JPWO2004048341A1 - New heteroaryl derivatives - Google Patents

Abstract

Formula (1) (wherein, ring Z represents one of formula (2), Ar1 represents an optionally substituted arylene, etc., Ar2 represents an optionally substituted aryl, etc., and W1 represents a substituted group. X1 represents a single bond, an oxygen atom or the like, Y1 represents an optionally substituted C1-C5 alkylene or the like, and R1 represents carboxyl or the like. And a novel therapeutic agent for diabetes.

Description

The present invention relates to a novel heteroaryl derivative having an antidiabetic action or a salt thereof.
Specifically, the present invention relates to a novel heteroaryl derivative having an antidiabetic action that improves insulin resistance and more safely controls blood glucose levels. More specifically, the present invention relates to a novel heteroaryl derivative having a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α activation effect, a PPARγ activation effect, a PPARα / γ activation effect, or a PPARα / γ activation regulating effect.

With recent changes in lifestyle habits, the number of diabetic patients continues to increase. According to a survey conducted in Japan in 1997, 6.9 million people were strongly suspected of having diabetes, and the possibility of diabetes cannot be denied. It is estimated that there are 6.8 million people. Most of the diabetic patients in Japan are classified into type 2 diabetes whose basic pathological conditions are decreased insulin secretion ability and insulin resistance, and drugs for each pathological condition have been developed.
The sulfonylurea (SU) agent, which has been known for a long time, has been widely used to reduce insulin secretory ability. However, it is known that there is a risk of hypoglycemia as a serious side effect and obesity is likely to occur. It has been.
On the other hand, as an insulin resistance improving agent, there is a thiazolidinedione drug. Troglitazone was first marketed as a thiazolidinedione, but it was discontinued due to severe liver damage. In Japan, pioglitazone is currently used in clinical settings. However, as a serious side effect, heart failure due to an increase in circulating plasma volume was reported, and emergency safety information was issued in October 2000. It has been shown that attention to edema is necessary (Japanese Clinical, Vol. 59, 2228, 2001). Rosiglitazone used in Europe and the United States is said to have side effects such as upper respiratory tract infection, anemia, edema, and weight gain, and thiazolidinedione drugs that have no concern for liver damage and circulatory side effects are still available Not released.
Thiazolidinedione drugs are considered to exert antidiabetic action by activating PPARγ. Although it is known that PPAR has subtypes such as α, γ, and δ (β), fibrates (clofibrate, fenofibrate, etc.) used as a therapeutic agent for hyperlipidemia are PPARα. It is thought that pharmacological action is expressed by activating. In recent years, it has been reported that insulin resistance is improved by administering a PPARα activator to an animal model (Jornal of Biological Chemistry, Vol. 275, 16638, 2000). The possibility of showing good effects not only on blood but also on diabetes is being shown.
Many compounds that activate PPARγ or both α and γ, such as isoxazolidinedione, have been reported in addition to thiazolidinedione drugs (Jornal of Medicinal Chemistry, Vol. 43, 527, 2000). The effectiveness and safety are still unknown. Therefore, PPARα agonists, PPARγ agonists, PPARα / γ agonists or PPARα / γ activation regulators that exhibit good antidiabetic activity and are highly safe are highly desired.
In addition, a therapeutic agent for diabetes having a pyrrole group having a hetero ring type different from that of the present application is known (see, for example, JP-A No. 2002-121186, WO 02/085851), but effectiveness and safety in clinical settings. There is no report about.

（式中、環Ｚは式（２）：

（Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはハロゲン原子を表すか、または、Ｒ^２およびＲ^３は互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい）の一つを表し、
Ａｒ^１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ^２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^１は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレン、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレン、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ^２−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、もしくはＮＲを表し、Ｗ^２は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレン、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレン、もしくは置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキニレンを表し、Ｒは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。）を表し、
Ｘ^１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、または

を表し、
Ｙ^１は▲１▼Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン、▲２▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキレン、▲３▼Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン、▲４▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ_２−Ｃ_５アルケニレン、▲５▼Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン、▲６▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ_２−Ｃ_５アルキニレン、または▲７▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、もしくはオキソから選ばれるいずれかの基で置換されていてもよい、環状構造を含有するＣ_３−Ｃ_８アルキレンを表し；
Ｒ^１は、カルボキシル、置換されでいてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル、またはテトラゾリルより選択される置換基を表す。）で表される化合物またはその塩。
（２）環Ｚが式（３）である

上記（１）で表される化合物またはその塩。
（３） 環Ｚが式（４）である

上記（１）で表される化合物またはその塩。
（４）環Ｚが式（５）である

上記（１）で表される化合物またはその塩。
（５）環Ｚがフェニルイミダゾール、またはベンズイミダゾールである上記式（１）で表される化合物またはその塩。
（６）Ｘ^１が酸素原子である上記（１）〜（５）で表される化合物またはその塩。
（７）Ｒ^１がカルボキシルである上記（１）〜（６）で表される化合物またはその塩。
（８）Ｙ^１が▲１▼Ｃ_１−Ｃ_５アルキレンまたは、▲２▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子またはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキレンである上記（１）〜（７）で表される化合物またはその塩。
（９）Ｙ^１がＣ_１−Ｃ_５アルキレン、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキレンである上記（１）〜（７）で表される化合物またはその塩。
（１０）Ｗ^１が置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレンである上記（１）〜（９）で表される化合物またはその塩。
（１１）Ｗ^１が置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレンである上記（１）〜（９）で表される化合物またはその塩。
（１２）Ａｒ^１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１３）Ａｒ^１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しメタ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１４）Ａｒ^１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しパラ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１５）Ｗ^１が、トランスＣ_３−Ｃ_４アルケニレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しメタ位である上記（１）−（９）、（１１）、（１３）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１６）Ｗ^１が、トランスＣ_３−Ｃ_４アルケニレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しパラ位である上記（１）−（９）、（１１）、（１４）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１７）Ｗ^１が、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しメタ位である上記（１）−（１０）、（１３）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１８）Ｗ^１が、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレンであり、Ｘ^１のＡｒ^１の結合位置が、Ｗ^１の結合位置に対しパラ位である上記（１）−（１０）、（１４）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１９）２−メチル−２−［４−（３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−［３−（３−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸、２−メチル−２−［３−（４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸、２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、２−メチル−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸、または２−メチル−２−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸である上記（１）記載の化合物またはその塩。
（２０）上記（１）〜（１９）記載の化合物のプロドラッグ。
（２１）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（２２）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。
（２３）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とするＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。
（２４）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする肝糖新生阻害剤。
（２５）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病治療剤。
（２６）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病を治療する方法。
（２７）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病治療剤を調整するための使用。
本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
Ｙ^１、Ｒにおける「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」、または「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル」の「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３における「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−ノニル、１−デシル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチルが挙げられる。さらに好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルカルバモイル」の「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルが挙げられる。
「アリールＣ_１−Ｃ_４アルキル」、または「アリールＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシ」の「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシが挙げられる。
Ｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシ」、「置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル」、または「置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキル」の「アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ_２、Ｒ_２、Ｒ_３における「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン、チオフェン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Ａｒ^１における「アリーレン」としては、例えばＣ_６−Ｃ_１０アリーレンが挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ^１における「ヘテロアリーレン」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレンが挙げられる。具体的には、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン−ジイル、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイルが挙げられる。
Ｗ^１、Ｗ^２における「Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられ、さらに好ましくは、メチレンが挙げられる。
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｙ^１における「Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン」としては、直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_５アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｙ^１における「Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_５アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン等が挙げられ、より好ましくは、１−プロピニレンが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノが挙げられ、より好ましくは、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノが挙げられる。
「Ｒ^２およびＲ^３は互いに結合して、置換されていてもよい環」における「環」としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピリジル、ナフチル等が挙げられるが、好ましくはフェニル、ピリジル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｙ^１における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル」の「ハロゲン原子で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル」、Ｒ^２、Ｒ^３における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル」の「ハロゲン原子で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキル」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子で置換された直鎖または分枝鎖のアルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
Ｙ^１における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」の「ハロゲン原子で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子で置換された直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられ、より好ましくはトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
Ｙ^１における「アリールＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシ」としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルオキシが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１−プロポキシカルボニルオキシ、２−プロポキシカルボニルオキシ、１−ブトキシカルボニルオキシ、２−ブトキシカルボニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１−プロポキシカルボニルオキシが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシカルボニルアミノが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、１−プロポキシカルボニルアミノ、２−プロポキシカルボニルアミノ、１−ブトキシカルボニルアミノ、２−ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシルボニルアミノ、１−プロポキシカルボニルアミノが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルカルバモイルオキシが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、１−プロピルカルバモイルオキシ、２−プロピルカルバモイルオキシ、１−ブチルカルバモイルオキシ、２−ブチルカルバモイルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、１−プロピルカルバモイルオキシが挙げられる。
Ｙ^１における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシが挙げられ、具体的には、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、１−プロピルカルボニルオキシ、２−プロピルカルボニルオキシ、１−ブチルカルボニルオキシ、２−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、１−プロピルカルボニルオキシが挙げられる。
Ｙ^１における「環状構造を含有するＣ_３−Ｃ_８アルキレン」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル基を有する、例えば以下に示すものが挙げられる。

Ｒ^１における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルカルバモイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、１−プロピルスルホニルカルバモイル、２−プロピルスルホニルカルバモイル、１−ブチルスルホニルカルバモイル、２−ブチルスルホニルカルバモイル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、１−プロピルスルホニルカルバモイル、２−プロピルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
Ｒ^１における「アリールスルホニルカルバモイル」としては、例えばフェニルスルホニルカルバモイル、１−ナフチルスルホニルカルバモイル、２−ナフチルスルホニルカルバモイル等が挙げられ、好ましくはフェニルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
Ｒにおける「アリールＣ_１−Ｃ_４アルキル」としては、例えばベンジル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられ、好ましくはベンジル、フェネチルが挙げられる。
「Ｙ^１における置換されていてもよいアリールオキシ」、「Ｙ^１における置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシ」、「Ｒ^２およびＲ^３は互いに結合して、置換されていてもよい環」、「Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｒ^２およびＲ^３における置換されていてもよいアリール」、「Ａｒ^２、Ｒ^２およびＲ^３における置換されていてもよいヘテロアリール」、「Ａｒ^１における置換されていてもよいアリーレン」、「Ａｒ^１における置換されていてもよいヘテロアリーレン」、「Ｒ^１における置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル」、「Ｒ^１における置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルカルバモイル」、「Ｒにおける置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキル」、「Ｗ^１、Ｗ^２における置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレン」、「Ｗ^１、Ｗ^２における置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレン」、「Ｗ^１、Ｗ^２における置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキニレン」の「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ホルミルオキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、ホルミル、アルカノイル、置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル置換されていてもよいアミノ、環状アミノ、アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されていてもよいスルファモイル基、環状アミノスルフォニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、アルキルスルフォニルオキシ、アルキルチオ基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、環状アミノ、アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、環状アミノが挙げられる。置換基の数としては、１つあるいは複数あってもよい。好ましくは１から２である。置換基が複数個である場合、同一または異なってもよい。
前記「置換基」のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、より好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアルキルとしては、置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、１−メトキシ−２−エチル、モルホリノメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、トリフルオロメチルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアルケニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられ、より好ましくは、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアリールとしては、例えばフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニルが挙げられ、より好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいヘテロアリールとしては、例えば、置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の無置換ヘテロアリール、または２−メチルチオフェン、２−クロロフラン、２−メチルピロール、４−メチルイミダゾール、２−クロロピリジン、２−クロロインドール、３−ブロモキノリン、等の置換ヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルオキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルカノイルオキシが挙げられ、より好ましくは、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルカノイルが挙げられ、より好ましくは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアルコキシとしては、例えば置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−モルホリノ−２−エトキシ、１−チオモルホリノ−２−エトキシ、１−ピペリジノ−２−エトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ、１−モルホリノ−２−エトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、より好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルコキシカルボニル基が挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、２−メチル−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されていてもよいアミノとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノもしくは直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_１２ジアルキルアミノが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノとしては、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_１２ジアルキルアミノとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたアミノが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、エチルブチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノが挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノが挙げられ、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノが挙げられる。
前記「置換基」のアルコキシアルキル置換されていてもよいアミノとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_８アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノが挙げられ、具体的には２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−プロポキシエチルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、２−ブトキシエチルアミノ、２−シクロヘキシルオキシエチルアミノ、２−メトキシ−２−メチルエチルアミノ、２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ等が挙げられ、より好ましくは、２−メトキシエチルアミノ、２−プロポキシエチルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ_３−Ｃ_１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルとしては、より好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ_３−Ｃ_１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノカルボニル基としては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノカルボニルが挙げられ、この環状アミノカルボニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されていてもよいスルファモイル基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノスルフォニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_１２ジアルキルアミノスルフォニルが挙げられる。より好ましくは、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、プロピルアミノスルフォニル、２−プロピルアミノスルフォニル、ブチルアミノスルフォニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_１２ジアルキルアミノスルフォニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたスルファモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノスルフォニル、ジエチルアミノスルフォニル、ジプロピルアミノスルフォニル、ジイソプロピルアミノスルフォニル、ジブチルアミノスルフォニル、エチルメチルアミノスルフォニル、メチルプロピルアミノスルフォニル、ブチルメチルアミノスルフォニル、エチルブチルアミノスルフォニル、ジシクロヘキシルアミノスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノスルフォニル基としては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノスルフォニルが挙げられ、この環状アミノスルフォニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノスルフォニル、ピペリジノスルフォニル、ピペラジニルスルフォニル、４−メチルピペラジニルスルフォニル、モルホリノスルフォニル、チオモルホリノスルフォニル、４−ヒドロキシピペリジノスルフォニル等が挙げられる。より好ましくは、モルホリノスルフォニル、４−ヒドロキシピペリジノスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルフォニル基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルスルフォニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、１−プロピルスルフォニル、２−プロピルスルフォニル、１−ブチルスルフォニル、２−ブチルスルフォニル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルフォニル、２−プロピルスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」のアリールスルフォニル基としては、例えばベンゼンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニル、ｐ−クロロベンゼンスルフォニル、ｐ−フルオロベンゼンスルフォニル、ｐ−メトキシベンゼンスルフォニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルフォニル、ｍ−クロロベンゼンスルフォニル、ｏ−クロロベンゼンスルフォニル等が挙げられ、より好ましくは、ベンゼンスルフォニル、ｐ−クロロベンゼンスルフォニル、ｐ−メトキシベンゼンスルフォニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルフォニルオキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルスルフォニルオキシが挙げられ、具体的には、メチルスルフォニルオキシ、エチルスルフォニルオキシ、１−プロピルスルフォニルオキシ、２−プロピルスルフォニルオキシ、１−ブチルスルフォニルオキシ、２−ブチルスルフォニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルフォニルオキシ、２−プロピルスルフォニルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルチオ基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ基が挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、２−プロピルチオ、２−メチル−１−プロピルチオ、２−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、３−メチル−２−ブチルチオ、２−メチル−２−ブチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられ、より好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオが挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール誘導体が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール誘導体が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のヘテロアリール誘導体のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール誘導体がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
本発明のヘテロアリール誘導体は、例えば以下に詳述する製造法（１）もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容されるような塩が挙げられる。
本発明のヘテロアリール誘導体のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１；インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０；イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５；トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６；インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；ベンゾイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座１４巻［ＩＶ］（丸善、１９７７発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１）

式（１）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｄの部分でそれぞれ結合させることで、製造することができる。ａ−ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−（１−４）のように例示することができる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。ａ−ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）に詳しく述べられている。
製造法（１−１）結合ａ部分の製造法

（式中、Ａｒ^１、Ｘ^１、Ｙ^１は、前記と同じ意味を有し、Ｒ^１０はメトキシ、エトキシ等のアルコキシ基、モルホリン等のアルキルアミノ、水酸基を表し、Ｌ^１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、メタンスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ等の脱離基を表し、Ｑ^１は有機基を表す。）
化合物（１００）および化合物（１０１）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
Ｘ^１が酸素原子、または硫黄原子を表す場合、化合物（１０２）は化合物（１００）と化合物（１０１）を不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Ｘ^１が硫黄原子の場合、化合物（１０３）は化合物（１０２）を酸化剤と反応させることで得られる。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過安息香酸等の有機過酸、ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水等が挙げられる。
Ｒ^１０が水酸基以外の場合、化合物（１０２）を通常の脱保護の技術を用いることで化合物（１０４）が得られる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−２）結合ｂ部分の製造法

（式中、Ａｒ^１、Ｌ^１、Ｘ^１、Ｙ、Ｗ^１、Ｗ^２は、前記と同じ意味を有し、Ｌ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォニルオキシを表し、Ｑ^２、Ｑ^３は有機基を表す。）
化合物（１０５）、化合物（１０６）、化合物（１０８）、化合物（１０９）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０７）は化合物（１０５）と化合物（１０６）との反応、あるいは化合物（１０８）と化合物（１０９）との反応によって製造できる。
化合物（１０５）と化合物（１０６）を、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、反応させることで化合物（１０７）が得られる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができ、反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約０℃から約１００℃の範囲から選択され、好ましくは約５０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
化合物（１０８）と化合物（１０９）を、不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで化合物（１０７）が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０７）は、必要に応じて接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「Ｗ^１が置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレン」を製造することができる。
該反応は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、金属触媒存在下、行うことができる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。金属触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム付硫酸バリウム、パラジウム付炭酸カルシウム、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ラネーニッケル、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム、ルテニウム炭素、ビス（トリフェニルホスフィン）ジカルボニルルテニウムジクロリド等が挙げられる。
水素雰囲気下での水素圧は、１〜１５０気圧の範囲から選択され、好ましくは１〜１０気圧の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の酸、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から約１５０℃の範囲から選択され、好ましくは約２０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
また、該接触水素添加反応において、ケトンがアルコールに還元された場合、酸化剤によってケトン体へと変換することができる。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸類、塩化オキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化、４−メチルモルホリン／テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテナート等の複合酸化剤等が挙げられる。反応温度は約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−３）結合ｃ部分の製造法

（式中、Ｌ^１、Ｗ^１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｑ^４、Ｑ^５は有機基を表す。）
化合物（１１０）および化合物（１１１）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１１２）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１１０）と化合物（１１１）を反応させることで得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−４）結合ｄ部分の製造法

（式中、Ａｒ^２は、前記と同じ意味を有し、Ｌ^３はメトキシ、エトキシ等のアルコキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ等のアルキルアミノ、クロル基等の脱離基を表し、Ｍはリチウム等のアルカリ金属、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド等を表し、Ｑ^６は有機基を表す。）
化合物（１１３）、化合物（１１６）、化合物（１１８）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１１４）は化合物（１１３）を不活性溶媒中、塩基処理後、アリールアルデヒドを反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
反応温度は、塩基処理の際は、約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、アルデヒドとの反応は、約−７８℃から溶媒の沸点付近が挙げられ、好ましくは約−７８℃から約５０℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（１１４）は化合物（１１６）を不活性溶媒中、化合物（１１７）と反応させることでも得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。化合物（１１７）はアリールリチウム塩、アリールマグネシウムハライド等の有機金属化合物を表す。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１１５）は化合物（１１４）を不活性溶媒中、酸化剤と反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸類、塩化オキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化、４−メチルモルホリン／テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテナート等の複合酸化剤等が挙げられる。反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（１１５）は、化合物（１１８）を不活性溶媒中、化合物（１１７）と反応させることでも得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。化合物（１１７）はアリールリチウム塩、アリールマグネシウムハライド等の有機金属化合物を表す。不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

また化合物（１１５）は、化合物（１１３）をピリジン中、トリエチルアミン存在下、アリール酸ハライドと反応させた後、アルカリ加水分解することで得ることもできる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６７５記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる）。この反応は、必要に応じてオートクレーブなどの密閉反応容器中でおこなうことができる。
化合物（１１５）とアリール酸ハライドとの反応における反応温度としては、約０℃から１５０℃の範囲から選択され、好ましくは約０℃から１１０℃の範囲が挙げられる。
アルカリ加水分解反応の塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−５）
式（１）において、Ｒ^１が「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル」の場合、化合物（１０４）と化合物（１１９）を不活性溶媒中、塩基、脱水縮合剤存在下反応することにより化合物（１２０）を製造することができる。

（式中、Ｙ^１、Ｘ^１、Ａｒ^１は、前記と同じ意味を有し、Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはアリールを表し、Ｑ７は有機基を表す。）
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデセ−７−エン等のアルキルアミン類が挙げられる。脱水縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
本反応にはそれぞれの必要に応じて、反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。
製造法（１−６）
式（１）において、Ｒ^２、Ｒ^３のいずれか一方、あるいは両方に、アリール、またはヘテロアリールが存在する場合、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１，１５２１（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９，５０１３（１９９９）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
環Ｚがイミダゾールの場合、例えば化合物（１５０）、あるいは化合物（１５１）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３のいずれか一方、あるいは両方がアリール、またはヘテロアリール、他方は水素原子、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、Ｌ^４は水酸基、アミノ基、臭素、塩素等を表す）
また環Ｚ上の置換基として、Ｒ^２またはＲ^３に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ^２またはＲ^３にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。
下記の化合物（１２９）は、例えば製造法（１−１）−（１−４）を組み合わせて、以下のようにして製造することができる。

（式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｌ^１、Ｒ^１０は、前記と同じ意味を有し、Ｐｇは保護基を表す。）
化合物（１２１）について、この場合、例えば保護基としてジメチルスルファモイル基で保護し以降の反応を行うことができる。環Ｚ上の窒素原子のひとつをジメチルスルファモイル基で保護するには、例えばトルエン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルスルファモイルクロリド等を反応させることで実施できる。
化合物（１２１）を不活性溶媒中、塩基処理後、アリールアルデヒドと反応させることで化合物（１２２）を製造することができる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，４８１（１９８４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４１，１２２６（１９９３）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が好ましく、塩基処理の反応温度としては約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、アルデヒドとの反応は、好ましくは約０℃から約５０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２２）を不活性溶媒中、酸化剤と反応することで、化合物（１２３）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が挙げられ、酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン等が挙げられ、反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２３）を脱保護することにより、化合物（１２４）を得ることができる。
例えば保護基としてジメチルスルファモイル基を用いた場合、脱保護するには、例えば塩酸水等の酸性水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはＴＨＦ等のエーテル系溶媒との混合溶媒系にて、加熱還流することで実施できる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４４０５（１９９６）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１２４）を不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アリルと反応させることで化合物（１２５）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられ、反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２６）を不活性溶媒中、塩基存在下、α−ハロ−イソ酪酸類と反応させることで化合物（１２７）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられ、反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
Ｒ^１０が水酸基以外の場合、化合物（１２７）を通常の脱保護の技術を用いることで化合物（１２８）を製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸加水分解の場合、酸としては、例えば塩酸、硫酸、メタンスルフォン酸等が挙げられ、溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
アルカリ加水分解の場合、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１２５）と化合物（１２８）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、反応させることで化合物（１２９）を製造することができる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられ、パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができ、反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等のホスフィン配位子、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から約１００℃の範囲から選択され、好ましくは約５０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体が塩基性置換基を有する場合、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパノール等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表１〜表６に示した化合物を挙げることができる。

Problems to be solved by the present invention include PPARα activation action, PPARγ activation action, PPARα / γ activation action or PPARα / γ activation regulation action, improving insulin resistance, and excellent safety In addition, it is to supply a preventive or therapeutic agent for diabetes.
As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel heteroaryl derivative activates PPARα, PPARγ, or PPARα / γ, or regulates PPARα / γ activation to improve insulin resistance, thereby improving hyperglycemic state. The present invention was completed by finding out that it is excellent in safety and useful in the prevention and treatment of diabetes.
The present invention relates to the following novel heteroaryl derivatives and salts thereof.
That is, the present invention
(1) Formula (1)

(Wherein ring Z is represented by formula (2):

(R ² , R ³ Each independently may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom. ₁ -C ₁₀ Represents an alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a halogen atom, or R ² And R ³ Each may be bonded to each other to form an optionally substituted ring,
Ar ¹ Represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
Ar ² Represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
W ¹ Is optionally substituted C ₁ -C ₅ Alkylene, optionally substituted C ₂ -C ₅ Alkenylene, optionally substituted C ₂ -C ₅ Alkynylene or -Y-W ² -(In the formula, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR; ² Is optionally substituted C ₁ -C ₅ Alkylene, optionally substituted C ₂ -C ₅ Alkenylene or optionally substituted C ₂ -C ₅ Represents alkynylene, R is a hydrogen atom, C ₁ -C ₄ Alkyl or optionally substituted aryl C ₁ -C ₄ Represents alkyl. )
X ¹ Is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, or

Represents
Y ¹ Is ▲ 1 ▼ C ₁ -C ₅ Alkylene, (2) C optionally substituted by halogen atom ₁ -C ₄ C which may be substituted with alkyl or halogen atom ₁ -C ₄ Alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryl C ₁ -C ₄ Alkyloxy, formylamino, C ₂ -C ₆ Alkanoylamino, C ₁ -C ₄ Oxycarbonyloxy optionally substituted with alkyl, C ₁ -C ₄ Oxycarbonylamino optionally substituted with alkyl, C ₁ -C ₄ Carbamoyloxy optionally substituted with alkyl, hydroxyl group, C ₁ -C ₄ C substituted with any group selected from alkylcarbonyloxy, halogen atom or cyano ₁ -C ₅ Alkylene, (3) C ₂ -C ₅ Alkenylene, (4) C optionally substituted by halogen atom ₁ -C ₄ C which may be substituted with alkyl or halogen atom ₁ -C ₄ Alkoxy, hydroxyl, C ₁ -C ₄ C substituted with any group selected from alkylcarbonyloxy, halogen atom or cyano ₂ -C ₅ Alkenylene, (5) C ₂ -C ₅ Alkynylene, (6) C optionally substituted by halogen atom ₁ -C ₄ C which may be substituted with alkyl or halogen atom ₁ -C ₄ Alkoxy, hydroxyl, C ₁ -C ₄ C substituted with any group selected from alkylcarbonyloxy, halogen atom or cyano ₂ -C ₅ Alkynylene or C optionally substituted with 7 halogen atoms ₁ -C ₄ C which may be substituted with alkyl or halogen atom ₁ -C ₄ C containing a cyclic structure which may be substituted with any group selected from alkoxy and oxo ₃ -C ₈ Represents alkylene;
R ¹ Is carboxyl, optionally substituted C ₁ -C ₄ It represents a substituent selected from alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, or tetrazolyl. Or a salt thereof.
(2) Ring Z is the formula (3)

The compound represented by the above (1) or a salt thereof.
(3) Ring Z is the formula (4)

The compound represented by the above (1) or a salt thereof.
(4) Ring Z is the formula (5)

The compound represented by the above (1) or a salt thereof.
(5) The compound represented by the above formula (1) or a salt thereof, wherein the ring Z is phenylimidazole or benzimidazole.
(6) X ¹ Or a salt thereof represented by the above (1) to (5), wherein is an oxygen atom.
(7) R ¹ Or a salt thereof represented by the above (1) to (6), wherein is a carboxyl.
(8) Y ¹ ▲ 1 ▼ C ₁ -C ₅ Alkylene or (2) C optionally substituted with a halogen atom ₁ -C ₄ C which may be substituted with alkyl or halogen atom ₁ -C ₄ Alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryl C ₁ -C ₄ Alkyloxy, formylamino, C ₂ -C ₆ Alkanoylamino, C ₁ -C ₄ Oxycarbonyloxy optionally substituted with alkyl, C ₁ -C ₄ Oxycarbonylamino optionally substituted with alkyl, C ₁ -C ₄ Carbamoyloxy optionally substituted with alkyl, hydroxyl group, C ₁ -C ₄ C substituted with any group selected from alkylcarbonyloxy, halogen atom or cyano ₁ -C ₅ The compound or its salt represented by said (1)-(7) which is alkylene.
(9) Y ¹ Is C ₁ -C ₅ Alkylene or C ₁ -C ₄ C substituted with alkyl ₁ -C ₅ The compound or its salt represented by said (1)-(7) which is alkylene.
(10) W ¹ May be substituted C ₁ -C ₅ The compound or its salt represented by said (1)-(9) which is alkylene.
(11) W ¹ May be substituted C ₂ -C ₅ The compound or its salt represented by the above (1) to (9), which is alkenylene.
(12) Ar ¹ Is optionally substituted phenylene and X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or a salt thereof according to any one of the above (1) to (11), which is in the meta position or the para position with respect to the bonding position.
(13) Ar ¹ Is optionally substituted phenylene and X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or a salt thereof according to any one of the above (1) to (11), which is a meta position with respect to the bonding position.
(14) Ar ¹ Is optionally substituted phenylene and X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or a salt thereof according to any one of the above (1) to (11), which is para to the bonding position.
(15) W ¹ But transformer C ₃ -C ₄ Alkenylene, X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or salt thereof according to any one of (1) to (9), (11), and (13), which is a meta position with respect to the bonding position.
(16) W ¹ But transformer C ₃ -C ₄ Alkenylene, X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or a salt thereof according to any one of (1) to (9), (11), and (14), which is para to the bonding position of
(17) W ¹ Is optionally substituted C ₁ -C ₅ Alkylene, X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or a salt thereof according to any one of (1) to (10) and (13), which is a meta position with respect to the bonding position.
(18) W ¹ Is optionally substituted C ₁ -C ₅ Alkylene, X ¹ Ar ¹ The bonding position of W is ¹ The compound or a salt thereof according to any one of (1) to (10) and (14) above, which is para to the bonding position.
(19) 2-methyl-2- [4- (3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-benzimidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid, (2S) -2 -[3- (3- {4-Methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid, 2-methyl-2- [3- ( 4- {4-Phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid, 2- (3- {4- [2- (3-methoxy) Benzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid, 2-methyl-2- (3-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -1 -Benzimidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) propanoic acid or 2-methyl-2- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazole The compound or salt thereof according to (1) above, which is -1-yl] propyl} phenoxy) propanoic acid.
(20) A prodrug of the compound according to the above (1) to (19).
(21) A medicament comprising the compound according to the above (1) to (19) and a prodrug thereof.
(22) A PPARα agonist, PPARγ agonist or PPARα / γ agonist comprising the compound according to (1) to (19) above and a prodrug thereof as an active ingredient.
(23) A PPARγ partial agonist, antagonist or PPARα / γ activation modulator (modulator) comprising the compound according to (1) to (19) above and a prodrug thereof as an active ingredient.
(24) A hepatic gluconeogenesis inhibitor comprising the compound according to (1) to (19) above and a prodrug thereof as an active ingredient.
(25) A therapeutic agent for diabetes comprising the compound of the above (1) to (19) and a prodrug thereof as an active ingredient.
(26) A method for treating diabetes comprising the compound of the above (1) to (19) and a prodrug thereof as an active ingredient.
(27) Use for preparing a therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to the above (1) to (19) and a prodrug thereof as an active ingredient.
The definition in the formula of the heteroaryl derivative represented by the formula (1) according to the present invention will be specifically described below.
Y ¹ , “C” in R ₁ -C ₄ Alkyl "or" C optionally substituted with a halogen atom " ₁ -C ₄ Alkyl "C ₁ -C ₄ Examples of “alkyl” include linear or branched C ₁ -C ₄ Alkyl, specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl and the like, more preferably, methyl, ethyl, 1-propyl and 2-propyl are exemplified. Can be mentioned.
R ² , R ³ “C ₁ -C ₁₀ Examples of “alkyl” include linear or branched C ₁ -C ₁₀ Examples include alkyl, specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-hexyl, 1-heptyl, 1-octyl, Examples include 1-nonyl and 1-decyl, and more preferable examples include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl, and 1-pentyl. More preferably, methyl and ethyl are mentioned.
“Optionally substituted C ₁ -C ₄ Alkylsulfonylcarbamoyl "C" ₁ -C ₄ Examples of “alkyl” include linear or branched C ₁ -C ₄ Alkyl, specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl and the like, more preferably, methyl, ethyl, 1-propyl and 2-propyl are exemplified. Can be mentioned.
"Aryl C ₁ -C ₄ Alkyl "or" aryl C " ₁ -C ₄ Alkyloxy "C ₁ -C ₄ Examples of “alkyl” include linear or branched C ₁ -C ₄ Examples include alkyl, and specific examples include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl and the like, and more preferable examples include methyl and ethyl.
Y ¹ “C ₁ -C ₄ Examples of “alkoxy” include linear or branched C ₁ -C ₄ Examples include alkoxy, and specifically include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, and more preferably, methoxy and ethoxy.
R ¹ , Ar ² , Y ¹ , R, R ² , R ³ In “optionally substituted aryl”, “optionally substituted aryloxy”, “optionally substituted arylC” ₁ -C ₄ “Alkyloxy”, “optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl”, or “optionally substituted arylC” ₁ -C ₄ Examples of “aryl” of “alkyl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and preferably phenyl.
Ar ₂ , R ₂ , R ₃ Examples of the “heteroaryl” in the above include monocyclic or bicyclic heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, monocyclic 6-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, monocyclic 6 such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, and triazine. Membered heteroaryl, indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, etc. Bicyclic heteroaryl etc. are mentioned, More preferably, pyridine, thiophene, indole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene are mentioned.
Ar ¹ As “arylene” in, for example, C ₆ -C ₁₀ Examples include arylene, specifically 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, naphthalene-1,3-diyl, naphthalene-1,4-diyl, and the like. Preferred are 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
Ar ¹ Examples of the “heteroarylene” include monocyclic or bicyclic heteroarylene containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Specifically, monocyclic 5-membered heteroarylene such as thiophene-diyl, furan-diyl, pyrrole-diyl, pyridine-diyl, pyrimidine-diyl, pyrazine-diyl, pyridazine-diyl, triazine-diyl, etc. Sex 6-membered heteroarylene, indole-diyl, isoindole-diyl, indolizine-diyl, indazole-diyl, purine-diyl, 4-H-quinolidine-diyl, quinoline-diyl, isoquinoline-diyl, phthalazine-diyl, naphthyridine -Bicyclic heteroaryl such as diyl, quinoxaline-diyl, quinazoline-diyl, benzthiazole-diyl, benzoxazole-diyl, benzofuran-diyl, benzothiophene-diyl, etc., more preferably thiophene-diyl, pyridine − Yl, pyrimidine - diyl.
W ¹ , W ² “C ₁ -C ₅ “Alkylene” includes, for example, linear or branched C ₁ -C ₅ Specific examples include alkylene, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, propane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl, and more preferably methylene, ethylene, trimethylene. And tetramethylene.
Y ¹ “C ₁ -C ₅ “Alkylene” includes, for example, linear or branched C ₁ -C ₅ Specific examples include alkylene, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, propane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl, and more preferably methylene, ethylene, trimethylene. , Tetramethylene, and more preferably methylene.
W ¹ , W ² , Y ¹ “C ₂ -C ₅ “Alkenylene” includes straight-chain or branched C ₂ -C ₅ Alkenylene, specifically cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene, cis or trans-2-propenylene, cis or trans-1-butenylene, cis or trans-2-butenylene, cis or trans -3-butenylene, cis or trans-3-methyl-2-propenylene, cis or trans-2-methyl-2-propenylene, cis or trans-1-methyl-2-propenylene, and the like, more preferably trans Examples include -1-propenylene and trans-1-butenylene.
W ¹ , W ² , Y ¹ “C ₂ -C ₅ Examples of “alkynylene” include linear or branched C ₂ -C ₅ Examples include alkynylene, and specific examples include ethynylene, 1-propynylene, 3-methyl-1-propynylene, 2-propynylene, and more preferably 1-propynylene.
Y ¹ “C ₂ -C ₆ “Alkanoylamino” includes, for example, linear or branched C ₂ -C ₆ Alkanoylamino is mentioned, More preferably, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino, pentanoylamino is mentioned.
"R ² And R ³ Examples of the “ring” in the “optionally substituted ring bonded to each other” include cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, pyridyl, naphthyl, etc., preferably phenyl, pyridyl, And cyclohexyl.
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Y ¹ "C optionally substituted with a halogen atom" ₁ -C ₄ "Alkyl"-C substituted with a halogen atom ₁ -C ₄ Alkyl ", R ² , R ³ "C optionally substituted with a halogen atom" ₁ -C ₁₀ "Alkyl"-C substituted with a halogen atom ₁ -C ₁₀ Examples of the “alkyl” include linear or branched alkyl substituted with a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, specifically, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl etc. are mentioned, More preferably, trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl are mentioned.
Y ¹ "C optionally substituted with a halogen atom" ₁ -C ₄ Alkoxy "" C substituted with a halogen atom " ₁ -C ₄ "Alkoxy" includes straight-chain or branched-chain C substituted with a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom. ₁ -C ₄ Examples include alkoxy, specifically fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and the like, more preferably trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy. Is mentioned.
Y ¹ "Aryl C in ₁ -C ₄ Examples of “alkyloxy” include benzyloxy, phenethyloxy, 2-phenylpropoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 1-naphthylmethoxy and 2-naphthylmethoxy.
Y ¹ “C ₁ -C ₄ Examples of the “oxycarbonyloxy optionally substituted with alkyl” include linear or branched C ₁ -C ₄ Specific examples include alkoxycarbonyloxy, and specific examples include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, 1-propoxycarbonyloxy, 2-propoxycarbonyloxy, 1-butoxycarbonyloxy, 2-butoxycarbonyloxy, and the like. Includes methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, and 1-propoxycarbonyloxy.
Y ¹ “C ₁ -C ₄ Examples of the “oxycarbonylamino optionally substituted with alkyl” include linear or branched C ₁ -C ₄ Examples include alkyloxycarbonylamino, specifically, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, 1-propoxycarbonylamino, 2-propoxycarbonylamino, 1-butoxycarbonylamino, 2-butoxycarbonylamino, and the like. Preferably, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, 1-propoxycarbonylamino is mentioned.
Y ¹ “C ₁ -C ₄ “Carbamoyloxy optionally substituted with alkyl” includes, for example, linear or branched C ₁ -C ₄ Specific examples include alkylcarbamoyloxy, specifically, methylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, 1-propylcarbamoyloxy, 2-propylcarbamoyloxy, 1-butylcarbamoyloxy, 2-butylcarbamoyl And oxy and the like, more preferably methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, and 1-propylcarbamoyloxy.
Y ¹ “C ₁ -C ₄ “Alkylcarbonyloxy” includes, for example, linear or branched C ₁ -C ₄ Specific examples include alkylcarbonyloxy, and specific examples include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, 1-propylcarbonyloxy, 2-propylcarbonyloxy, 1-butylcarbonyloxy, 2-butylcarbonyloxy, and the like. Includes methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, and 1-propylcarbonyloxy.
Y ¹ "C containing cyclic structure" ₃ -C ₈ “Alkylene” includes those having a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl group, such as those shown below.

R ¹ “C ₁ -C ₄ Examples of the “alkylsulfonylcarbamoyl” include linear or branched C ₁ -C ₄ Specific examples include alkylsulfonyl, specifically, methylsulfonylcarbamoyl, ethylsulfonylcarbamoyl, 1-propylsulfonylcarbamoyl, 2-propylsulfonylcarbamoyl, 1-butylsulfonylcarbamoyl, 2-butylsulfonylcarbamoyl, and the like, more preferably Examples thereof include methylsulfonylcarbamoyl, ethylsulfonylcarbamoyl, 1-propylsulfonylcarbamoyl and 2-propylsulfonylcarbamoyl.
R ¹ As the “arylsulfonylcarbamoyl”, for example, phenylsulfonylcarbamoyl, 1-naphthylsulfonylcarbamoyl, 2-naphthylsulfonylcarbamoyl and the like are preferable, and phenylsulfonylcarbamoyl is preferable.
“Aryl C in R ₁ -C ₄ Examples of “alkyl” include benzyl, phenethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like, and preferably benzyl and phenethyl.
"Y ¹ Optionally substituted aryloxy "," Y ¹ Optionally substituted aryl C ₁ -C ₄ Alkyloxy "," R ² And R ³ Are bonded to each other and optionally substituted rings ”,“ Ar ² , Y ¹ , R ² And R ³ Optionally substituted aryl "," Ar ² , R ² And R ³ Optionally substituted heteroaryl "," Ar ¹ Optionally substituted arylene "," Ar ¹ Optionally substituted heteroarylene "," R ¹ Optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl ”,“ R ” ¹ Optionally substituted C in ₁ -C ₄ Alkylsulfonylcarbamoyl "," optionally substituted aryl C in R ₁ -C ₄ Alkyl ”,“ W ¹ , W ² Optionally substituted C in ₁ -C ₅ Alkylene "," W ¹ , W ² Optionally substituted C in ₂ -C ₅ Alkenylene "," W ¹ , W ² Optionally substituted C in ₂ -C ₅ The “substituent” of “alkynylene” includes a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, and formyloxy. Alkanoyloxy, cyano, formyl, alkanoyl, optionally substituted alkoxy, alkoxycarbonyl group, carboxyl group, alkyl optionally substituted amino, cyclic amino, alkoxyalkyl optionally substituted amino, alkyl substituted Carbamoyl which may be substituted, cyclic aminocarbonyl, sulfamoyl group which may be substituted with alkyl, cyclic aminosulfonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, alkylsulfonyloxy, alkylthio group and the like. Details, halogen atom, hydroxyl group, alkyl optionally substituted, an optionally substituted alkoxy, cyclic amino, amino which may optionally be alkoxyalkyl substituted. More preferably, a halogen atom, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkyl, and a cyclic amino are exemplified. The number of substituents may be one or more. Preferably 1 to 2. When there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
Examples of the halogen atom of the “substituent” include fluorine, chlorine, bromine and iodine, more preferably fluorine and chlorine.
The optionally substituted alkyl of the “substituent” is an optionally substituted linear or branched C ₁ -C ₆ Specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-butyl, t-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2- And methyl-2-butyl, hexyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, 1-methoxy-2-ethyl, morpholinomethyl and the like, more preferably methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl- Examples include 1-propyl, 1-pentyl, and trifluoromethyl.
Examples of the alkenyl which may be substituted in the “substituent” include, for example, linear or branched C ₂ -C ₆ Specific examples include alkenyl, and specific examples include vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl and 2-methyl-1-propenyl, and more preferably 2-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-1-propenyl is mentioned.
Examples of the optionally substituted aryl of the “substituent” include phenyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-chlorophenyl, p-fluorophenyl, m-fluorophenyl, o-fluorophenyl, and p-methoxyphenyl. M-methoxyphenyl, o-methoxyphenyl, p-methylphenyl, m-methylphenyl, o-methylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, o-trifluoromethylphenyl, More preferred are phenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, p-methylphenyl, and p-trifluoromethylphenyl.
Examples of the optionally substituted heteroaryl of the “substituent” include 1 to 3 optionally selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a substituent. Monocyclic or bicyclic heteroaryl containing a hetero atom is mentioned. Specifically, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H -Unsubstituted heteroaryl such as quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene, or 2-methylthiophene, 2-chlorofuran, 2-methylpyrrole, 4- Examples thereof include substituted heteroaryls such as methylimidazole, 2-chloropyridine, 2-chloroindole, and 3-bromoquinoline, and more preferably thiophene, pyridine, and pyriyl. Jin, indole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene, and the like.
The alkanoyloxy of the “substituent” is, for example, linear or branched C ₂ -C ₆ Alkanoyloxy is mentioned, More preferably, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, isobutanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy is mentioned.
Examples of the alkanoyl of the “substituent” include linear or branched C ₂ -C ₆ Alkanoyl is mentioned, More preferably, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, hexanoyl is mentioned.
Examples of the optionally substituted alkoxy of the “substituent” include, for example, an optionally substituted linear or branched C ₁ -C ₈ Specific examples include alkoxy, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexylmethoxy, 1-methoxy-2-ethoxy. 1-morpholino-2-ethoxy, 1-thiomorpholino-2-ethoxy, 1-piperidino-2-ethoxy, trifluoromethoxy and the like, more preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy, cyclopentyloxy, 1 -Morpholino-2-ethoxy, trifluoromethoxy. Further, when there are adjacent alkyl or alkoxy, a ring having a substituent with the adjacent group may be formed. Specifically, methylenedioxy, ethylenedioxy, 2-methyl-methylenedioxy, 2 -Methyl-ethylenedioxy, 1-oxy-2-ethylene, 1-oxy-2-propylene, etc. are mentioned, More preferably, a methylenedioxy and ethylenedioxy are mentioned.
Examples of the alkoxycarbonyl of the “substituent” include linear or branched C ₂ -C ₆ An alkoxycarbonyl group is mentioned, More preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 2-methyl-propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl is mentioned.
Examples of the optionally substituted amino of the “substituent” include linear or branched C ₁ -C ₆ Alkylamino or linear or branched C ₂ -C ₁₂ Dialkylamino is mentioned. Linear or branched C ₁ -C ₆ Alkylamino is preferably methylamino, ethylamino, propylamino, 2-propylamino, or butylamino. Linear or branched C ₂ -C ₁₂ Examples of the dialkylamino include amino substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, butylmethylamino , Ethylbutylamino, and dicyclohexylamino.
Examples of the cyclic amino of the “substituent” include, for example, a 5- to 7-membered cyclic amino which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom. It may be substituted with a hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 4-hydroxypiperidino, and more preferably morpholino and 4-hydroxypiperidino.
Examples of the optionally substituted alkoxyalkyl-substituted amino of the “substituent” include, for example, linear or branched C ₂ -C ₈ Specific examples include amino optionally substituted with alkoxyalkyl, specifically 2-methoxyethylamino, 2-ethoxyethylamino, 2-propoxyethylamino, 2-isopropoxyethylamino, 2-butoxyethylamino, 2- Examples include cyclohexyloxyethylamino, 2-methoxy-2-methylethylamino, 2-methoxy-1-methylethylamino, and more preferably 2-methoxyethylamino, 2-propoxyethylamino, 2-isopropoxyethyl. Amino is mentioned.
Examples of the carbamoyl which may be substituted with the alkyl of the “substituent” include, for example, linear or branched C ₂ -C ₆ Alkylaminocarbonyl or linear or branched C ₃ -C ₁₂ Dialkylaminocarbonyl is mentioned. Linear or branched C ₂ -C ₆ More preferably, alkylaminocarbonyl includes methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, and butylaminocarbonyl. Linear or branched C ₃ -C ₁₂ Examples of the dialkylaminocarbonyl include carbamoyl substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, Examples thereof include methylpropylaminocarbonyl, butylmethylaminocarbonyl, ethylbutylaminocarbonyl, and dicyclohexylaminocarbonyl.
The cyclic aminocarbonyl group of the “substituent” includes, for example, a 5- to 7-membered cyclic aminocarbonyl which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring constituent atom. May be further substituted with alkyl, hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, 4-methylpiperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 4-hydroxypiperidinocarbonyl, and more preferably morpholino. Examples include carbonyl and 4-hydroxypiperidinocarbonyl.
Examples of the optionally substituted sulfamoyl group of the “substituent” include, for example, linear or branched C ₁ -C ₆ Alkylaminosulfonyl or linear or branched C ₂ -C ₁₂ Dialkylaminosulfonyl is mentioned. More preferably, methylamino sulfonyl, ethyl amino sulfonyl, propyl amino sulfonyl, 2-propyl amino sulfonyl, and butyl amino sulfonyl are mentioned. Linear or branched C ₂ -C ₁₂ Examples of the dialkylaminosulfonyl include sulfamoyl substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl, diisopropylaminosulfonyl, dibutylaminosulfonyl, ethylmethylaminosulfonyl, Examples thereof include methylpropylaminosulfonyl, butylmethylaminosulfonyl, ethylbutylaminosulfonyl, and dicyclohexylaminosulfonyl.
The cyclic aminosulfonyl group of the “substituent” includes, for example, a 5- to 7-membered cyclic aminosulfonyl which may contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom as a ring-constituting atom, and this cyclic aminosulfonyl group May be further substituted with alkyl, hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, piperazinylsulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl, 4-hydroxypiperidinosulfonyl and the like. More preferably, morpholino sulfonyl and 4-hydroxy piperidino sulfonyl are mentioned.
Examples of the alkylsulfonyl group of the “substituent” include, for example, linear or branched C ₁ -C ₆ Examples include alkylsulfonyl groups, and specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl, 2-butylsulfonyl, and the like, and more preferably methylsulfonyl, 2 -Propylsulfonyl.
Examples of the arylsulfonyl group of the “substituent” include benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, p-chlorobenzenesulfonyl, p-fluorobenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, p-trifluoromethylbenzenesulfonyl, and m-chlorobenzenesulfonyl. O-chlorobenzenesulfonyl, and the like, more preferably, benzenesulfonyl, p-chlorobenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, and p-trifluoromethylbenzenesulfonyl.
Examples of the alkylsulfonyloxy of the “substituent” include, for example, linear or branched C ₁ -C ₆ Examples thereof include alkylsulfonyloxy, specifically, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, 1-propylsulfonyloxy, 2-propylsulfonyloxy, 1-butylsulfonyloxy, 2-butylsulfonyloxy and the like are more preferable. Examples thereof include methylsulfonyloxy and 2-propylsulfonyloxy.
Examples of the alkylthio group of the “substituent” include linear or branched C ₁ -C ₆ Specific examples include an alkylthio group, specifically, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, 2-propylthio, 2-methyl-1-propylthio, 2-butylthio, t-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 2 -Methyl-2-butylthio, hexylthio, etc. are mentioned, More preferably, methylthio, ethylthio, 2-propylthio are mentioned.
As the pharmaceutically acceptable salt, when the heteroaryl derivative of the present invention has an acidic group, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, zinc Examples thereof include inorganic metal salts such as salts, organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and amino acids. When the heteroaryl derivative of the present invention has a basic group, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, acetate, propionate, and succinic acid Organic salts such as salt, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate, etc. Is mentioned.
The present invention also includes prodrugs of heteroaryl derivatives of formula (1). The present invention also includes solvates such as heteroaryl derivatives or prodrugs of the formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof, ethanol solvates and the like.
Prodrugs are those that are hydrolyzed chemically or biochemically in vivo to regenerate the compounds of the present invention. For example, when the heteroaryl derivative of the present invention has a carboxyl, a compound in which the carboxyl is converted to an appropriate ester can be mentioned. Specific examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexylacetyloxymethyl ester, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl ester. , Ethoxycarbonyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, and the like.
The heteroaryl derivative of the present invention can be produced, for example, by the production method (1) detailed below or a method analogous thereto.
In addition, you may use the compound used as a raw material compound as a salt, respectively. Such salts include pharmaceutically acceptable salts.
The heteroaryl moiety of the heteroaryl derivative of the present invention can be obtained by a method known per se, such as The Chemistry of Heterocyclic Compounds (eg, pyrazole derivative: vol.22; imidazole derivative: vol.6 part1; triazole derivative: vol.6 part1; indazole Derivatives: vol.22; benzimidazole derivatives: vol.40 part1, part2, etc.), Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (for example, pyrazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p399-710; imidazole) Derivatives: Heterene III, TEIL 3, E8c, p1-215; Triazole derivatives: He arene II, TEIL 2, E7b, p286-686; indazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p764-856; benzimidazole derivatives: Heterene III, TEIL 3, E8c, p216-391 and the like. Chemistry (for example, pyrazole derivatives, indazole derivatives: vol. 5; imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: vol. 5; triazole derivatives: vol. 5; etc.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (for example, pyrazole derivatives, indazole derivatives: vol.3: Imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: v 1.3; triazole derivatives: vol.4 and the like), chemistry of heterocyclic compounds (Kodansha, published in 1988), new experimental chemistry course, volume 14 [IV] (Maruzen, published in 1977), etc. It can manufacture by the method or a method according to it.
Manufacturing method (1)

The heteroaryl derivative of the formula (1) can be produced by bonding at the ad portions. The bond formation method of ad part can be illustrated like a manufacturing method (1-1)-(1-4). These reactions are merely examples, and can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis. The order of bond formation at the a-d portion can be changed as appropriate.
In each of the subsequent reactions, the functional group can be protected as necessary. Protecting groups and their protection and deprotection techniques are described in T.W. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed. , John Wiley and Sons, inc. , New York (1991).
Manufacturing method (1-1) Manufacturing method of bond a part

(Wherein Ar ¹ , X ¹ , Y ¹ Has the same meaning as above and R ¹⁰ Represents an alkoxy group such as methoxy or ethoxy, an alkylamino such as morpholine, or a hydroxyl group; ¹ Represents a halogen atom such as a chlorine atom, bromine atom or iodine atom, or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, or the like. ¹ Represents an organic group. )
Compound (100) and Compound (101) are described in, for example, Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
X ¹ When represents an oxygen atom or a sulfur atom, the compound (102) can be obtained by reacting the compound (100) and the compound (101) in an inert solvent in the presence of a base.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. And aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide and the like. The metal alkoxides are listed.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
X ¹ When is a sulfur atom, the compound (103) can be obtained by reacting the compound (102) with an oxidizing agent.
Examples of the oxidizing agent include organic peracids such as metachloroperbenzoic acid and perbenzoic acid, organic peroxides such as t-butyl peroxide, oxone, sodium periodate, and hydrogen peroxide.
R ¹⁰ When is other than a hydroxyl group, the compound (104) can be obtained by using an ordinary deprotection technique for the compound (102). For example, it can be obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
Examples of the solvent include ether solvents such as ether, THF, dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. One or more solvents and water may be mixed at an appropriate ratio and used without a solvent.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Done.
The hydrous solvent is selected from, for example, ether solvents such as ether, THF and dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. A mixed solvent of one or more kinds of solvents and an appropriate ratio of water is used.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Manufacturing method (1-2) Manufacturing method of bond b part

(Wherein Ar ¹ , L ¹ , X ^1, Y, W ¹ , W ² Has the same meaning as above and L ² Represents a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy, and Q ² , Q ³ Represents an organic group. )
Compound (105), Compound (106), Compound (108), and Compound (109) are, for example, experimental chemistry course 19-26 (Maruzen, published in 1992), precision organic synthesis (Nanedo, published in 1983), Compendium. of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
Compound (107) can be produced by reacting compound (105) with compound (106) or reacting compound (108) with compound (109).
Compound (107) is obtained by reacting compound (105) and compound (106) in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst and a base.
As the inert solvent, ether solvents such as THF, dioxane, dimethoxyethane, etc., hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, xylene, etc., non-protons such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc. An organic solvent. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and silver carbonate, alkylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine and N, N-dicyclohexylmethylamine.
Examples of transition metal catalysts include zero-valent palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-t-butylphosphine) palladium, palladium dibenzylidene complex, and bivalents such as palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium. And a palladium catalyst.
A reaction aid can be added to this reaction as required. Examples of the reaction aid include monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, diphenylphosphinopropane, and diphenylphosphino. Bidentate ligands such as butane and diphenylphosphinoferrocene, and quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride and benzyltriethylammonium bromide may be added.
The reaction temperature under the transition metal catalyst is selected from the range of about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably about 50 ° C. to about 100 ° C.
Compound (107) is obtained by reacting compound (108) with compound (109) in the presence of a base in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as THF and dioxane, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, toluene. And hydrocarbon solvents such as benzene. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Examples of the base include metal alkoxides such as t-butoxy potassium and sodium methoxide, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and hydrogenation such as sodium hydride. Metal etc. are mentioned.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Compound (107) may be subjected to a catalytic hydrogenation reaction as necessary. ¹ May be substituted C ₁ -C ₅ Can be produced.
The reaction can be performed in a hydrogen atmosphere, in an inert solvent, in the presence of a metal catalyst.
Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, aprotic solvents such as ethyl acetate, acetonitrile and dimethyl sulfoxide, and ether solvents such as THF and dioxane. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. As metal catalysts, platinum oxide, activated carbon with platinum, activated carbon with palladium, palladium hydroxide, palladium black, barium sulfate with palladium, calcium carbonate with palladium, Lindlar catalyst, Raney nickel, rhodium carbon, rhodium alumina, tris (triphenylphosphine) Examples include chlororhodium, ruthenium carbon, and bis (triphenylphosphine) dicarbonylruthenium dichloride.
The hydrogen pressure in the hydrogen atmosphere is selected from the range of 1 to 150 atmospheres, preferably 1 to 10 atmospheres.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
As the reaction aid, for example, acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, bases such as phenylethylamine, triethylamine, etc. may be added.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C.
In the catalytic hydrogenation reaction, when a ketone is reduced to an alcohol, it can be converted into a ketone body by an oxidizing agent.
Examples of the oxidizing agent include oxidation with dimethyl sulfoxide in combination with chromic acids such as manganese dioxide and pyridinium chlorochromate, oxalyl chloride, and the like, and a composite oxidizing agent such as 4-methylmorpholine / tetra-n-propylammonium pearlate. Etc. The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Manufacturing method (1-3) Manufacturing method of bond c part

(Where L ¹ , W ^1, Ring Z has the same meaning as above and Q ⁴ , Q ⁵ Represents an organic group. )
Compound (110) and Compound (111) are described in, for example, Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), Fine Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
Compound (112) can be obtained by reacting compound (110) with compound (111) in the presence of a base in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as THF and dioxane, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, toluene. And hydrocarbon solvents such as benzene. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Examples of the base include metal alkoxides such as t-butoxy potassium and sodium methoxide, metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and metal hydrides such as sodium hydride. Can be mentioned.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Manufacturing method (1-4) Manufacturing method of bond d part

(Wherein Ar ² Has the same meaning as above and L ³ Represents a leaving group such as alkoxy such as methoxy and ethoxy, N-methyl-N-methoxyamino group, alkylamino such as N and N-dimethylamino, and chloro group, M represents an alkali metal such as lithium, magnesium halide, Q represents zinc halide, etc. ⁶ Represents an organic group. )
Compound (113), Compound (116), and Compound (118) are, for example, experimental chemistry courses 19-26 (Maruzen, published in 1992), fine organic synthesis (Nanedo, published in 1983), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
Compound (114) can be obtained by reacting compound (113) with an aryl aldehyde after base treatment in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene, and halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like.
The reaction temperature is selected from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent during the base treatment, preferably in the range of about −78 ° C. to about 0 ° C., and the reaction with the aldehyde starts from about −78 ° C. The vicinity of the boiling point of a solvent is mentioned, Preferably the range of about -78 degreeC to about 50 degreeC is mentioned.
Compound (114) can also be obtained by reacting compound (116) with compound (117) in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride. It is done. The compound (117) represents an organometallic compound such as an aryl lithium salt or an aryl magnesium halide.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Compound (115) can be obtained by reacting compound (114) with an oxidizing agent in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. Examples of the oxidizing agent include oxidation with dimethyl sulfoxide in combination with chromic acids such as manganese dioxide and pyridinium chlorochromate, oxalyl chloride, and the like, and a composite oxidizing agent such as 4-methylmorpholine / tetra-n-propylammonium pearlate. Etc. The reaction temperature is selected from the range of about −78 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably about −20 ° C. to about 60 ° C.
Compound (115) can also be obtained by reacting compound (118) with compound (117) in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride. It is done. The compound (117) represents an organometallic compound such as an aryl lithium salt or an aryl magnesium halide. Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. It is done.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.

Compound (115) can also be obtained by reacting compound (113) with an aryl acid halide in pyridine in the presence of triethylamine, followed by alkali hydrolysis (the method described in Synthesis, 1978, 675, or It can be produced by a similar method). This reaction can be performed in a closed reaction vessel such as an autoclave, if necessary.
The reaction temperature in the reaction of the compound (115) and the aryl acid halide is selected from the range of about 0 ° C. to 150 ° C., and preferably the range of about 0 ° C. to 110 ° C.
Examples of the base for the alkali hydrolysis reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and are carried out in a water-containing solvent.
As the hydrous solvent, for example, a mixed solvent of one or more kinds of solvents selected from ether solvents such as ether, THF, dioxane and the like, alcohol solvents such as methanol and ethanol, and water in an appropriate ratio is used.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Production method (1-5)
In formula (1), R ¹ Is "optionally substituted C ₁ -C ₄ In the case of “alkylsulfonylcarbamoyl and optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl”, compound (120) is produced by reacting compound (104) and compound (119) in an inert solvent in the presence of a base and a dehydrating condensing agent. be able to.

(Where Y ¹ , X ¹ , Ar ¹ Has the same meaning as above and R ¹¹ Is C ₁ -C ₄ Represents alkyl or aryl, and Q7 represents an organic group. )
Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as THF and dioxane, and halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. Can be mentioned. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Examples of the base include metal alkoxides such as t-butoxypotassium and sodium methoxide, metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7. -Alkylamines such as ene. Examples of the dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride, N, N′-. And carbonyldiimidazole.
A reaction aid can be added to this reaction as needed.
Examples of the reaction aid include N-hydroxybenztriazole, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and the like.
Production method (1-6)
In formula (1), R ² , R ³ When aryl or heteroaryl is present in either one or both, for example, Comprehensive Heterocyclic Chemistry (for example, pyrazole derivative, indazole derivative: vol. 5; imidazole derivative, benzimidazole derivative: vol. 5; triazole derivative: 5), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (for example, pyrazole derivatives, indazole derivatives: vol. 3; imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: vol. 3; triazole derivatives: vol. 4 and the like), Org. Lett. 1, 1521 (1999), Tetrahedron Lett. , 29, 5013 (1999), etc., or a method analogous thereto.
When ring Z is imidazole, for example, compound (150) or compound (151) can be produced by heating with formamide at 150 to 200 ° C.

(Wherein R ² , R ³ One or both of them may be aryl or heteroaryl, the other may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom. ₁ -C ₄ Represents alkyl, L ⁴ Represents a hydroxyl group, an amino group, bromine, chlorine, etc.)
As a substituent on ring Z, R ² Or R ³ In the presence of bromine or iodine, Suzuki coupling reaction with arylboronic acid or heteroarylboronic acid (J. Organomet. Chem, 576, 147 (1999), J. Am. Chem. Soc, 122, 4020 ( 2000), J. Am. Chem. Soc, 124, 6343 (2002) or the like, or a method similar thereto), a Stille coupling reaction with an aryltin compound or a heteroaryltin compound (Angew. Chem. Int.Ed.Engl, 25, 508 (1986), or the like, and the like) ² Or R ³ Aryl or heteroaryl can be introduced into.
The following compound (129) can be produced, for example, by combining production methods (1-1)-(1-4) as follows.

(Wherein Ar ¹ , Ar ² , L ¹ , R ¹⁰ Has the same meaning as described above, and Pg represents a protecting group. )
In this case, the compound (121) can be protected with, for example, a dimethylsulfamoyl group as a protecting group, and the subsequent reaction can be performed. One nitrogen atom on the ring Z can be protected with a dimethylsulfamoyl group, for example, by reacting dimethylsulfamoyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in an inert solvent such as toluene.
Compound (122) can be produced by reacting compound (121) with an aryl aldehyde after base treatment in an inert solvent. This reaction is described, for example, in J. Org. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 481 (1984), Chem. Pharm. Bull. , 41, 1226 (1993) or the like, or a method analogous thereto.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as THF, halogen solvents such as dichloromethane, hydrocarbon solvents such as toluene, and the base is preferably n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, or the like. The reaction temperature is selected from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent, preferably in the range of about −78 ° C. to about 0 ° C., and the reaction with the aldehyde is preferably about 0 ° C. to about 50 ° C. A range is mentioned.
Compound (123) can be produced by reacting compound (122) with an oxidizing agent in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide. The reaction temperature is selected from a range of about −78 ° C. to the boiling point of the solvent. Preferably, the range is from about 20 ° C. to about 60 ° C.
Compound (124) can be obtained by deprotecting compound (123).
For example, when a dimethylsulfamoyl group is used as a protecting group, in order to deprotect, for example, in a mixed solvent system of an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid water and an alcohol solvent such as ethanol, or an ether solvent such as THF, It can be carried out by heating to reflux. This reaction is described, for example, in J. Org. Org. Chem. , 61, 4405 (1996) or the like, or a method analogous thereto.
Compound (125) can be produced by reacting compound (124) with an allyl halide in the presence of a base in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ether solvents such as THF, halogen solvents such as dichloromethane, and the like. Examples of the base include t-butoxy potassium. Examples include metal alkoxides, metal carbonates such as potassium carbonate, alkylamines such as ethyldiisopropylamine, and metal hydrides such as sodium hydride. Preferably, the range is from about 0 ° C to about 60 ° C.
Compound (127) can be produced by reacting compound (126) with α-halo-isobutyric acid in the presence of a base in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ether solvents such as THF, halogen solvents such as dichloromethane, and the like. Examples of the base include t-butoxy potassium. Examples include metal alkoxides, metal carbonates such as potassium carbonate, alkylamines such as ethyldiisopropylamine, metal hydrides such as sodium hydride, and the like, and the reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the boiling point of the solvent. Preferably, the range is from about 0 ° C to about 60 ° C.
R ¹⁰ When is other than a hydroxyl group, compound (128) can be produced by using compound (127) with a conventional deprotection technique. For example, it can be obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
In the case of acid hydrolysis, examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and the like, and examples of the solvent include ether solvents such as THF and dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and the like. And an aprotic solvent such as acetonitrile, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, and the like. One or more solvents and water may be mixed at an appropriate ratio and used without a solvent.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
In the case of alkaline hydrolysis, examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Carried out in a water-containing solvent.
As the hydrous solvent, for example, one kind selected from ether solvents such as THF and dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol and ethanol, etc. A mixed solvent of the above solvent and an appropriate ratio of water is used.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Compound (129) can be produced by reacting compound (125) with compound (128) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as THF and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, acetonitrile, and the like. Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and silver carbonate, alkylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine and N, N-dicyclohexylmethylamine, and the palladium catalyst includes tetrakis ( And trivalent phosphine) palladium complex, zero-valent palladium catalyst such as bis (tri-t-butylphosphine) palladium, and divalent palladium catalyst such as palladium acetate.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary. Examples of the reaction aid include phosphine ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, benzyltriethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium. A quaternary ammonium salt such as bromide may be added.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably about 50 ° C. to about 100 ° C.
The heteroaryl derivative or prodrug of the present invention may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers. The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of a method for obtaining such an optical isomer purely include optical resolution.
As the optical resolution method, when the compound of the present invention or an intermediate thereof has a basic substituent, it is an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, acetic acid, etc. Ester solvents such as ethyl, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile and the like, and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid, tartaric acid) , O-diisopropylidene tartaric acid, dicarboxylic acids such as malic acid, and sulfonic acids such as camphor sulfonic acid and bromocamphor sulfonic acid), and salts thereof can also be formed.
When the heteroaryl derivative or prodrug of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as carboxyl, an optically active amine (for example, α-phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, 2-amino-1, Organic diamines such as 2-diphenylethanol and 2-amino-1,1-diphenylpropanol) and salts can also be formed.
Examples of the temperature at which the salt is formed include a range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. The precipitated salt can be cooled as necessary before filtration to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. Crystals in an inert solvent as necessary (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, It can also be recrystallized with acetonitrile or a mixed solvent thereof to obtain a highly pure optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
The heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like. Examples of the oral or rectal administration agent include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids. Examples of injections include sterile solutions or suspensions. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
The above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives. Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like. It is done. Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution. The solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water. A solution suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, a fragrance, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener and the like as necessary. A solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water to make it viscous. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
Examples of the topical administration agent include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical preparation can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier that are usually used. Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or a gelling agent to an aqueous or oily base. Examples of the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like.
Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifying agents, diffusing agents, thickening agents, coloring agents, flavorings, etc. to an aqueous or oily base. .
Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
The topical administration agent may contain antiseptics such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, and bacterial growth inhibitors as necessary.
The heteroaryl derivatives or salts thereof of the present invention can be administered to diabetic patients, particularly type 2 diabetics or non-insulin dependent diabetics. Alternatively, the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can control blood glucose levels in diabetic patients. In this case, the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 500 mg per day for adults, preferably about 5 A range of ˜about 100 mg can be administered in one or several divided doses. In the case of administration as an injection, the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg can be administered once or divided into several times.
Specific examples of the compound having the general formula (1) obtained by the present invention include compounds shown in the following Tables 1 to 6.

イミダゾール（５．００ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（６．７７ｍｌ，６３．３ｍｍｏｌ）を加えて、８時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（１０．９ｇ，９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
参考例１−２
１Ｈ−イミダゾール−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．４９ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２．５Ｎの希塩酸、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を２０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を５０ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３２０ｍｇ，２３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
参考例１−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成

１Ｈ−イミダゾール−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３２０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（１６４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２１３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た（３６８ｍｇ，９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．０８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
参考例２
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
参考例２−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミドの合成

トリアゾール（５．０８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１０．６ｍｌ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．５２ｇ，３８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
参考例２−２
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミド（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，８．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま１時間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．９８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（１２．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を４０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を１００ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た（１．５４ｇ，５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２−３
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成

１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（２４１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム（６０％，４４．０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル（１０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４１．８ｍｇ，１５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）．
参考例３
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノンの合成
参考例３−１
１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの合成

ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３．５０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４２９ｍｇ，１０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９９（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ）．
参考例３−２
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノンの合成

粉末状のマグネシウム（２６．７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に１−ｎ−プロピル−４−ブロモベンゼン（２２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。この反応液に、１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（７５．０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（５．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６４．０ｍｇ，４６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例４
（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸の合成
参考例４−１
（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル ４−メチルベンゼンスルホナートの合成

窒素雰囲気下、Ｄ−（＋）−乳酸メチル（２０．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）とモルホリン（１９．１ｍｌ，２２０ｍｍｏｌ）に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（８００ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後５０℃で３時間加熱攪拌した。室温冷却後トルエンで共沸させて過剰のモルホリンを除去し、減圧乾燥し（２Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−１−オキソプロパン−２−オール（３２．１ｇ）を得た。
続いて窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（８．４１ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下先程の（２Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−１−オキソプロパン−２−オール（３２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を滴下後５０℃で３０分加熱攪拌した。氷冷後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４５．８ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。油状の残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（３６．１ｇ，５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４−３．４６（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例４−２
４−［（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパノイル］モルホリンの合成

ｍ−ヨードフェノール（１１．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１６．４５ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。室温放冷後反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、白色固体の表題化合物（１５．４０ｇ，８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ２．４Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ ａｎｄ ８．１Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．１Ｈｚ），４．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６７−３．４６（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例４−３
（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸の合成

４−［（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパノイル］モルホリン（３．００ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）−メタノール（５０ｍｌ）に溶かして、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。室温に温度を下げた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水層をヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で洗浄した。水層は、濃塩酸を滴下することによって、酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た（２．５１ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例５
２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成

ｐ−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（４．７２ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソ酪酸エチル（４．２１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で６時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣を１００ｍｌのエタノールに溶かして、１００ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で終夜攪拌した後、４Ｎ希塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（４．５０ｇ，６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
LC-MS analysis conditions (method A)
Body: ZQ2000 (Waters), ionization method: ESI
Column: XTerra MS C ₁₈ 2.5 μm (2.1 × 20 mm) (Waters)
Liquid A: H ₂ O, liquid B: acetonitrile, flow rate: 1 ml / min
Analysis conditions;
0.0 min → 0.5 min: A solution 95% constant (B solution 5%)
0.5 min → 2.5 min: A liquid 95% → 1% (B liquid 5% → 99%)
2.5min → 3.5min A solution 1% constant (B solution 99%)
0 min → 3.5 min, analysis in the presence of 0.06% formic acid with respect to A solution + B solution (= total amount))
(Method B)
Body: API 150EX (PE SCIEX), ionization method: ESI
Column: CombiScreen Hydrosphere C18 S-5 μm (4.6 × 50 mm) (YMC)
Liquid A: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution B: 0.035% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Flow rate: 3.5 ml / min
Analysis conditions;
0.0 min → 0.5 min: A solution 90% constant (B solution 10%)
0.5 min → 4.2 min: A liquid 90% → 1% (B liquid 10% → 99%)
4.2 min → 4.4 min A solution 1% constant (B solution 99%)
R. T.A. = Retention Time
Reference example 1
Synthesis Reference Example 1-1 of (1-Allyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone
Synthesis of N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide

Imidazole (5.00 g, 73.6 mmol) was dissolved in 80 ml of toluene, triethylamine (9.52 ml, 68.4 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (6.77 ml, 63.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Stir. The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was azeotroped with hexane to give the title compound (10.9 g, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 2. 82 (s, 6H).
Reference Example 1-2
Synthesis of 1H-imidazol-2-yl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone

N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide (1.00 g, 5.71 mmol) was dissolved in 30 ml of THF and stirred at -78 ° C. N-Butyllithium (1.57 M hexane solution, 3.9 ml, 6.3 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. Then, a solution of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.49 g, 8.57 mmol) in THF (5 ml) was added, and the temperature was raised to room temperature and stirred overnight. 2.5N diluted hydrochloric acid and hexane-ethyl acetate (3: 1) solution were added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted. The aqueous layer was made basic by adding 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in 150 ml of chloroform, manganese dioxide (20.0 g, 23.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 20 ml of THF, 50 ml of 4N dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. While stirring with ice cooling, 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise for neutralization, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (320 mg, 23%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 10.61 (brs, 1H), 8.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7. 42 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 0.9 Hz).
Reference Example 1-3
Synthesis of (1-allyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone

1H-imidazol-2-yl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (320 mg, 1.33 mmol) was dissolved in 5 ml of THF and t-butoxypotassium (164 mg, 1.46 mmol) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, allyl bromide (213 mg, 2.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by distilling off the solvent under reduced pressure and azeotroping with hexane (368 mg, 99%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 0) .8 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 6.08 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 5.16 (d, 1 H, J = 17.0 Hz), 5.13 (d, 2 H, J = 5.8 Hz).
Reference example 2
Synthesis Reference Example 2-1 of (1-allyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone
Synthesis of N, N-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-1-sulfonamide

Triazole (5.08 g, 73.6 mmol) was dissolved in 80 ml of toluene, and triethylamine (9.52 ml, 68.4 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (10.6 ml, 73.6 mmol) were added. Stir for 2 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (4.52 g, 38%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.99 (s, 6H).
Reference Example 2-2
Synthesis of 1H-1,2,4-triazol-5-yl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone

N, N-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-1-sulfonamide (2.00 g, 11.4 mmol) was dissolved in 60 ml of THF and stirred at -78 ° C. N-Butyllithium (1.57 M hexane solution, 8.0 ml, 13 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Then, a solution of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (2.98 g, 17.1 mmol) in THF (20 ml) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 150 ml of chloroform, manganese dioxide (12.0 g, 13.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 40 ml of THF, 100 ml of 4N dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. While stirring with ice cooling, 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise for neutralization, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by recrystallizing the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure from ethyl acetate (1.54 g, 56%).
¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ 14.96 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Reference Example 2-3
Synthesis of (1-allyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone

1H-1,2,4-triazol-5-yl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (241 mg, 1.00 mmol) was dissolved in 3 ml of DMF and stirred under ice cooling. Sodium hydride (60%, 44.0 mg, 1.10 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. Further, a DMF (1 ml) solution of allyl bromide (107 mg, 1.00 mmol) was added to the reaction solution while maintaining the temperature at 50 ° C. After stirring at 50 ° C. for 2 hours, the temperature was lowered to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (41.8 mg, 15%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6. 07 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.26 (d, 2H, J = 5.8 Hz) , 5.24 (d, 1H, J = 17.0 Hz).
Reference example 3
Synthesis Reference Example 3-1 of (1-allyl-1H-pyrazol-5-yl) (4-propylphenyl) methanone
Synthesis of 1-allyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde

While dissolving pyrazole-3-carbaldehyde (3.00 g, 31.2 mmol) in 20 ml of DMF and stirring, potassium carbonate (6.47 g, 46.8 mmol), allyl bromide (3.50 g, 32.8 mmol) Was added. After stirring at room temperature for 6 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (429 mg, 10%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5. 99 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (dd, 1H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 1.2, 17.1 Hz).
Reference Example 3-2
Synthesis of (1-allyl-1H-pyrazol-5-yl) (4-propylphenyl) methanone

1-n-propyl-4-bromobenzene (220 mg, 1.10 mmol) was added dropwise to powdered magnesium (26.7 mg, 1.10 mmol) at room temperature. The reaction solution was further stirred at 50 ° C. for 1 hour, and then cooled to −78 ° C. To this reaction solution, a solution of 1-allyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (75.0 mg, 0.551 mmol) in THF (1 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 50 ml of chloroform, manganese dioxide (5.00 g, 5.75 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and filtered through celite. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (64.0 mg, 46%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8) .2 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 5.17 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz) ), 1.69 (tq, 2H, J = 7.4, 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Reference example 4
Synthesis Reference Example (2S) -2- (3-iodophenoxy) propanoic acid 4-1
Synthesis of (1R) -1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl 4-methylbenzenesulfonate

Under a nitrogen atmosphere, D-(+)-methyl lactate (20.8 g, 200 mmol) and morpholine (19.1 ml, 220 mmol) were stirred with ice cooling and sodium hydride (60% in parafin liquid) (800 mg, 20.0 mmol). ) Was added little by little, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, excess morpholine was removed by azeotropy with toluene and dried under reduced pressure to obtain (2R) -1-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-ol (32.1 g).
Subsequently, under a nitrogen atmosphere, a suspension of sodium hydride (60% in parafin liquid) (8.41 g, 210 mmol) in tetrahydrofuran (120 ml) was suspended in the above (2R) -1-morpholin-4-yl under stirring with ice cooling. A solution of -1-oxopropan-2-ol (32.1 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 30 min. After ice cooling, a tetrahydrofuran (180 ml) solution of p-toluenesulfonyl chloride (45.8 g, 234 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 1N Hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diethyl ether was added to the oily residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (36.1 g, 58%) as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.27 (q, 1H, J = 6) .8 Hz), 3.64-3.46 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
Reference Example 4-2
Synthesis of 4-[(2S) -2- (3-iodophenoxy) propanoyl] morpholine

After adding potassium carbonate (10.0 g, 72.4 mmol) to a solution of m-iodophenol (11.0 g, 50.0 mmol) in dimethylformamide (100 ml), (1R) -1-methyl-2-morpholine is added. -4-yl-2-oxoethyl 4-methylbenzenesulfonate (16.45 g, 52.5 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (15.40 g, 85%) as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.32 (dd, 1H, J = 1.7 and 7.8 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 7.00 (Dd, 1H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 4.92 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.67-3.46 (m, 8H), 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
Reference Example 4-3
Synthesis of (2S) -2- (3-iodophenoxy) propanoic acid

4-[(2S) -2- (3-iodophenoxy) propanoyl] morpholine (3.00 g, 8.31 mmol) was dissolved in THF (50 ml) -methanol (50 ml), and 2N aqueous lithium hydroxide solution (50 ml) was dissolved. In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After the temperature was lowered to room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the aqueous layer was washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (3: 1). The aqueous layer was acidified by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N dilute hydrochloric acid and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.51 g, quant.).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 7.8, 8.3 Hz) ), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.77 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.65 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Reference Example 5
Synthesis of 2- (4-iodophenoxy) -2-methylpropanoic acid

p-Iodophenol (5.00 g, 22.7 mmol) was dissolved in 150 ml of DMF, and potassium carbonate (4.72 g, 34.1 mmol) and ethyl α-bromoisobutyrate (4.21 g, 21.6 mmol) were added. , And stirred at 80 ° C. for 6 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography. The residue was dissolved in 100 ml of ethanol and 100 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, neutralized with 4N dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N dilute hydrochloric acid and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure (4.50 g, 68%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.56 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 1.60 (s, 6H).

（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸（６２．４ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（５７．０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かして、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３４．１ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（９２．５ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、６０℃で４時間攪拌した。室温に温度を下げた後、反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（５８．３ｍｇ，６５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１と同様に、実施例２から実施例１９までの化合物を合成した。Synthesis of (2S) -2- [3-((1E) -3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} prop-1-enyl) phenoxy] propanoic acid

(2S) -2- (3-iodophenoxy) propanoic acid (62.4 mg, 0.214 mmol), (1-allyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (57 0.0 mg, 0.203 mmol) dissolved in 2 ml of DMF, palladium acetate (4.6 mg, 0.02 mmol), sodium bicarbonate (34.1 mg, 0.406 mmol), triethylbenzylammonium chloride (92.5 mg, 0 .406 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. After the temperature was lowered to room temperature, a saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (58.3 mg, 65%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (s, 1H), 7. 26 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 7.6, 8.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.38 (dt, 1H, J = 15.8, 6.2 Hz), 5 .24 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.77 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
In the same manner as in Example 1, the compounds from Example 2 to Example 19 were synthesized.

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8) .3 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7. 7 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 15.8 Hz) ), 6.38 (dt, 1H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.76 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 2.53 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.90 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0. 1 (d, 6H, J = 6.6Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ），５．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-thien-3-ylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58-7.57 (m, 1H ), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 7.7, 8.1 Hz) ), 7.00 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2.3, 8.1 Hz) 6.53 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.39 (dt, 1H, J = 15.8, 6.2 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.76 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-thien-2-ylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.23 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39-7.37 (m, 1H ), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 7.5, 8.3 Hz) ), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.74 (dd , 1H, J = 2.1, 8.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.34 (dt, 1H, J = 15.9, 6.3 Hz), 5. 17 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.73 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-pentylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7. 26 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 7.7, 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.0 Hz), 6.53 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.39 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.2 Hz), 5.21 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.79 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7) .8 Hz), 1.64 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.42-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Bromobenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 0) .8 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.2 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 7. 7 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.2 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 15.8 Hz) ), 6.29 (dt, 1H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.13 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.68 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 1.54 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-propylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7. 22 (dd, 1H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.38 (dt, 1H, J = 15.9, 6.2 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.77 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7) .3 Hz), 1.64 (tq, 2H, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7. 3 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，３．８Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- [3-((1E) -3- {5-Methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} prop-1-enyl) phenoxy] Propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7 .7, 8.1 Hz), 7.10 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 6.78 (Dd, 1H, J = 1.9, 8.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.32 (dt, 1H, J = 16.1, 3.8 Hz), 5.21 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 4.78 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 6) .8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ），５．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7 .7, 8.2 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.93 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.35 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.2 Hz), 5.12 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.57 (d, 3H, J = 6. 8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．１Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- [3-((1E) -3- {4-Methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} prop-1-enyl) phenoxy] Propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7 .5, 8.1 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.77 (Dd, 1H, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.35 (dt, 1H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.17 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.73 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, 3H, J = 6) .8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．３Ｈｚ），５．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8 .1 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8, 8.1 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.42 (dt, 1H, J = 15.9, 5.3 Hz), 5.34 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 4.74 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 1. 60 (d, 3 , J = 6.8Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．８Ｈｚ），５．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4- (trifluoromethyl) benzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8) .1 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7. 1, 8.1 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.1 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 2.3, 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.41 (dt, 1H, J = 15.9, 5.8 Hz), 5.40 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.73 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.58 (d, 3H, J = 6) .8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8) .3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7. 8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.1 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 15.8 Hz) ), 6.37 (dt, 1H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.19 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz) 1.90 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.55 (s, 6H), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６２（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，６．９Ｈｚ），２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- [3-((1E) -4- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} but-1-enyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s, 1H), 7. 18 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.07 (dt, 1H, J = 15.8, 7.2 Hz), 4 .69 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.62 (dq, 2H, J = 7.2, 6.9 Hz), 2.71 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1. 59 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．９Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），５．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- (4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.22 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8) .1 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.1, 7.9 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz) ), 6.34 (dt, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 5.34 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.55 (s , 6H).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，６．３Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．2- (4-{(1E) -3- [2- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (s, 1H), 7. 27 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz) ), 6.32 (dt, 1H, J = 15.7, 6.3 Hz), 5.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.54 (d, 2H, J = 7.2 Hz) 1.91 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.57 (s, 6H), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- [4-((1E) -3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} prop-1-enyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 0) .9 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6 .55 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.29 (dt, 1H, J = 15.8, 6.5 Hz), 5.23 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 1. 58 (s, 6H).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），５．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- [4-((1E) -3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-benzimidazol-1-yl} prop-1-enyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8) .1 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7. 1, 8.2 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 15.9 Hz) ), 6.35 (dt, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 5.41 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.55 (s, 6H).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），４．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- (4-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] but-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8 .1 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 15.8 Hz) ), 6.03 (dt, 1H, J = 15.8, 7.2 Hz), 4.73 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 2H, J = 7.2) 7.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).

（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（４１．８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸（４３．５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶かして、酢酸パラジウム（３．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５．０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（６７．９ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で８時間攪拌した。室温に温度を下げた後、反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４１．０ｍｇ，６２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ），５．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例２０と同様に、実施例２１、実施例２２の化合物を合成した。(2S) -2- [3-((1E) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-1,2,4-triazol-1-yl} prop-1-enyl) Synthesis of phenoxy] propanoic acid

(1-allyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (41.8 mg, 0.149 mmol), (2S) -2- (3-iodo Phenoxy) propanoic acid (43.5 mg, 0.149 mmol) dissolved in 1 ml of DMF, palladium acetate (3.3 mg, 0.015 mmol), sodium bicarbonate (25.0 mg, 0.298 mmol), triethylbenzylammonium chloride (67.9 mg, 0.298 mmol) was added thereto, followed by stirring at 70 ° C. for 8 hours. After the temperature was lowered to room temperature, a saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (41.0 mg, 62%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7. 23 (dd, 1H, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.79 (Dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.40 (dt, 1H, J = 15.8, 6.6 Hz), 5.40 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.80 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.64 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
In the same manner as in Example 20, the compounds of Examples 21 and 22 were synthesized.

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．５Ｈｚ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９２（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．(2S) -2- (3-{(1E) -3- [5- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7. 21 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.77 (Dd, 1H, J = 2.2, 7.7 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.41 (dt, 1H, J = 15.9, 6.5 Hz), 5.35 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.79 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.56 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.92 (tsept) , 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ），５．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９２（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．2- (4-{(1E) -3- [5- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7. 29 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.35 (dt, 1H) , J = 16.0, 6.6 Hz), 5.34 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.56 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.92 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.56 (s, 6H), 0.92 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン（３０．２ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸（４３．５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶かして、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（５４．２ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、６０℃で５時間攪拌した。室温に温度を下げた後、反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１６．４ｍｇ，３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．１Ｈｚ），５．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例２３と同様に、実施例２４、実施例２５の化合物を合成した。Synthesis of (2S) -2- (3-{(1E) -3- [5- (4-propylbenzoyl) -1H-pyrazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

(1-allyl-1H-pyrazol-5-yl) (4-propylphenyl) methanone (30.2 mg, 0.119 mmol), (2S) -2- (3-iodophenoxy) propanoic acid (43.5 mg, 0 .149 mmol) in 1 ml DMF, palladium acetate (2.7 mg, 0.012 mmol), sodium bicarbonate (20.0 mg, 0.238 mmol), triethylbenzylammonium chloride (54.2 mg, 0.238 mmol) were added. Each was added and stirred at 60 ° C for 5 hours. After the temperature was lowered to room temperature, a saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (16.4 mg, 33%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8) .2 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.2 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 2. 3 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.53 (d, 1 H, J = 15.9 Hz) ), 6.41 (dt, 1H, J = 15.9, 6.1 Hz), 5.31 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.77 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 2.67 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 1.67 (tt, 2H, J = 7.4, 7.9 Hz), 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.96 ( , 3H, J = 7.4Hz).
In the same manner as in Example 23, the compounds of Example 24 and Example 25 were synthesized.

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- [3-((1E) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-pyrazol-1-yl} prop-1-enyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2) .1 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 7.7, 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2. 2 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 15.9 Hz) ), 6.40 (dt, 1H, J = 15.9, 6.4 Hz), 5.35 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.78 (q, 1H, J = 6.8 Hz) 1.63 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ），５．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．2-Methyl-2- (4-{(1E) -3- [5- (4-propylbenzoyl) -1H-pyrazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8) .3 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6 .55 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.32 (dt, 1H, J = 15.8, 6.5 Hz), 5.32 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2. 67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.68 (tq, 2H, J = 7.4, 7.3 Hz), 1.58 (s, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸（２１．２ｍｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶かして、２．１ｍｇの１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ）を加えて、室温で常圧水素下、３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１６．８ｍｇ，７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），４．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例２６と同様に、実施例２７から実施例３５の化合物を合成した。Synthesis of (2S) -2- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] propyl} phenoxy) propanoic acid

(2S) -2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] prop-1-enyl} phenoxy) propanoic acid (21.2 mg, 48.1 mmol) was dissolved in 4 ml of methanol, 2.1 mg of 10% palladium-carbon (50% wet) was added, and the mixture was stirred at room temperature under atmospheric pressure for 3 hours. After filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (16.8 mg, 79%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.16 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7 .1, 7.6 Hz), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.3, 8.2 Hz), 4.75 (q, 1H, J = 6) .8 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.23 (tt, 2H) , J = 7.5, 7.5 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
In the same manner as in Example 26, the compounds of Example 27 to Example 35 were synthesized.

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．(2S) -2- (3- {3- [2- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1) .0Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7. 6 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.1 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.71 (q, 1 H, J = 6.8 Hz) ), 4.36 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.54 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.16 (tt, 2H, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.91 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.58 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 6H, J = .6Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．2- (3- {3- [2- (4-Isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.22 (s, 1H), 7. 18 (dd, 1H, J = 7.1, 7.6 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.54 (d , 2H, J = 7.2 Hz), 2.18 (tt, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.91 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1. 58 (s, 6H), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ），１．８５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．(2S) -2- [3- (4- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 0) .9 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.6, 7.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7. 6 Hz), 6.70 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.72 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.44 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.88 (tt, 2H, J = 7.4, 7.5 Hz), 1.85 (tt, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.59 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ），１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．(2S) -2- [3- (3- {4-Methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7 .8, 7.9 Hz), 6.90 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.79 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.40 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 7.5 Hz) 2.27 (s, 3H), 2.18 (tt, 2H, J = 7.4, 7.5 Hz), 1.63 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- [4- (3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 0) .8 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4 .48 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.19 (tt, 2H, J = 7.3, 7.5 Hz), 1. 56 (s, 6H).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- [4- (3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-benzimidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8) .1 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.63 (t, 2H, J = 7.5 Hz) ), 2.73 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.25 (tt, 2H, J = 7.5, 7.6 Hz), 1.56 (s, 6H).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．０Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- (4- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] propyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7 .1, 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.55 (t, 2H, J = 7.5 Hz) ), 2.67 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.21 (tt, 2H, J = 7.5, 7.6 Hz), 1.50 (s) , 6H).

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．５Ｈｚ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
参考例６
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノンの合成
参考例６−１
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成

４´−メトキシフェナシルブロミド（２．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４５．０ｇ，１．００ｍｏｌ）に溶かして、１７０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、２００ｍｌのヘキサン−酢酸エチル（５：１）を加えた。懸濁液のまま５０℃で２時間攪拌した後、さらに室温で５時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た（１．５２ｇ，８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
参考例６−２
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成

４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（１．０１ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を順次加えて、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで３回共沸することによって、表題化合物を得た（１．６０ｇ，９７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ）．
参考例６−３
２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成

４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．６０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍのヘキサン溶液，４．７ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１．１２ｇ，４８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
参考例６−４
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノンの合成

２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．１２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノールに懸濁させ、１００ｍｌの４Ｎ希塩酸を加えて、７０℃で３時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨをおよそ４にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た（８３２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
参考例６と同様にして、参考例７から参考例１０までの化合物を合成した。
参考例７
（３−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
参考例８
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．５９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋１）
参考例９
（３−メトキシフェニル）［４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋１）
参考例１０
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．４５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋１）
参考例１１
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成

（３−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン（２７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２６．４ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（３０９ｍｇ，９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．０Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．１Ｈｚ）．
参考例１１と同様にして、参考例１２、１３の化合物を合成した。
参考例１２
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．８２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋１）
参考例１３
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋１）
参考例１４
２−［３−（４−ブロモブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例１４−１
２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ｍ−ヨードフェノール（２２．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソブチル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２．６４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を順次加えていった。反応溶液は８０℃で２７時間攪拌した後、室温まで冷却して水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１３．４ｇ，３７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
参考例１４−１と同様にして、参考例１４−２を合成した。
参考例１４−２
２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例１４−３
２−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を１８０ｍｌのＤＭＦに溶かして、３−ブテン−１−オール（３．５７ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５５８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４．１７ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１１．３ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を順次加えていった。室温で１３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層はチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で脱水して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒は減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮残渣は、５０ｍｌのメタノールに溶かして、２４０ｍｇの１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）を加えて、常圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（２．３０ｇ，３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，６．５Ｈｚ），１．５９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１４−４
２−［３−（４−ブロモブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かして、０℃撹拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５７ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を加えていった。反応溶液は、室温で２時間撹拌して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２．０３ｇ，７４．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，６，７Ｈｚ），１．７４（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．５Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５
２−［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例１５−１
２−メチル−２−｛３−［（１Ｅ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦに溶かして、アクロレイン（純度９０％，８８４ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．１７ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（５．８８ｍｇ，２５．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で５時間撹拌した。反応溶液は、室温へ冷却した後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶媒は減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物を得た（３．５３ｇ，９４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１５．９Ｈｚ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５−２
２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

２−メチル−２−｛３−［（１Ｅ）−３−オキソプロプ−１−エン−イル］フェノキシ｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールに溶かして、０℃で撹拌した。その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８３６ｍｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を少しずつ加えていき、酢酸エチルで抽出した。水洗して、飽和食塩水で脱水した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を１５０ｍｌのエタノールに溶かして、３００ｍｇの１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応溶液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（３．０８ｇ，９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．４Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５−３
２−［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶かして、０℃で撹拌した。その溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２６ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１８ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えていった。反応溶液は、室温で２時間撹拌して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（９０３ｍｇ，７４．３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
参考例１６
２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

４−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（４．７２ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソブチル酸ｔ−ブチル（６．１０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液は、室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６．４８ｇ，７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
参考例１７
２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例１７−１
２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

レソルシノール（１１．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソブチル酸ｔ−ブチル（２２．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で７時間攪拌した。反応溶液は、室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３．６０ｇ，１４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．３Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１７−２
２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２２２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、１，３−ジヨードプロパン（３．１７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液は、室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２５３ｍｇ，５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，６．７Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、０℃で攪拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（２４．２ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を順次加えていった。２時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（２５．３ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
参考例１８と同様にして、参考例１９、２０の化合物を合成した。
参考例１９
Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．１．８３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋１）
参考例２０
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．１．９１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋１）2-Methyl-2- (4- {4- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] butyl} phenoxy) propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46-7.34 (m, 2H ), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.78 (D, 2H, J = 8.1 Hz), 4.56 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.43 (s, 3H) 1.93 (tt, 2H, J = 7.1, 7.2 Hz), 1.67 (tt, 2H, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.48 (s, 6H).
Reference Example 6
Synthesis Reference Example 6-1 of (3-methoxyphenyl) [4- (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] methanone
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -1H-imidazole

4′-methoxyphenacyl bromide (2.29 g, 10.0 mmol) was dissolved in formamide (45.0 g, 1.00 mol) and stirred at 170 ° C. for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and 200 ml of hexane-ethyl acetate (5: 1) was added. The suspension was stirred at 50 ° C. for 2 hours, and further stirred at room temperature for 5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (1.52 g, 87%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.05 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7. 23 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.81 (s, 3H).
Reference Example 6-2
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide

4- (4-Methoxyphenyl) -1H-imidazole (1.02 g, 5.86 mmol) was dissolved in 100 ml of acetonitrile, and potassium carbonate (1.21 g, 8.78 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (1.01 g) were dissolved. , 7.03 mmol) was added sequentially, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 7 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by distilling off the solvent under reduced pressure and azeotroping the resulting residue with toluene three times (1.60 g, 97%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 1) .2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.90 (s, 6H).
Reference Example 6-3
Synthesis of 2- (3-methoxybenzoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide

4- (4-Methoxyphenyl) -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide (1.60 g, 5.69 mmol) was dissolved in 50 ml of THF and stirred at -78 ° C. N-Butyllithium (1.58 M hexane solution, 4.7 ml, 7.4 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Subsequently, a solution of N, 3-dimethoxy-N-methylbenzamide in THF (5 ml) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. To the reaction solution was added 2N aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.12 g, 48%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7. 69 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (s, 6H).
Reference Example 6-4
Synthesis of (3-methoxyphenyl) [4- (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] methanone

2- (3-methoxybenzoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide (1.12 g, 2.70 mmol) was suspended in 100 ml of ethanol, 100 ml of 4N dilute hydrochloric acid was added and stirred at 70 ° C. for 3 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to bring the pH of the solution to about 4, and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and washed with water to give the title compound (832 mg, quant.).
¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2H) , J = 8.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
In the same manner as in Reference Example 6, the compounds of Reference Example 7 to Reference Example 10 were synthesized.
Reference Example 7
(3-Methoxyphenyl) (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methanone

LC-MS R.D. T.A. 2.37 min. , M / z 279 (M + 1)
Reference Example 8
(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone

LC-MS R.D. T.A. 2.59 min. , M / z 317 (M + 1)
Reference Example 9
(3-Methoxyphenyl) [4- (2-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] methanone

LC-MS R.D. T.A. 2.42 min. , M / z 309 (M + 1)
Reference Example 10
(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl) [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methanone

LC-MS R.D. T.A. 2.45 min. , M / z 318 (M + 1)
Reference Example 11
Synthesis of (1-but-3-en-1-yl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) (3-methoxyphenyl) methanone

(3-Methoxyphenyl) (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methanone (278 mg, 1.00 mmol) was dissolved in 3 ml of DMF to obtain potassium carbonate (207 mg, 1.50 mmol), 18-crown-6. (26.4 mg, 0.100 mmol) and 4-bromo-1-butene (162 mg, 1.20 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the obtained residue was azeotroped with toluene to obtain the title compound (309 mg, 93%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7. 44 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz), 7.40 (dd, 2H, J = 7.4, 8.0 Hz), 7.29 (t , 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.12-5.07 (m, 2H) 4.55 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H, J = 7.0, 7.1 Hz).
In the same manner as in Reference Example 11, the compounds of Reference Examples 12 and 13 were synthesized.
Reference Example 12
(1-But-3-en-1-yl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone

LC-MS R.D. T.A. 2.82 min. , M / z 371 (M + 1)
Reference Example 13
(1-But-3-en-1-yl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methanone

LC-MS R.D. T.A. 2.67 min. , M / z 372 (M + 1)
Reference Example 14
Synthesis Reference Example 14-1 of tert-butyl 2- [3- (4-bromobutyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
Synthesis of tert-butyl 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate

m-iodophenol (22.0 g, 100 mmol) was dissolved in 200 ml of DMF, potassium carbonate (20.7 g, 150 mmol), tert-butyl 2-bromoisobutyrate (26.8 g, 120 mmol), 18-crown-6. (2.64 g, 10.0 mmol) was added sequentially. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 27 hours, cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (13.4 g, 37%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 7.8, 8.3 Hz) ), 6.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 1.56 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
Reference Example 14-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 14-1.
Reference Example 14-2
2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoic acid ethyl ester

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 7.8, 8.3 Hz) ), 6.79 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.59 (s, 6H), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 14-3
Tert-Butyl 2- [3- (4-hydroxybutyl) phenoxy] -2-methylpropanoate

2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoic acid tert-butyl (9.00 g, 24.8 mmol) was dissolved in 180 ml of DMF to give 3-buten-1-ol (3.57 g, 49.6 mmol). , Palladium acetate (558 mg, 2.48 mmol), sodium hydrogen carbonate (4.17 g, 49.5 mmol), and triethylbenzylammonium chloride (11.3 g, 49.5 mmol) were sequentially added. After stirring at room temperature for 13 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution, dehydrated with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained concentrated residue was dissolved in 50 ml of methanol, 240 mg of 10% palladium-carbon (50% water-containing product) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a normal pressure hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.30 g, 32%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.12 (dd, 1H, J = 7.6, 8.1 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.70 (d, 1H , J = 1.8 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.66 (tt, 2H, J = 6.4, 6.5 Hz), 1.59 (tt, 2H, J = 6.4, 7.2 Hz), 1.56 (s , 6H), 1.44 (s, 9H).
Reference Example 14-4
Tert-Butyl 2- [3- (4-bromobutyl) phenoxy] -2-methylpropanoate

Dissolve tert-butyl 2- [3- (4-hydroxybutyl) phenoxy] -2-methylpropanoate (2.26 g, 7.33 mmol) in 100 ml of dichloromethane and stir at 0 ° C. while stirring at 0 ° C. 1.57 g, 8.80 mmol) and triphenylphosphine (1.96 g, 7.48 mmol) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.03 g, 74.6%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.13 (dd, 1H, J = 7.7, 8.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.69 (s, 1H ), 6.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.89 (Tt, 2H, J = 6.4, 6, 7 Hz), 1.74 (tt, 2H, J = 6.4, 7.5 Hz), 1.55 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
Reference Example 15
Synthesis Reference Example 15-1 of tert-butyl 2- [3- (3-bromopropyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
Synthesis of tert-butyl 2-methyl-2- {3-[(1E) -3-oxoprop-1-en-1-yl] phenoxy} propanoate

Tert-butyl 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate (4.69 g, 12.9 mmol) was dissolved in 30 ml of DMF, and acrolein (purity 90%, 884 mg, 14.2 mmol), palladium acetate ( 290 mg, 1.29 mmol), sodium hydrogen carbonate (2.17 g, 25.8 mmol), and triethylbenzylammonium chloride (5.88 mg, 25.8 mmol) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added to terminate the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium thiosulfate solution, and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (3.53 g, 94%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 9.69 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7 .7, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.66 (Dd, 1H, J = 7.7, 15.9 Hz), 1.59 (s, 6H), 1.43 (s, 9H).
Reference Example 15-2
Synthesis of tert-butyl 2- [3- (3-hydroxypropyl) phenoxy] -2-methylpropanoate

2-Methyl-2- {3-[(1E) -3-oxoprop-1-en-yl] phenoxy} tert-butyl propanoate (3.21 g, 11.1 mmol) was dissolved in 200 ml of methanol and dissolved at 0 ° C. Stir with. Sodium borohydride (836 mg, 22.1 mmol) was added little by little to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. To the reaction solution, 2N aqueous ammonium chloride solution was added little by little, and the mixture was extracted with ethyl acetate. It was washed with water and dehydrated with saturated brine. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in 150 ml of ethanol, 300 mg of 10% palladium-carbon (50% water-containing product) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a normal pressure hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (3.08 g, 99%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.13 (dd, 1H, J = 7.5, 7.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.72 (s, 1H ), 6.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.87 (Tt, 2H, J = 6.4, 7.4 Hz), 1.56 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
Reference Example 15-3
Synthesis of tert-butyl 2- [3- (3-bromopropyl) phenoxy] -2-methylpropanoate

Tert-butyl 2- [3- (3-hydroxypropyl) phenoxy] -2-methylpropanoate (1.00 g, 3.40 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane and stirred at 0 ° C. N-bromosuccinimide (726 mg, 4.08 mmol) and triphenylphosphine (918 mg, 3.50 mmol) were added to the solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (903 mg, 74.3%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6. 58 (dd, 1H, J = 3.0, 8.7 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.15 (Tt, 2H, J = 6.6, 7.3 Hz), 1.55 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
Reference Example 16
Synthesis of tert-butyl 2- (4-iodophenoxy) -2-methylpropanoate

4-Iodophenol (5.00 g, 22.8 mmol) was dissolved in 100 ml of DMF, potassium carbonate (4.72 g, 34.2 mmol), t-butyl 2-bromoisobutyrate (6.10 g, 27.3 mmol). And stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (6.48 g, 79%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.51 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.55 (s, 6H), 1. 43 (s, 9H).
Reference Example 17
Synthesis Reference Example 17-1 of tert-butyl 2- [3- (3-iodopropoxy) phenoxy] -2-methylpropanoate
Synthesis of tert-butyl 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoate

Resorcinol (11.0 g, 100 mmol) was dissolved in 200 ml of DMF, potassium carbonate (20.7 g, 150 mmol) and t-butyl 2-bromoisobutyrate (22.3 g, 100 mmol) were added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 7 hours. Stir. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (3.60 g, 14%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.06 (dd, 1H, J = 8.1, 8.3 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.42 (d, 1H , J = 8.3 Hz), 6.38 (s, 1H), 4.91 (brs, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
Reference Example 17-2
Synthesis of tert-butyl 2- [3- (3-iodopropoxy) phenoxy] -2-methylpropanoate

Tert-butyl 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoate (270 mg, 1.07 mmol) was dissolved in 10 ml of DMF, and potassium carbonate (222 mg, 1.60 mmol), 1,3-diiodopropane ( 3.17 g, 10.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (253 mg, 56%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.10 (dd, 1H, J = 7.6, 8.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.44 (s, 1H ), 6.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.25 (Tt, 2H, J = 5.8, 6.7 Hz), 1.57 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
Reference Example 18
Synthesis of N-methoxy-N-methyl-4- (trifluoromethyl) benzamide

4- (Trifluoromethyl) benzoic acid (20.0 g, 105 mmol) was dissolved in 200 ml of DMF and stirred at 0 ° C. while stirring, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (12.3 g, 126 mmol), WSCI hydrochloric acid. Salt (24.2 g, 126 mmol), HOBt (17.1 g, 126 mmol), and triethylamine (11.9 g, 117 mmol) were sequentially added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The solvent was removed under reduced pressure and azeotroped with toluene to give the title compound (25.3 g, quant.).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 3.53 (s, 3H), 3. 38 (s, 3H).
In the same manner as in Reference Example 18, the compounds of Reference Examples 19 and 20 were synthesized.
Reference Example 19
N, 3-dimethoxy-N-methylbenzamide

LC-MS R.D. T.A. 1.83 min. , M / z 196 (M + 1)
Reference Example 20
N-methoxy-N-methyl-6- (trifluoromethyl) nicotinamide

LC-MS R.D. T.A. 1.91 min. , M / z 235 (M + 1)

２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０．７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３１．６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮残渣を５ｍｌのクロロホルムに溶かして、２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（４６．３ｍｇ，８４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，８．３Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，６．７Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３５と同様にして、実施例３６から実施例４２までの化合物を合成した。Synthesis of 2-methyl-2- [3- (3- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} propoxy) phenoxy] propanoic acid

2- [3- (3-iodopropoxy) phenoxy] -2-methylpropanoic acid tert-butyl (42.0 mg, 0.100 mmol) was dissolved in 2 ml of DMF to obtain potassium carbonate (20.7 mg, 0.150 mmol). , (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (31.6 mg, 0.100 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained concentrated residue was dissolved in 5 ml of chloroform, 2.5 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and azeotroped with toluene to give the title compound (46.3 mg, 84%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7) .0Hz), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H, J = 7.0, 7.3Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.16 (Dd, 1H, J = 8.2, 8.3 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.49 ( s, 1H), 4.71 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.39 (tt, 2H, J = 5.6, 6) .7 Hz), 1.57 (s, 6H).
In the same manner as in Example 35, the compounds of Example 36 to Example 42 were synthesized.

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋１）2- (3- {3- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] propoxy} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.64 min. , M / z 515 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋１）2- (3- {3- [2- (3-methoxybenzoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-1-yl] propoxy} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.61 min. , M / z 545 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋１）2- (3- {3- [2- (3-methoxybenzoyl) -4- (2-methoxyphenyl) -1H-imidazol-1-yl] propoxy} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.64 min. , M / z 545 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋１）2- (3- {3- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] propyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.63 min. , M / z 499 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．７８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１）2-Methyl-2- [3- (3- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.78 min. , M / z 537 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋１）2-Methyl-2- {3- [3- (4-phenyl-2-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} -1H-imidazol-1-yl) propyl] phenoxy} propane acid

LC-MS R.D. T.A. 2.68 min. , M / z 538 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．５５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）2- (3- {4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.55 min. , M / z 543 (M + 1)

（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（１１１ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル、酢酸パラジウム（６．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５０．４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１３７ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で８時間撹拌した。反応溶液は室温へ冷却した後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶媒は減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮残渣は、３ｍｌのエタノールに溶かして、３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液は、１Ｎ希塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で脱水して、得られた溶液を濃縮することで、表題化合物を得た（８４．８ｍｇ，５１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
実施例４３と同様にして、実施例４４から実施例４６までの化合物を合成した。2-Methyl-2- [3-((1E) -4- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} but-1-ene-1- Yl) phenoxy] propanoic acid synthesis

(1-But-3-en-1-yl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone (111 mg, 0.300 mmol) was dissolved in 3 ml of DMF. , Ethyl 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate, palladium acetate (6.7 mg, 0.030 mmol), sodium bicarbonate (50.4 mg, 0.600 mmol), triethylbenzylammonium chloride (137 mg, 0 .600 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added to terminate the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium thiosulfate solution, and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained concentrated residue was dissolved in 3 ml of ethanol, 3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized with 1N dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The title compound was obtained by concentrating the obtained solution after dehydrating with a saturated salt solution (84.8 mg, 51%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8) .1 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.40 (dd, 2 H, J = 7.1, 7.3 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.13 (Dd, 1H, J = 7.7, 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.15 (dt, 1 H, J = 15.8, 7.2 Hz), 4.64 (t, 2 H, J = 7) .0 Hz), 2.78 (dt, 2H, J = 7.2, 7.0 Hz), 1.54 (s, 6H).
In the same manner as in Example 43, the compounds of Example 44 to Example 46 were synthesized.

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋１）2-Methyl-2- {3-[(1E) -4- (4-phenyl-2-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} -1H-imidazol-1-yl) but -1-en-1-yl] phenoxy} propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.67 min. , M / z 550 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）2- (3-{(1E) -4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) -2-methyl Propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.65 min. , M / z 511 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋１）(2S) -2- (3-{(1E) -4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) Propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.65 min. , M / z 497 (M + 1)

２−メチル−２−［３−（（１Ｅ）−４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸（３６７ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのメタノールに溶かして、３６０ｍｇの５％ロジウム−炭素を加えた。反応溶液は、常圧水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。セライトを通して濾過をした後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２２９ｍｇ，６２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９１（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），１．７０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例４７と同様にして、実施例４８から実施例５３までの化合物を合成した。Synthesis of 2-methyl-2- [3- (4- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid

2-Methyl-2- [3-((1E) -4- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} but-1-ene-1- Yl) phenoxy] propanoic acid (367 mg, 0.669 mmol) was dissolved in 60 ml of methanol and 360 mg of 5% rhodium-carbon was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours under atmospheric hydrogen atmosphere. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (229 mg, 62%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8) .2 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (dd, 2 H, J = 7.4, 8.4 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.16 (Dd, 1H, J = 7.7, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.48 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.91 (tt, 2H, J = 7.3, 7) .3 Hz), 1.70 (tt, 2H, J = 7.3, 7.4 Hz), 1.57 (s, 6H).
In the same manner as in Example 47, the compounds of Example 48 to Example 53 were synthesized.

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋１）2- (3- {4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.68 min. , M / z 513 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．７３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋１）2-Methyl-2- {3- [4- (4-phenyl-2-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} -1H-imidazol-1-yl) butyl] phenoxy} propane acid

LC-MS R.D. T.A. 2.73 min. , M / z 552 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．７９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋１）2-Methyl-2- [4-((1E) -4- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} but-1-ene-1- Yl) phenoxy] propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.79 min. , M / z 549 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．８３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋１）2-Methyl-2- [4- (4- {4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.83 min. , M / z 551 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．６３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋１）(2S) -2- (3- {4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.63 min. , M / z 499 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ Ｒ．Ｔ．２．５７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋１）
参考例２１
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
参考例２１−１
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−メトキシフェニル）メタノンの合成

ベンズイミダゾール（３．５４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（１３．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。溶液中に、ｍ−アニスクロリド（１５．３ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して、室温で１時間撹拌した。さらに、反応温度を５０℃まで上げて２時間撹拌した。次に、反応溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｍｌ加えて、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た（４．６０ｇ，６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例２１−２
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成

１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−メトキシフェニル）メタノン（２．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（３９６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（２．０３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を順次加えていき、８０℃で４時間撹拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（３．０１ｇ，９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．１Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ）．
参考例２２
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
参考例２２−１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの合成

１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３７．７ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）に溶かして、１６０℃で５時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水１００ｍｌを加えて、ヘキサン５０ｍｌで水層を洗浄した。得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨをおよそ１０にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（１．６７ｇ，４８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
参考例２２−２
１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの合成

４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（９９２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（９９０ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間室温で撹拌した。反応液に、４−ブロモ−１−ブテン（１．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６２３ｍｇ，４４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．４Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
参考例２２−３
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成

１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（５３．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を１ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（９１．１ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、４−トルオイルクロリド（１３９ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を順次加えていき、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２９．４ｍｇ，３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１７．１，７．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１と同様に、実施例５４から実施例６３の化合物を合成した。2- (4- {4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS R.D. T.A. 2.57 min. , M / z 513 (M + 1)
Reference Example 21
Synthesis Reference Example 21-1 of (1-but-3-en-1-yl-1H-benzimidazol-2-yl) (3-methoxyphenyl) methanone
Synthesis of 1H-benzimidazol-2-yl (3-methoxyphenyl) methanone

Benzimidazole (3.54 g, 30.0 mmol) was dissolved in 10 ml of pyridine, triethylamine (13.3 g, 132 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. In the solution, m-anischloride (15.3 g, 90.0 mmol) was added dropwise over 30 minutes and stirred at room temperature for 1 hour. Further, the reaction temperature was raised to 50 ° C. and stirred for 2 hours. Next, 150 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 1N dilute hydrochloric acid and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After magnesium sulfate was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Furthermore, the title compound was obtained by recrystallization from ethyl acetate (4.60 g, 61%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.79 (brd, 2H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3H).
Reference Example 21-2
Synthesis of (1-but-3-en-1-yl-1H-benzimidazol-2-yl) (3-methoxyphenyl) methanone

1H-benzimidazol-2-yl (3-methoxyphenyl) methanone (2.52 g, 10.0 mmol) was dissolved in 20 ml of DMF, and potassium carbonate (2.07 g, 15.0 mmol), 18-crown-6- Ether (396 mg, 1.50 mmol) and 4-bromo-1-butene (2.03 g, 15.0 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Furthermore, the title compound was obtained by refine | purifying with silica gel column chromatography (3.01 g, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 ( dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.82 (ddt, 1H) , J = 5.1, 15.2, 7.1 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.67 ( t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz).
Reference Example 22
Synthesis Reference Example 22-1 for (1-but-3-en-1-yl-4-tert-butyl-1H-imidazol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
Synthesis of 4-tert-butyl-1H-imidazole

1-Bromo-3,3-dimethyl-2-butanone (5.00 g, 27.9 mmol) was dissolved in formamide (37.7 g, 83.7 mmol) and stirred at 160 ° C. for 5 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, 100 ml of water was added, and the aqueous layer was washed with 50 ml of hexane. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained aqueous layer to adjust the pH of the solution to about 10, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.67 g, 48%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.56 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 1.31 (s, 9H).
Reference Example 22-2
Synthesis of 1-but-3-en-1-yl-4-tert-butyl-1H-imidazole

4-tert-butyl-1H-imidazole (992 mg, 8.00 mmol) was dissolved in 10 ml of DMF, t-butoxypotassium (990 mg, 8.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 4-Bromo-1-butene (1.62 g, 12.0 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (623 mg, 44%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.74 (ddt, 1H, J = 5.1, 15.2, 7.4 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.51 (dt , 2H, J = 7.4, 7.2 Hz), 1.28 (s, 9H).
Reference Example 22-3
Synthesis of (1-but-3-en-1-yl-4-tert-butyl-1H-imidazol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone

1-But-3-en-1-yl-4-tert-butyl-1H-imidazole (53.5 mg, 0.300 mmol) was dissolved in 1 ml of pyridine and triethylamine (91.1 mg, 0.900 mmol), 4 -Toluoyl chloride (139 mg, 0.900 mmol) was sequentially added, followed by stirring at 60 ° C for 5 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, 5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 10 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1N dilute hydrochloric acid and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (29.4 mg, 33%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.86 (s, 1H), 5. 77 (ddt, 1H, J = 6.2, 17.1, 7.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 6.2 Hz) 4.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.59 (dt, 2H, J = 7.0, 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 54 to 63 were synthesized.

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）1- [3-((1E) -3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} prop-1-en-1-yl) phenoxy] cyclobutanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.36 min. , M / z 471 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．１１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋１）2-Methyl-2- [3-((1E) -4- {4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} but-1-ene-1- Yl) phenoxy] propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.11 min. , M / z 487 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．７６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）2-Methyl-2- [3-((1E) -4- {4-pentyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} but-1-ene-1- Yl) phenoxy] propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.76 min. , M / z 543 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．８６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）2- (3-{(1E) -4- [2- (4-trifluoromethylbenzoyl) -5-pentyl-1H-imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) -2 -Methylpropanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.86 min. , M / z 543 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．１１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）2- (3-{(1E) -4- [4-tert-butyl-2- (4-methylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) -2 -Methylpropanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.11 min. , M / z 475 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．５７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋１）2-Methyl-2- (3-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] but-1-ene-1- Il} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.57 min. , M / z 487 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．４３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋１）2-Methyl-2- (3-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.43 min. , M / z 469 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋１）(2R) -2- (3-{(1E) -4- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.32 min. , M / z 455 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋１）(2S) -2- (3-{(1E) -4- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.30 min. , M / z 455 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．８６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋１）
実施例２６と同様にして、実施例６４から実施例６９の化合物を合成した。2,2-Dimethyl-3- (3-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) propane acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.86 min. , M / z 483 (M + 1)
In the same manner as in Example 26, the compounds of Examples 64 to 69 were synthesized.

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）2-Methyl-2- [3- (4- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.38 min. , M / z 475 (M + 1)

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- [3- (4- {5-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7 .7, 8.1 Hz), 7.05 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.76 (m) , 4H), 1.57 (s, 6H).

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．４０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）2-Methyl-2- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] propyl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.40 min. , M / z 457 (M + 1)

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．2-Methyl-2- [3- (3- {2- [3- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-benzimidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.65 ( dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.81 (s, 1H) ), 6.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.20 (Tt, 2H, J = 7.4, 7.5 Hz), 1.53 (s, 6H).

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）Ｒ．Ｔ．４．８２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋１）2-Methyl-2- (3- {4- [2- (4-methylbenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method A) R.R. T.A. 4.82 min. , M / z 497 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）Ｒ．Ｔ．４．７４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋１）
実施例３５と同様にして、実施例７０の化合物を合成した。2-Methyl-2- (4- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] propyl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method A) R.R. T.A. 4.74 min. , M / z 483 (M + 1)
The compound of Example 70 was synthesized in the same manner as Example 35.

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．２６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋１）
実施例４３と同様にして、実施例７１から実施例７３の化合物を合成した。2- (3- {3- [2- (3-methoxybenzoyl) -1H-benzimidazol-1-yl] propoxy} phenoxy) -2-methylpropanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.26 min. , M / z 489 (M + 1)
In the same manner as in Example 43, the compounds of Example 71 to Example 73 were synthesized.

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．７４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋１）2-methyl-2- (4-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) Propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 4.74 min. , M / z 495 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．５．０３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋１）3- (3-{(1E) -4- [2- (3-methoxybenzoyl) -4-phenyl-1H-imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) -2,2 -Dimethylpropanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 5.03 min. , M / z 525 (M + 1)

ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）Ｒ．Ｔ．３．７２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋１）2-Methyl-2- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-1-yl] prop-1-ene -1-yl} phenoxy) propanoic acid

LC-MS (Method B) R.M. T.A. 3.72 min. , M / z 459 (M + 1)

Evaluation of PPARα or γ agonist activity <Preparation of reporter plasmid>
Obtaining a gene fragment encoding a ligand binding region of human PPARα (including amino acid residues 167-468) or a gene fragment encoding the ligand binding region of human PPARγ (including amino acid residues 204-505), yeast GAL4 protein Was inserted into the multicloning site of the expression vector pM (Clontech) containing the DNA binding region, to obtain a vector plasmid expressing the fusion protein of the GAL4 protein DNA binding region and human PPARα or γ ligand binding region.
As a reporter plasmid, a pGL3-basic vector (Promega) containing a firefly luciferase gene, into which a GAL4 protein response element UAS and a rabbit β globin promoter were inserted, was used.
A plasmid pβgal control (Clontech) containing the lacZ gene was used for correction of transformation efficiency.
<Luciferase assay>
COS-1 cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide using phenol red-free Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) (Gibco) containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum (Gibco). COS-1 cells were seeded in 24-well plates at a density of 5 × 10 ⁴ cells / well and cultured overnight. The medium was replaced with 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum-free medium, and 5 ng of GAL4-PPARα or γ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid, and 350 ng of pβgal control were added with lipofectamine plus reagent (Gibco) per well. Used to transfect. After culturing for 4 hours, the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and the compound of the present invention was added to a final concentration of 1 μM or 10 μM. After culturing for 24 hours, the cells were lysed using a cell lysate attached to a luciferase assay system (Promega), and luciferase activity was measured with a luminometer using the attached luciferase measurement reagent. β-galactosidase activity was measured using a β-galactosidase enzyme measurement system (Promega), and the transformation efficiency was corrected.
The PPARα or γ agonist activity was expressed as a relative activity with a luciferase activity of a well added with a solvent (DMSO) as a control, taken as 1. PPARα agonist activity and PPARγ agonist activity (Table 7) at 10 μM were shown.

Evaluation of inhibitory effect of gluconeogenesis using primary cultured hepatocytes <Material>
Rat: Wistar rat (male, 7 weeks old, SPF standard) purchased from Charles River Japan and used after 1 week of quarantine. It used for experiment, after fasting overnight from the day before hepatocyte preparation.
Pre-reflux: NaCl 8 g / L, KCl 0.4 g / L, NaH ₂ PO ₄ .2H ₂ O 0.078 g / L, Na ₂ HPO ₄ .12H ₂ O 0.151 g / L, HEPES 2.38 g / L Phenol red 0.006 g / L, EGTA 0.19 g / L, NaHCO ₃ 0.35 g / L, Glucose 0.9 g / L (pH 7.2) were used after 0.22 μm filter filtration.
Collagenase solution: NaCl 8 g / L, KCl 0.4 g / L, NaH ₂ PO ₄ · 2H ₂ O 0.078 g / L, Na ₂ HPO ₄ · 12H ₂ O 0.151 g / L, CaCl ₂ 0.56 g / L , HEPES 2.38 g / L, Phenol red 0.006 g / L, Collagenase 0.5 g / L, Trypsin Inhibitor 0.05 g / L, NaHCO ₃ 0.35 g / L (pH 7.5) was 0.22 μm filtered. Used.
William's E medium (WE medium): Liquid medium (500 ml bottle) was purchased from Gibco and used with 10% FBS and 2 mM glutamine added.
Krebs-Henseleit Solution (KHS): NaCl 6.92 g / L, KCl 0.354 g / L, CaCl ₂ 0.258 g / L, KH ₂ PO ₄ 0.162 g / L, MgSO ₄ .7H ₂ O 0.292 g / L, NaHCO ₃ 2.1 g / L (pH 7.5) was used after being filtered through a 0.22 μm filter.
<Preparation of primary cultured hepatocytes>
Rats fasted overnight are subjected to Nembutal anesthesia and laparotomized. After placing a cannula in the portal vein, an abdominal vein was opened and perfusion was started. After perfusion for 3 to 5 minutes with the pre-reflux solution, perfusion with collagenase was performed for 6 to 10 minutes. The liver was excised, minced with a scalpel, and suspended in WE medium. The suspension was filtered with a cell strainer, and the filtrate was centrifuged at 600 rpm × 1 minute. The supernatant was removed, suspended in KHS and centrifuged again. The same operation was repeated again, and the obtained hepatocytes were diluted to 6 × 10 ⁵ cells / ml with KHS, and seeded at 0.5 ml / well in a gelatin-coated 24-well plate.
<Measurement of liver gluconeogenesis inhibition action>
Drugs and substrates were added to the hepatocytes prepared above to make the total volume 1 ml / well, and the supernatant after 3 hours of culture at 37 ° C./5% CO ₂ was collected. Lactic acid / pyruvic acid (10 mM / 1 mM) was used as a substrate. The glucose concentration in the collected supernatant was measured by the mutarotase-GOD method, and the amount of hepatic gluconeogenesis was calculated. Metformin (10 mM) was used as a positive control, the gluconeogenesis inhibition rate was 100%, and the action of each drug was calculated as a relative value. The results are shown in Table 8.

The test substance described in the Examples was dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and was administered twice a day to a final dose of 30 mg / kg in male db / db mice aged 7 to 8 weeks. Oral gavage was administered weekly. On the last day, the blood collected from the tail vein was immediately subjected to deproteinization treatment by adding perchloric acid, and then the blood glucose level was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). The results are shown in Table 9.
The hypoglycemic effect was derived from the following formula.

  According to the present invention, it is possible to provide a heteroaryl derivative or a salt thereof, which is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, which improves insulin resistance and more safely controls blood glucose levels.

Claims (27)

Formula (1)

(Wherein ring Z is represented by formula (2):

(R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom, a C ₁ -C ₁₀ alkyl optionally substituted with a halogen atom, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a halogen atom. Or R ² and R ³ may be bonded to each other to form an optionally substituted ring,
Ar ¹ represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
Ar ² represents an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl,
W ¹ is an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkynylene, or -Y-W ^2-. (In the formula, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR, and W ² represents an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene, or a substituted group. Represents an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkynylene, and R represents a hydrogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl, or optionally substituted aryl C ₁ -C ₄ alkyl).
X ¹ is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or

Represents
Y ¹ is (1) C ₁ -C ₅ alkylene, (2) C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted with a halogen atom, C ₁ -C ₄ alkoxy optionally substituted with a halogen atom, substituted Optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryl C ₁ -C ₄ alkyloxy, formylamino, C ₂ -C ₆ alkanoylamino, substituted with C ₁ -C ₄ alkyl which may be oxy carbonyloxy, C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted by aryloxycarbonylamino, C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted carbamoyloxy, hydroxyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl oxy, C ₁ -C ₅ alkylene it substituted with any group selected from a halogen atom or a cyano, ▲ 3 ▼ C ₂ - ₅ alkenylene, ▲ 4 ▼ optionally substituted by a halogen atom _C 1 -C ₄ alkyl, optionally substituted with a halogen atom _C 1 -C ₄ alkoxy, _hydroxyl, C 1 -C ₄ alkylcarbonyloxy, halogen atom or _C 2 -C substituted by any group selected from cyano ₅ alkenylene, ▲ 5 ▼ _C 2 -C ₅ alkynylene, ▲ 6 ▼ halogen atom which may be substituted _C 1 -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy optionally substituted with a halogen atom, hydroxyl group, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyloxy, C ₂ -C ₅ alkynylene substituted with any group selected from a halogen atom or cyano, or ▲ 7 ▼ substituted C ₁ optionally -C ₄ alkyl with a halogen atom, optionally substituted with a halogen atom C ₁ C ₄ alkoxy, or optionally substituted by any group selected from oxo, represents C ₃ -C ₈ alkylene containing cyclic structure;
R ¹ represents a substituent selected from carboxyl, an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkylsulfonylcarbamoyl, an optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, or tetrazolyl. Or a salt thereof. Ring Z is formula (3)

The compound represented by Claim 1 or its salt. Ring Z is formula (4)

The compound represented by Claim 1 or its salt. Ring Z is formula (5)

The compound represented by Claim 1 or its salt. The compound represented by Claim 1 or a salt thereof, wherein Ring Z is phenylimidazole or benzimidazole. Or a salt thereof according to claim 1 to 5 X ¹ is an oxygen atom. Or a salt thereof according to claim 1 to 6 R ¹ is carboxyl. Y ¹ is (1) C ₁ -C ₅ alkylene or (2) C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted with a halogen atom, C ₁ -C ₄ alkoxy optionally substituted with a halogen atom, substituted which may be aryl, optionally substituted aryloxy, substituted optionally substituted aryl _C 1 -C ₄ alkyloxy, _formylamino, C 2 -C _{6 alkanoylamino,} with C 1 -C ₄ alkyl which may aryloxycarbonyloxy also be, C ₁ -C ₄ alkyl optionally butyloxycarbonylamino optionally substituted, C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted carbamoyloxy, hydroxyl, C ₁ -C ₄ alkyl A C ₁ -C ₅ alkylene substituted with any group selected from carbonyloxy, a halogen atom and cyano. The compound or its salt represented by 1-7. Or a salt thereof Y ¹ is _C 1 -C ₅ alkylene or _C 1 -C ₄ claims 1-7 alkyl is _C 1 -C ₅ alkylene substituted with,. Compound or a salt thereof W ¹ is represented by claims 1-9 is a good C ₁ -C ₅ alkylene optionally substituted. Compound or a salt thereof W ¹ is represented by claims 1-9 is a good C ₂ -C ₅ alkenylene optionally substituted. Wherein Ar ¹ is phenylene which may be substituted, the bonding position of Ar ¹ X ¹ ', A compound as claimed in any of claims 1-11 coupled position of W ¹ to a meta or para position, or a salt. Wherein Ar ¹ is phenylene which may be substituted, the bonding position of Ar ¹ X ¹ ', or a salt thereof according to any one of claims 1-11 binding position of W ¹ to a meta position. Wherein Ar ¹ is phenylene which may be substituted, the bonding position of Ar ¹ X ¹ ', or a salt thereof according to any one of claims 1-11 in the para-position to the bonding position of W ^1. 14. The compound according to claim 1, wherein W ¹ is trans C ₃ -C ₄ alkenylene, and the bonding position of Ar ¹ in X ¹ is a meta position with respect to the bonding position of W ¹ . Or its salt. The compound according to any one of claims 1-9, 11, and 14, wherein W ¹ is trans C ₃ -C ₄ alkenylene, and the bonding position of Ar ¹ in X ¹ is para to the bonding position of W ¹ . Or its salt. W ¹ is an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, and the bond position of Ar ¹ in X ¹ is a meta position with respect to the bond position of W ¹ . Or a salt thereof. The W ¹ is an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, and the bonding position of Ar ¹ of X ¹ is para to the bonding position of W ¹ . Or a salt thereof. 2-methyl-2- [4- (3- {2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-benzimidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid, (2S) -2- [3 -(3- {4-Methyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} propyl) phenoxy] propanoic acid, 2-methyl-2- [3- (4- { 4-phenyl-2- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -1H-imidazol-1-yl} butyl) phenoxy] propanoic acid, 2- (3- {4- [2- (3-methoxybenzoyl)- 4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenoxy) -2-methylpropanoic acid, 2-methyl-2- (3-{(1E) -4- [2- (4-methylbenzoyl) -1H -Ben Imidazol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenoxy) propanoic acid or 2-methyl-2- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-benzimidazole-1 The compound or a salt thereof according to claim 1, which is -yl] propyl} phenoxy) propanoic acid. A prodrug of the compound of claims 1-19. A medicament comprising the compound according to claim 1 and a prodrug thereof. A PPARα agonist, PPARγ agonist or PPARα / γ agonist comprising the compound according to claim 1 and a prodrug thereof as an active ingredient. A PPARγ partial agonist, antagonist or PPARα / γ activation modulator (modulator) comprising the compound according to claim 1 and a prodrug thereof as an active ingredient. A hepatic gluconeogenesis inhibitor comprising the compound according to claim 1 and a prodrug thereof as an active ingredient. The therapeutic agent for diabetes which uses the compound of Claims 1-19, and its prodrug as an active ingredient. A method for treating diabetes comprising the compound according to claim 1 and a prodrug thereof as an active ingredient. Use for adjusting the therapeutic agent of diabetes which uses the compound of Claims 1-19, and its prodrug as an active ingredient.