JPWO2005063253A1

JPWO2005063253A1 - Pharmaceutical composition for treatment of allergic symptoms

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Publication number: JPWO2005063253A1
Application number: JP2005516607A
Authority: JP
Inventors: 三千紀土河; 昭男安田
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2007-12-13
Also published as: TW200533361A; WO2005063253A1

Abstract

アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する改善効果が増強された医薬組成物を提供する。本発明は、（ａ）メキタジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）スプラタストまたはその薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬組成物であり、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対して優れた改善効果を奏する。Disclosed is a pharmaceutical composition having an enhanced ameliorating effect on various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis and sinusitis. The present invention is a pharmaceutical composition comprising a combination of (a) mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is allergic rhinitis, bronchial asthma, Excellent ameliorating effect on various symptoms such as allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis, sinusitis.

Description

本発明は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する予防または治療用の医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis, sinusitis and the like.

アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患などに代表されるアレルギー疾患には、諸症状の改善のために抗ヒスタミン剤、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ステロイド剤などが投与されている。具体的な症状としては、アレルギー性鼻炎では鼻水、鼻閉、くしゃみなど、気管支喘息では喘鳴、咳、呼吸困難、かっ痰など、蕁麻疹に代表されるアレルギー性皮膚疾患では掻痒、皮疹、発赤など、アレルギー性眼疾患では掻痒感、結膜充血、流涙などである。 For allergic diseases such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, and allergic eye disease, antihistamines, chemical mediator release inhibitors, Th2 cytokine inhibitors, leukotriene receptor antagonists are used to improve various symptoms. Drugs, thromboxane A2 receptor antagonists, steroids and the like are administered. Specific symptoms include runny nose, nasal congestion and sneezing in allergic rhinitis, wheezing in bronchial asthma, cough, dyspnea, itch, etc., allergic skin diseases represented by urticaria, pruritus, rash and redness Allergic eye diseases include pruritus, conjunctival hyperemia, lacrimation.

アレルギー反応は抗原となる惹起物質が体内に侵入後１時間以内に起こる即時型アレルギー反応と数時間後に起こる遅発型アレルギー反応がある。
即時型アレルギー反応は、肥満細胞や好塩基球などから産生される化学伝達物質により、アレルギー性鼻炎ではくしゃみや鼻汁分泌、気管支喘息では気道収縮、アレルギー性皮膚疾患では掻痒や発赤、アレルギー性眼疾患では掻痒感や結膜充血を引き起こす。この即時型反応については抗ヒスタミン剤が奏効することが知られている。The allergic reaction includes an immediate allergic reaction that occurs within 1 hour after the inducing substance serving as an antigen enters the body and a delayed allergic reaction that occurs several hours later.
Immediate allergic reactions are caused by chemical mediators produced from mast cells, basophils, etc., sneezing and nasal discharge in allergic rhinitis, airway contraction in bronchial asthma, pruritus and redness in allergic skin disease, allergic eye disease Causes pruritus and conjunctival hyperemia. It is known that an antihistamine is effective for this immediate reaction.

遅発型アレルギー反応は、アレルギー性鼻炎では持続する鼻閉症状、気管支喘息では夜間の喘息発作または気道でのアレルギー性炎症による呼吸機能低下、アレルギー性皮膚疾患では皮疹や持続的な掻痒、アレルギー性眼疾患では掻痒、持続的な結膜充血に関与すると考えられている。これらの症状の改善については、即時型反応に効果の高い抗ヒスタミン剤では一般に効果が期待できないことが知られており、現在、遅発型反応についての治療としてはケミカルメディエーター遊離抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ステロイド剤などが使用されている。
しかし、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、眠気などの副作用は少ないが効果が充分であるとは言い難く、トシル酸スプラタストに代表されるＴｈ２サイトカイン阻害剤においても同様に、満足できる効果が現れない場合がある。またステロイド剤は、効果は優れているが様々な副作用や、服用を中止した際のリバウンドの危険性があり、服用に抵抗感を覚える人も少なくない。
従って、アレルギーの遅発型反応に対する効果的かつ副作用の少ない治療剤が望まれている。Late-type allergic reactions are persistent nasal obstruction in allergic rhinitis, reduced asthma in bronchial asthma due to nocturnal asthma attacks or allergic inflammation in the respiratory tract, rashes and persistent pruritus in allergic skin diseases, allergic It is thought to be involved in pruritus and persistent conjunctival hyperemia in eye diseases. Regarding the improvement of these symptoms, it is known that an antihistamine that is highly effective for immediate reaction is generally not expected to be effective. Currently, as a treatment for delayed reaction, chemical mediator release inhibitor, Th2 cytokine inhibitor In addition, leukotriene receptor antagonists, thromboxane A2 receptor antagonists, steroids and the like are used.
However, chemical mediator release inhibitors, leukotriene receptor antagonists, and thromboxane A2 receptor antagonists have few side effects such as drowsiness but are hardly effective, and inhibit Th2 cytokines represented by suplatast tosylate. Similarly, a satisfactory effect may not appear in the preparation. Steroids are effective, but have various side effects and risk of rebound when they are stopped, and many people feel resistance to taking them.
Therefore, there is a demand for a therapeutic agent that is effective against delayed allergic reactions and has few side effects.

副鼻腔炎とは、副鼻腔の粘膜が細菌や真菌、ウイルスによる感染、あるいはアレルギーが原因で炎症を起こし、膿、粘液が排出されず、副鼻腔にたまることが原因で発症する。鼻閉や鼻閉による頭痛、粘性のある鼻水を主症状とし、治療薬としては抗生物質や充血除去剤などが使用される。しかし、抗生物質は細菌が原因である場合しか効果がなく、また、充血除去剤は一時的には症状が改善されても、長期的に使用するとかえって症状が悪化するという問題がある。 Sinusitis develops because the mucous membrane of the sinuses is inflamed due to infection by bacteria, fungi, viruses, or allergies, and pus and mucus are not discharged and accumulate in the sinuses. The main symptoms are nasal congestion, headache due to nasal congestion, and viscous runny nose. Antibiotics and decongestants are used as therapeutic drugs. However, antibiotics are effective only when they are caused by bacteria, and the decongestant has a problem that even if the symptoms are temporarily improved, the symptoms worsen when used for a long time.

急性鼻炎は、ウイルスに感染することによって鼻粘膜に炎症がおこることにより発症する。主症状はくしゃみ、鼻水、鼻閉であり、感冒の一症状としてみられることが多い。
くしゃみ、鼻水については抗ヒスタミン剤が奏効することが知られており、一般に市販されている総合感冒薬にはほぼ全て抗ヒスタミン剤が配合されている。しかし鼻閉については抗ヒスタミン剤では効果は薄いと言われており、鼻閉改善を目的として配合される交感神経興奮薬においても、効果は満足できるものではない。Acute rhinitis is caused by inflammation of the nasal mucosa caused by infection with a virus. The main symptoms are sneezing, runny nose and nasal congestion, often seen as a symptom of the common cold.
It is known that antihistamines are effective for sneezing and runny nose, and almost all general cold medicines on the market are mixed with antihistamines. However, nasal obstruction is said to be less effective with antihistamines, and even sympathomimetic drugs formulated to improve nasal obstruction are not satisfactory.

１０−［（ＲＳ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジン（以下、メキタジンという）は、蕁麻疹や皮膚疾患に伴う掻痒、アレルギー性鼻炎、気管支喘息に適用されている抗ヒスタミン剤である。しかしながら、メキタジンの医療用薬品としての治験（非特許文献１）では、メキタジン１回量３ｍｇ、１日２回服用の場合、６０％の患者は口渇を訴えていることが確認されており、メキタジンは副作用の面で満足できるものではなかった。
メキタジンと他剤とを配合した組成物としては、塩酸フェニルプロパノールアミンまたは塩酸フェニレフリンとメキタジンまたはアステミゾールとを配合する鼻炎治療薬（特許文献１）、抗コリン薬であるトロパンアルカロイド、ヨウ化イソプロパミドとメキタジンとを併用したメキタジン含有製剤（特許文献２）、ブロムヘキシンまたはアンブロキソールとケトチフェンまたはメキタジンとを配合した医薬組成物（特許文献３）、コデインまたはジヒドロコデインとイブプロフェンまたはアセトアミノフェンとケトチフェンまたはメキタジンとを含む医薬組成物（特許文献４）、消炎酵素薬と抗炎症薬とメキタジンなどのフェノチアジン系抗ヒスタミン薬を含有する鼻炎治療用組成物（特許文献５）、ナプロキセンまたはジクロフェナクとカルビノキサミンまたはクロルフェニラミンまたはケトチフェンまたはメキタジンとを配合する医薬組成物（特許文献６）、アセトアミノフェンまたはエフェドリンまたはビタミンＢ_１とメキタジンとを配合するメキタジン含有内服固形製剤（特許文献７）、ケトプロフェンまたはイソプロピルアンチピリンとカルビノキサミンまたはクロルフェニラミンまたはメキタジンまたはケトチフェンとを配合する鼻炎用組成物（特許文献８）などが開示されている。10-[(RS) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine (hereinafter referred to as mequitazine) is an itching associated with urticaria and skin diseases, allergic rhinitis, bronchial asthma It is an antihistamine that has been applied. However, in a clinical trial of mequitazine as a medical drug (Non-patent Document 1), it was confirmed that 60% of patients complained of thirst when taking 1 mg of mequitazine 3 times a day, Mequitazine was not satisfactory in terms of side effects.
Examples of the composition containing mequitazine and other agents include rhinitis therapeutic drugs (Patent Document 1) containing phenylpropanolamine hydrochloride or phenylephrine hydrochloride and mequitazine or astemizole, tropane alkaloids that are anticholinergic agents, isopropamide iodide and mequitazine And a medicadine-containing preparation (Patent Document 2), a pharmaceutical composition (Patent Document 3) containing bromohexine or ambroxol and ketotifen or mequitazine, codeine or dihydrocodeine and ibuprofen or acetaminophen and ketotifen or mequitazine A pharmaceutical composition (Patent Document 4), a composition for treating rhinitis (Patent Document 5) containing an anti-inflammatory enzyme drug, an anti-inflammatory drug and a phenothiazine antihistamine such as mequitazine, naproxen or diclofenac Rubinokisamin or chlorpheniramine or ketotifen or pharmaceutical compositions incorporating the mequitazine (Patent Document 6), acetaminophen or ephedrine, or vitamin B ₁ and mequitazine and mequitazine containing oral solid preparation blended (Patent Document 7), ketoprofen or A rhinitis composition (Patent Document 8) containing isopropylantipyrine and carbinoxamine or chlorpheniramine or mequitazine or ketotifen is disclosed.

以下の式１：

で表される［２−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル］エチル］ジメチルスルホニウム（以下、スプラタストという）またはそのトシル酸塩であるトシル酸スプラタストは、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤に分類されるアレルギー疾患治療薬として、現在、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎に使用されている。スプラタストと他剤とを配合した組成物としては、塩酸フェニルプロパノールまたはメチルエフェドリンまたはフェニレフリンとスプラタストとを配合してなる鼻閉改善剤（特許文献９）が開示されている。
また、特許文献１０には鼻炎治療用固形内服医薬組成物に配合されうる成分としてメキタジンとスプラタストが開示されているが、メキタジンとスプラタストの併用に関しては示唆すらされていない。
特開平０７−１８８００２号公報特開平０８−２０８４８３号公報特開平１０−４５５９１号公報特開平１０−４５５９５号公報特開平１０−１５８１９３号公報特開平１１−２５５６４１号公報特開２０００−１６９３６７号公報特開２００１−４８７８２号公報特開２００１−３３５４７３号公報特開２０００−９５６７５号公報耳鼻咽喉科展望、Ｖｏｌ．２７、Ｓｕｐｐｌｅ５、ｐ．５７９−５８６、１９８４ The following formula 1:

[2- [4- (3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy) phenylcarbamoyl] ethyl] dimethylsulfonium (hereinafter referred to as suplatast) or its tosylate suplatast tosylate is a Th2 cytokine inhibitor. It is currently used for bronchial asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis as a therapeutic agent for allergic diseases. As a composition in which suplatast and another agent are blended, a nasal congestion improving agent (patent document 9) obtained by blending phenylpropanol hydrochloride or methylephedrine or phenylephrine and suplatast is disclosed.
Patent Document 10 discloses mequitazine and suplatast as components that can be blended in a solid oral pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis, but does not even suggest the combined use of mequitazine and suplatast.
Japanese Patent Laid-Open No. 07-188002 Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-208483 Japanese Patent Laid-Open No. 10-45591 Japanese Patent Laid-Open No. 10-45595 JP 10-158193 A Japanese Patent Laid-Open No. 11-255541 JP 2000-169367 A JP 2001-48782 A JP 2001-335473 A JP 2000-95675 A Otolaryngology outlook, Vol. 27, Sample 5, p. 579-586, 1984

本発明は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する予防または治療用の、副作用の少ない医薬組成物を提供する。 The present invention provides a pharmaceutical composition with few side effects for the prevention or treatment of various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis, sinusitis and the like.

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、スプラタストに、抗ヒスタミン剤の中でも特にメキタジンを配合すると、アレルギー反応の遅発型反応を効果的に抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記（１）〜（１２）に関する。
（１）有効成分として（ａ）メキタジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）スプラタストまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含有してなる医薬組成物。
（２）遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療用である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療用である、（１）に記載の医薬組成物。
（４）鼻閉の予防または治療用である、（１）に記載の医薬組成物。
（５）成分（ａ）１量部に対する成分（ｂ）の割合が１０〜１００重量部である、（１）〜（４）のいずれかに１つに記載の医薬組成物。
（６）成分（ａ）と成分（ｂ）とが同一の製剤、またはそれぞれ別の製剤の形態である、（１）〜（５）のいずれかに１つに記載の医薬組成物。
（７）遅発型アレルギー反応による疾患を有する患者に、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物の有効量を投与することからなる、遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療方法。As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that when mequitazine is combined with suplatast, particularly among antihistamines, the delayed reaction of allergic reaction can be effectively suppressed. The invention has been completed.
That is, the present invention relates to the following (1) to (12).
(1) A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a combination of (a) mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) The pharmaceutical composition according to (1), which is used for prevention or treatment of diseases caused by late-type allergic reaction.
(3) The pharmaceutical composition according to (1), which is used for prevention or treatment of allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis.
(4) The pharmaceutical composition according to (1), which is used for prevention or treatment of nasal congestion.
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), wherein the ratio of component (b) to 1 part by weight of component (a) is 10 to 100 parts by weight.
(6) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5), wherein the component (a) and the component (b) are in the form of the same preparation or different preparations.
(7) Disease caused by delayed allergic reaction, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) to a patient having a disease caused by delayed allergic reaction Prevention or treatment methods.

（８）アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎または副鼻腔炎を有する患者に、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物の有効量を投与することからなる、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療方法。
（９）鼻閉を有する患者に、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物の有効量を投与することからなる、鼻閉の予防または治療方法。
（１０）遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療のための請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
（１１）アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療のための（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
（１２）鼻閉の予防または治療のための（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。(8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) is applied to a patient having allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis. A method for preventing or treating allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis, comprising administering an effective amount.
(9) A method for preventing or treating nasal congestion, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) to a patient having nasal congestion.
(10) Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 for prevention or treatment of a disease caused by late-type allergic reaction.
(11) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) for the prevention or treatment of allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis Use of things.
(12) Use of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) for prevention or treatment of nasal congestion.

本発明により、従来の治療剤に比べてアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する予防または治療効果が増強され、副作用の少ない医薬組成物を提供することが可能になった。 According to the present invention, the preventive or therapeutic effect on various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis, sinusitis and the like is enhanced and less side effects than conventional therapeutic agents. It has become possible to provide pharmaceutical compositions.

図１は、メキタジンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型アレルギー反応の抑制作用を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the inhibitory action of late-type allergic reaction when mequitazine and suplatast tosylate are used. 図２は、塩酸ジフェンヒドラミンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型アレルギー反応の抑制作用を示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing the inhibitory action of late-type allergic reaction when diphenhydramine hydrochloride and suplatast tosylate are used. 図３は、マレイン酸クロルフェニラミンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型アレルギー反応の抑制作用を示すグラフである。FIG. 3 is a graph showing the inhibitory action of late-type allergic reaction when chlorpheniramine maleate and suplatast tosylate are used. 図４は、塩酸プロメタジンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型アレルギー反応の抑制作用を示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing the inhibitory action of late-type allergic reaction when promethazine hydrochloride and suplatast tosylate are used.

本発明において、（ａ）メキタジンまたはその薬学的に許容される塩としては、メキタジンの遊離体または薬学的に許容できる酸を作用させた酸付加塩が好ましい。該酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸などの有機酸との塩が好ましいが、特にこれに限定されるものではない。その中でも遊離体がより好ましく用いられる。
また、（ｂ）スプラタストまたはその薬学的に許容される塩としては、スプラタストの遊離体または薬学的に許容できる酸を作用させた酸付加塩が好ましい。該酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸などの有機酸との塩が好ましいが、特にこれに限定されるものではない。その中でもトシル酸塩がより好ましく用いられる。In the present invention, (a) mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably an acid addition salt in which a free form of mequitazine or a pharmaceutically acceptable acid is allowed to act. Examples of the acid addition salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, lactic acid, A salt with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid is preferable, but the salt is not particularly limited thereto. Among them, the free form is more preferably used.
In addition, (b) suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably an acid addition salt in which a free form of splatast or a pharmaceutically acceptable acid is allowed to act. Examples of the acid addition salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, lactic acid, A salt with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid is preferable, but the salt is not particularly limited thereto. Of these, tosylate is more preferably used.

本発明はまた、成分（ａ）と成分（ｂ）とを含む、遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療用の医薬組成物を包含する。本明細書において、「遅発型アレルギー反応」とは、抗原となる惹起物質が体内に侵入後、数時間で起こるアレルギー反応をいう。
このような遅発型アレルギー反応による疾患としては、例えばアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患などが挙げられる。The present invention also includes a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by late-onset allergic reaction, comprising component (a) and component (b). In the present specification, the “late onset allergic reaction” refers to an allergic reaction that occurs several hours after an inducing substance serving as an antigen enters the body.
Examples of diseases caused by such delayed allergic reactions include allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin diseases, and allergic eye diseases.

本発明はまた、成分（ａ）と成分（ｂ）とを含む、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療用の医薬組成物を包含する。
本明細書において、「アレルギー性鼻炎」とは、抗原抗体反応の結果起こるくしゃみ、鼻水、鼻閉を三主徴とし、他に鼻の掻痒感、鼻血などの症状を有する疾患である。「気管支喘息」とは、気道閉塞と気道の炎症により特徴付けられ、症状として喘鳴、咳、呼吸困難、かっ痰などを有する疾患である。「アレルギー性皮膚疾患」とは、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などが挙げられ、症状としては掻痒、皮疹、発赤などを有する疾患である。「アレルギー性眼疾患」とはアレルギー性結膜炎あるいはアレルギー性角結膜炎、春季カタルなどが挙げられ、掻痒感、結膜充血、流涙を主症状とする疾患である。「急性鼻炎」とはウイルスが鼻粘膜に付着することにより、鼻粘膜に炎症が起こり、くしゃみ、鼻水や鼻閉を引き起こす病態である。「副鼻腔炎」とは細菌や真菌、ウイルスによる感染によって副鼻腔に膿や粘液が溜まり、鼻閉や粘性のある鼻水や頭痛を引き起こす病態であり、急性鼻炎の後に発症する場合や、アレルギー性鼻炎に併発する場合、アスピリン喘息に併発する場合などがある。
また本発明の医薬組成物は、上記の疾患で生じる症状である、くしゃみ、鼻水、鼻閉、喘鳴、咳、呼吸困難、かっ痰、掻痒、皮疹、発赤、目の掻痒感、結膜充血、流涙、鼻閉による頭痛にも有効である。
本発明はまた、成分（ａ）と成分（ｂ）とを含む、鼻閉の予防または治療用の医薬組成物を包含する。
本明細書において、「鼻閉」とは、鼻腔粘膜の腫脹や鼻汁の蓄積、または鼻茸などにより呼気吸気に障害を自覚する症状全般を指し、特にアレルギー性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔炎に起因するものが挙げられる。The present invention also includes a pharmaceutical composition for preventing or treating allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis, comprising component (a) and component (b). Is included.
In the present specification, “allergic rhinitis” is a disease having sneezing, runny nose and nasal congestion as a result of antigen-antibody reaction, and other symptoms such as nasal itching and nosebleed. “Bronchial asthma” is a disease characterized by airway obstruction and airway inflammation and having symptoms such as wheezing, cough, dyspnea, and bruise. “Allergic skin diseases” include allergic contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, etc., and symptoms include pruritus, skin rash and redness. “Allergic eye disease” includes allergic conjunctivitis or allergic keratoconjunctivitis, spring catarrh, etc., and is a disease mainly having pruritus, conjunctival redness, and lacrimation. “Acute rhinitis” is a pathological condition in which the virus adheres to the nasal mucosa, causing inflammation in the nasal mucosa, causing sneezing, runny nose and nasal congestion. Sinusitis is a pathological condition that causes pus or mucus to accumulate in the sinuses due to infection with bacteria, fungi, or viruses, causing nasal congestion, viscous runny nose or headache, and may occur after acute rhinitis or allergic It may accompany rhinitis or aspirin asthma.
The pharmaceutical composition of the present invention is a symptom caused by the above diseases, sneezing, runny nose, nasal congestion, wheezing, cough, dyspnea, itching, pruritus, skin rash, redness, itchy eyes, conjunctival hyperemia, flow. It is also effective for headaches caused by tears and nasal congestion.
The present invention also includes a pharmaceutical composition for preventing or treating nasal congestion comprising component (a) and component (b).
As used herein, “nasal obstruction” refers to all symptoms of dysphagia due to swelling of the nasal mucosa, accumulation of nasal discharge, or nasal mucosa, especially due to allergic rhinitis, acute rhinitis, sinusitis To do.

本発明のメキタジンとスプラタストとを有効成分として組み合わせてなる医薬組成物には、必要に応じて他の生理活性成分を加えることができる。そのような他の生理活性成分としては、解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳去痰剤または気管支拡張剤、喀痰溶解剤、中枢興奮剤、抗コリン剤、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、ビタミン剤、制酸剤、生薬、漢方処方などがあげられるが、これらに制限されるものではない。また、これら生理活性成分と配合した感冒薬として使用することもできる。 Other physiologically active ingredients can be added to the pharmaceutical composition obtained by combining mequitazine and suplatast of the present invention as active ingredients, if necessary. Such other physiologically active ingredients include antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents, antihistamines, antitussive expectorant or bronchodilators, sputum solubilizers, central stimulants, anticholinergics, chemical mediator release inhibitors, Th2 cytokine inhibitors, leukotrienes Examples include, but are not limited to, receptor antagonists, thromboxane A2 receptor antagonists, vitamins, antacids, herbal medicines, and herbal formulas. It can also be used as a cold medicine blended with these physiologically active ingredients.

本発明の医薬組成物は、通常、１日当たり１〜数回に分けて投与され、投与量は患者の年齢、体重、症状や投与形態により適宜増減される。成人１日当たりの服用量は、通常、メキタジンでは０．５〜２４ｍｇ、好ましくは１．０〜１２ｍｇ、スプラタストは３０〜６００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇである。
本発明において、メキタジンとスプラタストとの配合比は、メキタジン１重量部に対して、スプラタスト３〜３００重量部が好ましく、５〜１５０重量部がより好ましく、１０〜１００重量部が特に好ましい。
メキタジン１重量部に対してスプラタストが３重量部未満であると、本発明の効果が充分に現れず、３００重量部を超えると、スプラタストの配合量に見合う効果が得られない。The pharmaceutical composition of the present invention is usually administered in 1 to several times per day, and the dosage is appropriately increased or decreased depending on the patient's age, weight, symptoms and dosage form. The daily dose for an adult is usually 0.5 to 24 mg, preferably 1.0 to 12 mg for mequitazine, and 30 to 600 mg, preferably 50 to 300 mg for suplatast.
In the present invention, the mixing ratio of mequitazine and suplatast is preferably 3 to 300 parts by weight, more preferably 5 to 150 parts by weight, and particularly preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of mequitazine.
When the suplatast is less than 3 parts by weight relative to 1 part by weight of mequitazine, the effect of the present invention does not sufficiently appear, and when it exceeds 300 parts by weight, an effect commensurate with the blending amount of suplatast cannot be obtained.

本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、チュアブル剤、発泡剤、ドロップ剤、口中溶解剤、ドライシロップ剤、分散剤、ゼリー剤、内服液剤などの経口用の形態、点鼻剤、点眼剤、外用剤、注射剤などいずれの製剤としても用いることができる。これらの製剤は、常法により製造することができ、添加剤も通常の医薬品製造に使用されるものであれば、いずれも使用することができる。以下に具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。 The pharmaceutical composition of the present invention includes tablets, pills, capsules, granules, fine granules, powders, chewable agents, foaming agents, drop agents, mouth solubilizers, dry syrup agents, dispersants, jelly agents, liquids for internal use, etc. Oral forms, nasal drops, eye drops, external preparations, injections and the like can be used. These preparations can be produced by a conventional method, and any additives can be used as long as they are used for ordinary pharmaceutical production. Specific examples are shown below, but the present invention is not limited thereto.

固体製剤の調製に使用できる成分としては、白糖造粒物、白糖・コーンスターチ混合造粒物、結晶セルロース造粒物、乳糖・結晶セルロース混合造粒物などの芯物質；乳糖、デンプン、ショ糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴムなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドンまたはその架橋体、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ジメチルポリシロキサン、タルク、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤が挙げられ、その他必要に応じて着色剤、甘味剤などを使用することもできる。
また、固体製剤には、必要に応じてコーティングを施すこともできる。コーティング剤としては、エチルセルロース、オイドラギット、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・サクシネート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマー、セルロース・アセテート・フタレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セラック、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどが挙げられる。固体製剤には、ショ糖、アラビアゴム、炭酸カルシウム、タルク、ゼラチンなどを主成分とした糖衣を施すこともできる。Ingredients that can be used for the preparation of solid formulations include sucrose granules, sucrose / corn starch mixed granules, crystalline cellulose granules, lactose / crystalline cellulose mixed granules, etc .; lactose, starch, sucrose, Excipients such as mannitol and crystalline cellulose; binders such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, gelatin, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic; carboxymethylcellulose calcium, polyvinylpyrrolidone or a crosslinked product thereof, low-substituted hydroxypropylcellulose Non-ionic surfactants such as sucrose fatty acid esters and polyoxysorbitan fatty acid esters; calcium stearate, magnesium stearate, dimethylpolysiloxane, Click, corn starch, polyethylene glycol, lubricants may be mentioned, such as hydrogenated oil, colorant according Others required, may also be used, such as sweeteners.
Moreover, a coating can also be given to a solid formulation as needed. Coating agents include ethyl cellulose, Eudragit, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid, methyl methacrylate copolymer, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, shellac, methylcellulose, phthalate acetate Examples include acid cellulose. The solid preparation can be sugar-coated with sucrose, gum arabic, calcium carbonate, talc, gelatin and the like as main components.

液体製剤の調剤に使用できる成分としては、精製水、エタノール、グリセリン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、メタ水酸化アルミニウム、寒天、トラガントガムなどが挙げられる。また、その他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤、矯味剤などを使用することができる。 Ingredients that can be used in the preparation of the liquid preparation include purified water, ethanol, glycerin, sucrose, propylene glycol, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, aluminum metahydroxide, agar, and tragacanth gum. Moreover, a solubilizing agent, a buffering agent, a preservative, a fragrance | flavor, a coloring agent, a corrigent etc. can be used as needed.

本発明の医薬組成物は、遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療に使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの疾患の予防または治療に使用することができる。またさらに、本発明の医薬組成物は、鼻閉の予防または治療に使用することもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention or treatment of diseases caused by late-onset allergic reactions. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin diseases, allergic eye diseases, acute rhinitis, sinusitis and the like. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can also be used for prevention or treatment of nasal congestion.

なお、本発明の医薬組成物は、メキタジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む製剤と、スプラタストまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む製剤とをそれぞれ調製し、両製剤を組み合わせて用いることもできる。本発明の医薬組成物がこのように使用される場合、両製剤の剤形は同一であっても異なっていてもよく、また両製剤の投与は同時であってもよく、所定時間の間隔があってもよい。 In addition, the pharmaceutical composition of the present invention respectively prepared a preparation containing mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a preparation containing suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Both formulations can also be used in combination. When the pharmaceutical composition of the present invention is used in this way, the dosage forms of both preparations may be the same or different, and the administration of both preparations may be simultaneous, with a predetermined time interval. There may be.

上記のように、成分（ａ）と成分（ｂ）とをそれぞれ別の製剤の形態とする場合、例えば成分（ａ）を含む錠剤と、成分（ｂ）を含むカプセル剤とを製造して、これらを組み合わせて用いることができる。 As described above, when component (a) and component (b) are in the form of different preparations, for example, a tablet containing component (a) and a capsule containing component (b) are produced, These can be used in combination.

以下に試験例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
製剤例１錠剤

上記配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples and examples.
Formulation Example 1 Tablet

Tablets were prepared according to a conventional method at the above blending ratio.

製剤例２カプセル剤

上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調製した。Formulation Example 2 Capsule

Capsules were prepared at the above blending ratio according to a conventional method.

製剤例３シロップ剤

上記配合割合で、常法に従いシロップ剤を調製した。Formulation Example 3 Syrup

A syrup preparation was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.

製剤例４注射剤

Formulation Example 4 Injection

製剤例５ドライシロップ剤

上記配合割合で、常法に従いドライシロップ剤を調製した。このドライシロップ剤は、用時に水に懸濁して用いることができる。Formulation Example 5 Dry Syrup

A dry syrup preparation was prepared according to a conventional method at the above blending ratio. This dry syrup can be used by suspending in water at the time of use.

製剤例６キット

上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調製した。Formulation Example 6 Kit

上記配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。
各々作成したトシル酸スプラタストカプセル剤とメキタジン錠剤とを、同一の包装とした。

Tablets were prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
Each of the prepared suplatast tosylate capsules and mequitazine tablets was made into the same packaging.

試験例１：遅発型アレルギー反応の抑制作用
本試験は、Ｓａｗａｄａらの方法（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２７巻、２２５〜２３１頁、１９９６年）に従って行った。雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、卵白アルブミン５μｇおよび水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを腹腔内投与して能動感作した。免疫１４〜１５日後に、マウス耳朶に１μｇの卵白アルブミンを皮内注射することで耳浮腫反応を惹起した。惹起前と惹起２４時間後とに耳の厚さをｄｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓｇａｇｅ（Ｐｅａｃｏｋ）で測定することで、遅発型アレルギー反応としての耳浮腫（×１０^−２ｍｍ）を算出した。
被験薬は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に溶解または懸濁させ、反応惹起１時間前に経口投与した。試験は、抗ヒスタミン剤の代表としてメキタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プロメタジンを選択し、各薬物単独投与群とトシル酸スプラタスト配合群の遅発型アレルギー反応に対する作用から統計学的手法（インターセクション−ユニオン検定）を用いることで遅発型アレルギー反応の抑制作用を検定した。Ｐ＝０．０５未満を有意差ありとした。各群８匹で試験を行った。Test Example 1: Inhibitory effect on delayed allergic reaction This test was performed according to the method of Sawada et al. (Clin. Exp. Allergy, 27, 225-231, 1996). Male BALB / c mice were actively sensitized by intraperitoneal administration of 5 μg ovalbumin and 2 mg aluminum hydroxide gel. 14 to 15 days after immunization, ear edema reaction was induced by intradermal injection of 1 μg ovalbumin into mouse earlobe. Ear edema (× 10 ⁻² mm) as a late-type allergic reaction was calculated by measuring the thickness of the ear with dial thickness gage (Peacok) before induction and 24 hours after induction.
The test drug was dissolved or suspended in a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) solution and orally administered 1 hour before the reaction was initiated. In the study, mequitazine, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, and promethazine hydrochloride were selected as representatives of antihistamines, and statistical methods (interaction) were used to determine the effects of each drug alone and suplatast tosilate combination on delayed-type allergic reactions. (Section-Union test) was used to test the inhibitory effect of late-type allergic reaction. P = less than 0.05 was considered significant. The test was conducted with 8 animals in each group.

今回用いた抗ヒスタミン剤とトシル酸スプラタスト配合による遅発型耳浮腫反応に対する併用効果を図１〜４に示す。図１〜４において、正常群とは、耳浮腫反応を惹起させなかった群であり、対照群とは耳浮腫反応を惹起させた後、被験薬の代わりに溶媒（０．５％ＨＰＭＣ）を投与した場合である。
その結果、メキタジンとの併用による場合のみが単剤投与時と比較して併用効果に有意差（Ｐ＜０．０５）があり、メキタジンとトシル酸スプラタストとを配合することによって最も優れた併用効果があることが証明された。The combined use effect for delayed ear edema reaction by the combination of the antihistamine used this time and suplatast tosylate is shown in FIGS. 1-4, the normal group is a group that did not elicit an ear edema reaction, and the control group elicits an ear edema reaction, and then a solvent (0.5% HPMC) is used instead of the test drug. This is the case when administered.
As a result, there was a significant difference (P <0.05) in the combined effect only when combined with mequitazine compared to single agent administration, and the most excellent combined effect by combining mequitazine and suplatast tosylate Proved that there is.

さらに、耳浮腫を５０％減少させるのに有効な薬剤量であるＥＤ_５０値を算出したところ、メキタジン単剤投与時のＥＤ_５０値は１６．９ｍｇ／ｋｇであり、メキタジンとトシル酸スプラタストとの併用投与時のメキタジンのＥＤ_５０値は１１．４ｍｇ／ｋｇであった。この結果から、メキタジンとトシル酸スプラタストとを併用することによって遅発型アレルギー反応抑制効果が増強されたことが判明した。このことより、トシル酸スプラタストと併用することによってメキタジンの投与量を減らすことが可能となり、副作用を低減することが期待できる。Furthermore, when the ED ₅₀ value, which is an amount of drug effective for reducing ear edema by 50%, was calculated, the ED ₅₀ value at the time of administration of mequitazine alone was 16.9 mg / kg, and mequitazine and suplatast tosylate The ED ₅₀ value of mequitazine at the time of combined administration was 11.4 mg / kg. From these results, it was found that the combined use of mequitazine and suplatast tosylate enhanced the late-type allergic reaction inhibitory effect. From this, it becomes possible to reduce the dose of mequitazine by using it together with suplatast tosylate, and it can be expected to reduce side effects.

試験例２：モルモット抗原誘発遅発型鼻腔抵抗上昇に対する検討
５週齢雄性Ｓｔｄ：Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットに１ｍｇ／ｍＬの卵白アルブミン生理食塩溶液１ｍＬ／ｂｏｄｙを背部皮下注射して能動感作した（初回感作）。初回感作１週間後および２週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した（点鼻感作）。初回感作３週間後、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して鼻炎反応を惹起した。総合呼吸機能測定システム（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．社）を用い、卵白アルブミン点鼻前、１０分後、２、３、４、５、６および７時間後に１回、それぞれ１００呼吸分の鼻腔抵抗（ｎａｓａｌａｉｒｗａｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｎＲａｗ）を測定し、その平均値を各測定時間におけるｎＲａｗとした。ｎＲａｗの増加率を算出する計算式を以下に示す。
各測定時間のｎＲａｗの増加率（％）＝
（各測定時間のｎＲａｗ − 誘発前のｎＲａｗ）÷誘発前のｎＲａｗ×１００Test Example 2: Examination for delayed increase in nasal resistance induced by guinea pig antigen 5-week-old male Std: Hartley guinea pig was subjected to active sensitization by subcutaneous injection of 1 mg / mL ovalbumin physiological saline solution 1 mL / body (first sensation) Written) One week and two weeks after the first sensitization, 20 μL of 10 mg / mL ovalbumin saline solution was administered into both nasal cavities using a micropipette (nasal sensitization). Three weeks after the first sensitization, 20 μl each of 20 mg / mL ovalbumin physiological saline solution was administered into both nasal cavities using a micropipette to induce a rhinitis reaction. Using an integrated respiratory function measurement system (Pulmos-I, MIPS), once before ovalbumin nasal drop, after 10 minutes, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 hours, once each Nasal air resistance (nRaw) for 100 breaths was measured, and the average value was defined as nRaw at each measurement time. The calculation formula for calculating the increase rate of nRaw is shown below.
Increase rate (%) of nRaw for each measurement time =
(NRaw of each measurement time−nRaw before induction) ÷ nRaw × 100 before induction

評価は、遅発性アレルギー反応として誘発３〜７時間後におけるｎＲａｗの増加率の曲線下面積（ＡＵＣ_{３−７ｈｒ}）を測定することにより行った。なお、Ｉ_{３−７ｈｒ}は誘発３〜７時間後におけるｎＲａｗの増加率を示す。
ＡＵＣ_{３−７ｈｒ}＝１／２（Ｉ_３ｈｒ＋２×Ｉ_４ｈｒ＋２×Ｉ_５ｈｒ＋２×Ｉ_６ｈｒ＋Ｉ_７ｈｒ）Evaluation was performed by measuring the area under the curve (AUC _{3-7 hr} ) of the increase rate of nRaw 3 to 7 hours after induction as a late allergic reaction. In addition, _I3-7hr shows the increase rate of nRaw 3 to 7 hours after induction.
AUC _{3-7 hr} = 1/2 (I 3 _hr + 2 × I ₄ _hr + 2 × I ₅ _hr + 2 × I _{6 hr} + I _{7 hr} )

薬物は、初回感作１週間後の点鼻感作より初回感作３週間後の誘発日まで、１日１回で１５日間、反復経口投与した。なお、点鼻感作日（初回感作１週間後および２週間後）と誘発日には、卵白アルブミン鼻腔内投与１時間前に薬物を経口投与した。
被験薬としてはメキタジンとトシル酸スプラタストを用い、陽性対照物質としては重度の遅発性アレルギー疾患に繁用されるプレドニゾロンを用いた。The drug was orally administered once a day for 15 days from nasal sensitization one week after the first sensitization to the induction day three weeks after the first sensitization. On the day of nasal sensitization (1 week and 2 weeks after the first sensitization) and the day of induction, the drug was orally administered 1 hour before ovalbumin intranasal administration.
Mequitazine and suplatast tosylate were used as test drugs, and prednisolone frequently used for severe late-onset allergic diseases was used as a positive control substance.

その結果を以下の表に示す。トシル酸スプラタスト１００ｍｇ／ｋｇとメキタジン５ｍｇ／ｋｇ併用投与群において、遅発型鼻腔抵抗は７８．８％抑制された。これは、トシル酸スプラタスト１００ｍｇ／ｋｇ単独群の４１．９％、メキタジン５ｍｇ／ｋｇ単独群の５４．４％よりも顕著に高い抑制効果であり、陽性対照物質として用いたプレドニゾロンの６２．５％よりも強い効果であることがわかった。 The results are shown in the following table. In the combined administration group of suplatast tosilate 100 mg / kg and mequitazine 5 mg / kg, delayed nasal resistance was suppressed by 78.8%. This is a significantly higher inhibitory effect than 41.9% of the suplatast tosilate 100 mg / kg alone group and 54.4% of the mequitazine 5 mg / kg alone group, and 62.5% of prednisolone used as a positive control substance. It turned out to be a stronger effect.

Claims

A pharmaceutical composition comprising a combination of (a) mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and (b) suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is used for prevention or treatment of a disease caused by late-onset allergic reaction.

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is used for prevention or treatment of allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis.

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is used for prevention or treatment of nasal congestion.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the ratio of the component (b) to 1 part by weight of the component (a) is 10 to 100 parts by weight.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the component (a) and the component (b) are in the form of the same preparation or different preparations.

A method for preventing or treating a disease caused by a delayed-type allergic reaction, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 to a patient having a disease caused by a delayed-type allergic reaction. .

An effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 is administered to a patient having allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis A method for preventing or treating allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis.

A method for preventing or treating nasal congestion, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 to a patient having nasal congestion.

Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 for prevention or treatment of a disease caused by late-onset allergic reaction.

Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 for prevention or treatment of allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis.

Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 for prevention or treatment of nasal congestion.