JP2011213695A - Donepezil hydrochloride-containing tablet quickly disintegrable in oral cavity - Google Patents

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JP2011213695A
JP2011213695A JP2010085974A JP2010085974A JP2011213695A JP 2011213695 A JP2011213695 A JP 2011213695A JP 2010085974 A JP2010085974 A JP 2010085974A JP 2010085974 A JP2010085974 A JP 2010085974A JP 2011213695 A JP2011213695 A JP 2011213695A
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tablet
lactose
crystalline cellulose
rapidly disintegrating
donepezil hydrochloride
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JP2010085974A
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Inventor
Hideyuki Isoda
Shunsuke Kasugai
俊介 春日井
秀幸 磯田
Original Assignee
Taisho Pharm Ind Ltd
大正薬品工業株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a tablet quickly disintegrable in oral cavity which contains donepezil hydrochloride as an active ingredient, has both excellent intraorally disintegrative performance and high hardness and can be produced by a general industrial process without special formulation art.SOLUTION: The tablet quickly disintegrable in oral cavity contains donepezil hydrochloride, lactose and crystalline cellulose, wherein a weight ratio of lactose and crystalline cellulose (lactose:crystalline cellulose) is 1:0.05-16.

Description

本発明は、有効成分としてドネペジル塩酸塩を含有し、口腔内で速やかに崩壊する錠剤に関する。 The present invention contains donepezil hydrochloride as an active ingredient, to tablets that disintegrate quickly in the oral cavity.

近年、高齢化社会への移行、及び生活環境の変化に伴い、老人や子供の他、水分摂取が制限されている患者に対して、取り扱い易く、かつ服用し易い医薬製剤の開発が望まれている。 Recently, transition to an aging society, and with changes in living environment, other elderly and children, for patients water intake is limited, easy to handle, and with the development of easily pharmaceutical preparations taking is desired there. また、水を用いずにそのまま服用できる製剤は、場所を選ばず服用できるため、急性疾患の症状が突然現れたときなどに有用である。 Further, formulations which water can be directly taken without using, because can be taken anywhere, is useful when, for example, the symptoms of acute illness suddenly appeared. このため、口腔内に含んだときに、唾液のみ、又は少量の水で速やかに崩壊・溶解する口腔内速崩壊錠の開発が進められている。 Therefore, when included in the oral cavity, salivary alone, or the development of orally rapidly disintegrating tablets which rapidly disintegrate and dissolved in a small amount of water has been promoted.

例えば、RPScherer社から市販されている口腔内速崩壊製剤Zydis速溶錠や、特許文献1に記載された製剤が知られている。 For example, orally fast disintegrating formulation Zydis rapid dissolving tablets, commercially available from RPScherer Co., formulations are known described in Patent Document 1. これらは、薬効成分を溶解又は懸濁した溶液を、予め成型したPTP(Press through package)シートのポケットに充填し、シートごと凍結乾燥又は減圧乾燥することにより得られる口腔内速崩壊錠である。 , A solution or suspension of the medicinal ingredient, a orally fast disintegrating tablets obtained by pre-molding the PTP filled into (Press through package) sheet pocket, freeze drying or vacuum drying each sheet.
また、特許文献2には、薬剤と糖類とを混合し、ポリビニルアルコールを溶解した水又は有機溶媒を用いて練合後に、鋳型に充填し、フィルムを介して低圧で圧縮成型した後、乾燥することによって得られる口腔内速崩壊錠が記載されている。 Further, Patent Document 2, by mixing the drug and saccharide, after kneading with water or an organic solvent to dissolve the polyvinyl alcohol, filled into a mold, after compression molding at low pressure through the film, and dried It describes a orally fast disintegrating tablets obtained by.
また、特許文献3には、成型性の低い糖類と成型性の高い糖類とを用いて造粒し、乾燥後、打錠して得られる口腔内溶解型圧縮成型物が記載されている。 Further, Patent Document 3, and granulated with a low moldability saccharide and a high moldability saccharide, after drying, the oral dissolution type compression-molded product obtained by tableting are described.
また、特許文献4には、薬物、糖類に、非晶質化する糖を組み合わせて造粒し、圧縮処理後に加湿及び乾燥することによって得られる口腔内速崩壊錠が記載されている。 Further, Patent Document 4, a drug, a saccharide, and granulated by combining sugar made amorphous, orally fast disintegrating tablets obtained by humidifying and drying after compression processing is described.
また、特許文献5には、高融点の糖アルコール類及び/又は糖類と、低融点の糖アルコール類及び/又は糖類とを組み合わせて混合処理し、圧縮処理した後、低融点の糖アルコール及び/又は糖類の融点付近の温度で加熱処理して得られる口腔内速崩壊性医薬製剤が記載されている。 Further, Patent Document 5, a sugar alcohol and / or saccharide having a high melting point, in combination with the low melting point sugar alcohols and / or saccharides mixed process, after compression, the low melting point sugar alcohol and / or sugars intraorally rapidly disintegrating pharmaceutical preparation obtained by heat treatment at a temperature near the melting point is described.

しかし、口腔内速崩壊製剤Zydis速溶錠は、優れた口腔内崩壊性を有するが、錠剤の硬度が実用上十分に高くなく、製造時、包装時、流通時、携帯時、パッケージを開ける時などにワレやカケが生じ易く、また、凍結乾燥や減圧乾燥するために生産コストが高くなるという欠点がある。 However, orally fast disintegrating formulation Zydis rapid dissolving tablets, which have excellent oral disintegrating property, the hardness of the tablet practically sufficiently not high, during manufacture, during packaging, during distribution, when mobile, such as when opening the package the liable cracking or chipping, also has the disadvantage that the production cost is increased in order to freeze drying or vacuum drying.
また、特許文献1〜5に記載の各製剤は、優れた口腔内崩壊性、及び高い硬度を有するが、製造工程が煩雑で工業生産に適していないという欠点がある。 Each preparation described in Patent Documents 1 to 5 have excellent intraoral disintegrating property and have a high hardness, there is a disadvantage that the manufacturing process is not suitable for complicated and industrial production.

特許第2807346号公報 Patent No. 2807346 Publication 国際公開第01/064190号公報 WO 01/064190 No. 国際公開第95/20380号公報 WO 95/20380 discloses 国際公開第99/47124号公報 WO 99/47124 discloses 国際公開第02/032403号公報 WO 02/032403 No.

本発明は、ドネペジル塩酸塩を有効成分として含む口腔内速崩壊錠であって、優れた口腔内崩壊性と高い硬度とを兼ね備え、かつ特殊な製剤技術を要さず一般的な工業的方法で製造できる口腔内速崩壊錠を提供することを課題とする。 The present invention provides a orally fast disintegrating tablets comprising donepezil hydrochloride as an active ingredient, in general industrial process without requiring excellent both a disintegration and high hardness mouth, and a special formulation techniques and to provide an orally rapidly disintegrating tablet can be produced.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、有効成分のドネペジル塩酸塩に加えて、乳糖及び結晶セルロースを含有し、両者の重量比率(乳糖:結晶セルロース)が1:0.05〜16である錠剤は、口腔内速崩壊性に優れ、実用上十分な硬度を有し、かつ一般的な工業的方法で簡単に製造できることを見出した。 The present inventors have made intensive studies in order to solve the above problems, in addition to the donepezil hydrochloride active ingredient, contain lactose and crystalline cellulose, both the weight ratio (lactose: microcrystalline cellulose) is 1 tablet is from 0.05 to 16 is excellent disintegration property in the oral cavity, practically have a sufficient hardness, and found that can be easily manufactured by common industrial methods. 本発明は、この知見に基づき完成されたものであり、以下の口腔内速崩壊錠を提供する。 The present invention has been completed based on this finding, it provides the following orally rapidly disintegrating tablet.

項1. Section 1. ドネペジル塩酸塩、乳糖、及び結晶セルロースを含有し、乳糖と結晶セルロースとの重量比率(乳糖:結晶セルロース)が1:0.05〜16である口腔内速崩壊錠。 Donepezil hydrochloride, lactose, and contains crystalline cellulose, the weight ratio of lactose and crystalline cellulose (lactose: microcrystalline cellulose) is 1: intraorally rapidly disintegrating tablet is from 0.05 to 16.
項2. Section 2. 乳糖の含有量が、錠剤の全量に対して、5〜90重量%である項1に記載の口腔内速崩壊錠。 The content of lactose, based on the total amount of the tablet, the intraorally rapidly disintegrating tablet according to claim 1 which is 5 to 90 wt%.
項3. Section 3. 結晶セルロースの含有量が、錠剤の全量に対して、5〜80重量%である項1又は2に記載の口腔内速崩壊錠。 The content of crystalline cellulose, based on the total amount of the tablet, the intraorally rapidly disintegrating tablet according to claim 1 or 2 which is 5 to 80 wt%.
項4. Section 4. ドネペジル塩酸塩の含有量が、錠剤の全量に対して、1〜10重量%である項1〜3のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。 The content of donepezil hydrochloride based on the total amount of the tablet, the intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one of claim 1 to 3, from 1 to 10 wt%.
項5. Section 5. 硬度が2〜8kgfである項1〜4のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。 Intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one of Items 1 to 4 hardness of 2~8Kgf.
項6. Section 6. 第15改正日本薬局方一般試験法記載の崩壊試験法で測定される崩壊時間が5〜30秒である項1〜5のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。 Intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one of claim 1-5 disintegration time measured by the Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition General Tests disintegration test described is 5-30 seconds.

本発明の崩壊錠は、口腔内速崩壊性に優れるとともに、実用上十分な硬度を有する。 Disintegrating tablet of the present invention is excellent disintegration property in the oral cavity, has a practically sufficient hardness. このため、製造時、市場流通時、患者の携帯時、パッケージの開封時などにもワレ、カケ、摩損などが生じない、又は実質的に生じない。 For this reason, at the time of manufacture, when the market distribution, when the patient's mobile phone, cracking, chipping, wear and does not occur, such as during the opening of the package, or substantially no.
さらに、本発明の口腔内速崩壊錠は、一般的な工業的方法で簡単に製造できる。 Furthermore, intraoral rapid-disintegrating tablet of the present invention can be easily produced by common industrial methods.
詳述すれば、本発明の口腔内速崩壊錠は、従来の製造方法で見られるような、成分溶液のパッケージへの流し込み、圧縮成型、凍結乾燥や減圧乾燥、造粒後の打錠などの、特殊で煩雑な操作を要さず、薬効成分と崩壊剤などの添加剤等を混合し、打錠するだけで錠剤として成型できる。 If specifically, orally fast disintegrating tablets of the present invention, as seen in the conventional manufacturing method, it poured into the component solution package, compression molding, freeze-drying or vacuum drying, after granulation tabletting such as , without requiring special and complicated operations, by mixing the additives and the like such as a medicinal component disintegrating agent, molded as a tablet just by tableting.

以下、本発明を詳細に説明する。 The present invention will be described in detail.
乳糖 lactose
本発明の口腔内速崩壊錠は、乳糖を含む。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention include lactose. 本発明において、乳糖は粉末のまま使用できるが、造粒物であってもよい。 In the present invention, but lactose may be used as a powder, it may be a granulated product. 造粒物は、一般的な湿式造粒、乾式造粒、噴霧造粒などによって製造される顆粒であればよい。 Granulate, general wet granulation, dry granulation, may be a granule produced by such spray granulation. 造粒時に、乳糖に、後述するその他の賦形剤などを添加して造粒したものであってもよい。 Granulation, the lactose, or may be granulated with the addition of such other excipients described below.
乳糖の含有量は、錠剤の全量に対して、約5〜90重量%が好ましく、約20〜80重量%がより好ましく、約30〜70重量%がさらにより好ましい。 The content of lactose, based on the total amount of the tablet, preferably about 5 to 90 wt%, more preferably from about 20 to 80 wt%, more preferably from about 30 to 70 wt%. 上記の乳糖含有量の範囲であれば、実用上十分な速崩壊性が得られると共に、実用上十分な硬度が得られる。 Within the above ranges of lactose content, with practically sufficient rapidly disintegrating obtained, practically sufficient hardness can be obtained.

結晶セルロース Crystalline cellulose
本発明の口腔内速崩壊錠は、結晶セルロースを含む。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, comprising crystalline cellulose. 結晶セルロースは、錠剤の基剤として通常用いられるものを制限なく使用できる。 Crystalline cellulose may be used without limitation those usually used as a tablet bases. 結晶セルロースは微結晶化したものであってもよい。 Crystalline cellulose may be obtained by micro-crystallization. 結晶セルロースの具体例として、アビセルPH101、アビセルPH102、アビセルPH301、アビセルPH302、アビセルPH−F20、セオラスPH301、セオラスKG801、セオラスKG802(以上、旭化成社製)、VIVAPUR(グレード101、301、102、12)、ARBOCEL(グレードM80、F120、A300)、プロソルブSMCC50、プロソルブSMCC90(以上、JRS PHARMA社製)などが挙げられる。 Specific examples of the crystalline cellulose, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH-F20, Ceolus PH301, Ceolus KG801, CEOLUS KG802 (manufactured by Asahi Kasei Corporation), Vivapur (grade 101,301,102,12 ), ARBOCEL (grade M80, F120, A300), ProSolv SMCC50, ProSolv SMCC90 (manufactured by JRS PHARMA, Inc.), and the like.
結晶セルロースは1種を単独で又は2種以上を組み合わせて使用できる。 Crystalline cellulose can be used alone or in combination of two or more kinds.
結晶セルロースの含有量は、錠剤の全量に対して、約5〜80重量%が好ましく、約10〜60重量%がより好ましく、約10〜50重量%がさらにより好ましい。 The content of crystalline cellulose, based on the total amount of the tablet, preferably about 5 to 80 wt%, more preferably from about 10 to 60 wt%, more preferably from about 10 to 50 wt%. 上記の結晶セルロースの含有量の範囲であれば、実用上十分な硬度が得られると共に、実用上十分な速崩壊性が得られる。 If the range of the content of the crystalline cellulose, together with practically sufficient hardness is obtained, practically sufficient rapidly disintegrating obtained.
また、乳糖と結晶セルロースとの比率(乳糖:結晶セルロース)は約1:0.05〜16である。 The ratio between lactose and crystalline cellulose (lactose: microcrystalline cellulose) is about 1: 0.05 to 16. 中でも、約1:0.06〜8が好ましく、約1:0.1〜3がより好ましく、約1:0.14〜1.7がさらにより好ましい。 Of these, about 1: 0.06 to 8 preferably from about 1: 0.1 to 3, more preferably from about 1: 0.14 to 1.7 is more preferred. 乳糖は錠剤の硬度を向上させ、結晶セルロースは速崩壊性を向上させる。 Lactose improves the hardness of the tablet, crystalline cellulose improves the quickly disintegrating. 乳糖に対する結晶セルロースの含有量が上記範囲であれば、実用上十分な硬度と速崩壊性とを併せ持つ錠剤が得られる。 When the content is within the above range of crystalline cellulose for lactose, tablets having both a practically sufficient hardness and rapid disintegration property can be obtained.

有効成分 Active ingredient
本発明の口腔内速崩壊錠は、有効成分として、ドネペジル塩酸塩を含む。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, as an active ingredient, including donepezil hydrochloride.
ドネペジル塩酸塩の含有量は、錠剤の全量に対して、約1〜10重量%が好ましく、約2〜7重量%がより好ましく、約3〜5重量%がさらにより好ましい。 The content of donepezil hydrochloride based on the total amount of the tablet, preferably about 1 to 10 wt%, more preferably from about 2 to 7 wt%, even more preferably about 3-5 wt%. 上記含有量の範囲であれば、通常、十分にその薬効を発現できるとともに、多すぎて硬度低下や、崩壊遅延を起こすことがない。 Within the above ranges content, usually, it is possible to express sufficiently the efficacy, and the hardness decreases too much and does not cause delayed disintegration.
本発明の口腔内速崩壊錠は、本発明の効果を損なわない限りその他の有効成分を含んでいてもよい。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention may contain other active ingredients as long as they do not impair the effects of the present invention. 併用できる有効成分は経口投与可能な成分であって、ドネペジル塩酸塩と併用禁忌でない成分であればよい。 Active ingredients which can be used in combination is a orally administrable components, it may be any components that are not used in combination contraindicated and donepezil hydrochloride.

その他の添加剤 Other additives
本発明の口腔内速崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲で、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, without impairing the effect of the present invention may contain various additives commonly used in the manufacture of tablets.
添加剤としては、例えば、その他の賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、コーティング剤、香料などが挙げられる。 Examples of the additives include other excipients, disintegrants, binders, sweetening agents, flavoring agents, lubricants, fluidizing agents, colorants, coating agents, such as perfumes.
その他の賦形剤としては、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、パラチニットのような糖アルコール;ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖のような糖類;炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸等が Other excipients, sorbitol, mannitol, maltitol, lactitol, erythritol, xylitol, trehalose, sugar alcohols such as Palatinit; sucrose, glucose, fructose, sugars such as maltose; calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, dried aluminum hydroxide gel, magnesium aluminosilicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium oxide, alumina hydroxide magnesium, aluminum hydroxide gel, hydroxide aluminum sodium bicarbonate coprecipitated product of aluminum hydroxide-magnesium carbonate-calcium carbonate co-precipitation product, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, calcium silicate, and the like silicic acid げられる。 It is below. 好ましくは、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムのような無機賦形剤などが挙げられる。 Preferably, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, and the like inorganic excipients such as magnesium carbonate.

崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、トラガント末、カンテン末などが挙げられる。 Disintegrants include crospovidone, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, starch, partially pregelatinized starch, alginic acid, calcium alginate, powdered tragacanth, and the like agar powder.
結合剤としては、アラビアゴム、アラビアゴム末、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。 As the binder, gum arabic, gum arabic powder, partially pregelatinized starch, gelatin, agar, dextrin, pullulan, povidone, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, such as hydroxypropylmethyl cellulose.
流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 As the fluidizing agent, for example, hydrated silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, titanium oxide, and the like magnesium aluminometasilicate.
甘味剤としては、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸、ステビア、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。 Sweetening agents, potassium acesulfame, aspartame, saccharin, glycyrrhizic acid, stevia, sucralose, thaumatin, and the like.

矯味剤としては、アスコルビン酸、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、フマル酸、リンゴ酸、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツが挙げられる。 The flavoring agent, ascorbic acid, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, diluted hydrochloric acid, citric acid and its salts, citric acid anhydrous, L- glutamic acid, succinic acid, acetic acid, tartaric acid, sodium bicarbonate, fumaric acid, malic acid , glacial acetic acid, sodium inosinate, disodium, honey and the like.
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。 Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid esters.
着色剤としては、例えば、食用赤色3号、食用黄色5号、食用青色1号などの食用色素、黄色三二化鉄、三二化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。 The colorant, e.g., food red No. 3, Food Yellow No. 5, Food dyes such as Food Blue No. 1, yellow thirty-two of iron, thirty-two of iron, brown iron oxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllin sodium, riboflavin, and the like green tea powder.
コーティング剤としては、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVAコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ The coating agent, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethylcellulose, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, PVA copolymers, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer dispersion, amino alkyl methacrylate copolymers, Opadry, carnauba wax, carboxyvinyl polymers, dried methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate · methyl methacrylate copolymer, stearyl alcohol, shellac, cetanol, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose off レート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、2−メチル−5−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。 Rate, fumaric acid, stearic acid Polyvinyl acetal diethylamino acetate hydroxypropylmethylcellulose mixture, polyvinylacetal diethylamino acetate, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymers, such as 2-methyl-5-vinylpyridine methylacrylate-methacrylic acid copolymers.

その他の添加剤は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。 Other additives, alone, or used in combination of two or more.
その他の添加剤を含有する場合、その含有量は、錠剤の全量に対して、約0.01〜50重量%が好ましく、約0.1〜30重量%がより好ましい。 When containing other additives, the content thereof, based on the total amount of the tablet, preferably about 0.01 to 50 wt%, about 0.1 to 30 wt% is more preferable. 上記含有量の範囲であれば、通常、十分にこれら成分の作用を発揮できるともに、本発明の効果を損なうことがない。 Within the above ranges content, usually, both can be sufficiently exhibited the effect of these components, without impairment of the effect of the present invention.

好ましい組み合わせ Preferred combinations
本発明の口腔内速崩壊錠は、ドネペジル塩酸塩、乳糖、結晶セルロースに加えて、カルメロース、及び/又はコーンスターチなどを約0.1〜30重量%含むことが好ましい。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, donepezil hydrochloride, lactose, in addition to crystalline cellulose, carmellose, and / or preferably contains from about 0.1 to 30% by weight of corn starch. また、軽質無水ケイ酸などを約0.01〜10重量%含むことも好ましい。 It is also preferred to include from about 0.01 to 10% by weight of light anhydrous silicic acid.

製造方法 Production method
本発明の口腔内速崩壊錠は、各成分を混合機で混合し、打錠機を用いて直接圧縮打錠することにより製造できる。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention can be prepared by mixing the components in a mixer, it can be prepared by direct compression tableting using a tableting machine. 圧縮時の圧力は、例えば、約300〜2000kg/杵とすることができる。 Pressure during compression, for example, may be about 300~2000Kg / punch. これにより、良好な崩壊性と機械的強度とを兼ね備えた錠剤が得られる。 Thus, tablets are obtained having both good disintegrability and mechanical strength. また、外部潤沢打錠を行うこともできる。 In addition, it is also possible to carry out an external ample tableting.
本発明の口腔内速崩壊錠の形状は、本発明の効果が得られる範囲で、種々の形状とすることができる。 The shape of the intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, to the extent that the effect of the present invention is obtained, it can be a variety of shapes. 例えば、円形錠でもよく、又は普通R面、スミカク平面、スミマル平面、二段R面等の面形を有する各種異形錠であってもよい。 For example, it may be circular tablet, or common R plane, Sumikaku plane, rounded plane, may be a variety of irregular tablet having a surface shape such as two-stage R-plane. 崩壊性の点からはより表面積の広い形状が好ましいが、硬度とのバランスが重要である。 Broad shape is preferably a more surface area in terms of disintegration properties, but the balance between the hardness is important. また、該錠剤は割線を入れた分割錠としてもよい。 In addition, the tablet may be a division tablet was scored.

崩壊性・硬度 Collapse resistance and hardness
本発明の口腔内速崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, the saliva, rapidly disintegrates in the oral cavity is smooth can be taken without leaving roughness. 本発明の口腔内速崩壊錠は、第15改正日本薬局方一般試験法記載の崩壊試験法に従い測定した崩壊時間が通常5〜30秒程度となる。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention, disintegration time was measured in accordance with Japanese Pharmacopoeia, 15th Edition disintegration test method of the general test method described is usually about 5 to 30 seconds.
また、本発明の口腔内速崩壊錠の硬度は、錠剤重量硬度厚み測定器(菊水製作所製,TM5−5)を用いて錠剤を直径方向に加圧して測定したときの硬度が、通常2〜8kgf程度となる。 Further, orally fast disintegrating tablets of hardness of the present invention, the tablet weight hardness thickness gauge (manufactured by Kikusui Seisakusho, TM5-5) hardness when the tablets were measured by pressurizing the diameter direction using the normal 2 It is about 8kgf.

(1)製剤の製造 (1) Production of preparations
本願実施例1の口腔内速崩壊錠の製造(DP5−138(1)) Production of the intraorally rapidly disintegrating tablet of the present Example 1 (DP5-138 (1))
ドネペジル塩酸塩5.0mg、造粒乳糖(タブレトーズ、メグレ・ジャパン社)92.0mg、結晶セルロース(セオラスPH301、旭化成工業)39.0mg、およびコーンスターチ31.0mgを30M篩(目開き500μm)にて混合篩過し、その混合品をポリエチレン袋内で2分間混合した。 Donepezil hydrochloride 5.0 mg, granulated lactose (Taburetozu, Meggle Japan KK) 92.0Mg, in crystalline cellulose (CEOLUS PH301, Asahi Kasei) 39.0 mg and corn starch 31.0 mg 30M sieve (mesh opening 500 [mu] m) and, mixing sieved and mixed for 2 minutes and the mixture products in a polyethylene bag. 次いで、ステアリン酸マグネシウム1.0mgを添加し、当該ポリエチレン袋にて30秒間混合した。 Then, magnesium stearate was added 1.0 mg, and mixed for 30 seconds at the polyethylene bag. 得られた混合末を1錠168mgとして、打錠圧力1300kgfで打錠した。 The resulting powder mixture as one tablet 168 mg, were compressed on a tablet pressure 1300 kgf.

比較例1の口腔内速崩壊錠の製造(DP5−138(2)) Production of the intraorally rapidly disintegrating tablet of Comparative Example 1 (DP5-138 (2))
ドネペジル塩酸塩5.0mg、造粒乳糖(タブレトーズ、メグレ・ジャパン社)126.0mg、結晶セルロース(セオラスPH301、旭化成工業)5.0mg、およびコーンスターチ31.0mgを30M篩(目開き500μm)にて混合篩過し、その混合品をポリエチレン袋内で2分間混合した。 Donepezil hydrochloride 5.0 mg, granulated lactose (Taburetozu, Meggle Japan KK) 126.0Mg, in crystalline cellulose (CEOLUS PH301, Asahi Kasei) 5.0 mg and corn starch 31.0 mg 30M sieve (mesh opening 500 [mu] m) and, mixing sieved and mixed for 2 minutes and the mixture products in a polyethylene bag. 次いで、ステアリン酸マグネシウム1.0mgを添加し、当該ポリエチレン袋にて30秒間混合した。 Then, magnesium stearate was added 1.0 mg, and mixed for 30 seconds at the polyethylene bag. 得られた混合末を1錠168mgとして、打錠圧力1300kgfで打錠した。 The resulting powder mixture as one tablet 168 mg, were compressed on a tablet pressure 1300 kgf.
この錠剤における造粒乳糖と結晶セルロースとの含有比率(造粒乳糖:結晶セルロース)は、重量比で、1:0.04である。 Content ratio of granulated lactose and crystalline cellulose in the tablets (granulated lactose: microcrystalline cellulose), in weight ratio, 1: 0.04.

比較例2の口腔内速崩壊錠の製造(DP5−138(3)) Production of the intraorally rapidly disintegrating tablet of Comparative Example 2 (DP5-138 (3))
ドネペジル塩酸塩5.0mg、造粒乳糖(タブレトーズ、メグレ・ジャパン社)5.0mg、結晶セルロース(セオラスPH301、旭化成工業)126.0mg、およびコーンスターチ31.0mgを30M篩(目開き500μm)にて混合篩過し、その混合品をポリエチレン袋内で2分間混合した。 Donepezil hydrochloride 5.0 mg, granulated lactose (Taburetozu, Meggle Japan KK) 5.0 mg, in crystalline cellulose (CEOLUS PH301, Asahi Kasei) 126.0Mg and corn starch 31.0 mg (500 [mu] m opening eyes) 30M sieve, mixing sieved and mixed for 2 minutes and the mixture products in a polyethylene bag. 次いで、ステアリン酸マグネシウム1.0mgを添加し、当該ポリエチレン袋にて30秒間混合した。 Then, magnesium stearate was added 1.0 mg, and mixed for 30 seconds at the polyethylene bag. 得られた混合末を1錠168mgとして、打錠圧力1300kgfで打錠した。 The resulting powder mixture as one tablet 168 mg, were compressed on a tablet pressure 1300 kgf.
この錠剤における造粒乳糖と結晶セルロースとの含有比率(造粒乳糖:結晶セルロース)は、重量比で、1:25.2である。 Content ratio of granulated lactose and crystalline cellulose in the tablets (granulated lactose: microcrystalline cellulose), in weight ratio, 1: 25.2.

(2)試験方法 (2) Test Method
上記の各例の錠剤について、崩壊性、硬度、及び摩損度を試験した。 For tablets each example above, disintegration, hardness, and friability was tested.
(2-1)崩壊性試験 (2-1) disintegration test
試験1(崩壊試験器を用いた試験法) Test 1 (Test method using disintegration tester)
第15改正日本薬局方一般試験法記載の崩壊試験法に従い崩壊性を測定した。 It was measured disintegration accordance 15th Japanese Pharmacopoeia disintegration test method of the general test method described. サンプル数は各試験区につき6錠とし、各試料の平均崩壊時間を算出した。 The number of samples is 6 tablets per each test group, to calculate the average disintegration time of each sample.
試験2(水中試験法) Test 2 (in water test method)
直径または内径100mmのシャーレの中央にフィルターペーパー(ADVANTEC製、5A、90mm)1枚をセットし、食用赤色3号を加えた蒸留水3mlを加えた。 Diameter or the inner diameter 100mm petri dishes central filter paper (ADVANTEC made, 5A, 90 mm) set to one, distilled water was added 3ml plus No. Food Red 3. フィルターペーパーの中心部に試料を静置し、試料に色素が完全に染み込んだ時間を崩壊時間として計測した。 The sample was allowed to stand in the center of the filter paper, obtained by measuring the time the dye's completely soaked into the sample as the disintegration time. 完全に染み込んだという判断は、目視にて錠剤全体が着色した時点によって判断した。 Determines that he completely soaked, the whole tablet visually determines the time of the coloring. サンプル数は各試験区につき3錠とし、各試料の平均値を求めた。 The number of samples is set to 3 tablets per each test group to determine the average value of each sample.
試験3(官能試験) Test 3 (functional test)
健康な成人男性1人をパネラーとして、口腔内に水無しで各錠剤を含ませ、崩壊錠が口腔内の唾液のみで完全に崩壊、分散するまでの時間を測定した。 As a panelist adult one man healthy, without water in the oral cavity included each tablet, disintegrating tablet is completely disintegrated only in the saliva of the oral cavity, the time was measured until the dispersion.

(2-2)硬度試験 (2-2) hardness test
得られた各試料から無作為に20錠を採取し、錠剤重量硬度厚み測定器(TM5−5:菊水製作所製)により、硬度を測定し、各試料の平均値を算出した。 The resulting randomly taken 20 tablets from each sample were, tablet weight hardness thickness gauge: by (TM5-5 Kikusui Seisakusho Ltd.), the hardness was measured to calculate the average value for each sample. 上記測定器により測定される硬度は、各錠剤を直径方向に加圧し、錠剤が割れたときの力の大きさ(kgf)である。 Hardness measured by the measuring instrument is the magnitude of the force when pressurized each tablet in the diameter direction, tablets were cracked (kgf).
(2-3)摩損度試験 (2-3) friability test
各試験区について1錠づつ、第15改正日本薬局方解説書、F-131、「12.錠剤の摩損度試験法」に従い摩損度を測定した。 One tablet at a time for each test group, Japanese Pharmacopoeia, 15th Edition Reference, F-131, to measure the friability in accordance with the "12. Tablet of friability test method". 但し、回転数は250±10回転とした。 However, the rotational speed was set at 250 ± 10 rotation.

結果を以下の表1に示す。 The results shown in Table 1 below.

口腔内崩壊は一般的に30秒以内であれば実用上問題ないところ、本発明実施例1の口腔内速崩壊錠の口腔内崩壊時間は18〜29秒であり、十分に実用できるものである。 Orally disintegrating Where not generally practical problem within 30 seconds, the oral disintegration time of the intraoral quickly disintegrating tablet of the present invention Example 1 is 18 to 29 seconds, as it can practically sufficiently . また、硬度及び摩損度も優れている。 It is also excellent hardness and friability.
また、実施例1と比較例1との比較より、造粒乳糖があまりに多いと錠剤の強度が損なわれることが分る。 Further, from the comparison between Example 1 and Comparative Example 1, it can be seen that granulated lactose tablet strength is impaired and too much. また、実施例1と比較例2との比較より、結晶セルロースがあまりに多いと速やかに崩壊しないことが分る。 Further, from the comparison between Comparative Example 2 and Example 1, it can be seen that the crystalline cellulose is not rapidly disintegrate and too much.

本発明の口腔内速崩壊錠は、実用的で優れた口腔内での崩壊性を有するとともに、機械的強度に優れるものである。 Intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention has a practical good disintegrability in the oral cavity, it is excellent in mechanical strength. また、簡単に製造できるため、工業的に優れたものである。 Also, since that can be easily manufactured, it is obtained industrially superior.

Claims (6)

  1. ドネペジル塩酸塩、乳糖、及び結晶セルロースを含有し、乳糖と結晶セルロースとの重量比率(乳糖:結晶セルロース)が1:0.05〜16である口腔内速崩壊錠。 Donepezil hydrochloride, lactose, and contains crystalline cellulose, the weight ratio of lactose and crystalline cellulose (lactose: microcrystalline cellulose) is 1: intraorally rapidly disintegrating tablet is from 0.05 to 16.
  2. 乳糖の含有量が、錠剤の全量に対して、5〜90重量%である請求項1に記載の口腔内速崩壊錠。 The content of lactose, based on the total amount of the tablet, the intraorally rapidly disintegrating tablet according to claim 1 which is 5 to 90 wt%.
  3. 結晶セルロースの含有量が、錠剤の全量に対して、5〜80重量%である請求項1又は2に記載の口腔内速崩壊錠。 The content of crystalline cellulose, based on the total amount of the tablet, the intraorally rapidly disintegrating tablet according to claim 1 or 2 which is 5 to 80 wt%.
  4. ドネペジル塩酸塩の含有量が、錠剤の全量に対して、1〜10重量%である請求項1〜3のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。 The content of donepezil hydrochloride based on the total amount of the tablet, the intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one a is of the preceding claims 1 to 10 wt%.
  5. 硬度が2〜8kgfである請求項1〜4のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。 Intraorally rapidly disintegrating tablet according to claim 1 hardness of 2~8Kgf.
  6. 第15改正日本薬局方一般試験法記載の崩壊試験法で測定される崩壊時間が5〜30秒である請求項1〜5のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。 Intraorally rapidly disintegrating tablet according to claim 1 disintegration time measured by the Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition General Tests disintegration test described is 5-30 seconds.
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