to the hardly soluble drug is about 0.2 to 3 parts, more preferably about 0.5 to 2.5 parts with respect to 1 part of the hardly soluble drug. Fine particle lactose can be used not only as an excipient for a granulated product, but also as an excipient added when tableting is performed using the granulated product. The content of fine particle lactose with respect to the total amount of the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is about 10 to 40%, more preferably about 15 to 35%.
また、該造粒物を用いて、打錠成形する際に添加される賦形剤としては、上記微細粒子乳糖ばかりでなく、医薬賦形剤として使用されるものは何れも使用することが出来、賦形剤として前記したものが好ましい。乳糖（微細粒子乳糖も含む）又は／及び結晶セルロースがより好ましい。この場合に使用される乳糖はその平均粒子径に特に制限はなく、何れの粒径の乳糖も使用可能である。また、その含量は口腔内速崩壊錠の総量に対して１〜１０質量％、より好ましくは４〜５質量％程度である。また、賦形剤として結晶セルロースが使用される場合、その配合量は口腔内速崩壊錠の総量に対して２０〜４０質量％、より好ましくは２５〜３５％程度である。本発明の口腔内速崩壊錠においては、結晶セルロースを含む場合が好ましく、乳糖と結晶セルロースの併用がより好ましい。打錠成形する際に添加される賦形剤として乳糖と結晶セルロースを併用する場合、その添加割合は、乳糖１部に対して、結晶セルロースを３〜１５部、好ましくは５〜１０部の割合である。
医薬品グレードの結晶セルロースは何れも使用出来るが、微結晶セルロースが好ましい。微結晶セルロースとしては例えば（ＣｅｏｌｕｓRTM−７１１；商品名、旭化成株式会社）等を挙げることができる。該結晶セルロースの平均粒径は１００μｍ以下が好ましく、より好ましくは３０〜６０μｍ程度である。
Further, as the excipient added when tableting using the granulated product, not only the above-mentioned fine particle lactose but also any one used as a pharmaceutical excipient can be used. The above-mentioned excipients are preferred. Lactose (including fine particle lactose) and / or crystalline cellulose is more preferred. The lactose used in this case is not particularly limited in the average particle size, and lactose having any particle size can be used. Moreover, the content is 1-10 mass% with respect to the total amount of an intraoral quick disintegrating tablet, More preferably, it is about 4-5 mass%. Moreover, when crystalline cellulose is used as an excipient | filler, the compounding quantity is 20-40 mass% with respect to the total amount of an intraoral quick disintegrating tablet, More preferably, it is about 25-35%. In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, it is preferable to contain crystalline cellulose, and a combination of lactose and crystalline cellulose is more preferable. When lactose and crystalline cellulose are used in combination as excipients added during tableting, the ratio of addition is 3 to 15 parts, preferably 5 to 10 parts, of crystalline cellulose to 1 part of lactose. It is.
Although any pharmaceutical grade crystalline cellulose can be used, microcrystalline cellulose is preferred. Examples of microcrystalline cellulose include (Ceulus RTM- 711; trade name, Asahi Kasei Corporation). The average particle size of the crystalline cellulose is preferably 100 μm or less, more preferably about 30 to 60 μm.
本発明の口腔内速崩壊錠が含有する崩壊剤としては、前記クロスカルメロースナトリウムの他に、例えば、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はトウモロコシデンプン等が挙げられる。
本発明の好ましい態様においては、前記クロスカルメロースナトリウムと他の崩壊剤の両者を含む。他の崩壊剤としては、上記した崩壊剤の何れでも良いが、スーパー崩壊剤といわれるクロスポビドン、カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム等が好ましく、より好ましいのはクロスポビドンである。クロスポビドンを使用する場合、平均粒径５０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは３０μｍ以下のものである。また、場合により平均粒径の異なる２種以上を併用してもよく、例えば、平均粒径１０μｍ以下、好ましくは１〜１０μｍのものと、平均粒径１０μｍより大きいもの、例えば平均粒径１０μｍより大きく、５０μｍ以下のもの、好ましくは平均粒径１０μｍより大きく、３０μｍ以下のものを併用する態様は好ましい態様の一つである。
Examples of the disintegrant contained in the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention include croscarmellose sodium, crospovidone, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, or corn starch. Etc.
In a preferred embodiment of the present invention, both croscarmellose sodium and other disintegrant are included. As the other disintegrating agent, any of the disintegrating agents described above may be used, but crospovidone, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch or the like referred to as a super disintegrating agent is preferable, and crospovidone is more preferable. When crospovidone is used, those having an average particle size of 50 μm or less are preferred, more preferably 30 μm or less. In addition, two or more kinds having different average particle diameters may be used in combination, for example, an average particle diameter of 10 μm or less, preferably 1 to 10 μm and an average particle diameter larger than 10 μm, for example, an average particle diameter of 10 μm A mode in which a large particle size of 50 μm or less, preferably a particle size greater than 10 μm and 30 μm or less is used in combination.
クロスカルメロースナトリウムは前記のように、本発明においては、崩壊剤であると共に、難溶性薬剤の不快な味を軽減する役割も果たす。その関係で、前記造粒物中に含むのが好ましい。クロスカルメロースナトリウムの本発明口腔内速崩壊錠中の含量及び造粒物中における含量は前記した通りである。特に甘味剤と併用する場合には、口腔内速崩壊錠の総量に対して、５〜１５％が好ましく、より好ましくは８〜１３％、最も好ましくは１０％程度である。
また、造粒物を、錠剤に圧縮成形する時に添加する崩壊剤（以下後添加崩壊剤とも言う）としては、前記の崩壊剤が何れも使用出来るが、クロスカルメロースナトリウム以外の崩壊剤が好ましく、クロスカルメロースナトリウム以外のスーパー崩壊剤がより好ましい。最も好ましいのはクロスポビドンである。この後添加崩壊剤の含量は、口腔内速崩壊錠の総量に対して１〜２０質量％、好ましくは５〜１５質量％程度、より好ましくは８〜１３％、最も好ましくは１０％程度である。
本発明口腔内速崩壊錠中における崩壊剤の含量は、クロスカルメロースナトリウムを含めた総量で、該製剤総量に対して、通常６〜３０％、好ましくは１０〜２５％、より好ましくは１５〜２３％、更に好ましくは１７〜２３％である。
As described above, croscarmellose sodium is a disintegrant in the present invention and also plays a role in reducing the unpleasant taste of poorly soluble drugs. In view of this, it is preferable to include in the granulated product. The content of croscarmellose sodium in the intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention and the content in the granulated product are as described above. In particular, when used in combination with a sweetener, it is preferably 5 to 15%, more preferably 8 to 13%, and most preferably about 10%, based on the total amount of the intraoral rapidly disintegrating tablet.
In addition, as the disintegrant added when the granulated product is compressed into tablets (hereinafter also referred to as post-addition disintegrant), any of the disintegrants described above can be used, but disintegrants other than croscarmellose sodium are preferred. Super disintegrants other than croscarmellose sodium are more preferred. Most preferred is crospovidone. The content of the post-disintegrant added thereafter is 1 to 20% by mass, preferably about 5 to 15% by mass, more preferably 8 to 13%, and most preferably about 10% with respect to the total amount of the intraoral quick disintegrating tablet. .
The content of the disintegrant in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is the total amount including croscarmellose sodium, and is usually 6 to 30%, preferably 10 to 25%, more preferably 15 to the total amount of the preparation. 23%, more preferably 17-23%.
本発明口腔内速崩壊錠中に含まれる水溶性高分子結合剤としては、一般的に医薬製剤の造粒に使用することが出来る水溶性高分子結合剤を何れでもよい。例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。本発明に用いられる結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性高分子結合剤は造粒物の製造の際に添加され、その添加量は該造粒物の総量に対して、０．５〜５％、好ましくは０．７〜４％、更に好ましくは１〜４％、最も好ましくは１．５〜３．５％程度である。
口腔内速崩壊錠の総量に対する該結合剤の含量は、０．５〜２．０％程度、好ましくは０．７〜１．８％程度、最も好ましくは１．０〜１．８％程度である。
As the water-soluble polymer binder contained in the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention, any water-soluble polymer binder that can be generally used for granulation of a pharmaceutical preparation may be used. For example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like can be mentioned. As the binder used in the present invention, hydroxypropylcellulose is preferred.
The water-soluble polymer binder is added during the production of the granulated product, and the amount added is 0.5 to 5%, preferably 0.7 to 4%, more preferably based on the total amount of the granulated product. Is 1 to 4%, most preferably about 1.5 to 3.5%.
The content of the binder with respect to the total amount of the orally rapidly disintegrating tablet is about 0.5 to 2.0%, preferably about 0.7 to 1.8%, and most preferably about 1.0 to 1.8%. is there.
本発明の口腔内速崩壊錠は、更に必要であれば錠剤の製造に一般に用いられる上記以外の種々の医薬用添加剤（便宜上以下の説明において、その他の添加剤とも言う）を例えば、錠剤総量に対し０〜１０％、好ましくは０．１〜５％、更に好ましくは０．５〜４％程度の範囲で含んでいてもよい。
上記その他の添加剤としては、例えば甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤などが挙げられる。
これらの添加剤は本発明の口腔内速崩壊錠における崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、通常、上記の範囲で、単独若しくは複数を、錠剤中に含んでいても良い。
The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention may further contain various pharmaceutical additives other than the above generally used in the manufacture of tablets (also referred to as other additives in the following description for convenience) if necessary. 0 to 10%, preferably 0.1 to 5%, more preferably about 0.5 to 4%.
Examples of the other additives include sweeteners, flavoring agents, fragrances, lubricants, fluidizing agents, and coloring agents.
As long as these additives do not impair the disintegration property and moldability in the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention, they may usually be contained alone or in the above range within the tablet.
本発明の口腔内速崩壊錠において甘味剤は、薬剤の不快の味をマスキングする作用も果たすので、通常含む方が好ましい。該甘味剤としては、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチン等が挙げられる。これらの中で、アセスルファムカリウムは、薬剤の不快の味をマスキングする上でより好ましい。
該甘味剤の該難溶性薬剤に対する含有割合は、該難溶性薬剤を１００部としたとき、該甘味剤は１〜５部程度で良く、好ましくは１〜４部である。
また、香料も薬剤の不快の味をマスキングする上で、有用であり、本発明の口腔内速崩壊錠においては、香料を含む方が好ましい。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、ｌ−メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。これらの中で、ｌ−メントールはより好ましい。
該香料の該難溶性薬剤に対する含有割合は、該難溶性薬剤を１００部としたとき、該香料は０．１〜１部程度で良く、好ましくは０．２〜０．９部、より好ましくは０．３〜０．８部である。
本発明の口腔内速崩壊錠においては、ｌ−メントールとアセスルファムカリウムの併用はより好ましい。この併用の場合、ｌ−メントールの含量を１部とする時、アセスルファムカリウムの含量は４〜６部が好ましい。特に、該難溶性薬剤がピオグリタゾン塩酸塩である時、この併用は有用である。
In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, the sweetener also serves to mask the unpleasant taste of the drug. The sweetener is preferably a non-saccharide natural sweetener or a synthetic sweetener. Examples thereof include acesulfame potassium, aspartame, saccharin or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, stevia or a salt thereof, sucralose, thaumatin and the like. Of these, acesulfame potassium is more preferred for masking the unpleasant taste of the drug.
The content of the sweetener relative to the poorly soluble drug may be about 1 to 5 parts, preferably 1 to 4 parts, based on 100 parts of the poorly soluble drug.
Moreover, a fragrance is useful in masking the unpleasant taste of the drug, and it is preferable that the fragrance is contained in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention.
Perfumes include what are called flavoring agents, such as orange essence, orange oil, caramel, camphor, cinnamon oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry flavor, spruce oil, pine oil, mint oil, vanilla flavor. , Bitter essence, fruit flavor, peppermint essence, mixed flavor, mint flavor, l-menthol, lemon powder, lemon oil, rose oil and the like. Of these, l-menthol is more preferred.
The content of the fragrance with respect to the hardly soluble drug may be about 0.1 to 1 part, preferably 0.2 to 0.9 part, more preferably, when the hardly soluble drug is 100 parts. 0.3 to 0.8 part.
In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, the combined use of l-menthol and acesulfame potassium is more preferred. In the case of this combination, when the content of 1-menthol is 1 part, the content of acesulfame potassium is preferably 4 to 6 parts. This combination is particularly useful when the poorly soluble drug is pioglitazone hydrochloride.
本発明の口腔内速崩壊錠においては、通常、打錠に際して、滑沢剤を含む方が好ましい。
滑沢剤としては、医薬錠剤を打錠する際に使用されるものであれば何れでもよい。例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。通常ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の錠剤総量に対する現有割合は、０．５〜２％程度であり、通常１％程度が好ましい。
In the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, it is usually preferable to include a lubricant during tableting.
Any lubricant can be used as long as it is used when a pharmaceutical tablet is compressed. Examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and sucrose fatty acid ester. Usually, magnesium stearate is preferred. The present ratio of the lubricant to the total tablet amount is about 0.5 to 2%, and usually about 1% is preferable.
以上の他に本発明の口腔内速崩壊錠に含んでも良い添加剤の代表的なものとして、矯味剤、流動化剤及び着色剤を挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸及びその塩、無水クエン酸、Ｌ−グルタミン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、酢酸、酒石酸及びその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
また、着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末等が挙げられる。
これらの矯味剤、流動化剤及び着色剤は本発明の口腔内速崩壊錠に必ずしも含まれていなくてもよく、必要に応じて含ませればよい。
In addition to the above, typical additives that may be included in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention include a corrigent, a fluidizing agent and a colorant.
Examples of the corrigent include ascorbic acid and its salt, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salt, anhydrous citric acid, L-glutamic acid and its salt, succinic acid and its salt, acetic acid, Examples thereof include tartaric acid and its salt, sodium hydrogen carbonate, fumaric acid and its salt, malic acid and its salt, glacial acetic acid, disodium inosinate, honey and the like.
Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
Examples of the colorant include food colors such as food red No. 3, food yellow No. 5, food blue No. 1, etc., yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, brown iron oxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllin. Sodium, riboflavin, powdered green tea powder, etc. are mentioned.
These flavoring agents, fluidizing agents, and coloring agents are not necessarily contained in the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention, and may be contained as necessary.
本発明の口腔内速崩壊錠は、例えば、下記の方法で製造することができる。
即ち、前記したように、まず、不快な味を有する難溶性薬剤及びクロスカルメロースナトリウムを含む造粒物、より好ましくは、該難溶性薬剤、クロスカルメロースナトリウム、賦形剤（より好ましくは上記該微細粒子乳糖）及び水溶性高分子結合剤を含む造粒物を製造し、そこに、更に賦形剤、崩壊剤及び必要に応じて、その他の添加剤を加えて均一に混合した後、打錠成形すればよい。
造粒物は、常法により、該難溶性薬剤、クロスカルメロースナトリウム及び、必要に応じて、更に 賦形剤（より好ましくは上記該微細粒子乳糖）及び、必要に応じて、その他の添加剤（通常はここではその他の添加剤は添加しなくてよい）を、攪拌混合造粒機等で均一に混合し、得られた造粒用混合末を、攪拌混合造粒機等を用いて、水溶性高分子結合剤溶液を噴霧しながら、湿式造粒を行うことにより得ることが出来る。この得られた造粒物に、更に、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤およびその他の添加剤を添加し、次いで均一に混合して、打錠用の混合物を得ることが出来る。この打錠用混合物を常法により、打錠成形することにより、本発明の口腔内速崩壊錠を得ることが出来る。
上記において、甘味剤、香料、滑沢剤等のその他の添加剤は通常造粒物の打錠成型時に添加するのが好ましい。
The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention can be produced, for example, by the following method.
That is, as described above, first, a granulated product containing a poorly soluble drug having an unpleasant taste and croscarmellose sodium, more preferably the poorly soluble drug, croscarmellose sodium, an excipient (more preferably After producing a granulated product containing the fine particle lactose) and a water-soluble polymer binder, and further adding an excipient, a disintegrant and, if necessary, other additives, and mixing them uniformly. What is necessary is just to tablet-mold.
The granulated product is prepared by a conventional method using the poorly soluble drug, croscarmellose sodium, and, if necessary, further an excipient (more preferably the fine particle lactose) and, if necessary, other additives. (Normally, other additives may not be added here) are mixed uniformly with a stirring and mixing granulator or the like, and the resulting granulated mixed powder is mixed with a stirring and mixing granulator or the like. It can be obtained by performing wet granulation while spraying a water-soluble polymer binder solution. If necessary, excipients, disintegrants and other additives can be added to the resulting granulated product, and then mixed uniformly to obtain a tableting mixture. By subjecting this tableting mixture to tableting by a conventional method, the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention can be obtained.
In the above, it is preferable to add other additives such as sweeteners, fragrances and lubricants at the time of tableting molding of the granulated product.
上記で使用する水溶性高分子結合剤溶液は、水溶性高分子結合剤を、水若しくは、水溶性有機溶剤（例えばアセトン、エチルアルコール又はプロピルアルコール）と水の混合液等に溶解した水溶液が好ましい。該水溶液中の水溶性高分子結合剤の濃度は、噴霧できる濃度であれば特に支障は無く、通常１〜２０％、好ましくは１〜１５％程度、更に好ましくは５〜１５％程度である。
また、上記の打錠成形は、例えば超小型打錠機、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて２００ｋｇ〜１０００ｋｇ／杵、好ましくは４００ｋｇ〜８００ｋｇ／杵の圧力を加え圧縮成形する。圧縮成形については、通常の打錠法を用いることができるが、外部滑沢打錠法を使用することもできる。外部滑沢打錠法により、滑沢剤の添加量を減らし、更に崩壊速度を早くし、かつ錠剤硬度を向上させることができる。打錠用顆粒に滑沢剤を混合する通常の手法では１００ｍｇの錠剤に対して０．１〜１ｍｇの滑沢剤が必要であるが、外部滑沢打錠法では０．５ｍｇ以下、場合により０．１ｍｇ以下の使用量での打錠が可能である。外部滑沢打錠を行う装置としては、株式会社菊水製作所製のＥＬＳ−Ｐ１タイプＩＩＩ等がある。
The water-soluble polymer binder solution used above is preferably an aqueous solution in which the water-soluble polymer binder is dissolved in water or a water-soluble organic solvent (for example, acetone, ethyl alcohol or propyl alcohol) and water. . The concentration of the water-soluble polymer binder in the aqueous solution is not particularly limited as long as it is a sprayable concentration, and is usually 1 to 20%, preferably about 1 to 15%, and more preferably about 5 to 15%.
The above tableting is compression-molded by applying a pressure of 200 kg to 1000 kg / ｋｇ, preferably 400 kg to 800 kg / 杵 using, for example, an ultra-compact tableting machine, a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine or the like. . For compression molding, a normal tableting method can be used, but an external lubrication tableting method can also be used. By the external lubricant tableting method, the amount of lubricant added can be reduced, the disintegration rate can be further increased, and the tablet hardness can be improved. The usual method of mixing a lubricant with tableting granules requires 0.1 to 1 mg of lubricant per 100 mg tablet, but the external lubricant tableting method requires 0.5 mg or less. Tableting with a use amount of 0.1 mg or less is possible. As an apparatus for external lubricant tableting, there is ELS-P1 type III manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.
本発明の口腔内速崩壊錠は、どの様な形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、円柱状、棒状型、ドーナツ型の形状及び積層錠、有核錠等であってもよく、更にはコーティングによって被膜することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印更には分割用の割線を付けても良い。通常は円柱状の錠剤が使用される。
本発明の口腔内速崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。
なおこの製剤は、口腔内で崩壊させることなく服用することや、水と一緒に服用することもできる。
The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention can adopt any shape, such as a round shape, an oval shape, a spherical shape, a cylindrical shape, a rod shape, a donut shape, a laminated tablet, a dry-coated tablet and the like. It may also be coated by coating. In addition, markings for improving discrimination, characters, etc., and dividing lines for division may be provided. Usually, cylindrical tablets are used.
The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is rapidly disintegrated in the oral cavity by saliva and can be taken smoothly without leaving a rough surface.
This preparation can be taken without being disintegrated in the oral cavity or taken with water.
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example demonstrate this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
実施例１及び２
ピオグリタゾン塩酸塩（平均粒子径２０〜３０μｍ）、微細粒子乳糖（Sorbolac(登録商標）４００；メグレ・ジャパン株式会社）及びクロスカルメロースナトリウムを、攪拌混合造粒機を用いて均一に混合した後、続いて、ヒドロキシプロピルセルロース（水溶性高分子結合剤：商品名；ＨＰＣ（ＳＬ）、日本曹達株式会社）を溶解させた水溶液を噴霧しながら攪拌混合造粒した。得られた造粒物に、微細粒子乳糖、結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓRTM−７１１；商品名、旭化成株式会社）、クロスポビドン（Kollidon(登録商標）CL-F 及び CL-M) 、アセスルファムカリウム及びｌ−メントールを加えて混合機を用いて均一に混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加えたのち、混合機で混合して打錠用混合物を作製した。次に打錠機を用い、直径７ｍｍの円形錠で隅角平の錠剤を作製した。
得られた錠剤の硬度は５０〜６０Ｎであった。得られた錠剤の処方を下記の表１及び２に示す。
Examples 1 and 2
After uniformly mixing pioglitazone hydrochloride (average particle size 20-30 μm), fine particle lactose (Sorbolac (registered trademark) 400; Megre Japan Co., Ltd.) and croscarmellose sodium using a stirring and mixing granulator, Subsequently, the mixture was stirred and granulated while spraying an aqueous solution in which hydroxypropylcellulose (water-soluble polymer binder: trade name: HPC (SL), Nippon Soda Co., Ltd.) was dissolved. Fine granulated lactose, crystalline cellulose (Celus RTM- 711; trade name, Asahi Kasei Co., Ltd.), crospovidone (Kollidon (registered trademark) CL-F and CL-M), acesulfame potassium and l- Menthol was added and mixed uniformly using a mixer. Finally, magnesium stearate was added, and then mixed with a mixer to prepare a tableting mixture. Next, using a tableting machine, a round tablet with a diameter of 7 mm was prepared.
The hardness of the obtained tablet was 50-60N. The formulations of the obtained tablets are shown in Tables 1 and 2 below.
上記における乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ｌ−メントールは第十五改正日本薬局方記載のものを使用し、クロスポビドンは医薬品添加物規格２００３に記載のものを使用した。 In the above, lactose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, magnesium stearate, and l-menthol are those described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia, and crospovidone is as described in Pharmaceutical Additive Standard 2003 It was used.
試験例１：
実施例１及び２において得られた口腔内速崩壊錠、市販のピオグリタゾン錠を比較例（１５ｍｇ錠を比較例１、同３０ｍｇ錠を比較例２）として、溶出試験を行った。実施例１の口腔内速崩壊錠及び比較例１の市販の１５ｍｇ錠の溶出試験の結果を表３、実施例２の口腔内速崩壊錠及び比較例２の市販の３０ｍｇ錠の溶出試験の結果を表４に示した。
Test Example 1:
The dissolution test was carried out using the intraoral rapidly disintegrating tablets and commercially available pioglitazone tablets obtained in Examples 1 and 2 as comparative examples (Comparative Example 1 for 15 mg tablets and Comparative Example 2 for the 30 mg tablets). Table 3 shows the results of the dissolution test of the intraoral quick disintegrating tablet of Example 1 and the commercially available 15 mg tablet of Comparative Example 1, and the results of the dissolution test of the intraoral quick disintegrating tablet of Example 2 and the commercially available 30 mg tablet of Comparative Example 2 Are shown in Table 4.
試験例２〜４：
実施例１及び２において得られた口腔内速崩壊錠及び市販のピオグリタゾンの錠剤（通常の錠剤）２種（１５ｍｇ錠；比較例１、３０ｍｇ錠；比較例２）について、下記試験法によって、摩損度、錠剤硬度、口腔内崩壊試験を行った。
摩損度、錠剤硬度及び口腔内崩壊時間の結果を表５に示した。
（２）摩損度試験
錠剤摩損度試験器（萱垣医理科工業株式会社）を用い、日局（参考情報）の錠剤の摩損度試験法に準じて実施した。
（３）硬度試験
ロードセル式錠剤硬度計(岡田精工株式会社製 PC-30)を用いて測定した。試験は１０錠で行い、その平均値を示した。
（４）口腔内崩壊試験
被験者（５人）に対して、予めうがいにより口をすすぎ、３０秒経過後に錠剤を舌の上に置き、口を閉じ、噛まずに形が完全に崩壊するまでの時間を測定し、５人の測定値を平均して示した。
Test Examples 2 to 4:
The oral fast disintegrating tablets obtained in Examples 1 and 2 and two commercially available pioglitazone tablets (ordinary tablets) (15 mg tablets; Comparative Examples 1 and 30 mg tablets; Comparative Example 2) were worn by the following test method. Degree, tablet hardness, and oral disintegration test.
The results of friability, tablet hardness and oral disintegration time are shown in Table 5.
(2) Abrasion degree test Using a tablet friability tester (Higaki Medical Science Co., Ltd.), the friability test was performed according to the Japanese Pharmacopoeia (reference information) tablet friability test method.
(3) Hardness test It measured using the load cell type tablet hardness tester (Okada Seiko Co., Ltd. PC-30). The test was conducted with 10 tablets, and the average value was shown.
(4) Oral disintegration test For the subjects (5), rinse the mouth in advance by gargle, place the tablet on the tongue after 30 seconds, close the mouth, until the shape completely disintegrates without chewing The time was measured and the measured values of five people were averaged.
本発明のピオグリタゾン含有口腔内速崩壊錠は、口腔内において何れも３５秒以内で崩壊し、ピオグリタゾンの不快な味を感じさせることなく，良好な崩壊性を示した。 The pioglitazone-containing intraoral quick disintegrating tablet of the present invention disintegrated in the oral cavity within 35 seconds, and showed good disintegration property without causing unpleasant taste of pioglitazone.
試験例５
不快な味の軽減効果
下記に示す組成の錠剤を、下記の様に製造した。
（１）試験錠剤Ａ、Ｂ及びＣの製造
ピオグリタゾン塩酸塩（平均粒子径２０〜３０μｍ）及びクロスカルメロースナトリウムを攪拌混合造粒機を用いて均一に混合した後、続いて、ヒドロキシプロピルセルロース（水溶性高分子結合剤：商品名；ＨＰＣ（ＳＬ）、日本曹達株式会社）を溶解させた水溶液を噴霧しながら攪拌混合造粒し、次いで乳糖（PharmatoseRTM２００M；DMV株式会社）、錠剤Ａにおいては、更にアセスルファムKを添加混合した後、最後にステアリン酸マグネシウムを加え、混合機で混合して打錠用顆粒を作製した。次に打錠機を用い、直径７ｍｍの円形錠で隅角平の錠剤を作製した。(上付RTMは登録商標を示す)
得られた錠剤の硬度は５０〜６０Ｎであった。得られた錠剤の処方を下記の表６乃至８に示す。
Test Example 5
Unpleasant taste alleviating effect Tablets having the composition shown below were produced as follows.
(1) Production of test tablets A, B and C Pioglitazone hydrochloride (average particle size 20-30 μm) and croscarmellose sodium were mixed uniformly using a stirring and mixing granulator, followed by hydroxypropylcellulose ( Water-soluble polymer binder: Trade name; HPC (SL), Nippon Soda Co., Ltd.) is stirred and mixed and granulated while sprayed, and then lactose (Pharmatose RTM 200M; DMV Co., Ltd.), tablet A In addition, acesulfame K was further added and mixed, and finally magnesium stearate was added and mixed with a mixer to prepare granules for tableting. Next, using a tableting machine, a round tablet with a diameter of 7 mm was prepared. (Superscript RTM indicates registered trademark)
The hardness of the obtained tablet was 50-60N. The formulations of the obtained tablets are shown in Tables 6 to 8 below.
（２）試験錠剤組成 (2) Test tablet composition
（３）苦味の判定
成人３名（１〜３）において、錠剤を口腔内で崩壊させたときの苦味を下記の基準で判定した。錠剤は上記錠剤Ａ、Ｂ、Ｃ及び実施例２の錠剤の４種類について行った。
−：殆ど不快な味または苦味をほとんど感じない。
＋：不快な味または苦味を感じる。
（４）試験結果
・結果
−: Almost unpleasant taste or bitterness is not felt.
+: An unpleasant taste or a bitter taste is felt.
(4) Test results
·result
本発明の口腔内速崩壊錠は、適度な硬度を有し、口中において６０秒以内に崩壊し、水無しで容易に服用することができ、服用した時に、不快な味を有する難溶性薬剤の不快な味をほとんど感じないので、服用感も良好であり、更に、不快な味をマスキングするための高分子被膜も必要としないことから製造も容易であり、不快な味を有する難溶性薬剤の製剤として非常に有用である。 The intraoral quick disintegrating tablet of the present invention has moderate hardness, disintegrates within 60 seconds in the mouth, can be easily taken without water, and is a hardly soluble drug having an unpleasant taste when taken. Since it hardly feels an unpleasant taste, the feeling of taking is also good, and since it does not require a polymer film for masking the unpleasant taste, it is easy to manufacture, and a poorly soluble drug having an unpleasant taste It is very useful as a preparation.
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