JPWO2003091211A1 - Novel heteroaryl compounds - Google Patents

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克紀 丸田
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清高 岩井
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貫太郎 後田
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Abstract

次の構造を有する糖尿病治療剤ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善する糖尿病予防または治療剤を提供する。Provided is a diabetes preventive or therapeutic agent for improving insulin resistance, having a PPARα activating action, a PPARγ activating action, a PPARα / γ activating action or a PPARα / γ activation regulating action having the following structure: .

Description

技術分野
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。
背景技術
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている（Ｂｉｏ Ｃｌｉｎｉｃａ、Ｖｏｌ．１６、１２６０、２００１）。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている（日本臨床、Ｖｏｌ．５９、２２２８、２００１）。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２７５、１６６３８、２０００）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３、５２７、２０００）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール化合物がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γを活性化、あるいはＰＰＡＲα／γ活性化を調節し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、新規なヘテロアリール化合物およびその塩等に関する。
すなわち、本発明は、
（１）式（１）

Figure 2003091211
（式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２は、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２を表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）、式（２）
Figure 2003091211
または、式（３）
Figure 2003091211
（式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２は０から３の整数をｌ１、ｌ２は１から３の整数を表す。）を表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１は、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｏ−または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表し、
Ｒ１は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、もしくはシアノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表すか、
あるいは式（４）または式（５）
Figure 2003091211
（式中、Ｒ３０はカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｙ３は単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基Ｒ７は水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、ｍ３、ｎ３は１から４の整数、ｏ３は０から２の整数を表す。）を表し、
また、Ｒ１−Ｘ１部分は、式（６）
Figure 2003091211
（式中、Ｘ２は、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＣＯ−、単結合を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す）を表し、Ｘ３は、単結合、あるいは置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表し、Ｒ２０は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｒ２１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはオキソを表し、ｍ４、ｎ４は１から４の整数を表し、Ｙ３は前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいアラルキルを表し、
Ｒ６はアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいアラルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２）Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−または、−ＳＯ２−Ｏ−を表す、前記（１）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（３）Ｘ１が、−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表す、前記（１）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（４）環Ｚが、式（７）
Figure 2003091211
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい前記（１）−（３）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（５）環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である前記（１）−（３）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（６）Ｗ２が、−ＣＯＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）で表される前記（１）、（４）、（５）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（７）Ｗ２が、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである前記（１）−（６）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（８）式（１）において、
Ｗ２が、−ＣＯ−である上記（１）−（６）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（９）Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である上記（１）−（８）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１０）Ａｒ２が、ｐ−トルイルである上記（１）−（８）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１１）Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である上記（１）−（１０）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１２）Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｘ１がＷ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１３）Ａｒ１が、フッ素で置換されたフェニレン基である上記（１）−（１２）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１４）Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲ３ＳＯ２−、または−ＮＲ３ＣＯ−である上記（１）−（１３）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１５）Ｒ１が、カルボキシルを必須とするＣ１−Ｃ４アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい上記（１）−（１４）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１６）Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルのα位が４級炭素（同一または異なった、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル２つで置換されている、または当該２つの置換基が結合する４級炭素と一緒になって環を形成してもよい）である、Ｃ１−Ｃ４アルキルである上記（１）−（１４）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１７）環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２が、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２が、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２を表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ａｒ１が、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮ４Ｒ−、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｎ−）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ２−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、またはシアノより選択される置換基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよいアラルキルを表す。）である上記（１）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１８）環Ｚが、式（８）
Figure 2003091211
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい上記（１７）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１９）環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である上記（１７）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２０）式（９）
Figure 2003091211
（式中、Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲを表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ｗ２’は、単結合、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘ１’は、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、または−ＮＲＣＯ−Ｏ−を表し、
Ｒ１’は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２１）Ｗ２が、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである上記（１７）−（２０）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２２）Ｗ２が、−ＣＯ−である上記（１７）−（２０）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２３）Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である上記（１７）−（２２）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２４）Ａｒ２が、ｐ−トルイルである上記（１７）−（２２）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２５）Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である上記（１７）−（２４）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２６）Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式にＸ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（１７）−（２５）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２７）Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲＳＯ２−、または−ＮＲＣＯ−であり、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである上記（１７）−（２６）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２８）Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルである上記（１７）−（２７）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２９）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。
（３０）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防剤または治療剤。
（３１）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする血中脂質低下治療剤。
（３２）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性解除剤。
（３３）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
（３４）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、ＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。
発明を実施する最良の形態
本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール化合物の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
環Ｚにおけるピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、ベンゾイミダゾール環としては、ベンゾイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられる。
Ｗ２における、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンを有する、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、カルボニル、１−オキソ−エチレン、２−オキソ−エチレン、１−オキソ−２−メチルエチレン、２−オキソ−１−メチルエチレン、１−オキソ−トリメチレン、２−オキソ−トリメチレン、３−オキソ−トリメチレン等が挙げられ、より好ましくは、カルボニル、１−オキソ−エチレンが挙げられる。さらに好ましくは、カルボニルが挙げられる。
Ｗ２における、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニレンを有する、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−オキソ−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−オキソ−１−プロペニレン、シスまたはトランス−１−オキソ−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−オキソ−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−１−オキソ−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−オキソ−２−プロペニレンが挙げられる。
Ｗ２における、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニレンを有する、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−オキソ−２−プロピニレン等が挙げられる。
Ａｒ２における置換されてもよいアリールのアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ２における置換されてもよいヘテロアリールのヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Ｗ１における置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンのＣ１−Ｃ５アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ１における置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレンのＣ２−Ｃ５アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ１における置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンのＣ２−Ｃ５アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン等が挙げられ、より好ましくは、１−プロピニレンが挙げられる。
Ｗ１における式２、式３において、
Figure 2003091211
ｍ１、ｍ２，ｎ１，ｎ２は０から３の整数をｌ１，ｌ２は１から３の整数を表すが、好ましくは、式２においては、ｌ１＝１−３で、ｍ１＝１のときｎ１＝０、１、または２、ｍ１＝０のときｎ１＝１、２または３、
式３においては、ｌ２＝１−３で、ｍ２＝１のときｎ２＝０、１または２、ｍ２＝０のときｎ２＝１、２または３である場合が挙げられ、
より好ましくは式２においては、ｌ１＝１−２で、ｍ１＝１のときｎ１＝１または２、ｍ１＝０のときｎ１＝２または３、
式３においては、ｌ２＝１−２であり、ｍ２＝１のときｎ２＝１、ｍ２＝０のときｎ２＝２である場合が挙げられる。
Ｗ３における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンのＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ３における置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンのＣ２−Ｃ４アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ３における置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンのＣ２−Ｃ４アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニレンが挙げられ、具体的には１−プロピニレン、２−ブチニレン等が挙げられる。
Ａｒ１における置換されてもよいアリーレンのアリーレンとしては、例えばＣ６−Ｃ１０アリーレン基が挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ１における置換されてもよいヘテロアリーレンのヘテロアリーレン基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、チオフェン−ジイル、ピロール−ジイル、フラン−ジイル、インドール−ジイルが挙げられる。
Ｗ４における、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンを有する、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における置換されてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における置換されてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、より好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイルの置換されてもよいアルキルスルホニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイルの置換されてもよいアリールスルホニルとしては、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられ、より好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイルの置換されてもよいヘテロアリールスルホニルとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレンが挙げられる。具体的には、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ１−Ｃ４アルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ２−Ｃ４アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニル、シスまたはトランス−１−プロペニル、シスまたはトランス−２−プロペニル、シスまたはトランス−１−ブテニル、シスまたはトランス−２−ブテニル、シスまたはトランス−３−ブテニル、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニル、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニル、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ２−Ｃ４アルキニルのＣ２−Ｃ４アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、１−プロピニル、３−メチル−１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のＣ１−Ｃ４アルキルとしては、置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピルが挙げられる。
該アルキルが複数個ある場合、同一または異なってもよく、互いに結合して環を形成してもよい。
同一炭素上に２つの該アルキルが置換する場合、該アルキルの置換位置としては、より好ましくはカルボン酸のα位炭素に存在することが挙げられる。
Ｒ１における式（４），（５）において
Figure 2003091211
Ｙ３が窒素原子を表す場合、窒素上に置換基を有してもよく、この場合の置換基としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ベンジル等が挙げられる。
置換基Ｒ７としてのアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ等が挙げられ、より好ましくはメトキシ、エトキシが挙げられる。
置換基Ｒ７としてのアルキルアミノとしては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、２−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等が挙げられ、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルアミノ等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
Ｒ１における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のハロゲンで置換されてもよいアルコキシとしては、具体的には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における「さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のアミノ酸の側鎖としては、置換されてもよいアミノ酸の側鎖が挙げられ、具体的には、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、３−インドールメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル等が挙げられる。
またＲ１−Ｘ１部分が、例えば式（６）で示される場合、
Figure 2003091211
Ｘ３における、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えばメチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン等が挙げられる。Ｘ３としてより好ましくは、単結合、メチレン、エチレンを表し、さらに好ましくは単結合を表す。
Ｒ２０−Ｘ３の置換位置としては、より好ましくは−Ｎ（−Ｘ２−）−に隣接する炭素上あるいは２つ隣の炭素上が挙げられる。
Ｒ２１における、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルとしては、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等が挙げられる。
該アルキルは、１つあるいは複数個あってもよく、該アルキルが複数個ある場合、同一または異なってもよい。該アルキルが複数個ある場合、互いに結合して環を形成してもよい。さらには同一炭素上に２つの該アルキルが置換してもよく、同一炭素上に２つの該アルキルが置換した場合、互いに結合してスピロ環を形成してもよい。
該アルキルが複数個あり、互いに独立した炭素に置換したアルキルが環を形成した場合、あるいは２つの該アルキルが同一炭素上に置換し、互いに結合してスピロ環を形成する場合、の環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８における「アルキル」のアルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ７アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における「置換されてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ８における「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、より好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ８における「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、前記Ａｒ２における「置換されてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」として例示したヘテロアリールが挙げられる。
Ｒ６における「置換されてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、例えば式（１０）のように表される。
Figure 2003091211
式中、Ｗ５は置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレンを表し、Ａｒ３は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。
Ｗ５における「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」のＣ１−Ｃ５アルキレンとしては、前記Ｗ１における「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」として例示したＣ１−Ｃ５アルキレンが挙げられ、より好ましい例として、さらにメチレンが追加される。
Ｗ５における「置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン」のアルケニレンとしては、前記Ｗ１における「置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン」として例示したＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、より好ましい例として、さらにトランス−ビニレンが追加される。
Ａｒ３における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」としては、前記Ａｒ２における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」として例示したアリール、ヘテロアリールが挙げられる。
Ｒ８におけるハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｒ８における「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ等があげられる。
置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環、Ｗ２、Ｗ２’における置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキニレン、Ａｒ２における置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリール、Ｗ１における置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、Ｗ３における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン、Ａｒ１における置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレン、Ｗ４における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｒ１、Ｒ１’におけるさらに置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、さらに置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、またはさらに置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｒ１における置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｘ３における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｒ２１における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ８における置換されてもよいアルキル、Ｒ６、Ｒ８における置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリール、Ｗ５における置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、Ａｒ３における置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールの置換されてもよい置換基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における置換アラルキルの置換基、の「置換基」としては、
ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、アルカノイルオキシ、シアノ、アルカノイル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリールオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ基、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルが挙げられ、１つあるいは複数あってもよい。好ましくは１から２である。置換基が複数個である場合、同一または異なってもよい。
前記「置換基」のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメチル、１−メトキシ−２−エチル、モルホリノメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアルケニルとしては、例えばビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられ、より好ましくは、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアリールとしては、例えばフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｐ−フェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル等が挙げられ、より好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルオキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシが挙げられ、より好ましくは、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルカノイルが挙げられ、より好ましくは、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、１−メトキシ−２−エチルオキシ、１−モルホリノ−２−エチルオキシ、１−チオモルホリノ−２−エチルオキシ、１−ピペリジノ−２−エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ、１−モルホリノ−２−エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、より好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアリールオキシとしては、例えばフェノキシ、ｐ−フルオロフェノキシ、ｍ−フルオロフェノキシ、ｏ−フルオロフェノキシ、ｐ−メチルフェノキシ、ｍ−メチルフェノキシ、ｍ−メトキシフェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等のアリールオキシ、またはピリジルオキシ等のヘテロアリールオキシが挙げられ、より好ましくは、フェノキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルが挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、２−メチル−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、より好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル等、が挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノカルボニルが挙げられ、この環状アミノカルボニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されてもよいスルファモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノスルホニルが挙げられる。より好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、２−プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノスルホニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたスルファモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニル、ジブチルアミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル等が挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノスルホニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノスルホニルが挙げられ、この環状アミノスルホニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジノスルホニル等が挙げられる。より好ましくは、モルホリノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジノスルホニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルホニルとしては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、１−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニル、２−プロピルスルホニルが挙げられる。
前記「置換基」のアリールスルホニルとしては、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−フルオロベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、ｍ−クロロベンゼンスルホニル、ｏ−クロロベンゼンスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、ベンゼンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルホニルオキシとしては、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、１−プロピルスルホニルオキシ、２−プロピルスルホニルオキシ、１−ブチルスルホニルオキシ、２−ブチルスルホニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニルオキシ、２−プロピルスルホニルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、２−プロピルチオ、２−メチル−１−プロピルチオ、２−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、３−メチル−２−ブチルチオ、２−メチル−２−ブチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられ、より好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオが挙げられる。
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法（Ａ）、（Ｂ）もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容される塩が挙げられる。
本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２； ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ ｐａｒｔＩＩ，ｐａｒｔＩＩＩ，ｐａｒｔ４； インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ Ｉ，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８； ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０； イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５； トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６； インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ Ｉ，ＴＥＩＬ ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６； インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６； ベンゾイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ，５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座１４巻［ＩＶ］（丸善、１９７７発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
製造法（Ａ） Ｘ１＝−Ｙ２−Ｗ４−以外の場合の製造法
製造法（１）
Figure 2003091211
式（１）の化合物は、Ｘ１部分で結合を形成し、製造することができる。
具体的には、以下に示す製造法（１−１）、製造法（１−２）、製造法（１−３）、製造法（１−４）、製造法（１−５）、製造法（１−６）、製造法（１−７）、製造法（１−８）、製造法（１−９）に従い、行うことができる。
製造法（１−１）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｒ１０は前記Ｒ１の選択される基のうちカルボキシル、アルコキシカルボニルを除く基を表し、Ｒ１１は前記Ｒ１の選択される基を有しないＲ１部分を表す。Ｒ０は、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル等のアルキルを表す。Ｘ１は、前記Ｘ１の−ＳＯ２−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−を除く、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−を表し、Ｙ１１、Ｙ１２はＸ１を形成するための原料として必要な置換基を表す。例えば、Ｘ１が−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−を表す場合、Ｙ１１は−ＣＯＣｌ、−ＣＯ２Ｈ等を表し、Ｙ１２はＨＮＲ３ＳＯ２−を表す。もしくはＹ１１は−ＣＯＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＳＯ２−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＳＯ２−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＳＯ２−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＣＯ−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−を表す。Ｘ１が−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−を表す場合、Ｙ１１は−ＳＯ２ＮＨＲ３等を表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−を表す。もしくはＹ１１は−ＳＯ２Ｃｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３ＣＯ−を表す。Ｘ１が−ＳＯ２ＮＲ３−を表す場合、Ｙ１１は−ＳＯ２Ｃｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３−を表す。Ｘ１が−ＣＯＮＲ３−を表す場合、Ｙ１１は−ＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３−を表す。Ｘ１が−ＯＣＯＮＲ３−を表す場合、Ｙ１１は−ＯＨを表し、Ｙ１２はＯ＝Ｃ＝Ｎ−またはＣｌＣＯＮＲ３−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＯＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＯ＝Ｃ＝Ｎ−またはＣｌＣＯＮＲ４−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＮＲ３ＣＯＣｌまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表し、Ｙ１２はＨＮＲ４−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−Ｏ−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＮＲ３ＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＯ−を表す。Ｘ１が−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−を表す場合、Ｙ１１は−ＯＨを表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−Ｏ−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＯＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＯ−を表す。）
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、それぞれ化合物（１００）と化合物（１０４）、化合物（１００）と化合物（１０５）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
反応に影響を及ぼさない不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
本反応には、それぞれの反応に応じ、塩基、脱水縮合剤、反応助剤を加えることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキル金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
脱水縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド等が挙げられる。
反応助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒等が挙げられる。
化合物（１０３）は、化合物（１０１）を、通常の保護脱保護の技術を用い得られる。本反応は、例えば酸または塩基の存在下、常法に従って行う加水分解反応が挙げられる。
化合物（１０２）は、化合物（１０３）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌ．１−２（１９７０、１９７７、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｊ．Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，５８，２１３９（１９９３）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，３７４（１９７８）、Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，６８４（１９７３）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６，４５４５（１９９６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，７３９８（１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，９２８１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５１８（２００２）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、−ＣＯＣｌ、または−ＣＯ２Ｈ等と、アミン類、スルフォンアミド類との反応、−ＣＯＮＨＲとスルホニルハライド類との反応、−ＣＯ２Ｈから−ＣＮへの変換反応、−ＣＯ２Ｈからテトラゾール−５−イルへの変換反応、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル部分の構築法を表す。
製造法（１−２）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＳＯ２−を表す。Ｌ１は、同一または異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）
化合物（１０７）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，４１３３（１９９５），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，１８０５（１９９７），Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６，１４４１（１９９６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１７（１９８５）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち本反応は、化合物（１０７）を化合物（１０６）と化合物（１０８）から、もしくは化合物（１０９）と化合物（１１０）から製造する。
化合物（１０７）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０６）と化合物（１０８）を反応させ得られる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒等が挙げられる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６５（１９７４）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７（１９７５）
また、化合物（１０７）は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、化合物（１０９）と化合物（１１０）を反応させ得られる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約６０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０１）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１５巻（丸善、１９７７年発行）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３７５（２０００）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３００（２００１）、Ｊ．Ｐｒａｃｔ．Ｃｈｅｍ．，３４１，１８４（１９９９）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，６９，２９５５（１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，５７７３（１９９６）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７０，１１２１（１９９６）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，２９８３（１９９８）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，３１８１（１９９９）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ，ＳｅｃｔＢ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１０６９（１９９７）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５２３（１９９１）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，６４，３７５２（１９９１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３５（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２２４７（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２７２７（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，３２，１６９（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７０７４（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４，５３６９（１９９３）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち化合物（１０１）は、化合物（１０７）を酸化剤と反応させ得られる。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、モノ過フタル酸マグネシウム等の有機過酸、ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、オクソン、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムパールテネート）等が挙げられる。
化合物（１０３）は、化合物（１０１）を、通常の保護脱保護の技術を用い得られる。反応条件は、製造法（Ａ）製造法（１−１）化合物（１０１）から化合物（１０３）の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０９）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち本反応は、化合物（１１１）をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応に付し、化合物（１０９）を得る方法、または、遷移金属触媒存在下、化合物（１２３）とＡｒ１Ｉ２の炭素炭素結合形成反応を表す。
化合物（１０９）は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，４１３３（１９９５），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，１８０５（１９９７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５（１９９６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１７（１９９６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，６０１９（１９９９）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，８０２７（２０００）等記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造できる。
すなわち、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、Ａｒ１Ｉ２と化合物（１２３）を反応させ得られる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン類等、炭酸カリウム、炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒、白金触媒およびニッケル触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約６０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Ａｒ１Ｉ２の化合物（１２３）に対する量としては、０．１から１０倍モルの範囲から選択され、好ましくは１から５倍モルの範囲が挙げられる。
製造法（１−３）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−を表す。）
化合物（１１２）は、自体公知の方法、例えば日本化学会誌９巻１２０４−１２０８頁（１９９１年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５７０１（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１，６５６３（２０００）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１２８７（１９９０）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち化合物（１１２）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１１１）を二硫化炭素と反応後、ヨウ化メチルを作用させ得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から約３０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１１３）は、不活性溶媒中、化合物（１１９）と反応させ得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１１４）、化合物（１１５）は、ハロゲン化炭化水素溶媒中、ハロゲン化剤と反応させた後、不活性溶媒中で、それぞれ化合物（１１７）、化合物（１１８）と反応させ得られる。
ハロゲン化炭化水素溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素が挙げられる。
ハロゲン化剤との反応温度としては、約−６０℃から約８０℃の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から２５℃の範囲が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約８０℃の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
化合物（１１５）から化合物（１１６）、（１１４）への変換は、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本製造法においては、化合物（１１２）に対し、化合物（１１９）と、それぞれ化合物（１１７）、化合物（１１８）を反応させる順を定めたものではなく、必要に応じて反応順を変えることができる。
また、Ｘ１がグアニジン骨格である場合の製造法は上述の製造法に拘るものでなく、自体公知の方法、例えばＷＯ０１−０５７７４記載されている方法あるいはそれに準じた方法に変更し、製造してもよい。
製造法（１−４）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｙ１３は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ２−、−ＮＲ３−を表す。Ｐｇは、保護基を表す。）
化合物（１２２）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１２４）は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、化合物（１２２）と化合物（１２３）を反応させ得られる。反応条件は、製造法（Ａ）製造法（１−２）化合物（１２３）とＡｒＩ２から化合物（１０９）の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１２４）は必要に応じ接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」を製造することができる。
該反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座１５巻（丸善、１９７７年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法により行うことができ、すなわち、水素雰囲気下、不活性溶媒中、金属触媒存在下、行うことができる。
不活性溶媒としては、例えば、酢酸、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
金属触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、パラジウムブラック、パラジウム付硫酸バリウム、パラジウム付炭酸カルシウム、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ラネーニッケル、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム、ルテニウム炭素、ビス（トリフェニルホスフィン）ジカルボニルルテニウムジクロリド等が挙げられる。
水素雰囲気下での水素圧は、１〜１５０気圧の範囲から選択され、好ましくは１〜１０気圧の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の酸、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から約１５０℃の範囲から選択され、好ましくは約２０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２５）は、化合物（１２４）を、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。
化合物（１２５）は必要に応じ、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって、化合物（１００）に変換することができる。すなわち、該反応は、−ＣＯＣｌ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＮＲ３ＣＯＣｌ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＯＣＯＣｌ類を製造する反応を意味する。
製造法（１−５）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１３、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｐｇは、保護基を表す。）
化合物（１２６）、化合物（１２８）は、自体公知の方法、例えば製造法（Ａ）製造法（１−４）、製造法（Ａ）製造法（１−２）記載の方法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
化合物（１２７）は、化合物（１３７）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法と、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。
製造法（１−６）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１３、Ｌ１、環Ｚ，Ｙ１は、前記と同じ意味を有し、Ｐｇ、Ｐｇ１は、保護基を表す。）
化合物（１５５）、化合物（１２９）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができ、保護基の導入は、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。
化合物（１５５）から化合物（１２４）への変換は、自体公知の方法、例えば製造法（Ａ）（１−２）、（１−５）記載の製造法、あるいはそれに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。
化合物（１３４）は、自体公知の方法、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６１９（１９９７）、Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１８，６４３（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，９７４（１９９３）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３２３（１９９９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，３０３（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５，７６１（１９９５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，４０３９（２０００）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３，８１３（１９９２）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９，１３５７（１９９２）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１８９（１９９１）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４１，１２２６（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１０２８９（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３，３３５７（１９８２）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６８，２４７（１９９４）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７９９（１９９５）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６９，３３３９（１９９６）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ＴｒａｎｓＩ，３２８５（１９９８）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３１，９３（１９９４）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３３３，３４７（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１２５（１９９４）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２５，２５３（１９８８）、Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，９４（１９９９）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１−７）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ１、環Ｚ、前記と同じ意味を有し、Ｐｇは、保護基を表す。）
化合物（１３５）、化合物（１３６）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１２３）、化合物（１３７）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち本反応は、化合物（１２３）を化合物（１３４）と化合物（１３６）から、もしくは化合物（１３７）を化合物（１３４）と化合物（１３５）から製造する。
化合物（１２３）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１３４）と化合物（１３６）を反応させ得られる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、水素化カリウム等の水素化金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキル金属等が挙げられる。
類等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。反応助剤としては、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒等が挙げられる。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１３７）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１３４）と化合物（１３５）を反応させ得られる。上記化合物（１３４）と化合物（１３６）から化合物（１２３）の製造と同様、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１−８）
環Ｚがピロール、インドールを表す場合、化合物（１３４）は以下のように合成できる。
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ２、Ｌ１は、前記と同じ意味を有し、環Ｚはピロール、インドールを表し、Ｗ６はＷ２で定義されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し（但し、炭素１個分で形成されたカルボニル部分を除く）、Ｌ２は、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ等のアルキルアミノ、クロル基等のハロゲン基等の脱離基を表し、Ｐｇは保護基を表す）
化合物（１６４）は環Ｚを、不活性溶媒中、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応後、化合物（１６１）と反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、エチルマグネシウムブロミド等のアルキルマグネシウムハライドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは、約０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６３）は環Ｚを保護した化合物（１６０）を、不活性溶媒中、ルイス酸処理後、化合物（１６１）とフリーデルクラフツ反応によって得ることができる。化合物（１６０）は、環Ｚの１位の窒素原子に保護基をかけたもので、保護基としては、フェニルスルホニル、トルイルスルホニル等が挙げられる。１位にフェニルスルホニルで保護するには、例えば、ＮａＨ等の塩基存在下、フェニルスルホニルクロリド等を反応させることで実施できる。
フリーデルクラフツ反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，３２１４−３２１９（１９８３）等に従って実施することができる。具体的には、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の不活性溶媒中、通常、１０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることができる。
例えば、フェニルスルホニルで保護されたピロール環の場合は、ルイス酸の種類によって反応位置を制御することができる。例えば、ＡｌＣｌ３を用いれば、３位に反応させることができ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，３２１４−３２１９（１９８３））、ＢＦ３・ＯＥｔ２を用いれば、２位に反応させることができる。
また、化合物（１６３）は、不活性溶媒中、化合物（１６０）を塩基処理後、化合物（１６２）と反応させることによっても得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン等が挙げられる。
反応温度は、約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは、塩基処理の際には約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、化合物（１６２）との反応の際には、約−２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６３）を脱保護することにより、化合物（１６４）を得ることができる。例えばフェニルスルホニル、トルイルスルホニル等で保護した場合、加水分解することで脱保護することができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等と水の混合溶媒で、１０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応することができる。
また、Ｗ２が−ＳＯ２−を表す場合、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４８（１），１５５−１５９記載の方法、あるいはそれに順じた方法によって製造することができる。
製造法（１−９）
環Ｚがピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、インダゾールを表す場合、化合物（１３４）、化合物（１２４）は以下のように合成できる。
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ２、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ６は、前記と同じ意味を有し、環Ｚはピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、インダゾールを表し、Ｍはリチウム、マグネシウムブロミド等を表し、Ｐｇは保護基を表す）
化合物（１６３）は、不活性溶媒中、環Ｚを保護した化合物（１６０）を塩基処理後、化合物（１６２）と反応させることで合成することができる。化合物（１６０）は、環Ｚの１位の窒素原子を保護したもので、保護基としては、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。環Ｚ上の窒素原子の一つをジメチルスルファモイルで保護するには、例えば、トルエン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルスルファモイルクロリド等を反応させることで実施できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピル等のアルキルアミン類、ｎ−ブチルリチウム、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルリチウムアミド等が挙げられる。
反応温度は、塩基処理の際は、約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、化合物（１６２）との反応は、約−２０℃から溶媒の沸点付近が挙げられ、好ましくは約０℃から約５０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６３）を脱保護することにより、化合物（１６４）を得ることができる。例えばジメチルスルファモイル等で保護した場合、脱保護するには、例えば塩酸水等の酸性水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒系にて、加熱還流することで実施できる。
また環ＺとＡｒ２の間がカルボニルの場合、化合物（１６９）は以下のようにして合成できる。
化合物（１６７）は、化合物（１６０）を上記と同様に、不活性溶媒中塩基処理し、アリールアルデヒドと反応することで合成することができる。
また化合物（１６７）は、化合物（１６５）を不活性溶媒中、アリールリチウム塩、アリールマグネシウムブロミド等と反応することでも合成することができる。不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約８０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６８）は、化合物（１６７）を不活性溶媒中、酸化剤と反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸類、塩化オキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化等が挙げられる。反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６８）を脱保護することにより、化合物（１６９）を得ることができる。
製造法（１−９）において、環Ｚ上の窒素を保護するかわりに、まずＷ１に相当する部分を導入（窒素のアルキル化）し、反応を進めることもできる。その場合、Ｗ１に相当する部分を導入する工程は、製造法（１−７）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、Ｗ２が−ＳＯ２−を表す場合、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，１０（１４），１５４３−１５４５記載の方法、あるいはそれに順じた方法によって製造することができる。
製造法（２）
Figure 2003091211
式（１）の化合物は、Ａｒ１−Ｗ１間で結合を形成し、製造することができる。
具体的には、以下に示す製造法（２−１）、製造法（２−２）、製造法（２−３）、製造法（２−４）、製造法（２−５）に従い、行うことができる。
製造法（２−１）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を表す。）
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、それぞれ化合物（１２３）と化合物（１３９）、化合物（１２３）と化合物（１３８）から、自体公知の方法、例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１３（１９８１）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，３１４（１９８７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，２３２０（１９７２）、実験化学講座２５巻（丸善、１９９２年発行）、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ、１９９５年）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、それぞれ化合物（１２３）と化合物（１３９）、化合物（１２３）と化合物（１３８）を反応させ得られる。反応条件は、製造法（Ａ）製造法（１−２）化合物（１２３）とＡｒＩ２から化合物（１０９）の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、必要に応じ接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」を製造することができる。反応条件等は、製造法（Ａ）製造法（１−４）記載の化合物（１２４）の接触水素添加反応の条件と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造できる。
化合物（１０１）から化合物（１０３）、化合物（１０２）への変換については、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（２−２）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を表す。）
化合物（１２７）から化合物（１４６）、化合物（１４５）への変換は、例えば製造法（Ａ）製造法（１−７）、製造法（Ａ）製造法（１−４）、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法と同様、あるいはそれに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。
製造法（２−３）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｙ１１、Ｙ１２環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、前記Ｘ１の−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ＝ＮＲ−ＮＲ−を除く、−ＣＯＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ２−Ｏ−を表す。）
化合物（１３８）、化合物（１３９）は、それぞれ化合物（１４０）と化合物（１０４）、化合物（１４０）と化合物（１０５）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。反応条件等は、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の化合物（１０１）、化合物（１０２）の合成法と同様、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１３８）から化合物（１４１）、化合物（１３９）への変換については、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（２−４）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｌ１は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＳＯ２−を表す。）
化合物（１４８）は、自体公知の方法、例えば、製造法（Ａ）製造法（１−２）記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
製造法（２−５）
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｒ、Ｌ１は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−を表す。）
化合物（１５０）から化合物（１３９）の製造法は、自体公知の方法、例えば、製造法（Ａ）製造法（１−３）記載の製造法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ） Ｘ１＝−Ｙ２−Ｗ４−の場合の製造法
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｙ２、Ｒ１、環Ｚは、前記と同じ意味を表す）
化合物（１７０）は、例えば上図ａ、ｂ、ｃの各結合部位で結合を形成し、製造することができる。ｂ、ｃの各結合部位で結合を形成し製造する場合の製造法は、既に述べた製造法（Ａ）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。製造法（Ｂ）では、化合物（１７１）を下図のように定義し、その製造法について詳述する。
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｙ２、Ｒ１、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｑは図中の通りに定義される）
製造法（Ｂ−１）
記載の反応条件、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ−２）
Ｙ２が−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−を表す場合、対応する原料を用い、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の反応条件、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ−３）
Ｙ２が−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−を表す場合、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５０、１３４９（２００２）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。例えば、以下のような方法によって製造することができる。
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ｗ４、Ｒ０、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ’、Ｌ１、Ｑは、前記と同じ意味を表す）
化合物（１７６）、化合物（１７７）は、製造法（Ａ）製造法（２−２）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ−４）
Ｙ２が−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−を表す場合、例えば、以下のような方法によって製造することができる。
Figure 2003091211
（式中、Ａｒ１、Ｗ４、Ｒ０、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ６、Ｌ１、Ｑは、前記と同じ意味を有し、Ｗ４’は、Ｗ４で表される基において１炭素（−ＣＨ２−）分を除いた残りの部分（単結合を含む）を表し、Ｙ３は、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−を表し（左側が窒素と結合するボンドを表す）、Ｐｇは保護基を表す）
化合物（１７８）と化合物（１８０）から化合物（１８１）の製造、化合物（１７８）と化合物（１８５）から化合物（１８６）の製造は、例えば、還元的アミノ化反応によって製造することができる。還元的アミノ化反応の条件は例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９（１９９６）、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，６２，１２４０（１９９７）、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
反応に用いる不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
本反応には必要に応じて反応助剤を加えることができ、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
また化合物（１８１）は、化合物（１７９）と化合物（１８０）の反応によっても製造できる。製造の条件等は、製造法（Ａ）製造法（１−７）記載の、化合物（１３４）と化合物（１３６）から化合物（１２３）の製造法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
化合物（１８２）、化合物（１８３）、化合物（１９０）、化合物（１９１）への変換については、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、製造法（Ａ）製造法（１−７）記載の方法、あるいはそれらに準じた方法を組み合わせることによって製造することができる。
また、上図において、化合物（１８０）の替わりに化合物（１９２）、化合物（１８５）の替わりに化合物（１９３）、化合物（１０８）の替わりに化合物（１９４）を用いて同様、あるいはそれに準じて反応することにより、化合物（１８３）、化合物（１９１）をより短工程で製造することができる。
Figure 2003091211
本発明のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、１０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のヘテロアリール化合物またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明のヘテロアリール化合物またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロアリール化合物またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明によって得られる式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜表９に示した化合物を挙げることができる。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例
以下参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ＬＣ−ＭＳ分析条件
（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）
本体：ＺＱ２０００（ｗａｔｅｒｓ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ（２．１ｘ２０ｍｍ）（ｗａｔｅｒｓ社）
Ａ液：Ｈ２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９５％一定（Ｂ液５％）
０．５ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ：Ａ液９５％→１％（Ｂ液５％→９９％）
２．５ｍｉｎ→３．５ｍｉｎ Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
（０．０ｍｉｎ→３．５ｍｉｎにおいて、Ａ液＋Ｂ液（＝全量）に対して０．０６％ギ酸存在下にて分析）
（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ（ＰＥ ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ（４．６ｘ５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定（Ｂ液１０％）
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％（Ｂ液１０％→９９％）
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
ｒ．ｔ．＝ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ
参考例１
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
参考例１−１
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノンの合成
Figure 2003091211
窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（２８４ｇ，１．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液に塩化ｐ−トルオイル（３１８ｇ，２．０６ｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテル錯体（３５０ｇ，２．４７ｍｏｌ）を加え、混合物を１０〜２５℃で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水（７５０ｍＬ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約５００ｍｌになるまで濃縮し、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。さらに、約５００ｍｌになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（３１５ｇ，７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，０．５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−２
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
Figure 2003091211
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン（１４５ｇ，４４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０Ｌ）に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水（１．１ｋｇ）を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。（８０ｇ，９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−３
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
Figure 2003091211
ｔ−ブトキシカリウム（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（１．６５ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜２５℃で３０分間攪拌し、臭化アリル（１．６２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した（１．６１ｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ ａｎｄ ２．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ ａｎｄ ４．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５ ａｎｄ ４．０Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１６．７ ａｎｄ ５．６Ｈｚ），５．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３ ａｎｄ １．３Ｈｚ），５．０７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７ ａｎｄ １．３Ｈｚ），５．０５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６ ａｎｄ １．３Ｈｚ），２．４２（ｂｒｓ，３Ｈ）．
参考例１と同様に、参考例２、参考例３の化合物を合成した。
参考例２
（４−メチルフェニル）（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
参考例２−１
（４−メチルフェニル）［５−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノンの合成
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
参考例２−２
（４−メチルフェニル）（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７ ａｎｄ ３．４Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０ ａｎｄ ３．４Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
参考例３
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
参考例３−１
（４−メトキシフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ ａｎｄ １．５Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ３．２Ｈｚ），７．６５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５ ａｎｄ ７．２Ｈｚ），７．５８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５ ａｎｄ ７．２Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ３．６Ｈｚ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２ ａｎｄ ３．６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
参考例３−２
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３ ａｎｄ ２．７Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，２．４ ａｎｄ １．３Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８ ａｎｄ ２．７Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
参考例４
（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
参考例４−１
５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2003091211
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（１．５０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（８．０ｇ）と塩化エチレン（８．０ｇ）に溶解し、１０℃に冷却して、塩化アルミニウム（３．９９ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエーテル（１．８８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（３．０ｇ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た（１．２ｇ，７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３ ａｎｄ １．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ １．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例４−２
（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
Figure 2003091211
（４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２３０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭素（２３０ｍｇ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で水素雰囲気下、８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１３０ｍｇ，６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
参考例５
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸の合成
参考例５−１
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチルの合成
Figure 2003091211
３−ヨード安息香酸エチル（１．４０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン（１．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．８９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．２５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）混合液を７０℃にて７時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．９４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例５−２
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチル（１．９４ｇ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）溶液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（１．６６ｇ，２工程収率 ９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｄ−バリンの合成
Figure 2003091211
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸（１３０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１００ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２滴）を加え７０℃にて４０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。この酸クロライドのＴＨＦ溶液を、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）混合液に滴下し、反応液を１０〜２５℃にて４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（１７３ｍｇ）。
上記メチルエステル体（１７３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）を加え１０〜２５℃にて４０分間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（１６３ｍｇ，２工程収率 ９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１と同様に、実施例２から実施例１１までの化合物を合成した。
実施例２
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），４．９９−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．７Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．０Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）グリシン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．５３（ｍ，１．５Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２．５Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９−５．２１（ｍ，１．２Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，０．８Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１．２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，０．８Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，１．２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，１．８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）グリシン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｄ，１．２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．１２（ｂｒｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８４（ｂｒｓ，０．８Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１．２Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１．２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，０．８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−アラニン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例８
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）グリシン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例９
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−β−アラニン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．８Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）アミノ］ブタン酸
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７３−４．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例１１
１−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．８Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），３．４６−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンの合成
実施例１２−１
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
Figure 2003091211
３−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（１．００ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）に、バリンメチルエステル塩酸塩（７２０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと加えた。室温へ温度を上げて、２時間攪拌した。反応溶液を１００ｍｌの酢酸エチルに加え、析出した白色沈殿を濾去した。濾液を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を得た（９４０ｍｇ，６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１０．２Ｈｚ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．８，６．９Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１２−２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
Figure 2003091211
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンメチルエステル（３００ｍｇ，０．８５７ｍｍｏ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かして、（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン（２０３ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．２ｍｇ，０．０８５７ｍｍｏｌ），トリ−ｏ−トリルホスフィン（５２．２ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２４０μｌ，１．７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を得た（１０５ｍｇ，２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｊ＝７．７，１０．２Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．８，６．８Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１２−３
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
Figure 2003091211
実施例１２−２の化合物（１０５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶かして、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷やして、４Ｎ塩酸水を加えて酸性とし、生じた白色結晶を濾取した。得られた結晶を、１Ｎ塩酸水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た（９７．３ｍｇ，９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．５Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１０．０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．８，６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１２と同様に、実施例１３、実施例１４の化合物を合成した。
実施例１３
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル）スルホニル］−Ｌ−アラニン
実施例１３−１
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−アラニンメチルエステル
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，１．８，７．９Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１３−２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１３−３
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−アラニン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２６−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，７．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１４
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル）スルホニル］グリシン
実施例１４−１
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１４−２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）グリシンエチルエステル
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２４−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１４−３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）グリシン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２６−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸の合成
実施例１５−１
２−［（３−ブロモフェニル）チオ］プロパン酸メチルの合成
Figure 2003091211
ｍ−ブロモベンゼンチオール（１．１２ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ブロモプロピオン酸メチル（０．７２ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃で６時間攪拌した。反応液にヘキサン／酢酸エチル／水（１／２／２）を注ぎ、攪拌、静置し、分けた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝６／１）で精製し、表題化合物（１．６２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ，９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），３．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１５−２
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）チオ］プロパン酸メチルの合成
Figure 2003091211
２−［（３−ブロモフェニル）チオ］プロパン酸メチル（１．１０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン（９９１ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１２２ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。室温放冷後反応液に水を加え、ヘキサン／酢酸エチル（１／２）で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝６／１）で精製し、表題化合物（８１１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４８−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１５−３
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸メチルの合成
Figure 2003091211
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）チオ］プロパン酸メチル（２０１．７ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）、過酸化ホウ酸ナトリウム四水和物（２９６．０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間攪拌した。室温放令後反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で精製し、表題化合物（７０．１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ），６．４３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
実施例１５−４
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸の合成
Figure 2003091211
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸メチル（７０．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、１０〜２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加えて溶液とした後、１Ｎ塩酸水で酸性にし、クロロホルムで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、乾燥させて、表題化合物（６７．７ｍｇ，０．１５４ｍｏｌ，９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ），６．４２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１６
Ｎ−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝グリシンの合成
Figure 2003091211
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝安息香酸（２０７ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８７μｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１８２ｍｇ）を加え、１０〜２５℃で１時間攪拌し、１００℃で１時間半撹拌した。室温に冷却した後、トリエチルアミン（２７５μｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（２５１ｍｇ）を加えて１０〜２５℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に酢酸エチルを加えて５％炭酸カリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物のエステル体（４７ｍｇ）を得た。上記エステル化合物（４７ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７８μｌ）を加えて１０〜２５℃で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えて反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に酢酸エチルを加えて１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６と同様に、実施例１７、実施例１８の化合物を合成した。
実施例１７
Ｎ−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−６．８７（ｍ，７Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例１８
Ｎ−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｄ−アラニン
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−６．９８（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
実施例１９
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例１９−１
１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
Figure 2003091211
ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３．５０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜２５℃で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４２９ｍｇ，１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ）．
実施例１９−２
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン
Figure 2003091211
粉末状のマグネシウム（２６．７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に１−ｎ−プロピル−４−ブロモベンゼン（２２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を１０〜２５℃下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。実施例１９−１の化合物（７５．０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて、１０〜２５℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（５．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６４．０ｍｇ，４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１９−３
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．７Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．９Ｈｚ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．９，６．９Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２０
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例２０−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Figure 2003091211
イミダゾール（５．００ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（６．７７ｍｌ，６３．３ｍｍｏｌ）を加えて、８時間１０〜２５℃攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（１０．９ｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０−２
２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
Figure 2003091211
実施例２０−１の化合物（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液，３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、４−（イソブチル）ベンズアルデヒド（１．３９ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へ温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２．５Ｎの希塩酸、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液を加えて、水層へ抽出した。水層に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を２０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を５０ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３９７ｍｇ，３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例２０−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−イソブチルフェニル）ケトンの合成
Figure 2003091211
実施例２０−２の化合物（３９７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（２１５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜２５℃で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２７９ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た（４５８ｍｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，１７．０，５．７Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例２０−４
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ），２．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．９，６．９Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例１５と同様に、実施例２１の化合物を合成した。
実施例２１
３−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸
Figure 2003091211
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１と同様に、実施例２２から実施例４３までの化合物を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例４４
Ｎ−（２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例４４−１
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
５−ヨードサリチル酸（３．０３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）混合液を４０℃にて１５分間攪拌した。この反応液にヨードメタン（３．４ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて２０時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．６２ｇ，収率７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４４−２
２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例４４−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、参考例５と同様にパラジウムカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １０．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．４Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例４４−３
Ｎ−（２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例４４−２の化合物とＬ−バリンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１と同様に合成し表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．４６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．０Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例４５
Ｎ−（２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−β−アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例４４と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例４６
Ｎ−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例４６−１
Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
Figure 2003091211
４−ヨード安息香酸とＬ−バリンメチルエステル塩酸を用いて、実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４６−２
Ｎ−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例４６−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、参考例５と同様にパラジウムカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４７
２−メチル−Ｎ−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例４６と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．４Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．
実施例４８
Ｎ−（４−メチル−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例４８−１
Ｎ−（３−ヨード−４−メチルベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
Figure 2003091211
３−ヨード−４−メチル安息香酸より実施例４６−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例４８−２
Ｎ−（４−メチル−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例４８−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、実施例４６−２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１８−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４９
Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例４９−１
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
Figure 2003091211
４−ブロモ−２−メチル安息香酸より実施例４６−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４９−２
Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例４９−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、実施例４６−２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．０Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），６．２０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５０
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例５０−１
３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
参考例１−２の化合物（０．６２ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（０．５０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて３０分間攪拌した。この反応液に１，３−ジブロモプロパン（１．０５ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて１６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて分離精製し、モノブロム体混合物を得た（０．８０ｇ）。
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２０ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）を加え４０℃にて３０分間攪拌した。この反応液に、上記モノブロム体混合物（０．４０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え４０℃にて２時間、５０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→５：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１５７ｍｇ，収率５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（ｂｒｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．７Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ），７．３３（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．７，０．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０−２
３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例５０−１の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０−３
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例５０−２の化合物より、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５１
Ｎ−（４−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例５０において４−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて同様に合成することにより、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５２
Ｎ−（２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例５２−１
２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）混合液を４０℃にて１５分間攪拌した。この反応液にヨードメタン（５．５ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて５時間、４０℃にて４時間攪拌した。反応液にヨードメタン（２．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃にて６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（２．２３ｇ，収率６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−２
３−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
実施例５２−１の化合物（２．２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、５０％ｗｅｔ １０％パラジウム炭素（０．６５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）混合液を、水素雰囲気下、１０〜２５℃にて１時間半攪拌した。反応液を濾過しパラジウム炭素を除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．６０６ｇ，収率８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−３
３−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
濃硫酸（５ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え１０〜２５℃にて２０分、６０℃にて３０分間攪拌した。反応液に実施例５２−２の化合物（１．６０５ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を滴下し、この反応液を６０℃にて１時間攪拌した。反応液をヨウ化カリウム（２．０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍｌ）に加え、１０〜２５℃にてさらに２０時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水、水（２回）、飽和食塩水（２回）にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．２６ｇ，収率８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−４
２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
実施例５２−３の化合物（３７３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（２８２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．２２ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．３５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え６５℃にて５時間、７５℃にて９時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１９８ｍｇ，収率４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−５
Ｎ−（２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例５２−４の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解後、実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５３
Ｎ−（２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
Figure 2003091211
実施例５２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２１−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
実施例５４
Ｎ−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例５４−１
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸メチルの合成
Figure 2003091211
参考例１−２の化合物（２２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（１７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（２１５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２５７ｍｇ，収率８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−２
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸の合成
Figure 2003091211
実施例５４−１の化合物（２５５ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）溶液を１０〜２５℃にて３０分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（２３２ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−３
［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノンの合成
Figure 2003091211
実施例５４−２の化合物（１．３４ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．６０ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（０．９０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）を加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．０４ｇ，収率８２％）。
＜別法＞
参考例１−２の化合物（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（２．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモエチルアセテート（３．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え４０℃にて３時間攪拌した。反応液にブロモエチルアセテート（４．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を追加し５０℃にて４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸カリウム（０．５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて３時間攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃にて４０分間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．５４ｇ，収率６８％、原料回収１．０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），３．２０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−４
３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
実施例５４−３の化合物（１００ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２５０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１１７ｍｇ，収率７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３，０．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．７，０．９Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−５
Ｎ−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例５４−４の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解後、実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５，１．２Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５，１．２Ｈｚ），６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例５４と同様にして、実施例５５から実施例５７の化合物を合成した。
Figure 2003091211
実施例５８
２−メチル−Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例５４において４−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて同様に合成することにより、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．
実施例５９
１−［（４−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2003091211
実施例５８と同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例６０
Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例３０の化合物（２７３ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解し、その３分の１を以下の実験に使用した。このＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この反応液にヨードエタン（８０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃にて１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：２）にて分離精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（１５ｍｇ，収率５％）。このメチルエステル体をメタノール（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し１Ｎ水酸化リチウム水（１ｍｌ）を加えこの反応液を１０〜２５℃にて６５時間、７０℃にて８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を５％硫酸水素カリウムで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（９ｍｇ，収率６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例６１
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例６０と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６−５．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．
実施例６２
Ｎ−［３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）ベンゾイル］−Ｌ−バリン
実施例６２−１
メチル３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例５４−３の化合物（１．０５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．８６ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．８０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）、を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦに溶解し、その３分の１を以下の反応に用いた。
このＤＭＦ溶液に、３−メルカプト安息香酸（０．２０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（０．１１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて１時間半、５０℃にて４時間、６０℃にて２時間半攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、この溶液を水酸化リチウム１水和物（１２０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に加えた。この懸濁液に、ジメチル硫酸（０．３３ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて２４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１４７ｍｇ，収率３０％、原料アルコール体回収１５５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．４Ｈｚ），７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４，１．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６２−２
Ｎ−［３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）ベンゾイル］−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例６２−１の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解後、実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．０７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５１−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例６３
２−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）ベンゾイル］アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例６２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５５−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
実施例６４
Ｎ−（２−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニン
実施例６４−１
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５．１ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（４．４ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４０℃にて３時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣に水を加え希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物を得た（４．０７ｇ，収率８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−２
５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
２０％三塩化チタン水溶液（５２ｇ，６７ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）混合液に、加熱還流下、実施例６４−１の化合物（２．７９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、反応液を３０分間加熱還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（粉末、３１ｇ）を少量ずつ加えた。この反応液を水、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．８４ｇ，収率８６％、原料ニトロ体回収０．３１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−３
２−クロロ−５−ヨード安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
実施例５２−３と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−４
２−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例６４−３の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６−５．２６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−５
Ｎ−（２−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
Figure 2003091211
実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．９Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．
実施例６５
Ｎ−（４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
実施例６５−１
４−クロロ−３−ヨード安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
３−アミノ−４−クロロ安息香酸を原料として、実施例５２−３と同様にしてアミノ基をヨード基へと変換後、実施例６４−１と同様にメチルエステル化することで表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６５−２
４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例６５−１の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．３１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６５−３
Ｎ−（４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
Figure 2003091211
実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１８−５．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．
実施例６６
Ｎ−（２−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
実施例６６−１
２−クロロ−３−ヨード安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸を原料として、実施例６４−１から実施例６４−３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６６−２
２−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例６６−１の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．２７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．３１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６６−３
Ｎ−（２−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
Figure 2003091211
実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．３０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．
実施例６６と同様にして、実施例６７から実施例６９の化合物を合成した。
Figure 2003091211
実施例７０
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
実施例７０−１
Ｎ−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）−２−メチルアランメチルエステルの合成
Figure 2003091211
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸と２−アミノイソブチル酸メチル塩酸塩を原料として、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），７．７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．８，２．４Ｈｚ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，８．６Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．
実施例７０−２
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
Figure 2003091211
実施例７０−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、参考例５と同様にカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．８，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋１）
実施例７１
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−アラニンの合成
実施例７１−１
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2003091211
ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、２５ｍｌ，３９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．７ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃にて５分間攪拌した。反応液に１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．９５ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１５分間かけて攪拌し、−７８℃にて１時間半攪拌した。反応液にドライアイスを加え室温まで昇温し、１０〜２５℃にて３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮しカルボン酸体を得た（６．０ｇ）。
上記カルボン酸体（６．０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液に塩化チオニル（６．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、反応液を６５℃にて１時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣を水で希釈し酢酸エチル／トルエン（３／１）で抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物を得た（６．０６ｇ，２工程収率７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，６．４，１．７Ｈｚ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，６．２，１．７Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９，０．９Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１−２
２−フルオロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
Figure 2003091211
実施例７１−１の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３，１．７Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２，１．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，７．２Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，５．０Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１−３
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例７１−２の化合物（９９ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２２０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（８０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて４０時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）にて分離精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（７８ｍｇ，収率６４％）。
得られた上記エチルエステル体を参考例５−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た（７２ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６，１．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．５Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）
実施例７１と同様にして、実施例７２から実施例８０の化合物を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例８１
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例３の化合物（２２０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、５０％ｗｅｔ １０％パラジウム炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、１０〜２５℃にて３０分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た（２１２ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例８１と同様にして、実施例８２から実施例８５を対応するオレフィン体から合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例８６
１−｛［（６−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例８６−１
１−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
Figure 2003091211
６−ブロモピコリン酸（２９０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（２６５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（３０５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（４４７ｍｇ，収率９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例８６−２
１−｛［（６−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2003091211
実施例８６−１の化合物（１０８ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（８３ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１００ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を６５℃にて１６時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→３：２）にて分離し、表題化合物のメチルエステル体混合物を得た（４７ｍｇ）。
上記メチルエステル混合物（４７ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、このＴＨＦ溶液にメタノール（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１０〜２５℃にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（ｐＨ約４）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（１６ｍｇ，２工程収率１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．８Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２５−５．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）
実施例８７
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エノイル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−バリンの合成
実施例８７−１
（２Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
Figure 2003091211
４−メチル桂皮酸（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＯｔ（２．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）混合液を１０〜２５℃にて９０時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：２）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．５４ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−２
（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンの合成
Figure 2003091211
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，８．２ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分かけて室温まで昇温した。反応液を再び−７８℃に冷却し、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（２．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応液をそのまま１０分間攪拌し、さらに反応液に実施例８７−１の化合物（２．５３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を３０分かけて室温に戻し、１０〜２５℃にて２時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．９７ｇ，４６％）（原料アミド回収１．２１ｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，３．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−３
（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
Figure 2003091211
実施例８７−２の化合物（１．９６ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を参考例１−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た（０．９７ｇ，８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．３−９．５（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３４−６．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−４
（２Ｅ）−１−（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
Figure 2003091211
実施例８７−３の化合物から参考例１−３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），６．０１−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．０３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−５
Ｎ−（３−ヨード−ベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
Figure 2003091211
３−ヨード安息香酸と、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩より、実施例７１−３と同様にして、脱水縮合により目的物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，１．７，７．８Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．６Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．９，６．９Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例８７−６
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エノイル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例８７−４より、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．３６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）
実施例８８
１−｛［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（４−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例８８−１
２−（４−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンの合成
Figure 2003091211
ｐ−トリル酢酸（０．８０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１．６３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃にて２時間攪拌した。反応液にＤＭＦ（２滴）を加え６０℃にてさらに３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、酸クロライド混合物を得た。
エチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（１．０２Ｍ，１４ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）にピロール（１．０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。この反応液に、上記酸クロライドのＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて分離精製し、表題化合物を得た（０．８８ｇ，８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．１−９．４（ｂｒ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例８８−２
１−（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−メチルフェニル）エタノンの合成
Figure 2003091211
実施例８８−１の化合物（０．８８ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）より、参考例１−３と同様にして表題化合物を得た（０．４５ｇ，４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．９２−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例８８−３
１−［（３−ヨードベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
Figure 2003091211
３−ヨード安息香酸と、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩より、実施例７１−３と同様にして、脱水縮合により目的物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例８８−４
１−｛［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（４−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2003091211
実施例８８−２の化合物と、実施例８８−３の化合物より、参考例５と同様にＰｄカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）
実施例８９
Ｎ−｛３−［（１Ｅ）−３−（２−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−バリン
実施例８９−１
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成
Figure 2003091211
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５．５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２．２ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．４ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）、メタノール（７．０ｇ，２１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液を室温にて７０時間、６０℃にて２時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチル／トルエン（１／１）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（４．８８ｇ，収率７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９−２
１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成
Figure 2003091211
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４．４８ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え室温にて１０分間攪拌した。反応液にアリルブロマイド（５．４ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を加え室温にて４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（５．４６ｇ，収率９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．８Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ），５．９６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９−３
１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成
Figure 2003091211
１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４．５２ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水（３０ｍｌ）混合液を室温にて３時間、６０℃にて５時間攪拌した。水酸化リチウム（０．５ｇ）を追加し６０℃にて５時間攪拌した。メタノール、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を濃塩酸で酸性とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、表題化合物を得た（４．２４ｇ，収率１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），６．００（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１０．３，５．２Ｈｚ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，２．６，１．３Ｈｚ），４．９３−５．０３（ｍ，３Ｈ）．
実施例８９−４
１−アリル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの合成
Figure 2003091211
実施例８９−３の化合物と３−エチルアニリンより、実施例７１−３と同様に脱水縮合し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．４Ｈｚ），６．９６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ），６．０１−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例８９−５
Ｎ−｛３−［（１Ｅ）−３−（２−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−バリンの合成
Figure 2003091211
実施例８９−４の化合物を用いて、実施例８７−６と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）
実施例９０
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸
実施例９０−１
（１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトンの合成
Figure 2003091211
窒素気流下、塩化アルミニウム（４．６２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５０ｍＬ）懸濁液に塩化ｐ−トルオイル（４．９１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５ｍＬ）溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（６．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（９．９ｇ，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．８９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．８Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．８Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例９０−２
（１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトンの合成
Figure 2003091211
実施例９０−１の化合物（６．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水（７０ｍＬ）ＴＨＦ（７０ｍＬ）を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が５ｍＬになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た（３．１ｇ，８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｂｒｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｂｒｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例９０−３
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
実施例９０−２の化合物より、参考例１−３と同様にＮ−アリル化後、得られたアリル体を用いて実施例８８−４と同様にして表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．１３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）
実施例９１
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
実施例９１−１
Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 2003091211
５−メトキシインドール−２−カルボン酸（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩、（３．０４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ塩酸塩（５．９８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２１ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２４ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加えて、６時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）して、表題化合物を得た（４．５ｇ，７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ９．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．１．７６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋１）
実施例９１−２
１−アリル−Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 2003091211
実施例９１−１の化合物（１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７５ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（５６８ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルとクエン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（８２０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１１（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．１．７９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋１）
実施例９１−３
（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
Figure 2003091211
実施例９１−２の化合物（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下、臭化ｐ−トリルマグネシウム、１Ｍエーテル溶液（１．３１ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（２５０ｍｇ，７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，），７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．０−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，１．３，５．１Ｈｚ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．４５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）
実施例９１−４
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2003091211
実施例９１−３の化合物より、実施例８８−４と同様にして表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．４１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１）
実施例９２
２−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）アセチル］アラニン
実施例９２−１
（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−プロペニル｝フェニル）酢酸の合成
Figure 2003091211
３−ブロモフェニル酢酸と参考例１−３の化合物より、実施例１２−２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，４．８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例９２−２
２−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）アセチル］アラニンの合成
Figure 2003091211
実施例９２−１の化合物と２−アミノイソブチル酸メチル塩酸塩より、実施例７１−３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．２Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．１８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋１）
上記実施例に準じて、実施例９３から実施例１０１を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１２と同様にして、実施例１０２から実施例１０４を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１０５
３−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−プロペニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］−ベンズアミドの合成
実施例３の化合物（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（６５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：８）にて分離精製し、表題化合物を得た（８２ｍｇ，収率９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．９４（ｂｒｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，７．４Ｈｚ），２．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．００５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１０５と同様にして、実施例３の化合物と対応するアミンより、実施例１０６から実施例１０９の化合物を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１１０
１−｛［（５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例１１０−１
メチル５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2003091211
５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルと実施例５４−３の化合物より、実施例５４−４と同様にｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），４．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１０−２
５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
Figure 2003091211
実施例１１０−１の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），４．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１０−３
１−｛［（５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2003091211
実施例１１０−２の化合物より、実施例３８と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），４．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，４Ｈ）．実施例１１０と同様にして、実施例１１１から実施例１１２の化合物を合成した。
Figure 2003091211
実施例２０と同様にして、実施例１１３から実施例１１８を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１９と同様にして、実施例１１９、実施例１２０を合成した。
Figure 2003091211
実施例１２１
３−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸の合成
実施例１２１−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミドの合成
Figure 2003091211
トリアゾール（５．０８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１０．６ｍｌ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．５２ｇ，３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２１−２
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノンの合成
Figure 2003091211
実施例１２１−１の化合物（１．９６ｇ，１１．１２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，８．５６ｍｌ，１３．３５ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま１時間３０分攪拌した。次いで、ｐ−クロロベンズアルデヒド（２．３５ｇ，１６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて６時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（８ｇ，９２．０２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で９時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を１００ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を４０ｍｌ加えて、１時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た（１．２ｇ，５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１２１−３
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成
Figure 2003091211
実施例１２１−２の化合物（１．２ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＤＭＦに溶かして、室温下攪拌した。水素化ナトリウム（２５４ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル（６９９ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間３０分攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３３７ｍｇ，２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．３，５．９Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）．
実施例１２１−４
３−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸の合成
実施例１２１−３の化合物と実施例１０３−１の化合物を用いて、実施例１２と同様にして、表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．４．２０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋１）
実施例１２１と同様にして、実施例１２２、実施例１２３の化合物を合成した。
Figure 2003091211
実施例１２４
３−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
実施例１２４−１
３−［（３−ブロモフェニル）チオ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2003091211
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（２．１９ｇ，１６．５３ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かして、室温下攪拌し、トリエチルアミン（２．１１ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）、メシルクロライド（１．９５ｇ，１７．０３ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温下３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、このＤＭＦ溶液を室温下３−ブロモチオフェノール（２．００ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）混合液に加えた。６０℃に昇温し８時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルとトルエンで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２．７６ｇ，８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９Ｈｚ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２４−２
３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの合成
Figure 2003091211
実施例１２４−１の化合物（１．５６ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの酢酸に溶かして、タングステン酸ナトリウム二水和物（１ｇ）、水（２０ｍｌ）、３０％過酸化水素水（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）を室温下加え、７０℃に昇温し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層は、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（１．６３ｇ，９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９Ｈｚ），７．８５（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．４．０７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋１）
実施例１２４−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノンの合成
Figure 2003091211
実施例２０−３と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，１０．６，５．８Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
実施例１２４−４
３−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
Figure 2003091211
実施例１２４−２の化合物と実施例１２４−３の化合物から、実施例１２と同様にして表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋１）
実施例１２４と同様にして、実施例１２５から実施例１３０の化合物を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１３１
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］シクロプロパン酸の合成
実施例１３１−１
［（３−ブロモフェニル）チオ］アセトニトリルの合成
Figure 2003091211
３−ブロモチオフェノール（５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（１．８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．２ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加えアセトン（８０ｍｌ）中５０℃で４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（５．８ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．０Ｈｚ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．０Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３１−２
１−［（３−ブロモフェニル）チオ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2003091211
実施例１３１−１の化合物（６００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ），１，２−ジブロモエタン（５６４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にビス（トリメチルシリル）アミドカリウムの１５％トルエン溶液（５ｍｌ）を氷冷下で加えて１時間攪拌した。この反応液にトルエンと水を加え有機層を抽出して、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）、表題化合物を得た。（２５０ｍｇ ３７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ），１．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ）．
実施例１３１−３
１−［（３−ブロモフェニル）チオ］シクロプロパン酸メチルの合成
Figure 2003091211
実施例１３１−２の化合物（２４０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、オートクレーブ中、１７５℃で５時間攪拌をおこなった。得られたカルボン酸体を混合物のまま、チオニルクロライド（４７２μｌ，６．５７ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍｌ）中５０℃で攪拌した。この反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（２１０ｍｇ，７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８，７．８Ｈｚ），７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８，７．８Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ），１．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ）
実施例１３１−４
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］シクロプロパン酸の合成
Figure 2003091211
実施例１３１−３の化合物と参考例１−３の化合物より、実施例８６−２と同様にパラジウムカップリング、加水分解後、実施例１２４−２と同様に酸化することにより、表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．２１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋１）
実施例１３２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンの合成
実施例１３２−１
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンエチルエステルの合成
Figure 2003091211
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンエチルエステル（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（６０７ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、３−ブロモベンジルブロミド（１．５４ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（９４０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３２−２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンエチルエステルの合成
Figure 2003091211
実施例１３２−１の化合物（９２０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に参考例１−３の化合物（６００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（６００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ，１３７μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（１．１０ｇ，２．１３ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３２−３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンエチルエステルの合成
Figure 2003091211
実施例１３２−２の化合物（１６０ｍｇ，３１０μｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を滴下し、４０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮乾燥した。残渣にＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた後、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１００μＬ，８４０μｍｏｌ）を加えて、４０℃で５時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ，１７８μｍｏｌ，５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１３２−４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンの合成
Figure 2003091211
実施例１３２−３の化合物（９０ｍｇ，１７８μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去後乾燥させて表題化合物（７５ｍｇ，１５７μｍｏｌ，８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３２と同様にして、実施例１３３から実施例１３６の化合物を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１３７
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−Ｎ−（フェノキシカルボニル）グリシン
実施例１３７−１
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−Ｎ−（フェノキシカルボニル）グリシンエチルエステルの合成
Figure 2003091211
実施例１３２−２の化合物（１６０ｍｇ，３１０μｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を滴下し、４０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮乾燥した。残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（２００μｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸フェニル（１００μＬ，７９７μｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ，２０５μｍｏｌ，６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９−７．１９（ｍ，９Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３７−２
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−Ｎ−（フェノキシカルボニル）グリシンの合成
Figure 2003091211
実施例１３７−１の化合物（１１０ｍｇ，２０５μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去後乾燥させて表題化合物（１０５ｍｇ，２０５μｍｏｌ，ｑｕａｎｔ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３７と同様にして、実施例１３８から実施例１４２を合成した。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
上記実施例と同様にして、以下の化合物が合成できる。
上記実施例と同様にして、以下の化合物が合成できる。
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
実施例１４３
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポータープラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７−４６８を含む）をコードする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４−５０５を含む）をコードする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクターｐＭ（クローンテック）のマルチクローニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタープラスミドを得た。
レポータープラスミドとして、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベクター（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモーターを挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ（クローンテック）を用いた。
ルシフェラーゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレートに５×１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポータープラスミド５０ｎｇ、ｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラーゼ測定試薬を用いて、ルミノメーターにてルシフェラーゼ活性を測定した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−ガラクトシダーゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラーゼ活性を１とした相対活性で示した。１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表に示した。
Figure 2003091211
実施例１４４
初代培養肝細胞を用いた糖新生阻害作用の評価
材料
ラット：ｗｉｓｔａｒラット（雄、７週齢、ＳＰＦ規格）日本チャールズリバーより購入し、１週間の検疫の後に使用した。肝細胞調製の前日より一晩絶食した後に実験に使用した。
前還流液：ＮａＣｌ ８ｇ／Ｌ，ＫＣｌ ０．４ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ０．０７８ｇ／Ｌ，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ０．１５１ｇ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ ２．３８ｇ／Ｌ，Ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ ０．００６ｇ／Ｌ，ＥＧＴＡ ０．１９ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３ ０．３５ｇ／Ｌ，Ｇｌｕｃｏｓｅ ０．９ｇ／Ｌ（ｐＨ７．２）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
コラゲナーゼ溶液：ＮａＣｌ ８ｇ／Ｌ，ＫＣｌ ０．４ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ０．０７８ｇ／Ｌ，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ０．１５１ｇ／Ｌ，ＣａＣｌ２ ０．５６ｇ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ ２．３８ｇ／Ｌ，Ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ ０．００６ｇ／Ｌ，Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ０．５ｇ／Ｌ，Ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ０．０５ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３ ０．３５ｇ／Ｌ（ｐＨ７．５）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｅ培地（ＷＥ培地）：液体培地（５００ｍｌボトル）をギブコより購入し、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを添加して使用した。
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＫＨＳ）：ＮａＣｌ ６．９２ｇ／Ｌ，ＫＣｌ ０．３５４ｇ／Ｌ，ＣａＣｌ２ ０．２５８ｇ／Ｌ，ＫＨ２ＰＯ４ ０．１６２ｇ／Ｌ，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２９２ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３ ２．１ｇ／Ｌ（ｐＨ７．５）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
初代培養肝細胞の調製
一晩絶食処置したラットにネンブタール麻酔を施し、開腹する。門脈にカニューレを留置したのちに、腹部静脈を切開し、灌流を開始した。前還流液にて３〜５分間灌流した後、コラゲナーゼによる灌流を６〜１０分間行った。肝臓を摘出し、メスにて細切し、ＷＥ培地にて懸濁した。懸濁液を細胞濾過器にて濾過し、濾液を６００ｒｐｍ×１分間遠心分離した。上清を除去し、ＫＨＳを加えて懸濁し、再度遠心分離した。同様の操作を再度繰り返し、得られた肝細胞をＫＨＳにて６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに希釈し、ゼラチンコートした２４ウェルプレートに０．５ｍｌ／ｗｅｌｌにて播種した。
肝糖新生阻害作用の測定
上記で調製した肝細胞に薬剤および基質を添加して全量を１ｍｌ／ｗｅｌｌとし、３７℃／５％ＣＯ２条件下において３時間培養後の上清を回収した。基質としては乳酸／ピルビン酸（１０ｍＭ／１ｍＭ）を用いた。回収した上清中のグルコース濃度をムタロターゼ−ＧＯＤ法にて測定し肝糖新生量を算出した。メトホルミン（１０ｍＭ）をポジティブコントロールとして使用し、その糖新生抑制率を１００％として各薬剤の作用を相対値として算出した。結果を下記表に示した。
Figure 2003091211
実施例１４５
実施例に記載の被検物質を０．５％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、７から８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに最終投与量として、３０ｍｇ／ｋｇとなるよう１日１回２週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
Figure 2003091211
Technical field
The present invention relates to a novel heteroaryl compound having an antidiabetic action or a salt thereof. Specifically, the present invention relates to a novel heteroaryl compound having an antidiabetic action that improves insulin resistance and more safely controls blood glucose levels. More specifically, the present invention relates to a novel heteroaryl compound having a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α activation effect, a PPARγ activation effect, a PPARα / γ activation effect, or a PPARα / γ activation regulating effect.
Background art
With recent changes in lifestyle habits, the number of diabetic patients continues to increase. According to a survey conducted in Japan in 1997, 6.9 million people were strongly suspected of having diabetes, and the possibility of diabetes cannot be denied. It is estimated that there are 6.8 million people. Most of the diabetic patients in Japan are classified into type 2 diabetes whose basic pathological conditions are reduced insulin secretion ability and insulin resistance, and drugs for each pathological condition have been developed.
The sulfonylurea (SU) agent, which has been known for a long time, has been widely used to reduce insulin secretory ability. However, it is known that there is a risk of hypoglycemia as a serious side effect and obesity is likely to occur. (Bio Clinica, Vol. 16, 1260, 2001).
On the other hand, as an insulin resistance improving agent, there is a thiazolidinedione drug.
Troglitazone was first marketed as a thiazolidinedione, but it was discontinued due to severe liver damage. In Japan, pioglitazone is currently used in clinical settings. However, as a serious side effect, heart failure due to an increase in circulating plasma volume was reported, and emergency safety information was issued in October 2000. It has been shown that attention to edema is necessary (Japanese Clinical, Vol. 59, 2228, 2001). Rosiglitazone used in Europe and the United States is said to have side effects such as upper respiratory tract infection, anemia, edema, and weight gain, and thiazolidinedione drugs that have no concern for liver damage and circulatory side effects are still available Not released.
Thiazolidinedione drugs are considered to exert antidiabetic action by activating PPARγ. Although it is known that PPAR has subtypes such as α, γ, and δ (β), fibrate drugs (clofibrate, fenofibrate, etc.) used as a therapeutic agent for hyperlipidemia are PPARα. It is thought that pharmacological action is expressed by activating. In recent years, it has been reported that administration of a PPARα activator to an animal model improves insulin resistance (Jornal of Biological Chemistry, Vol. 275, 16638, 2000). The possibility of showing good effects not only on blood but also on diabetes is being shown.
Many compounds that activate PPARγ or both α and γ have been reported in addition to thiazolidinedione drugs, such as isoxazolidinedione (Jornal of Medicinal Chemistry, 43, 527, 2000), but are effective in clinical settings. The safety is still unknown. Currently, highly safe PPARα agonists, PPARγ agonists, PPARα / γ agonists or PPARα / γ activation regulators that exhibit good antidiabetic activity are eagerly desired.
Disclosure of the invention
Problems to be solved by the present invention include PPARα activation action, PPARγ activation action, PPARα / γ activation action or PPARα / γ activation regulation action, improving insulin resistance and excellent safety In addition, it is to supply a preventive or therapeutic agent for diabetes.
As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel heteroaryl compound activates PPARα, PPARγ, or PPARα / γ, or regulates PPARα / γ activation, thereby improving insulin resistance, thereby improving hyperglycemia. The present invention was completed by discovering that it was excellent in safety and excellent in safety and useful for the prevention and treatment of diabetes.
The present invention relates to a novel heteroaryl compound and a salt thereof.
That is, the present invention
(1) Formula (1)
Figure 2003091211
(In the formula, ring Z represents an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring, an optionally substituted indole ring, a substituted Represents an optionally indazole ring, or an optionally substituted benzimidazole ring,
W2Is a single bond, -SO-, -SO2-, -CONR2-, -SO2NR2-, Which may be substituted, and further, two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl1-C4Alkylene, which may be substituted, or two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl2-C4Alkenylene, or C which may be substituted, and further two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl2-C4Represents alkynylene,
Ar2Represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
W1Is optionally substituted C1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene, optionally substituted C2-C5Alkynylene, -Y-W3-(Wherein Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR2Represents W3Is optionally substituted C1-C4Alkylene, optionally substituted C2-C4Alkenylene or optionally substituted C2-C4Represents alkynylene. ), Formula (2)
Figure 2003091211
Or the formula (3)
Figure 2003091211
(Where m1, M2, N1, N2Is an integer from 0 to 31, L2Represents an integer of 1 to 3. )
Ar1Represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
X1Is -SO2-, -CONR3SO2-, -NR3SO2-, -NR3CO-, -SO2NR3CO-, -SO2NR3-, -CONR3-, -OCONR3-, -NR3CONR4-, -NR3-C (-NR4R5) = N-, -NR3CO-O-, -O-CO-O-, -SO2-O- or -Y2-W4-(Where Y2Is a sulfur atom, -NR3CO-, -CONR3-, -C (R6) = N—O—, —NR6-, -N (CO-O-R6)-, -N (CO-R6)-, -N (SO2-R6)-, Or -N (CO-NR3-R6)-, W4Is optionally substituted C1-C4Represents alkylene),
R1Is carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted heteroarylsulfonylcarbamoyl , Tetrazolyl, 2,4-oxazolidinedione-5-yl, or cyano, and optionally substituted C1-C4Alkyl, halogen atom, alkoxy optionally substituted with halogen, or one or more substituents selected from side chains of amino acids, C1-C4Alkyl, C2-C4Alkenyl or C2-C4Represents alkynyl or
Or Formula (4) or Formula (5)
Figure 2003091211
(Wherein R30Is carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted heteroarylsulfonylcarbamoyl, Represents tetrazolyl, 2,4-oxazolidinedione-5-yl, or cyano;3Represents a single bond, an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, and a substituent R7Represents a hydroxyl group, alkyl, alkoxy, alkylamino, m3, N3Is an integer from 1 to 4, o3Represents an integer of 0 to 2. )
R1-X1The part is the formula (6)
Figure 2003091211
(Where X2Is -SO2-, -CO-, -CONR4-, -CO-O-, or -Y2-W4-(Where Y2Represents -CO-, a single bond, W4Is optionally substituted C1-C4Represents an alkylene group), X3Is a single bond or optionally substituted C1-C4Represents alkylene, R20Is carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted heteroarylsulfonylcarbamoyl , Tetrazolyl, 2,4-oxazolidinedione-5-yl, or cyano, R21Is optionally substituted C1-C4Represents alkyl or oxo, m4, N4Represents an integer from 1 to 4, Y3Represents the same meaning as described above. ).
R2, R3, R4, R5Are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl or an aralkyl which may be substituted;
R6Represents alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted aralkyl. ), A prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) X1-SO2-, -CONR3SO2-, -NR3SO2-, -NR3CO-, -SO2NR3CO-, -SO2NR3-, -CONR3-, -OCONR3-, -NR3CONR4-, -NR3-C (-NR4R5) = N-, -NR3CO-O-, -O- (CO) -O-, or -SO2The heteroaryl compound according to (1), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which represents -O-.
(3) X1-Y2-W4-(Where Y2Is a sulfur atom, -NR3CO-, -CONR3-, -C (R6) = N—O—, —NR6-, -N (CO-O-R6)-, -N (CO-R6)-, -N (SO2-R6)-, Or -N (CO-NR3-R6)-, W4Is optionally substituted C1-C4The heteroaryl compound according to (1), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) Ring Z is represented by formula (7)
Figure 2003091211
(Wherein R8May be one or more and independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl. Represent. The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3), which may be in any direction.
(5) The heteroaryl compound according to any one of (1) to (3), wherein the ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, or an optionally substituted imidazole ring, Prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof.
(6) W2-CONR2-, Which may be substituted, and further, two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl1-C4Alkylene, or may be substituted, and two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl, C2-C4Represents alkenylene,
X1-SO2-, -NR3SO2-, -NR3CO-, -SO2NR3CO-, -SO2NR3-, -CONR3-, -OCONR3-, -NR3CONR4-, -NR3CO-O- or -Y2-W4-(Where Y2Is -NR6-, -N (CO-O-R6)-, -N (CO-R6)-Or -N (SO2-R6)-, W4Is optionally substituted C1-C4The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1), (4) and (5).
(7) W2May be substituted, and two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl1-C4Alkylene or C which may be substituted, and further, two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl2-C4The heteroaryl compound according to any one of (1) to (6) above, which is alkenylene, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(8) In equation (1),
W2Is a heteroaryl compound, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) above, wherein -CO-.
(9) Ar2Is a phenyl group which may be substituted, the heteroaryl compound according to any one of the above (1) to (8), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10) Ar2Is a p-toluyl heteroaryl compound according to any one of (1) to (8) above, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(11) W1Is optionally substituted C1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene or -Y-W3-(Wherein Y is an oxygen atom and W3Is optionally substituted C1-C4Alkylene. The heteroaryl compound according to any one of the above (1) to (10), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(12) Ar1Is optionally substituted phenylene, and the substitution pattern is X1Is W1The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (11), which is meta or para to the binding position of
(13) Ar1The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12), wherein is a phenylene group substituted with fluorine.
(14) Ar1Is optionally substituted phenylene and W1But transformer C3-C4Alkenylene, X1But W1Substituted at the meta position with respect to the bonding position of3SO2-, Or -NR3The heteroaryl compound according to any one of (1) to (13) above, which is CO-, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(15) R1However, C is essential for carboxyl1-C4An alkyl, which may be further substituted C1-C4The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (14), which may be substituted with one or more selected from the side chain of alkyl or amino acid.
(16) R1Have a carboxyl group, and the α-position of the carboxyl group is a quaternary carbon (the same or different, optionally substituted C1-C4Substituted with two alkyls, or may form a ring together with the quaternary carbon to which the two substituents are attached.1-C4The heteroaryl compound according to any one of (1) to (14) above, which is alkyl, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(17) Ring Z may be substituted pyrrole ring, optionally substituted pyrazole ring, optionally substituted imidazole ring, optionally substituted triazole ring, optionally substituted indole ring, substituted Represents an indazole ring which may be substituted, or an optionally substituted benzimidazole ring,
W2Is a single bond, -SO-, -SO2-, -CONR2-, -SO2NR2-, Which may be substituted, and further, two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl1-C4Alkylene, which may be substituted, or two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl, C2-C4Alkenylene, or C which may be substituted, and two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl2-C4Represents alkynylene,
Ar2Represents an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl,
W1Is optionally substituted C1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene, optionally substituted C2-C5Alkynylene or -Y-W3-(Wherein Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR2Represents W3Is optionally substituted C1-C4Alkylene, optionally substituted C2-C4Alkenylene or optionally substituted C2-C4Represents alkynylene. )
Ar1Represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene,
X1-SO2-, -CONR3SO2-, -NR3SO2-, -NR3CO-, -SO2NR3CO-, -SO2NR3-, -CONR3-, -OCONR3-, -NR3CON4R-, -NR3-C (= N-)-NR4R5, -NR3CO-O-, -O-CO-O-, or -SO2-O-
R1A substituent selected from carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, or cyano A group, and further C1-C4May be substituted with alkyl, halogen atom, side chain of amino acid, C1-C4Alkyl, C2-C4Alkenyl or C2-C4Represents alkynyl,
R3, R4, R5Are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl, or aralkyl which may be substituted. The heteroaryl compound according to the above (1), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(18) Ring Z is represented by formula (8)
Figure 2003091211
(Wherein R8May be one or more, and independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl. The heteroaryl compound of the above (17), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be any direction.
(19) The heteroaryl compound, the prodrug or the pharmaceutical thereof according to (17), wherein the ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, or an optionally substituted imidazole ring Top acceptable salt.
(20) Formula (9)
Figure 2003091211
(Where1Is optionally substituted C1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene, optionally substituted C2-C5Alkynylene or -Y-W3-(In the formula, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR;3Is optionally substituted C1-C4Alkylene, optionally substituted C2-C4Alkenylene or optionally substituted C2-C4Represents alkynylene. )
W2 'Is a single bond, -CONR-, C may be substituted, and two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl1-C4Alkylene, which may be substituted, or two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl2-C4Represents alkenylene,
Ar1Represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
Ar2Represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
X1 'Is -NRSO2-, -NRCO-, -SO2NR-, -CONR-, -OCONR-, -NRCONR-, or -NRCO-O-
R1 'Has a group selected from carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, or tetrazolyl;1-C4May be substituted with alkyl, halogen atom, side chain of amino acid, C1-C4Alkyl, C2-C4Alkenyl or C2-C4Represents alkynyl, R8May be one or more and independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl, and R is the same or different and represents a hydrogen atom or an alkyl. ), A prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(21) W2May be substituted in which two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl.1-C4Alkylene, or optionally substituted C2-C4The heteroaryl compound according to any one of the above (17) to (20), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is alkenylene.
(22) W2The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (17) to (20), wherein is -CO-.
(23) Ar2Is a phenyl group which may be substituted, the heteroaryl compound according to any one of the above (17) to (22), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(24) Ar2The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (17) to (22), wherein is p-toluyl.
(25) W1Is optionally substituted C1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene or -Y-W3-(Wherein Y is an oxygen atom and W3Is optionally substituted C1-C4Alkylene. The heteroaryl compound according to any one of the above (17) to (24), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(26) Ar1Is optionally substituted phenylene, and the substitution pattern is X1But W1The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (17) to (25), which is meta or para to the binding position of
(27) W1But transformer C3-C4Alkenylene, X1But W1Substituted at the meta position with respect to the bonding position of2-, Or -NRCO-, wherein R is the same or different and is a hydrogen atom or alkyl, the heteroaryl compound according to any one of the above (17) to (26), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
(28) R1Has carboxyl and further C1-C4C, optionally substituted with alkyl, or side chain of amino acid1-C4The heteroaryl compound according to any one of the above (17) to (27), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is alkyl.
(29) A PPARα agonist, PPARγ agonist or PPARα / γ agonist comprising the heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (28) as an active ingredient .
(30) A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising the heteroaryl compound according to any one of (1) to (28) above, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(31) A therapeutic agent for lowering blood lipid, comprising as an active ingredient the heteroaryl compound according to any one of (1) to (28), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(32) An insulin resistance-releasing agent comprising the heteroaryl compound according to any one of (1) to (28), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(33) A medicament comprising the heteroaryl compound according to any one of (1) to (28) above, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(34) A PPARγ partial agonist, antagonist or PPARα / γ comprising the heteroaryl compound according to any one of (1) to (28) above, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Activation regulator (modulator).
Best Mode for Carrying Out the Invention
The definition in the formula of the heteroaryl compound represented by formula (1) according to the present invention will be specifically described below.
Examples of the pyrrole ring in the ring Z include pyrrole-1,2-diyl, pyrrole-1,3-diyl, pyrrole-3,4-diyl, and the like, and examples of the pyrazole ring include pyrazole-1,5-diyl, pyrazole. -1,4-diyl, pyrazole-1,3-diyl, etc., as the imidazole ring, for example, imidazole-1,2-diyl, imidazole-1,5-diyl, imidazole-1,4-diyl, imidazole-4 , 5-diyl, etc., as the triazole ring, for example, 1,2,4-triazole-1,5-diyl, 1,2,4-triazole-1,3-diyl, 1,3,4-triazole-1 , 2-diyl, etc., as the indole ring, for example, indole-1,2-diyl, indole-1,3-diyl, indole-1,6-diyl, The Ndazoru ring, for example, indazole-1,3-diyl, and examples of the benzimidazole ring, a benzimidazole-1,2-diyl, and the like.
W2In which two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl.1-C4Examples of alkylene include linear or branched C1-C4Having alkylene, specifically methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, carbonyl, 1-oxo-ethylene, 2-oxo-ethylene, 1-oxo-2-methylethylene, 2-oxo-1-methylethylene, 1 -Oxo-trimethylene, 2-oxo-trimethylene, 3-oxo-trimethylene, etc. are mentioned, More preferably, carbonyl and 1-oxo-ethylene are mentioned. More preferably, carbonyl is mentioned.
W2In which two hydrogen atoms of methylene may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl.2-C4As alkenylene, for example, linear or branched C2-C4With alkenylene, specifically cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene, cis or trans-2-propenylene, cis or trans-1-butenylene, cis or trans-2-butenylene, cis or trans- 3-butenylene, cis or trans-1-oxo-2-propenylene, cis or trans-3-oxo-1-propenylene, cis or trans-1-oxo-2-butenylene, cis or trans-3-oxo-1- Butenylene, cis or trans-2-methyl-1-oxo-2-propenylene, cis or trans-3-methyl-1-oxo-2-propenylene, and the like, more preferably trans-1-oxo-2- Propenylene.
W2In which two hydrogen atoms of methylene may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl.2-C4Examples of alkynylene include linear or branched C2-C4Specific examples include alkynylene, ethynylene, 1-propynylene, 3-methyl-1-propynylene, 2-propynylene, 1-oxo-2-propynylene and the like.
Ar2Examples of the aryl of the aryl which may be substituted in include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Preferred is phenyl.
Ar2The heteroaryl of the optionally substituted heteroaryl is, for example, a monocyclic or bicyclic heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Aryl is mentioned. Specifically, monocyclic 6-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, monocyclic 6 such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, and triazine. Bicyclic such as membered heteroaryl, indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene Heteroaryl and the like, more preferably, thiophene, furan, pyrrole, pyridine, pyrimidine, indole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene and the like. That.
W1Optionally substituted C in1-C5C of alkylene1-C5Examples of alkylene include linear or branched C1-C5Specific examples include alkylene, and specifically include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, propane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl, and more preferably ethylene, trimethylene, tetra Methylene.
W1Optionally substituted C in2-C5Alkenylene C2-C5As alkenylene, for example, linear or branched C2-C5Alkenylene, specifically cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene, cis or trans-2-propenylene, cis or trans-1-butenylene, cis or trans-2-butenylene, cis or trans -3-butenylene, cis or trans-3-methyl-2-propenylene, cis or trans-2-methyl-2-propenylene, cis or trans-1-methyl-2-propenylene, and the like, more preferably trans Examples include -1-propenylene and trans-1-butenylene.
W1Optionally substituted C in2-C5Alkynylene C2-C5Examples of alkynylene include linear or branched C2-C5Examples include alkynylene, and specific examples include ethynylene, 1-propynylene, 3-methyl-1-propynylene, 2-propynylene, and more preferably 1-propynylene.
W1In Equation 2 and Equation 3,
Figure 2003091211
m1, M2, N1, N2Is an integer from 0 to 31, L2Represents an integer from 1 to 3, but preferably in formula 2, l1= 1-3, m1= 1 when n1= 0, 1, or 2, m1= 0 when n1= 1, 2 or 3,
In Equation 3, l2= 1-3, m2= 1 when n2= 0, 1 or 2, m2= 0 when n2= 1, 2, or 3
More preferably, in Equation 2, l1= 1-2, m1= 1 when n1= 1 or 2, m1= 0 when n1= 2 or 3,
In Equation 3, l2= 1-2, m2= 1 when n2= 1, m2= 0 when n2= 2.
W3Optionally substituted C in1-C4C of alkylene1-C4Examples of alkylene include linear or branched C1-C4Examples include alkylene, specifically methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl, and more preferably ethylene, trimethylene, and tetramethylene. It is done.
W3Optionally substituted C in2-C4Alkenylene C2-C4As alkenylene, for example, linear or branched C2-C4Alkenylene, specifically cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene, cis or trans-1-butenylene, cis or trans-2-butenylene, cis or trans-3-methyl-2-propenylene. Cis or trans-2-methyl-2-propenylene, and the like, more preferably, trans-1-propenylene and trans-1-butenylene.
W3Optionally substituted C in2-C4Alkynylene C2-C4Examples of alkynylene include linear or branched C2-C4Examples include alkynylene, and specific examples include 1-propynylene and 2-butynylene.
Ar1As the arylene of the arylene which may be substituted, for example, C6-C10Examples include arylene groups, and specific examples include 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, naphthalene-1,3-diyl, naphthalene-1,4-diyl, and the like. Preferred are 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
Ar1Examples of the heteroarylene group of the optionally substituted heteroarylene include a monocyclic or bicyclic group containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. A heteroarylene group. Specifically, monocyclic 6-membered heteroarylene such as pyridine-diyl, pyrimidine-diyl, pyrazine-diyl, pyridazine-diyl, triazine-diyl, thiophene-diyl, furan-diyl, pyrrole-diyl, imidazole-diyl , Pyrazole-diyl, thiazole-diyl, oxazole-diyl, isothiazole-diyl, isoxazole-diyl, etc. monocyclic 5-membered heteroarylene, indole-diyl, isoindole-diyl, indolizine-diyl, indazole-diyl , Purine-diyl, 4-H-quinolidine-diyl, quinoline-diyl, isoquinoline-diyl, phthalazine-diyl, naphthyridine-diyl, quinoxaline-diyl, quinazoline-diyl, benzthiazole-diyl, benzoxazole-dii Bicyclic heteroarylenes such as benzofuran-diyl and benzothiophene-diyl, and more preferably pyridine-diyl, pyrimidine-diyl, thiophene-diyl, pyrrole-diyl, furan-diyl, and indole-diyl. It is done.
W4In C, which may be substituted1-C4Examples of alkylene include linear or branched C1-C4Specific examples include alkylene, specifically methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl, and more preferably methylene, ethylene, trimethylene.
R1, R1 'Examples of the alkoxycarbonyl in are: straight chain or branched C1-C4Specific examples include carbonyl having alkoxy, specifically methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-propoxy, butoxy, 2-methyl-2-propoxy and the like, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl.
R1, R1 'Examples of the carbamoyl which may be substituted in are linear or branched C1-C6Alkylaminocarbonyl or linear or branched C2-C12Dialkylaminocarbonyl is mentioned. Linear or branched C1-C6Specific examples of alkylaminocarbonyl include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, and the like, and preferably linear or branched C1-C4Examples include alkylaminocarbonyl. Linear or branched C2-C12Examples of the dialkylaminocarbonyl include carbamoyl substituted with the same or different alkyl, specifically, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, Examples thereof include methylpropylaminocarbonyl, butylmethylaminocarbonyl, ethylbutylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl, etc., preferably linear or branched C2-C8Dialkylaminocarbonyl is mentioned.
R1, R1 'The cyclic aminocarbonyl which may be substituted in, for example, has a 5- to 7-membered cyclic amino which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom. Specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 4-hydroxypiperidino, and more preferably pyrrolidino, morpholino. 4-hydroxypiperidino, 4-methylpiperazinyl.
R1As the optionally substituted alkylsulfonyl of the optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, for example, linear or branched C1-C6Specific examples thereof having alkylsulfonyl include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propanesulfonyl, 2-propanesulfonyl, butanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and the like, and more preferably methanesulfonyl, ethanesulfonyl and 2-propane. And sulfonyl.
R1Examples of the optionally substituted arylsulfonyl of the optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl include benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like, and more preferably benzenesulfonyl.
R1In the optionally substituted heteroarylsulfonylcarbamoyl, the optionally substituted heteroarylsulfonyl includes, for example, a single atom containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples thereof include cyclic or bicyclic heteroarylene. Specific examples include imidazole, pyrazole, thiophene, pyridine and the like.
R1, R1 'C in1-C4Examples of alkyl include linear or branched C.1-C4Examples include alkyl, specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl and the like, and more preferable examples include methyl, ethyl and 1-propyl.
R1, R1 'C in2-C4Alkenyl includes, for example, linear or branched C2-C4Alkenyl, specifically cis or trans-vinyl, cis or trans-1-propenyl, cis or trans-2-propenyl, cis or trans-1-butenyl, cis or trans-2-butenyl, cis or trans -3-butenyl, cis or trans-3-methyl-2-propenyl, cis or trans-2-methyl-2-propenyl, cis or trans-1-methyl-2-propenyl and the like.
R1, R1 'C in2-C4Alkynyl C2-C4Alkynyl includes, for example, linear or branched C2-C4Examples include alkynyl, and specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 3-methyl-1-propynyl, 2-propynyl and the like.
R1, R1 '"In addition, one or more optionally substituted C1-C4An alkyl, a halogen atom, an alkoxy optionally substituted with a halogen, or a side chain of an amino acid "1-C4Alkyl includes optionally substituted linear or branched C.1-C4Examples include alkyl, specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl and the like, and more preferable examples include methyl, ethyl and 1-propyl.
When there are a plurality of the alkyls, they may be the same or different and may be bonded to each other to form a ring.
When two of these alkyls are substituted on the same carbon, the substitution position of the alkyl is more preferably present at the α-position carbon of the carboxylic acid.
R1In equations (4) and (5) in
Figure 2003091211
Y3When represents a nitrogen atom, it may have a substituent on the nitrogen, and examples of the substituent in this case include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, benzyl and the like.
Substituent R7Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy and the like, and more preferably methoxy and ethoxy.
Substituent R7Examples of the alkylamino include, for example, methylamino, ethylamino, 2-propylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino and the like, more preferably N, N-dimethylamino, methylamino and the like. Can be mentioned.
R1, R1 '"In addition, one or more optionally substituted C1-C4Specific examples of the halogen atom of “alkyl, halogen atom, alkoxy optionally substituted with halogen, or amino acid-substituted side chain” include a fluorine atom and a chlorine atom.
R1"In addition, one or more optionally substituted C1-C4Specific examples of the alkoxy optionally substituted with an alkyl, halogen atom, alkoxy optionally substituted with halogen, or optionally substituted with a side chain of an amino acid include methoxy, ethoxy, 1-propoxy , 2-propoxy, trifluoromethoxy and the like.
R1, R1 '“Further C1-C4Examples of the side chain of the amino acid that may be substituted with an alkyl, halogen atom, or amino acid side chain include the side chain of an amino acid that may be substituted, specifically, isopropyl, isobutyl, hydroxymethyl, 3-indolemethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl and the like.
Also R1-X1For example, if the part is represented by equation (6),
Figure 2003091211
X3In C, which may be substituted1-C4Examples of alkylene include methylene, ethylene, 1-propylene, 2-propylene and the like. X3More preferably, it represents a single bond, methylene or ethylene, and more preferably a single bond.
R20-X3As the substitution position, is more preferably —N (—X2On the carbon adjacent to-)-or two adjacent carbons.
R21In C, which may be substituted1-C4Examples of alkyl include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl and the like.
The alkyl may be one or plural, and when there are plural alkyls, they may be the same or different. When there are a plurality of the alkyls, they may be bonded to each other to form a ring. Further, two alkyl groups may be substituted on the same carbon, and when two alkyl groups are substituted on the same carbon, they may be bonded to each other to form a spiro ring.
When there are a plurality of these alkyls and alkyls substituted with carbons independent of each other form a ring, or when two of these alkyls are substituted on the same carbon and are bonded to each other to form a spiro ring, For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like can be mentioned, and cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl are more preferable.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8Examples of the alkyl of the “alkyl” in the above include, for example, linear or branched C1-C7Specific examples thereof include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-butyl, 2- Butyl, 3-methyl-2-butyl, 2-methyl-2-butyl, cyclobutyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl and the like, more preferably methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclopropyl And methyl.
R2, R3, R4, R5Examples of the aralkyl of “optionally substituted aralkyl” in benzyl include benzyl, phenethyl, phenylpropyl and the like.
R6, R8Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in the above include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, more preferably phenyl.
R6, R8As the heteroaryl of the “optionally substituted heteroaryl” in the above, Ar2The heteroaryl illustrated as "heteroaryl" of "optionally substituted heteroaryl" in can be mentioned.
R6The aralkyl of “optionally substituted aralkyl” in is represented, for example, by the formula (10).
Figure 2003091211
Where W5Is optionally substituted C1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Represents alkenylene, Ar3Represents aryl which may be substituted, or heteroaryl which may be substituted.
W5In “optionally substituted C”1-C5C of "alkylene"1-C5As alkylene, the above W1In “optionally substituted C”1-C5C exemplified as "alkylene"1-C5An alkylene is mentioned, As a more preferable example, a methylene is further added.
W5In “optionally substituted C”2-C5As alkenylene of “alkenylene”, W1In “optionally substituted C”2-C5C exemplified as "alkenylene"2-C5Alkenylene is mentioned, and trans-vinylene is further added as a more preferable example.
Ar3As the “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” in the above,2And aryl and heteroaryl exemplified as “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” in the above.
R8Specific examples of the halogen atom in are a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
R8Examples of the alkoxy of “optionally substituted alkoxy” include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy and the like.
An optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring, an optionally substituted indole ring, an optionally substituted indazole ring, or a substituted Benzimidazole ring, W2, W2 'In addition, two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl.1-C4Alkylene, which may be substituted, or two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl2-C4Alkenylene, or C which may be substituted, and two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl1-C4Alkynylene, Ar2Optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl, W1Optionally substituted C in1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene or optionally substituted C2-C5Alkynylene, W3Optionally substituted C in1-C4Alkylene, optionally substituted C2-C4Alkenylene or optionally substituted C2-C4Alkynylene, Ar1Optionally substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene, W4Optionally substituted C in1-C4Alkylene, R1, R1 'Further substituted C in1-C4Alkyl, optionally substituted C2-C4Alkenyl or optionally substituted C2-C4Alkynyl, R1An optionally substituted cyclic aminocarbonyl, an optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, an optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, an optionally substituted heteroarylsulfonylcarbamoyl, X3Optionally substituted C in1-C4Alkylene, R21Optionally substituted C in1-C4Alkyl, R8Optionally substituted alkyl in R6, R8Optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl, W5Optionally substituted C in1-C5Alkylene, optionally substituted C2-C5Alkenylene, Ar3An optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl optionally substituted substituent, R2, R3, R4, R5, R6As the “substituent” of the substituted aralkyl substituent in FIG.
Halogen atom, hydroxyl group, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, alkanoyloxy, cyano, alkanoyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryloxy, alkoxycarbonyl Carboxy group, carbamoyl optionally substituted with alkyl, cyclic aminocarbonyl, sulfamoyl optionally substituted with alkyl, cyclic aminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, alkylthio group, etc., more preferably halogen Atoms, hydroxyl groups, optionally substituted alkyls and alkoxys are mentioned. More preferably, a halogen atom, an optionally substituted alkoxy, and an optionally substituted alkyl may be mentioned, and one or more may be present. Preferably 1 to 2. When there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
Examples of the halogen atom of the “substituent” include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
Examples of the optionally substituted alkyl of the “substituent” include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-butyl, t-butyl, and 3-methyl. -2-butyl, 2-methyl-2-butyl, hexyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, 1-methoxy-2-ethyl, morpholinomethyl and the like, more preferably , Methyl, ethyl, 2-propyl, trifluoromethyl.
Examples of the alkenyl which may be substituted in the “substituent” include vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl and 2-methyl-1-propenyl, and more preferably 2 -Propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-1-propenyl.
As the aryl which may be substituted in the “substituent”, for example, phenyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-chlorophenyl, p-fluorophenyl, m-fluorophenyl, o-fluorophenyl, p-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, o-methoxyphenyl, p-methylphenyl, m-methylphenyl, o-methylphenyl, p-phenyl, m-trifluoromethylphenyl, o-trifluoromethylphenyl, and the like are more preferable. Examples include phenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, p-methylphenyl, and p-trifluoromethylphenyl.
The alkanoyloxy of the “substituent” is, for example, linear or branched C1-C6Alkanoyloxy is mentioned, More preferably, formyloxy, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, isobutanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy are mentioned.
Examples of the alkanoyl of the “substituent” include linear or branched C1-C6Alkanoyl is mentioned, More preferably, formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, hexanoyl are mentioned.
Examples of the optionally substituted alkoxy of the “substituent” include methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexylmethyloxy, 1-methoxy-2-ethyloxy, 1-morpholino-2-ethyloxy, 1-thiomorpholino-2-ethyloxy, 1-piperidino-2-ethyloxy, trifluoromethyloxy and the like, more preferably methoxy, ethoxy, Examples include 2-propoxy, cyclopentyloxy, 1-morpholino-2-ethyloxy, and trifluoromethyloxy. Further, when there are adjacent alkyl or alkoxy, a ring having a substituent with the adjacent group may be formed. Specifically, methylenedioxy, ethylenedioxy, 2-methyl-methylenedioxy, 2 -Methyl-ethylenedioxy, 1-oxy-2-ethylene, 1-oxy-2-propylene, etc. are mentioned, More preferably, a methylenedioxy and ethylenedioxy are mentioned.
As the aryloxy which may be substituted in the “substituent”, for example, phenoxy, p-fluorophenoxy, m-fluorophenoxy, o-fluorophenoxy, p-methylphenoxy, m-methylphenoxy, m-methoxyphenoxy, 1 -Aryloxy such as naphthyloxy and 2-naphthyloxy, or heteroaryloxy such as pyridyloxy, and more preferably phenoxy.
Examples of the alkoxycarbonyl of the “substituent” include linear or branched C1-C6Alkoxycarbonyl is mentioned, More preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 2-methyl-propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl is mentioned.
Examples of the carbamoyl which may be alkyl-substituted in the “substituent” include, for example, linear or branched C1-C6Alkylaminocarbonyl or linear or branched C2-C12Dialkylaminocarbonyl is mentioned. Linear or branched C1-C6More preferably, alkylaminocarbonyl includes methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, and butylaminocarbonyl. Linear or branched C2-C12Examples of the dialkylaminocarbonyl include carbamoyl substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl and the like. .
Examples of the cyclic aminocarbonyl of the “substituent” include a 5- to 7-membered cyclic aminocarbonyl which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom. Further, it may be substituted with alkyl, hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, 4-methylpiperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 4-hydroxypiperidinocarbonyl, and more preferably morpholino. Examples include carbonyl and 4-hydroxypiperidinocarbonyl.
Examples of the sulfamoyl which may be substituted with an alkyl in the “substituent” include, for example, linear or branched C1-C6Alkylaminosulfonyl or linear or branched C2-C12Dialkylaminosulfonyl is mentioned. More preferred are methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, 2-propylaminosulfonyl and butylaminosulfonyl. Linear or branched C2-C12Examples of the dialkylaminosulfonyl include sulfamoyl substituted with the same or different alkyl, more preferably dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl, diisopropylaminosulfonyl, dibutylaminosulfonyl, ethylmethylaminosulfonyl and the like. Is mentioned.
Examples of the cyclic aminosulfonyl of the “substituent” include, for example, a 5- to 7-membered cyclic aminosulfonyl which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom. Further, it may be substituted with alkyl, hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, piperazinylsulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl, 4-hydroxypiperidinosulfonyl and the like. More preferably, morpholinosulfonyl and 4-hydroxypiperidinosulfonyl are mentioned.
Examples of the alkylsulfonyl of the “substituent” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl, 2-butylsulfonyl and the like, more preferably methylsulfonyl, 2 -Propylsulfonyl.
Examples of the arylsulfonyl of the “substituent” include benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, p-chlorobenzenesulfonyl, p-fluorobenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, p-trifluoromethylbenzenesulfonyl, m-chlorobenzenesulfonyl, o-chlorobenzenesulfonyl etc. are mentioned, More preferably, benzenesulfonyl, p-chlorobenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, p-trifluoromethylbenzenesulfonyl is mentioned.
Examples of the alkylsulfonyloxy of the “substituent” include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, 1-propylsulfonyloxy, 2-propylsulfonyloxy, 1-butylsulfonyloxy, 2-butylsulfonyloxy and the like. Preferable examples include methylsulfonyloxy and 2-propylsulfonyloxy.
Examples of the alkylthio group of the “substituent” include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, 2-propylthio, 2-methyl-1-propylthio, 2-butylthio, t-butylthio, and 3-methyl-2-butylthio. 2-methyl-2-butylthio, hexylthio and the like, more preferably methylthio, ethylthio and 2-propylthio.
Prodrugs are those that are hydrolyzed chemically or biochemically in vivo to regenerate the compounds of the present invention. For example, when the heteroaryl compound of the present invention has a carboxyl, a compound in which the carboxyl is converted to an appropriate ester can be mentioned. Specific examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexylacetyloxymethyl ester, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl ester. , Ethyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, and the like.
As the pharmaceutically acceptable salt, when the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an acidic group, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like Inorganic metal salts such as alkaline earth metal salts and zinc salts, organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids. When the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an acidic group, when the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a basic group, for example, hydrochloride, Inorganic acid salts such as hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, and acetate, propionate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, Examples thereof include organic acid salts such as fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, and ascorbate.
The present invention also includes prodrugs of heteroaryl compounds of formula (1). The present invention also includes solvates such as hydrates and ethanol solvates of the heteroaryl compounds or prodrugs of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts thereof.
The heteroaryl compound of the present invention can be produced, for example, by the production methods (A) and (B) detailed below or a method analogous thereto.
In addition, you may use the compound used as a raw material compound as a salt, respectively. Such salts include pharmaceutically acceptable salts.
The heteroaryl moiety of the heteroaryl compound of the present invention can be obtained by a method known per se, such as The Chemistry of Heterocyclic Compounds (eg, pyrrole derivative: vol.48 part1, part2; pyrazole derivative: vol.22; imidazole derivative: vol.6 part1 Triazole derivatives: vol.6 part1; indole derivatives: vol.25 partII, partIII, part4; indazole derivatives: vol.22; benzimidazole derivatives: vol.40 part1, part2, etc.), Methoden der Organischen Chemie ( -Weyl) (eg pyrrole derivatives: Hetarene I, TEI 1, E6a, p556-798; Pyrazole derivative: Heterene III, TEIL 2, E8b, p399-710; Imidazole derivative: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p1-215; Triazole derivative: Heterene II, TEIL 2, E7b, p286 Indole derivatives: Heterene I, TEIL 2a, E6b1, p546-848, E6b2, p849-1336; Indazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p764-856; , P216-391 etc.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (for example, , Pyrrole derivatives, indole derivatives: vol.4; pyrazole derivatives, indazole derivatives: vol.5; imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: vol, 5; and triazole derivatives: vol.5), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (for example, , Pyrrole derivatives, indole derivatives: vol.2; pyrazole derivatives, indazole derivatives: vol.3; imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: vol.3; triazole derivatives: vol.4 etc.), chemistry of heterocyclic compounds ( Manufactured by Kodansha, 1988), New Experimental Chemistry Course Vol.14 [IV] (Maruzen, 1977), etc. Can do.
These reactions are merely examples, and can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
In each of the subsequent reactions, the functional group can be protected as necessary. Protecting groups and their protection and deprotection techniques are described in T.W. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, inc. , New York (1999).
Manufacturing method (A) X1= -Y2-W4Production method in cases other than-
Manufacturing method (1)
Figure 2003091211
The compound of formula (1) is X1Bonds can be formed and produced in parts.
Specifically, the production method (1-1), production method (1-2), production method (1-3), production method (1-4), production method (1-5), production method shown below. (1-6), production method (1-7), production method (1-8), and production method (1-9).
Manufacturing method (1-1)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, Ring Z has the same meaning as above, and R10Is R1Represents a group excluding carboxyl and alkoxycarbonyl,11Is R1R having no selected group1Represents a part. R0Represents alkyl such as methyl, ethyl, benzyl, t-butyl and the like. X1X1-SO2-, -NR3-C (-NR4R5) = Except -N, -CONR3SO2-, -NR3SO2-, -NR3CO-, -SO2NR3CO-, -SO2NR3-, -CONR3-, -OCONR3-, -NR3CONR4-, -NR3Represents CO—O— or —O—CO—O—, Y11, Y12Is X1Represents a substituent necessary as a raw material for forming. For example, X1-CONR3SO2-For Y11Is -COCl, -CO2Represents H etc., Y12Is HNR3SO2-Represents. Or Y11Is -CONHR3Y12Is ClSO2-Represents. X1-NR3SO2-For Y11Is -NHR3Y12Is ClSO2-Represents. X1-NR3Y represents CO-11Is -NHR3Y12Represents ClCO-. X1-SO2NR3Y represents CO-11Is -SO2NHR3Etc., Y12Represents ClCO-. Or Y11Is -SO2Represents Cl, Y12Is HNR3Represents CO-. X1-SO2NR3-For Y11Is -SO2Represents Cl, Y12Is HNR3-Represents. X1-CONR3-For Y11Represents -COCl, Y12Is HNR3-Represents. X1-OCONR3-For Y11Represents —OH, Y12Is O = C = N- or ClCONR3-Represents. Or Y11Represents -OCOCl, Y12Is HNR3-Represents. X1-NR3CONR4-For Y11Is -NHR3Y12Is O = C = N- or ClCONR4-Represents. Or Y11Is -NR3COCl or -N = C = O, Y12Is HNR4-Represents. X1-NR3Y represents CO-O-11Is -NHR3Y12Represents ClCO-O-. Or Y11Is -NR3Represents COCl, Y12Represents HO-. X1Y represents -O-CO-O-11Represents —OH, Y12Represents ClCO-O-. Or Y11Represents -OCOCl, Y12Represents HO-. )
Compound (101) and Compound (102) can be obtained from Compound (100) and Compound (104), Compound (100) and Compound (105), respectively, by methods known per se, such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, 1977) Published), Experimental Chemistry Lecture 19-26 (Maruzen, 1992), Precision Organic Synthesis (Nanedo, 1983), Peptide Synthesis Basics and Experiments (Maruzen, 1985), etc. It can be produced by a method according to it.
Examples of inert solvents that do not affect the reaction include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane, and halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride. Examples include hydrogen solvents, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and acetonitrile. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is selected from the range of about −78 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
In this reaction, a base, a dehydration condensing agent, and a reaction aid can be added according to each reaction.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like. Metal hydrides, alkyl metals such as n-butyllithium and s-butyllithium, organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene Is mentioned.
Examples of the dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride and the like.
Examples of the reaction aid include phase transfer catalysts such as N-hydroxybenztriazole, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, and tetra n-butylammonium bromide.
Compound (103) can be obtained by using compound (101) with a conventional protective deprotection technique. This reaction includes, for example, a hydrolysis reaction performed according to a conventional method in the presence of an acid or a base.
Compound (102) can be obtained from compound (103) by a method known per se, such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983), peptide synthesis basics and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers), Survey of Organic Synthesis, Vol. 1-2 (1970, 1977, John Wiley & Sons), J.A. Org. Chem. 56, 2395 (1991), J. Am. Collect Czech Chem Commun, 58, 2139 (1993), Org. Synth. 3,646 (1955), Org. Synth. 29, 75 (1949), Org. Synth. 50, 18 (1970), Org. Synth. 50, 52 (1970), Synthesis, 374 (1978), Synthesis, 684 (1973), Synth. Commun. 26, 4545 (1996), J.A. Org. Chem. 61, 7398 (1996), Tetrahedron, 54, 9281 (1998), J. Am. Org. Chem. 66, 7945 (2001); Med. Chem. , 45, 1518 (2002), etc., or a method analogous thereto.
This reaction is carried out in the form of -COCl or -CO2Reaction of H and the like with amines and sulfonamides, reaction of -CONHR with sulfonyl halides, -CO2Conversion reaction from H to -CN, -CO2This represents a conversion reaction from H to tetrazol-5-yl and a method for constructing a 2,4-oxazolidinedione-5-yl moiety.
Production method (1-2)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, Ring Z, R10, R11, R0Has the same meaning as above and X1Is -SO2-Represents. L1Are the same or different and each represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy. )
Compound (107) is a method known per se, such as New Experimental Chemistry Course 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), Fine Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983). ), Tetrahedron Lett. 36, 4133 (1995), Tetrahedron Lett. 38, 1805 (1997), Synth. Commun. , 26, 1441 (1996), J. Am. Med. Chem. , 28, 1517 (1985) or the like, or a method analogous thereto.
That is, in this reaction, compound (107) is produced from compound (106) and compound (108) or from compound (109) and compound (110).
Compound (107) can be obtained by reacting compound (106) with compound (108) in the presence of a base in an inert solvent.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like. And metal bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and hexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride, dimethylformamide. And aprotic solvents such as acetonitrile and acetone, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is selected from a range of about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
Examples of the reaction aid include phase transfer catalysts such as tetra n-butylammonium bromide, hexadecyltributylphosphonium bromide, and methyltricapryl ammonium chloride. Synthesis, 565 (1974), Synthesis, 447 (1975)
Compound (107) can be obtained by reacting compound (109) with compound (110) in the presence of a transition metal catalyst and a base in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as toluene and n-hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone, and the like. .
Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and silver carbonate, and alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine.
Examples of the transition metal catalyst include zero-valent palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and palladium dibenzylidene complexes, and divalent palladium catalysts such as palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
Examples of the reaction aid include monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, and bidentate ligands such as diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane and diphenylphosphinoferrocene. Also good.
The reaction temperature under the transition metal catalyst is selected from a range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, and preferably a range of about 60 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Compound (101) can be obtained by a method known per se, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 15 (Maruzen, published in 1977), Synthesis, 375 (2000) Synthesis, 300 (2001), J. Mol. Pract. Chem. , 341, 184 (1999), Bull. Chem. Soc. Jpn, 69, 2955 (1996), Tetrahedron, 52, 5773 (1996), Pol. J. et al. Chem. , 70, 1121 (1996), Synth. Commun. , 28, 2983 (1998), Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9, 3181 (1999), Indian J. et al. Chem, SectB: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 36, 1069 (1997), Chem. Lett. 523 (1991), Bull. Chem. Soc. Jpn, 64, 3752 (1991), Synthesis, 235 (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10, 2247 (2000), Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10, 2727 (2000), J.A. Org. Prep. Proced. Int. , 32, 169 (2000), J. Am. Org. Chem. 57, 7074 (1992), Tetrahedron Lett. , 34, 5369 (1993) or the like, or a method analogous thereto.
That is, the compound (101) can be obtained by reacting the compound (107) with an oxidizing agent.
Examples of the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, organic peracids such as magnesium monoperphthalate, organic peroxides such as t-butyl peroxide, hydrogen peroxide, sodium perborate, Oxon, TPAP (tetrapropylammonium pearl tenate), etc. are mentioned.
Compound (103) can be obtained by using compound (101) with a conventional protective deprotection technique. The reaction conditions can be produced by the production method (A), the production method (1-1), the method described in the production method of the compound (103) from the compound (101), or a method analogous thereto.
Compound (109) is a method known per se, for example, New Experimental Chemistry Course 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), Fine Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983). ) Etc., or a method analogous thereto.
That is, in this reaction, compound (111) is subjected to Sandmeyer reaction to obtain compound (109), or compound (123) and Ar in the presence of a transition metal catalyst.1I2Represents a carbon-carbon bond forming reaction.
Compound (109) is described in, for example, Tetrahedron Lett. 36, 4133 (1995), Tetrahedron Lett. 38, 1805 (1997), J. Am. Am. Chem. Soc. 118, 7215 (1996), J. Am. Am. Chem. Soc. 118, 7217 (1996); Org. Chem. 64, 6019 (1999), J. Am. Org. Chem. , 65, 8027 (2000), etc., or a method analogous thereto.
That is, in an inert solvent, in the presence of a transition metal catalyst, a base, Ar1I2And compound (123).
Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as acetonitrile and dimethylformamide, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, and hydrocarbon solvents such as toluene and n-hexane.
Examples of the base include alkylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, and dicyclohexylmethylamine, metal carbonates such as potassium carbonate, silver carbonate, sodium hydrogencarbonate, and cesium carbonate, t-butoxypotassium, and t-butoxysodium. Examples thereof include metal alkoxides.
Examples of the transition metal catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium dibenzylidene complex, zero-valent palladium catalyst such as bis (tri-t-butylphosphine) palladium, and bivalents such as palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium. And a palladium catalyst, a platinum catalyst, and a nickel catalyst.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
Examples of the reaction aid include monodentate ligands such as triphenylphosphine, tris (o-tolyl) phosphine and tri-t-butylphosphine, and bidentate such as diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane and diphenylphosphinoferrocene. A locator or the like may be added.
The reaction temperature is selected from a range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, and preferably a range of about 60 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Ar1I2The amount of the compound (123) is selected from the range of 0.1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol.
Manufacturing method (1-3)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, Ring Z, R10, R11, R0Has the same meaning as above and X1Is -NR3-C (-NR4R5) = N-. )
Compound (112) can be prepared by a method known per se, for example, Journal of Chemical Society of Japan, Vol. 9, 1204-1208 (1991) Tetrahedron Lett. 39, 5701 (1998), Tetrahedron Lett. , 41, 6563 (2000), Heterocycles, 31, 1287 (1990), etc., or a method analogous thereto.
That is, compound (112) can be obtained by reacting compound (111) with carbon disulfide in the presence of a base in an inert solvent and then reacting with methyl iodide.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and chlorobenzene, and halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride. Examples thereof include hydrogen solvents, aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, and acetone, and methanol. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, and metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. , Organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and the like.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to around the boiling point of the solvent, preferably about −10 ° C. to about 30 ° C.
Compound (113) can be obtained by reacting with compound (119) in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and chlorobenzene, and halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride. Examples include hydrogen solvents, aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, and acetone. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Compound (114) and Compound (115) can be obtained by reacting with a halogenating agent in a halogenated hydrocarbon solvent and then reacting with Compound (117) and Compound (118), respectively, in an inert solvent.
Examples of the halogenated hydrocarbon solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
Examples of the halogenating agent include chlorine, sulfuryl chloride, bromine and iodine.
The reaction temperature with the halogenating agent is selected from the range of about −60 ° C. to about 80 ° C., preferably about −10 ° C. to 25 ° C.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and chlorobenzene, and halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride. Examples thereof include hydrogen solvents, aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile and acetone, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
Examples of the reaction aid include silver salts such as silver nitrate and silver carbonate, organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. .
The conversion from the compound (115) to the compounds (116) and (114) can be produced by the production method (A) described in the production method (1-1) or a method analogous thereto.
In this production method, the order in which the compound (119) is reacted with the compound (117) and the compound (118) with respect to the compound (112) is not determined, but the reaction order may be changed as necessary. it can.
X1The production method in the case where is a guanidine skeleton is not limited to the above production method, and may be produced by changing to a method known per se, for example, the method described in WO01-05774 or a method analogous thereto.
Production method (1-4)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, L1, Ring Z has the same meaning as above, and Y13Is oxygen atom, sulfur atom, -CO2-, -NR3-Represents. Pg represents a protecting group. )
Compound (122) is a method known per se, for example, New Experimental Chemistry Course 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), Fine Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983). ) Etc., or a method analogous thereto.
Compound (124) can be obtained by reacting compound (122) with compound (123) in the presence of a transition metal catalyst and a base in an inert solvent. The reaction conditions are as follows: Production method (A) Production method (1-2) Compound (123) and ArI2Can be produced by the method described in the production method of compound (109) or a method analogous thereto.
Compound (124) may be subjected to a catalytic hydrogenation reaction as necessary, and may be “substituted C” by the catalytic hydrogenation reaction.1-C5Can be produced.
The reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 15 (Maruzen, published in 1977) or the like, that is, inert under a hydrogen atmosphere. The reaction can be performed in a solvent in the presence of a metal catalyst.
Examples of the inert solvent include protic solvents such as acetic acid, methanol, and ethanol, aprotic solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide, and ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. . Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of metal catalysts include platinum oxide, activated carbon with platinum, activated carbon with palladium, palladium black, barium sulfate with palladium, calcium carbonate with palladium, Lindlar catalyst, Raney nickel, rhodium carbon, rhodium alumina, tris (triphenylphosphine) chlororhodium, ruthenium. Examples thereof include carbon and bis (triphenylphosphine) dicarbonylruthenium dichloride.
The hydrogen pressure in the hydrogen atmosphere is selected from the range of 1 to 150 atmospheres, preferably 1 to 10 atmospheres.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
As a reaction aid, for example, an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid, phosphoric acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid, a base such as phenylethylamine or triethylamine, or the like may be added.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C.
Compound (125) can be obtained by subjecting compound (124) to conventional protective deprotection techniques.
Compound (125) may be obtained by a method known per se, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis (Nanedo, 1983), peptide synthesis basics and experiments (Maruzen, published in 1985) and the like, or a method analogous thereto, can be converted to compound (100). That is, the reaction is -COCl, -SO.2Cl, -NR3This means a reaction for producing COCl, -N = C = O, -OCOCls.
Production method (1-5)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, W3, Y13, L1And ring Z has the same meaning as described above, and Pg represents a protecting group. )
Compound (126) and Compound (128) are the same as those known per se, for example, the method described in Production Method (A), Production Method (1-4), Production Method (A) Production Method (1-2), or It can be produced by a similar method.
Compound (127) can be obtained from compound (137) by a method known per se, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course, Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis. (Nanedo, issued in 1983) or the like, or a method based on the method, and a conventional protective deprotection technique can be used.
Production method (1-6)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, W3, Y13, L1, Ring Z, Y1Has the same meaning as above, Pg, Pg1Represents a protecting group. )
Compound (155) and Compound (129) may be prepared by methods known per se, such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course, Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis ( Nanedo, published in 1983) or a similar method, and the introduction of a protecting group can be carried out using a conventional protective deprotection technique.
The conversion from the compound (155) to the compound (124) is produced by a method known per se, for example, by combining the production methods described in the production methods (A) (1-2) and (1-5), or a method analogous thereto. can do.
Compound (134) can be obtained by a method known per se, for example, J. Org. Med. Chem. , 40, 1619 (1997), New J. et al. Chem. 18, 643 (1994), J. Am. Org. Chem. 58, 974 (1993), Chem. Lett. , 323 (1999), Heterocycles, 34, 303 (1992), Synth. Commun. , 25, 761 (1995), J.A. Org. Chem. 65, 4039 (2000), Heterocycles, 33, 813 (1992), J. Am. Heterocycl. Chem. , 29, 1357 (1992), J. Am. Heterocycl. Chem. , 28, 1189 (1991), Chem. Pharm. Bull. , 41, 1226 (1993), Tetrahedron, 53, 10289 (1997), Tetrahedron Lett. , 23, 3357 (1982), Pol. J. et al. Chem. 68, 247 (1994), Chem. Lett. 799 (1995), Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 3339 (1996); Chem. Soc. Perkin TransI, 3285 (1998), J. MoI. Heterocycl. Chem. 31, 93 (1994), Arch. Pharm. , 333, 347 (2000), J. Am. Med. Chem. 37, 125 (1994); Heterocycl. Chem. 25, 253 (1988), Synthesis, 94 (1999), etc., or a method analogous thereto.
Production method (1-7)
Figure 2003091211
(Wherein Ar2, W1, W2, L1, Ring Z have the same meaning as described above, and Pg represents a protecting group. )
Compound (135) and Compound (136) can be prepared by methods known per se, such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course, Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis ( It can be produced by a method described in Nanedo, published in 1983) or a similar method.
Compound (123) and Compound (137) may be prepared by methods known per se, such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course, Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis ( Can be produced by the method described in Nanedo, published in 1983), or the like.
That is, in this reaction, compound (123) is produced from compound (134) and compound (136), or compound (137) is produced from compound (134) and compound (135).
Compound (123) can be obtained by reacting compound (134) with compound (136) in the presence of a base in an inert solvent.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, sodium methoxide, metal alkoxides such as t-butoxy potassium, metal hydrides such as potassium hydride, organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, n- Examples thereof include alkyl metals such as butyl lithium and s-butyl lithium.
And the like.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and hexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride, dimethylformamide. And aprotic solvents such as acetonitrile and acetone, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary. Examples of the reaction aid include a phase transfer catalyst such as tetra n-butylammonium bromide.
The reaction temperature is selected from a range from about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, and preferably a range from about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Compound (137) can be obtained by reacting compound (134) with compound (135) in the presence of a base in an inert solvent. The compound (134) and the compound (136) can be produced in the same manner as in the production of the compound (123) or a method analogous thereto.
Production method (1-8)
When the ring Z represents pyrrole or indole, the compound (134) can be synthesized as follows.
Figure 2003091211
(Wherein Ar2, L1Has the same meaning as above, ring Z represents pyrrole, indole, W6Is W2Represents an alkylene, alkenylene or alkynylene as defined by (excluding the carbonyl moiety formed by one carbon), L2Represents a leaving group such as an alkoxy such as methoxy and ethoxy, an N-methyl-N-methoxy group, an alkylamino such as N, N-dimethylamino, a halogen group such as a chloro group, and Pg represents a protecting group)
Compound (164) can be obtained by reacting ring Z with Grignard reagent in an inert solvent and then reacting with compound (161).
Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, ether, and dioxane, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the Grignard reagent include alkylmagnesium halides such as ethylmagnesium bromide.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to around the boiling point of the solvent, and a range of about 0 ° C. to about 60 ° C. is preferable.
Compound (163) can be obtained by subjecting compound (160) with ring Z protected to Lewis acid treatment in an inert solvent, and then by compound (161) and Friedel-Crafts reaction. The compound (160) is obtained by applying a protecting group to the nitrogen atom at the 1-position of the ring Z, and examples of the protecting group include phenylsulfonyl, toluylsulfonyl and the like. The 1-position can be protected with phenylsulfonyl by, for example, reacting phenylsulfonyl chloride in the presence of a base such as NaH.
The Friedel-Crafts reaction is described, for example, in J. Am. Org. Chem. 48, 3214-3219 (1983) and the like. Specifically, AlCl3, BF3・ OEt2ZnCl2, SnCl4In the presence of a Lewis acid such as dichloromethane and dichloroethane, usually at a temperature in the range of 10 ° C. to the boiling point of the solvent.
For example, in the case of a pyrrole ring protected with phenylsulfonyl, the reaction position can be controlled by the kind of Lewis acid. For example, AlCl3Can be reacted at the 3-position (J. Org. Chem., 48, 3214-3219 (1983)), BF3・ OEt2Can be reacted at the 2-position.
Compound (163) can also be obtained by reacting compound (160) with compound (162) after base treatment in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. These solvents include two or more kinds. May be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include lithium diisopropylamide, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine and the like.
The reaction temperature is selected from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent, and preferably ranges from about −78 ° C. to about 0 ° C. during the base treatment, and during the reaction with the compound (162). Is in the range of about -20 ° C to about 60 ° C.
Compound (164) can be obtained by deprotecting compound (163). For example, when protecting with phenylsulfonyl, toluylsulfonyl, etc., it can deprotect by hydrolyzing. For example, in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, the reaction can be performed with a mixed solvent of methanol, ethanol, and the like and water at a temperature ranging from 10 ° C. to the boiling point of the solvent.
W2-SO2In the case of-, it can be produced by the method described in Heterocycles, 1998, 48 (1), 155-159, or a method in accordance therewith.
Production method (1-9)
When ring Z represents pyrazole, imidazole, benzimidazole, triazole, or indazole, compound (134) and compound (124) can be synthesized as follows.
Figure 2003091211
(Wherein Ar2, L2, W1, W6Has the same meaning as described above, and ring Z represents pyrrole, indole, pyrazole, imidazole, benzimidazole, triazole, indazole, M represents lithium, magnesium bromide, etc., and Pg represents a protecting group.
Compound (163) can be synthesized by reacting compound (160) in which ring Z is protected in an inert solvent with a compound (162) after base treatment. Compound (160) is a compound in which the nitrogen atom at position 1 of ring Z is protected, and examples of the protecting group include dimethylsulfamoyl. One nitrogen atom on ring Z can be protected with dimethylsulfamoyl by, for example, reacting with dimethylsulfamoyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in an inert solvent such as toluene. .
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane, and halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropyl, n-butyllithium, N, N-diisopropyllithium amide and the like.
The reaction temperature is selected from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent during the base treatment, preferably in the range of about −78 ° C. to about 0 ° C., and the reaction with the compound (162) is about − The temperature ranges from 20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably from about 0 ° C. to about 50 ° C.
Compound (164) can be obtained by deprotecting compound (163). For example, when protecting with dimethylsulfamoyl or the like, for deprotection, the mixture is heated to reflux in a mixed solvent system of an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid water and an alcohol solvent such as ethanol or an ether solvent such as tetrahydrofuran. Can be implemented.
Ring Z and Ar2When the gap is carbonyl, the compound (169) can be synthesized as follows.
Compound (167) can be synthesized by subjecting compound (160) to base treatment in an inert solvent and reacting with aryl aldehyde in the same manner as described above.
Compound (167) can also be synthesized by reacting compound (165) with an aryl lithium salt, aryl magnesium bromide or the like in an inert solvent. Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, THF and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and hexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. It is done. The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
Compound (168) can be obtained by reacting compound (167) with an oxidizing agent in an inert solvent.
Examples of the inert solvent include halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. Examples of the oxidizing agent include oxidation with dimethyl sulfoxide in combination with chromic acids such as manganese dioxide and pyridinium chlorochromate, oxalyl chloride, and the like. The reaction temperature is selected from the range of about −78 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably about −20 ° C. to about 60 ° C.
Compound (169) can be obtained by deprotecting compound (168).
In production method (1-9), instead of protecting nitrogen on ring Z, first, W1It is also possible to introduce a part corresponding to (alkylation of nitrogen) to proceed with the reaction. In that case, W1The step of introducing a portion corresponding to can be produced by the method described in the production method (1-7) or a method analogous thereto.
W2-SO2-Represents Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2000, 10 (14), 1543-1545, or a method in accordance therewith.
Manufacturing method (2)
Figure 2003091211
The compound of formula (1) is Ar1-W1Bonds can be formed and manufactured between them.
Specifically, it is carried out according to the following production method (2-1), production method (2-2), production method (2-3), production method (2-4), and production method (2-5). be able to.
Production method (2-1)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, R10, R11, R0, L1And ring Z has the same meaning as described above. )
Compound (101) and Compound (102) are synthesized from Compound (123) and Compound (139), Compound (123) and Compound (138), respectively, according to a method known per se, for example, Synth. Commun. 11, 513 (1981), J. Am. Am. Chem. Soc. 111, 314 (1987); Org. Chem. 37, 2320 (1972), Experimental Chemistry Course Vol. 25 (Maruzen, published in 1992), Palladium Reagents and Catalysts Innovations in Organic Synthesis (Jiro Tsuji, 1995), etc. can do.
Compound (101) and Compound (102) can be obtained by reacting Compound (123) with Compound (139), Compound (123) and Compound (138), respectively, in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst and a base. The reaction conditions are as follows: Production method (A) Production method (1-2) Compound (123) and ArI2Can be produced by the method described in the production method of compound (109) or a method analogous thereto.
The compound (101) and the compound (102) may be subjected to a catalytic hydrogenation reaction as necessary, and may be “substituted C” by the catalytic hydrogenation reaction.1-C5Can be produced. The reaction conditions and the like can be produced by the same method as or similar to the conditions for the catalytic hydrogenation reaction of the compound (124) described in the production method (A) and the production method (1-4).
About the conversion from a compound (101) to a compound (103) and a compound (102), it can manufacture by the method of a manufacturing method (A) manufacturing method (1-1) description, or a method according to it.
Production method (2-2)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W2, W3, R10, R11, R0, L1And ring Z has the same meaning as described above. )
The conversion from compound (127) to compound (146) and compound (145) can be carried out by, for example, production method (A) production method (1-7), production method (A) production method (1-4), production method (A ) It can manufacture by combining the method similar to the method of the manufacturing method (1-1), or according to it.
Production method (2-3)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, R10, R11, R0, Y11, Y12Ring Z has the same meaning as above and X1X1-SO2-, -NR-C = NR-NR- is excluded, -CONRSO2-, -NRSO2-, -NRCO-, -SO2NRCO-, -SO2NR-, -CONR-, -OCONR-, -NRCONR-, -NRCO-O-, -O-CO-O-, or -SO2-O- is represented. )
Compound (138) and Compound (139) were prepared from compounds (140) and (104), Compound (140) and Compound (105), respectively, by methods known per se, such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, 1977). Published), Experimental Chemistry Lecture 19-26 (Maruzen, 1992), Precision Organic Synthesis (Nanedo, 1983), Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments (Maruzen, 1985), etc. It can be produced by a method according to it. The reaction conditions and the like can be produced by a method similar to or similar to the synthesis method of the compound (101) and the compound (102) described in the production method (A) and the production method (1-1).
About the conversion from a compound (138) to a compound (141) and a compound (139), it can manufacture by the method of a manufacturing method (A) manufacturing method (1-1) description, or a method according to it.
Manufacturing method (2-4)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ring Z, R10, R11, R0, L1Has the same meaning as above and X1Is -SO2-Represents. )
Compound (148) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in Production Method (A), Production Method (1-2), or a method analogous thereto.
Manufacturing method (2-5)
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ring Z, R10, R11, R0, R, L1Has the same meaning as above and X1Is -NR3-C (-NR4R5) = N-. )
The production method of compound (139) from compound (150) can be produced by a method known per se, for example, the same production method as described in production method (A) or production method (1-3), or a method analogous thereto. .
Manufacturing method (B) X1= -Y2-W4Production method in the case of-
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, W4, Y2, R1And ring Z represents the same meaning as described above.
Compound (170) can be produced, for example, by forming a bond at each of the binding sites a, b and c above. The production method in the case of producing a bond at each of the binding sites b and c can be produced by the method described in the production method (A) already described or a method analogous thereto. In the production method (B), the compound (171) is defined as shown below, and the production method is described in detail.
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, Ar2, W1, W2, W4, Y2, R1, L1, Ring Z has the same meaning as above, and Q is defined as in the figure)
Production method (B-1)
It can be produced by the reaction conditions described or a method analogous thereto.
Production method (B-2)
Y2-NR3CO-, -CONR3When-is represented, it can be produced by using the corresponding raw material under the reaction conditions described in Production Method (A) Production Method (1-1) or a method analogous thereto.
Production method (B-3)
Y2Is -C (R6) = N—O—, for example, Chem. Pharm. Bull. , 50, 1349 (2002), etc., or a method based thereon. For example, it can be manufactured by the following method.
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, W4, R0, R11, R10, R ', L1Q represents the same meaning as described above)
Compound (176) and compound (177) can be produced by the method described in Production Method (A), Production Method (2-2), or a method analogous thereto.
Manufacturing method (B-4)
Y2-NR6-, -N (CO-O-R6)-, -N (CO-NR3-R6)-, -N (CO-R6)-, -N (SO2-R6)-Can be produced, for example, by the following method.
Figure 2003091211
(Wherein Ar1, W4, R0, R11, R10, R6, L1, Q have the same meaning as above and W4 'W4Represents the remaining part (including a single bond) excluding one carbon (—CH 2 —) in the group represented by3Are -CO-O-, -CO-NR3-, -SO2-Represents -CO- (the left side represents a bond bonded to nitrogen), and Pg represents a protecting group)
Production of compound (181) from compound (178) and compound (180), and production of compound (186) from compound (178) and compound (185) can be produced, for example, by a reductive amination reaction. The conditions for the reductive amination reaction are described in, for example, J. Org. Org. Chem. 61, 3849 (1996), J. Am. Org, Chem. 62, 1240 (1997), Experimental Chemistry Course Vol. 20 (Maruzen, published in 1992), etc., or a method analogous thereto.
Examples of the inert solvent used in the reaction include ether solvents such as ether, THF, and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride. And aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile and acetone, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is selected from a range of about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary, and examples include acids such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
Compound (181) can also be produced by reacting compound (179) with compound (180). The production conditions and the like can be produced by the same method as or similar to the production method of the compound (123) from the compound (134) and the compound (136) described in the production method (A) and the production method (1-7). it can.
About conversion to a compound (182), a compound (183), a compound (190), and a compound (191), the method of a manufacturing method (A) manufacturing method (1-1) description, a manufacturing method (A) manufacturing method (1 It can be produced by combining the methods described in -7) or methods based thereon.
In addition, in the above figure, compound (192) is used instead of compound (180), compound (193) is used instead of compound (185), and compound (194) is used instead of compound (108). By reacting, compound (183) and compound (191) can be produced in a shorter process.
Figure 2003091211
The heteroaryl compound or prodrug of the present invention may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers. The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of a method for obtaining such an optical isomer purely include optical resolution.
As an optical resolution method, the compound of the present invention or an intermediate thereof in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, toluene, etc. Aromatic hydrocarbon solvents such as acetonitrile, mixed solvents thereof and the like), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, It is also possible to form salts with dicarboxylic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphor sulfonic acid and bromocamphor sulfonic acid).
When the heteroaryl compound or prodrug of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as carboxyl, an optically active amine (for example, organic amines such as α-phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine) Salts can also be formed.
Examples of the temperature for forming the salt include a range of 10 ° C. to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. The precipitated salt can be cooled as necessary before filtration to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. Crystals in an inert solvent as necessary (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, It can also be recrystallized with acetonitrile or a mixed solvent thereof to obtain a highly pure optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
The heteroaryl compound of the present invention or a salt thereof can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like. Examples of the oral or rectal administration agent include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids. Examples of injections include sterile solutions or suspensions. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
The above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives. Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like. It is done. Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution. The solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water. A solution suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, a fragrance, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener and the like as necessary. A solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water to make it viscous. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
Examples of the topical administration agent include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical preparation can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier that are usually used. Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or a gelling agent to an aqueous or oily base. Examples of the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like.
Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifying agents, diffusing agents, thickening agents, coloring agents, flavorings, etc. to an aqueous or oily base. .
Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
The topical administration agent may contain antiseptics such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, and bacterial growth inhibitors as necessary.
The heteroaryl compounds or salts thereof of the present invention can be administered to diabetic patients, particularly type 2 diabetics or non-insulin dependent diabetics. Alternatively, the heteroaryl compound of the present invention or a salt thereof can control blood glucose levels in diabetic patients. In this case, the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 500 mg per day for adults, preferably about 5 A range of ˜about 100 mg can be administered in one or several divided doses. In the case of administration as an injection, the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg can be administered once or divided into several times.
Specific examples of the compound having the formula (1) obtained by the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 9 shown below.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
LC-MS analysis conditions
(Method A)
Body: ZQ2000 (Waters), ionization method: ESI
Column: XTerra MS C18  2.5 μm (2.1 x 20 mm) (Waters)
A liquid: H2O, B liquid: acetonitrile, flow rate: 1 ml / min
Analysis conditions;
0.0 min → 0.5 min: A solution 95% constant (B solution 5%)
0.5 min → 2.5 min: A liquid 95% → 1% (B liquid 5% → 99%)
2.5min → 3.5min A solution 1% constant (B solution 99%)
(Analysis in the presence of 0.06% formic acid for liquid A + liquid B (= total amount) at 0.0 min → 3.5 min)
(Method B)
Body: API 150EX (PE SCIEX), ionization method: ESI
Column: CombiScreen Hydrosphere C18 S-5 μm (4.6 × 50 mm) (YMC)
Liquid A: 0.05% aqueous trifluoroacetic acid
Liquid B: 0.035% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
Flow rate: 3.5ml / min
Analysis conditions;
0.0 min → 0.5 min: A solution 90% constant (B solution 10%)
0.5 min → 4.2 min: A liquid 90% → 1% (B liquid 10% → 99%)
4.2min → 4.4min A solution 1% constant (B solution 99%)
r. t. = Retention time
Reference example 1
Synthesis of (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
Reference Example 1-1
Synthesis of (4-methylphenyl) [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] methanone
Figure 2003091211
Under a nitrogen stream, p-toluoyl chloride (318 g, 2.06 mol) and boron trifluoride ether complex (350 g, 2.6 mol) were added to a solution of 1-benzenesulfonyl 1H-pyrrole (284 g, 1.37 mol) in dichloromethane (1.0 L). 47 mol) was added and the mixture was left at 10-25 ° C. for 7 days. The reaction solution was washed with 1N aqueous hydrochloric acid (750 mL) twice, 1N aqueous sodium hydroxide solution (750 mL) and saturated brine (100 mL) in this order, dried and filtered. The filtrate was concentrated to about 500 ml at normal pressure and hexane (500 mL) was added. Further, the solution was concentrated to about 500 ml, cooled to 10 ° C., and the crystals were collected by filtration. This was washed successively with hexane and toluene and dried to obtain the title compound (315 g, 71%).
11 H NMR (CDCl3300 MHz) δ 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.65. (Brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.69-6.72 ( m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5 Hz), 2.42 (s, 3H).
Reference Example 1-2
Synthesis of (4-methylphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone
Figure 2003091211
(4-Methylphenyl) [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] methanone (145 g, 446 mmol) was suspended in methanol (1.0 L), and 5N aqueous sodium hydroxide (1.1 kg) was added. In addition, the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The solution was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound. (80g, 97%)
11 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.52 (brs, 1H), 8.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1H) ), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
Reference Example 1-3
Synthesis of (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
Figure 2003091211
t-Butoxy potassium (1.05 g, 9.36 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (THF) (10 mL) and (4-methylphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone (1.65 g, 8.91 mmol) was dissolved. Was added. Stir at 10-25 ° C. for 30 minutes and add allyl bromide (1.62 g, 13.4 mmol). Stir for 2 hours, add water and extract with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and purified by silica gel column chromatography to synthesize the title compound (1.61 g, 80%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.6 and 2. 5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 10.3, 16.7 and 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1H, J = 10.3 and 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1H, J = 16.7 and 1.3 Hz) ), 5.05 (dt, 2H, J = 5.6 and 1.3 Hz), 2.42 (brs, 3H).
In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Example 2 and Reference Example 3 were synthesized.
Reference example 2
Synthesis of (4-methylphenyl) (5-methyl-1H-pyrrol-2-yl) methanone
Reference Example 2-1
Synthesis of (4-methylphenyl) [5-methyl-1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] methanone
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56-7.68 (m, 3H), 7.26 (D, 2H, J = 8.1 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 2.53 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H)
Reference Example 2-2
Synthesis of (4-methylphenyl) (5-methyl-1H-pyrrol-2-yl) methanone
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.97 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.80 (dd, 1H) , J = 2.7 and 3.4 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 3.0 and 3.4 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Reference example 3
Synthesis of (4-methoxyphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone
Reference Example 3-1
(4-Methoxyphenyl) [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] methanone
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (dt, 2H, J = 7.2 and 1.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1. 7 and 3.2 Hz), 7.65 (tt, 1H, J = 1.5 and 7.2 Hz), 7.58 (tt, 2H, J = 1.5 and 7.2 Hz), 6.93 (d , 2H, J = 8.9 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.7 and 3.6 Hz), 6.34 (dd, 1H, J = 3.2 and 3.6 Hz), 3. 87 (s, 3H).
Reference Example 3-2
(4-Methoxyphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.54 (brs, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.12 (dt, 1H, J = 1.3 and 2.7 Hz), 6.93 (D, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89 (ddd, 1H, J = 3.8, 2.4 and 1.3 Hz), 6.34 (dt, 1H, J = 3.8 and 2) .7 Hz), 3.89 (s, 3H).
Reference example 4
Synthesis of (4-methoxyphenyl) (4-methyl-1H-pyrrol-2-yl) methanone
Reference Example 4-1
Synthesis of 5- (4-methoxybenzoyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde
Figure 2003091211
(4-Methoxyphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone (1.50 g, 7.45 mmol) was dissolved in nitromethane (8.0 g) and ethylene chloride (8.0 g) and cooled to 10 ° C. Aluminum chloride (3.99 g, 29.8 mmol) was added. A solution of dichloromethyl methyl ether (1.88 g, 16.4 mmol) in ethylene chloride (3.0 g) was added dropwise to the mixture and stirred for 1 hour. Hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was treated with magnesium sulfate and activated carbon, filtered and concentrated. The residue was washed with toluene to give the title compound (1.2 g, 70%)
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.20 (brs, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 3.3). and 1.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2.3 and 1.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.91 (s, 3H).
Reference Example 4-2
Synthesis of (4-methoxyphenyl) (4-methyl-1H-pyrrol-2-yl) methanone
Figure 2003091211
(4-Formyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methoxyphenyl) ketone (230 mg, 1.00 mmol) in 10% palladium-carbon (230 mg) and THF (3.0 mL) under a hydrogen atmosphere, 8 Stir for hours. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (130 mg, 60%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.38 (brs, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89-6.90. (M, 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 1.2, 2.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Reference Example 5
Synthesis of 3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoic acid
Reference Example 5-1
Synthesis of ethyl 3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoate
Figure 2003091211
Ethyl 3-iodobenzoate (1.40 g, 5.07 mmol), (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone (1.17 g, 5.19 mmol), sodium bicarbonate ( 0.89 g, 10.6 mmol), benzyltriethylammonium chloride (1.25 g, 5.49 mmol), palladium acetate (60 mg, 0.27 mmol) in dimethylformamide (DMF) (20 ml) mixed at 70 ° C. for 7 hours. Stir. To the reaction solution was added 5% aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (2/1). The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 4: 1) to obtain the title compound (1.94 g).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.54 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (brd, 2H, J = 8.1 Hz) ), 7.05 (dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.47-6.57 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.21-5.25 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 5-2
Synthesis of 3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoic acid
Figure 2003091211
1-N aqueous lithium hydroxide solution (10 ml) of ethyl 3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoate (1.94 g) , THF (10 ml), methanol (10 ml) solution was stirred at 50 ° C. for 3 hours. Methanol and THF in the reaction solution were distilled off, and the residue was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (1.66 g, 2-step yield 93%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (t, 1H, J = 1.3 Hz), 7.95 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (brd, 2H, J = 8.1 Hz) ), 7.06 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 15.9, 4.8 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.24 (d, 2 H) , J = 4.8 Hz), 2.43 (s, 3H).
Example 1
Synthesis of N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -D-valine
Figure 2003091211
To a solution of 3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoic acid (130 mg, 0.376 mmol) in toluene (3 ml), Thionyl chloride (100 mg, 0.841 mmol) and DMF (2 drops) were added and stirred at 70 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in THF (3 ml). This THF solution of acid chloride was added dropwise to a THF (3 ml) mixture of D-valine methyl ester hydrochloride (150 mg, 0.895 mmol) and triethylamine (0.20 g, 1.98 mmol), and the reaction mixture was added 10-25. Stir at 4 ° C for 4 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the methyl ester of the title compound (173 mg).
The methyl ester compound (173 mg) was dissolved in THF (2 ml) and methanol (2 ml), 1N aqueous lithium hydroxide solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 40 minutes. Methanol and THF in the reaction solution were distilled off, and the residue was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (163 mg, 98% yield over 2 steps).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (brd, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.8, 4.6 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.17-5. 24 (m, 2H), 4.76 (dd, 1H, J = 8.4, 5.4 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1. 05 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
In the same manner as in Example 1, the compounds from Example 2 to Example 11 were synthesized.
Example 2
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-phenylalanine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (brs, 1H), 7.48 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (brd, 1H) , J = 7.8 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18-7.30 (m, 5H) 7.05 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.56 (brd, 1H, J = 7) .3 Hz), 6.50 (dt, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 4. 0, 2.5 Hz), 5.23 (dd, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 5.19 (dd, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 4.99-5. .0 5 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 14.1, 5.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 14.1, 6.3 Hz), 2.42 (s , 3H).
Example 3
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (brd, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.8, 4.6 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.17-5. 24 (m, 2H), 4.76 (dd, 1H, J = 8.4, 5.4 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1. 05 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 4
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-leucine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (brd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.49 (brd, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5,1.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.64 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 6.54 (dt, 1H, J = 15.9, 5.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.24 (dd, 1H, J = 15.5, 5.0 Hz), 5.18 (dd, 1H, J = 15.5, 5.0 Hz), 4.77-4.83 (m, 1H), 2.42 (s) , 3 H), 1.68-1.87 (m, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.1 Hz).
Example 5
N-methyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) glycine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (brd, 2H, J = 7.6 Hz), 7.43-7.53 (m, 1.5H), 7.30-7.36 (m, 2.5H), 7 .25 (brd, 2H, J = 7.6 Hz), 7.04 (brs, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 1H), 6 .47 (brd, 1H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19-5.21 (m, 1.2H), 5. 10-5.14 (m, 0.8H), 4.29 (brs, 1.2H), 3.96 (brs, 0.8H), 3.14 (brs, 1.2H), 3.07 ( brs, 1.8H), 2.43 (s, 3H).
Example 6
N-benzyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) glycine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.15-7.45 (m, 10H), 6.99-7 .07 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 1H), 6.33-6.58 (m, 2H), 6.20-6.23 (m, 1H), 5.18 (Brd, 1.2H, J = 5.0 Hz), 5.12 (brd, 0.8H, J = 5.0 Hz), 4.84 (brs, 0.8H), 4.62 (brs, 1. 2H), 4.20 (brs, 1.2H), 3.83 (brs, 0.8H), 2.43 (s, 3H).
Example 7
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-alanine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (brd, 1H) , J = 7.8 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (brd, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.2 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16-5. 26 (m, 2H), 4.78 (dq, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 8
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) glycine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (brs, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (brd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.50 (brd, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5, 1.7 Hz), 6.81 (brd, 1H, J = 5.2 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.54 (dt, 1H, J = 15.9, 4.7 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.21 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s, 3H).
Example 9
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -β-alanine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.59 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (brd, 1H) , J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5, 1.7 Hz), 6.82 (brd, 1 H, J = 5.9 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 16.0, 4.8 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.73 (dt, 2H, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3H) ).
Example 10
2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) amino] butanoic acid
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (brd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.52 (brd, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2. 5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.66 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 6.50 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.73-4.79 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.85-1. 97 (m, 1H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
Example 11
1- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-proline
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.51 (brs, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.35-7.39 (m , 2H), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4. 0, 1.6 Hz), 6.51 (dt, 1 H, J = 16.0, 4.8 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 7.8, 4.4 Hz), 3.46-3. 61 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.96-2.05 ( m, 1H), 1.86-1 .94 (m, 1H).
Example 12
Synthesis of N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl) sulfonyl] -L-valine
Example 12-1
Synthesis of N-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -L-valine methyl ester
Figure 2003091211
To methylene chloride (5 ml) of 3-bromobenzenesulfonyl chloride (1.00 g, 3.91 mmol), slowly add valine methyl ester hydrochloride (720 mg, 4.30 mmol) and triethylamine (1.6 ml, 12 mmol) at 0 ° C. And added. The temperature was raised to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was added to 100 ml of ethyl acetate, and the precipitated white precipitate was removed by filtration. The filtrate was distilled off under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (940 mg, 69%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.77 (dd , 1H, J = 7.7, 10.2 Hz), 3.50 (s, 3H), 2.04 (dqq, 1H, J = 7.7, 6.8, 6.9 Hz), 0.96 ( d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 12-2
Synthesis of N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl} sulfonyl) -L-valine methyl ester
Figure 2003091211
N-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -L-valine methyl ester (300 mg, 0.857 mmol) was dissolved in 2 ml of DMF to give (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl). ) Methanone (203 mg, 0.900 mmol), palladium (II) acetate (19.2 mg, 0.0857 mmol), tri-o-tolylphosphine (52.2 mg, 0.171 mmol), triethylamine (240 μl, 1.7 mmol). Each was added and stirred at 70 ° C. for 8 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (105 mg, 25%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 1. 8, 7.9 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.26 (d , 2H, J = 8.1 Hz), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.54 (dt, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 6.43 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.25-6.23 (m, 1 H), 5.23 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 5. 03 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.73 (dd, 1H, H, J = 7.7, 10.2 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ), 2.01 (dqq, 1H, J = 7.7, 6.8, 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
Example 12-3
N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl} sulfonyl) -L-valine
Figure 2003091211
The compound of Example 12-2 (105 mg, 0.212 mmol) was dissolved in 10 ml of ethanol, 10 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., acidified with 4N aqueous hydrochloric acid, and the resulting white crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with 1N aqueous hydrochloric acid and dried under reduced pressure to give the title compound (97.3 mg, 96%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 7.5, 7.7 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.07-7.06 ( m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.51 (dt, 1H, J = 16.0, 5.5 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 16.0 Hz) ), 6.27-6.25 (m, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.15 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.80 (dd , 1H, J = 7.7, 10.0 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.01 (dqq, 1H, J = 7.7, 6.8, 6.8 Hz), 0.99 ( d, 3H, J = 6.8H z), 0.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
In the same manner as in Example 12, the compounds of Examples 13 and 14 were synthesized.
Example 13
N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl) sulfonyl] -L-alanine
Example 13-1
N-[(3-Bromophenyl) sulfonyl] -L-alanine methyl ester
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, 1.8, 7.9 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.03 (dq, 1H) , J = 10.2, 7.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
Example 13-2
N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl} sulfonyl) -L-alanine methyl ester
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 1. 8, 7.8 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.26 (d , 2H, J = 8.1 Hz), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.55 (dt, 1H, J = 16.0, 5.7 Hz), 6.44 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.25-6.23 (m, 1 H), 5.23 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 5. 16 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.98 (dq, 1H, J = 10.2, 7.1 Hz), 3.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 13-3
N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl} sulfonyl) -L-alanine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44 (d, 1H) , J = 7.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.5, 7.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.07-7.06 ( m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.53 (dt, 1H, J = 15.9, 5.6 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 15.9 Hz) ), 6.26-6.24 (m, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.13 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.07 (dq , 1H, J = 8.9, 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
Example 14
N-methyl-N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl) sulfonyl] glycine
Example 14-1
N-[(3-Bromophenyl) sulfonyl] -N-methylglycine ethyl ester
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.02 (s , 3H), 2.93 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 14-2
N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl} sulfonyl) glycine ethyl ester
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 1. 8, 7.8 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.26 (d , 2H, J = 7.9 Hz), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.55 (dt, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.24-6.23 (m, 1 H), 5.23 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 4. 08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.97 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 14-3
N-methyl-N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enylphenyl} sulfonyl) glycine
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50 (d, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.5, 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05-7.04 ( m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.58 (dt, 1H, J = 16.0, 5.6 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 16.0 Hz) ), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.17 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.02 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2. 42 (s, 3H).
Example 15
Synthesis of 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) sulfonyl] propanoic acid
Example 15-1
Synthesis of methyl 2-[(3-bromophenyl) thio] propanoate
Figure 2003091211
To a solution of m-bromobenzenethiol (1.12 g, 5.92 mmol) in DMF (10 mL) was added potassium carbonate (1.22 g, 8.83 mmol), and then methyl 2-bromopropionate (0.72 mL, 6 .47 mmol) was added, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 6 hours. Hexane / ethyl acetate / water (1/2/2) was poured into the reaction solution, stirred and allowed to stand, and the separated organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (Hexane / AcOEt = 6/1) to obtain the title compound (1.62 g, 5.89 mmol, 99%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7 .18 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 3.81 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 15-2
Synthesis of methyl 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) thio] propanoate
Figure 2003091211
To a solution of methyl 2-[(3-bromophenyl) thio] propanoate (1.10 g, 4.00 mmol) in DMF (15 mL), (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) Methanone (991 mg, 4.40 mmol), triethylamine (1.11 mL, 8.00 mmol), tri-o-tolylphosphine (122 mg, 0.400 mmol), palladium acetate (44.9 mg, 0.200 mmol) were added, and 80 ° C. For 5 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with hexane / ethyl acetate (1/2). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (Hexane / AcOEt = 6/1) to obtain the title compound (811 mg, 1.93 mmol, 48%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.48-6.39 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 3.78 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 15-3
Synthesis of methyl 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) sulfonyl] propanoate
Figure 2003091211
2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) thio] propanoic acid methyl (201.7 mg, 0 Acetic acid (2 mL) and sodium borate tetrahydrate (296.0 mg, 1.92 mmol) were added to a methanol (3 mL) solution of. After release at room temperature, the reaction solution is saturated NaHCO 33The mixture was neutralized with an aqueous solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (Hexane / AcOEt = 2/1) to obtain the title compound (70.1 mg, 0.155 mmol, 32%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (d, 1H) , J = 7.9 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.57 (dt, 1H, J = 15.8, 5.6 Hz), 6 .43 (brd, 1H, J = 15.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.23 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4. 04 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J = 7.1 Hz),
Example 15-4
Synthesis of 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) sulfonyl] propanoic acid
Figure 2003091211
2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) sulfonyl] methyl propanoate (70.0 mg, 0 .155 mmol) in THF (1 mL) and methanol (1 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide (1 mL), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 2 hr. The reaction solution is concentrated, water is added to make a solution, acidified with 1N aqueous hydrochloric acid, extracted twice with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is dried. The compound (67.7 mg, 0.154 mol, 99%) was obtained.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 1H) , J = 7.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.57 (dt, 1H, J = 15.8, 5.6 Hz), 6 .42 (brd, 1H, J = 15.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4. 05 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 16
Synthesis of N-{[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) amino] carbonyl} glycine
Figure 2003091211
3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} benzoic acid (207 mg) in a toluene (10 ml) solution in triethylamine (87 μl), Diphenylphosphoryl azide (182 mg) was added, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 1 hour, and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, triethylamine (275 μl) and glycine ethyl ester hydrochloride (251 mg) were added and stirred at 10-25 ° C. overnight. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 5% aqueous potassium carbonate solution, 1N hydrochloric acid, and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the ester of the title compound (47 mg). To a solution of the above ester compound (47 mg) in ethanol (5 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (478 μl), and the mixture was stirred at 10-25 ° C. overnight. 1N Hydrochloric acid (2 ml) was added and the reaction solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to obtain the title compound (7 mg).
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.69 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33-7.15 (m, 5H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.76 (m, 1H) ), 6.40 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
In the same manner as in Example 16, the compounds of Examples 17 and 18 were synthesized.
Example 17
N-{[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) amino] carbonyl} -L-alanine
Figure 2003091211
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.26-6.87 (m, 7H), 6.76 (s, 1H), 6. 29 (s, 2H), 6.16-6.13 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.26 (D, 3H, J = 6.4 Hz).
Example 18
N-{[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) amino] carbonyl} -D-alanine
Figure 2003091211
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.26-6.98 (m, 6H), 6.86 (d, 1H, J = 7) .4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.28 (s, 2H), 6.16-6.15 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
Example 19
N- (3-{(1E) -3- [5- (4-propylbenzoyl) -1H-pyrazol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-valine
Example 19-1
1-allyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde
Figure 2003091211
While dissolving pyrazole-3-carbaldehyde (3.00 g, 31.2 mmol) in 20 ml of DMF and stirring, potassium carbonate (6.47 g, 46.8 mmol), allyl bromide (3.50 g, 32.8 mmol) Was added. After stirring at 10-25 ° C. for 6 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (429 mg, 10%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.98 (ddt, 1H) , J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (dd, 1H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 1.2, 17.1 Hz).
Example 19-2
(1-Allyl-1H-pyrazol-5-yl) (4-propylphenyl) methanone
Figure 2003091211
A solution of 1-n-propyl-4-bromobenzene (220 mg, 1.10 mmol) in THF (3 ml) was added to a suspension of powdered magnesium (26.7 mg, 1.10 mmol) in THF (1 ml) at 10 to 25 ° C. It was dripped under. The reaction solution was further stirred at 50 ° C. for 1 hour, and then cooled to −78 ° C. A solution of the compound of Example 19-1 (75.0 mg, 0.551 mmol) in THF (1 ml) was added, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 50 ml of chloroform, manganese dioxide (5.00 g, 5.75 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (64.0 mg, 46%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6 .67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 10.3 Hz) ), 5.17 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.69 (Tq, 2H, J = 7.4, 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Example 19-3
N- (3-{(1E) -3- [5- (4-propylbenzoyl) -1H-pyrazol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-valine
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained.
Figure 2003091211
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.60 (d, 1H) , J = 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 16.0 Hz) ), 6.57 (dt, 1H, J = 16.0, 5.9 Hz), 5.35 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 8.4). 7.7 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.34 (dqq, 1H, J = 7.7, 6.9, 6.9 Hz), 1.67 (tt, 2H) , J = 7.3, 7.0 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Example 20
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-valine
Example 20-1
N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide
Figure 2003091211
Imidazole (5.00 g, 73.6 mmol) was dissolved in 80 ml of toluene, triethylamine (9.52 ml, 68.4 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (6.77 ml, 63.3 mmol) were added, and the mixture was added for 8 hours Stir at ~ 25 ° C. The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was azeotroped with hexane to give the title compound (10.9 g, 98%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 2.82 (s, 6H) ).
Example 20-2
Synthesis of 2- (4-isobutylbenzoyl) -1H-imidazole
Figure 2003091211
The compound of Example 20-1 (1.00 g, 5.71 mmol) was dissolved in 30 ml of THF and stirred at -78 ° C. N-Butyllithium (1.57 M hexane solution, 3.9 ml, 6.3 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Then, a solution of 4- (isobutyl) benzaldehyde (1.39 g, 8.57 mmol) in THF (5 ml) was added, and the temperature was raised to room temperature and stirred overnight. To the reaction solution was added 2.5N dilute hydrochloric acid and hexane-ethyl acetate (3: 1) solution, and the mixture was extracted into an aqueous layer. The aqueous layer was made basic by adding 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in 150 ml of chloroform, manganese dioxide (20.0 g, 23.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 20 ml of THF, 50 ml of 4N dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. While stirring with ice cooling, 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise for neutralization, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (397 mg, 31%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.54 (brs, 1H), 8.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz) ), 7.12 (m, 1H), 2.54 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.90 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 0.91 (d , 6H, J = 6.6 Hz).
Example 20-3
Synthesis of (1-allyl-1H-imidazol-2-yl) (4-isobutylphenyl) ketone
Figure 2003091211
The compound of Example 20-2 (397 mg, 1.74 mmol) was dissolved in 5 ml of THF, and potassium t-butoxy (215 mg, 1.91 mmol) was added. After stirring at 10-25 ° C. for 30 minutes, allyl bromide (279 mg, 2.61 mmol) was added and stirred at 40 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and azeotroped with hexane to give the title compound (458 mg, 98%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.16 (m, 1H) ), 6.06 (ddt, 1H, J = 10.2, 17.0, 5.7 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.09 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.54 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.91 (tsept, 1H, J = 7.2, 6 .6 Hz), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
Example 20-4
Synthesis of N- (3-{(1E) -3- [2- (4-isobutylbenzoyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-enyl} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (d, 1H) , J = 7.9 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.23 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.49 (dt, 1H, J = 16.0, 5.6 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 8.4, 7.7 Hz), 2.53 (d, 2H) , J = 7.2 Hz), 2.31 (dqq, 1H, J = 7.7, 6.9, 6.9 Hz), 1.90 (tsept, 1H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.01 (d, 3H , J = 6.9 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
The compound of Example 21 was synthesized in the same manner as Example 15.
Example 21
3-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-enyl} phenyl) sulfonyl] propanoic acid
Figure 2003091211
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.71-7.65 (m, 3H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.03-6.98 (m) , 2H), 6.79 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.16 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 3.51 ( m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
In the same manner as in Example 1, the compounds of Example 22 to Example 43 were synthesized.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 44
N- (2-methoxy-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine
Example 44-1
Synthesis of methyl 5-iodo-2-methoxybenzoate
Figure 2003091211
A mixture of 5-iodosalicylic acid (3.03 g, 11.5 mmol) and potassium carbonate (3.3 g, 23.9 mmol) in DMF (40 ml) was stirred at 40 ° C. for 15 minutes. To this reaction solution was added iodomethane (3.4 g, 24.0 mmol), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 20 hours. A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (2/1). The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the title compound (2.62 g, yield 78%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Example 44-2
Synthesis of 2-methoxy-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoic acid
Figure 2003091211
Using the compound of Example 44-1 and the compound of Reference Example 1-3, the title compound was synthesized by palladium coupling followed by hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.7 (brs, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.57 (dd, 1H) , J = 8.7, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.99 ( d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 15.8, 4.4 Hz), 6 .42 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.21 (brd, 2H, J = 4.4 Hz), 4. 07 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Example 44-3
N- (2-methoxy-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine Synthesis of
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound of Example 44-2 and L-valine methyl ester hydrochloride.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7 .49 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz) ), 6.93 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz) 6.40 (dt, 1H, J = 15.9, 5.0 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19 (brd, 2H, J = 5) .0Hz), 4.63 (dd, 1H, J = 7.5, 5.1 Hz), 3.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.46 (m , 1H), 1.0 6 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
Example 45
N- (2-methoxy-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -β-alanine Synthesis of
Figure 2003091211
The title compound was synthesized as in Example 44.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (brd, 1H, J = 5.9 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7 .45 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz) ), 6.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 15.9 Hz) 6.40 (dt, 1H, J = 15.9, 5.4 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19 (brd, 2H, J = 5) .4 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dt, 2H, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.42. (S, 3H).
Example 46
N- (4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine
Example 46-1
Synthesis of N- (4-iodobenzoyl) -L-valine methyl ester
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using 4-iodobenzoic acid and L-valine methyl ester hydrochloride.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.58 (brd, 1H, J = 8.5 Hz), 4 .76 (dd, 1H, J = 8.5, 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 46-2
Synthesis of N- (4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
Using the compound of Example 46-1 and the compound of Reference Example 1-3, the title compound was obtained by palladium coupling and subsequent hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7 .25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz) ), 6.58 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 15.8, 5.2 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz) , 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.23 (brd, 2H, J = 5.2 Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 8.3, 4) 0.9 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.05 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 47
Synthesis of 2-methyl-N- (4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) alanine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46.
1H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8. 4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0) , 1.7 Hz), 6.57 (brs, 1 H), 6.55 (dt, 1 H, J = 16.0, 5.4 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6 .23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.22 (brd, 2H, J = 5.4 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.69 (s, 6H) .
Example 48
N- (4-Methyl-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine
Example 48-1
Synthesis of N- (3-iodo-4-methylbenzoyl) -L-valine methyl ester
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from 3-iodo-4-methylbenzoic acid in the same manner as in Example 46-1.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7. 9 Hz), 6.54 (brd, 1H, J = 8.6 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 8.6, 4.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.48 ( s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
Example 48-2
N- (4-Methyl-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine Synthesis of
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46-2 using the compound of Example 48-1 and the compound of Reference Example 1-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.9, 1.). 8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz) ), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.65 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 15.8 Hz) 6.38 (dt, 1H, J = 15.8, 5.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.18-5.29 (m, 2H) ), 4.72 (dd, 1H, J = 8.4, 5.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H) ), 1.04 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 49
N- (2-methyl-4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine Synthesis of
Example 49-1
Synthesis of N- (4-bromo-2-methylbenzoyl) -L-valine methyl ester
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from 4-bromo-2-methylbenzoic acid in the same manner as in Example 46-1.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (brd, 1H, J = 1.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 6.21 (brd, 1H, J = 8.9 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 8.9, 4.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.44 ( s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 49-2
N- (2-methyl-4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine Synthesis of
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 46-2 using the compound of Example 49-1 and the compound of Reference Example 1-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.05 (Dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.50 (dt, 1H, J = 15.9, 5 .0Hz), 6.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6Hz), 6.20 (brd, 1H, J = 8. 6 Hz), 5.21 (brd, 2H, J = 5.0 Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 8.6, 4.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.43 ( s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 50
Synthesis of N- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propoxy} benzoyl) -L-valine
Example 50-1
Synthesis of methyl 3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propoxy} benzoate
Figure 2003091211
To a THF (10 ml) solution of the compound of Reference Example 1-2 (0.62 g, 3.35 mmol) was added t-butoxypotassium (0.50 g, 4.46 mmol), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 30 minutes. . 1,3-Dibromopropane (1.05 g, 5.20 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 16 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain a monobromo compound mixture (0.80 g).
To a solution of methyl 3-hydroxybenzoate (120 mg, 0.789 mmol) in DMF (3 ml) was added potassium carbonate (110 mg, 0.796 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. To this reaction solution, a DMF (5 ml) solution of the above monobromide mixture (0.40 g) was added and stirred at 40 ° C. for 2 hours and at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1 → 5: 1) to obtain the title compound (157 mg, yield 53%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (brdt, 1H, J = 7.9, 2.7 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 2. 7, 0.9 Hz), 7.33 (brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 7.9) , 2.7, 0.9 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6. 13 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.91 (S, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.37 (m, 2H).
Example 50-2
Synthesis of 3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propoxy} benzoic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 50-1 by hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5-2.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.37 (brt , 1H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14 (brdd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz) 4.62 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, 2H).
Example 50-3
Synthesis of N- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propoxy} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 50-2 in the same manner as in Example 3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.02 −7.07 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6. 65 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 8.4, 5.0 Hz) 4.61 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 51
Synthesis of N- (4- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propoxy} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
The title compound was obtained by the same synthesis in Example 50 using methyl 4-hydroxybenzoate.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6 .94 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz) ), 6.52 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 8.3) 5.0 Hz), 4.61 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.31-2. 41 (m, 3H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 52
N- (2-methoxy-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine Synthesis of
Example 52-1
Synthesis of methyl 2-methoxy-3-nitrobenzoate
Figure 2003091211
A mixture of 3-nitrosalicylic acid (3.3 g, 18.0 mmol) and potassium carbonate (5.5 g, 39.8 mmol) in DMF (50 ml) was stirred at 40 ° C. for 15 minutes. To this reaction solution was added iodomethane (5.5 g, 38.7 mmol), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 5 hours and at 40 ° C. for 4 hours. To the reaction solution was added iodomethane (2.0 g, 14.1 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 6 hours. A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (2/1). The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.23 g, yield 64%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
Example 52-2
Synthesis of methyl 3-amino-2-methoxybenzoate
Figure 2003091211
A mixture of the compound of Example 52-1 (2.2 g, 10.4 mmol) and 50% wet 10% palladium carbon (0.65 g) in methanol (25 ml) was placed in a hydrogen atmosphere at 10-25 ° C. for 1 hour. Half stirred. The reaction solution was filtered to remove palladium on carbon, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1) to obtain the title compound (1.606 g, yield 85%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.19 (dd, 1H, J = 7.9, 1.9 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 7. 7, 1.9 Hz), 3.94 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Example 52-3
Synthesis of methyl 3-iodo-2-methoxybenzoate
Figure 2003091211
Sodium nitrite (0.76 g, 11.0 mmol) was added little by little to concentrated sulfuric acid (5 ml), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 20 minutes and at 60 ° C. for 30 minutes. A solution of the compound of Example 52-2 (1.605 g, 8.86 mmol) in acetic acid (20 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was added to an aqueous solution (10 ml) of potassium iodide (2.0 g, 12.0 mmol), and the mixture was further stirred at 10 to 25 ° C. for 20 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate / toluene (1/1). The organic layer was washed with aqueous sodium sulfite, water (twice) and saturated brine (twice), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (2.26 g, yield 87%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Example 52-4
Synthesis of methyl 2-methoxy-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoate
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 52-3 (373 mg, 1.28 mmol) and the compound of Reference Example 1-3 (282 mg, 1.28 mmol) in DMF (10 ml), sodium hydrogen carbonate (0.22 g, 2.62 mmol). , Benzyltriethylammonium bromide (0.35 g, 1.29 mmol) and palladium acetate (30 mg, 0.13 mmol) were added and the mixture was stirred at 65 ° C. for 5 hours and at 75 ° C. for 9 hours. Sodium thiosulfate water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (198 mg, yield 40%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (brdd, 1H, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.62 (brdd, 1H, J = 7. 7, 1.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10 (brt, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5) 1.6Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6Hz), 6.74 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.48 (dt, 1H, J = 16.0, 5.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20-5.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Example 52-5
N- (2-methoxy-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-valine Synthesis of
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from the compound of Example 52-4 in the same manner as in Example 3 after hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5-2.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (brd, 1H, J = 8.1 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (brt, 1 H, J = 7.8 Hz) ), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.49 (dt, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.26 (brd, 2H) , J = 5.7 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 8.1, 4.7 Hz), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2 .42 (m, 1H), 1.06 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 53
N- (2-methoxy-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized as in Example 52.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (brs, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (Dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.19 (brt, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 ( dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6 .49 (dt, 1H, J = 16.0, 5.7 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.21-5.28 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
Example 54
N- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} benzoyl) -L-valine
Example 54-1
Synthesis of [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] methyl acetate
Figure 2003091211
To a THF (3 ml) solution of the compound of Reference Example 1-2 (220 mg, 1.19 mmol) was added t-butoxypotassium (170 mg, 1.52 mmol), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 15 minutes. To this reaction solution, methyl bromoacetate (215 mg, 1.41 mmol) was added and stirred at 10 to 25 ° C. for 6 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (257 mg, yield 84%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.5, 1. 7 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Example 54-2
Synthesis of [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] acetic acid
Figure 2003091211
A solution of the compound of Example 54-1 (255 mg, 0.991 mmol) in THF (2 ml), 1N aqueous lithium hydroxide solution (2 ml), and methanol (2 ml) was stirred at 10 to 25 ° C. for 30 minutes. A dilute aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (232 mg, yield 96%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1. 7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
Example 54-3
Synthesis of [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrol-2-yl] (4-methylphenyl) methanone
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 54-2 (1.34 g, 5.51 mmol) in THF (20 ml) was added ice-cooled triethylamine (0.60 g, 5.93 mmol), ethyl chlorocarbonate (0.90 g, 8.29 mmol). ) And stirred at 0 ° C. for 1 hour. A solution of sodium borohydride (0.40 g, 10.6 mmol) in water (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Dilute aqueous hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 2: 3) to obtain the title compound (1.04 g, yield 82%).
<Alternative method>
To a THF (30 ml) solution of the compound of Reference Example 1-2 (3.0 g, 16.2 mmol) was added t-butoxypotassium (2.0 g, 17.8 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 15 minutes. Bromoethyl acetate (3.0 g, 18.0 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. Bromoethyl acetate (4.0 g, 24.0 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (30 ml), potassium carbonate (0.5 g, 3.62 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 3 hours. Methanol (10 ml) and potassium carbonate (2.0 g, 14.5 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 40 minutes. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1) to obtain the title compound (2.54 g, yield 68%, raw material recovery 1.0 g). .
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1. 7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3H).
Example 54-4
Synthesis of methyl 3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} benzoate
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 54-3 (100 mg, 0.460 mmol) in THF (5 ml), methyl 3-hydroxybenzoate (70 mg, 0.460 mmol), triphenylphosphine (150 mg, 0.572 mmol), diethylazodi Carboxylate (40% toluene solution, 250 mg, 0.574 mmol) was added and stirred at 10-25 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to give the title compound (117 mg, yield 74%). .
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7, 1.3 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.2, 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (dd , 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = 8.2, 2.7, 0.9 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0). 1.7 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.79 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.41 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Example 54-5
Synthesis of N- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from the compound of Example 54-4 in the same manner as in Example 3 after hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5-2.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 2.5, 1.5 Hz), 7.37 (ddd, 1H, J = 7. 7, 1.5, 1.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.0, 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd , 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.02 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.79 (brd, 1H, J = 8.3 Hz) ), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 8.3, 5.4 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.43 (s, 3H), 2. 30-2.39 (m, 1H ), 1.03 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
In the same manner as in Example 54, the compounds of Example 55 to Example 57 were synthesized.
Figure 2003091211
Example 58
Synthesis of 2-methyl-N- (4- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} benzoyl) alanine
Figure 2003091211
The title compound was obtained by the same synthesis in Example 54 using methyl 4-hydroxybenzoate.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7 .11 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz) ), 6.40 (brs, 1H), 6.19 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.78 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.43 (t , 2H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
Example 59
Synthesis of 1-[(4- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} benzoyl) amino] cyclopentanecarboxylic acid
Figure 2003091211
In the same manner as in Example 58, the title compound was synthesized.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7 .11 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz) ), 6.32 (brs, 1H), 6.19 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.78 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.43 (t , 2H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.79-1 .92 (m, 4H).
Example 60
N-ethyl-2-methyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) Synthesis of alanine
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 30 (273 mg, 0.634 mmol) in methanol (5 ml), thionyl chloride (170 mg, 1.43 mmol) was added dropwise, and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in DMF (9 ml) and one third of it was used in the following experiment. To this DMF solution, sodium hydride (60%, 40 mg, 1.0 mmol) was added and stirred for 10 minutes. To this reaction solution was added iodoethane (80 mg, 0.513 mmol), and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 1: 2) to obtain a methyl ester of the title compound (15 mg, yield 5%). This methyl ester compound was dissolved in methanol (1 ml) and THF (1 ml), 1N lithium hydroxide water (1 ml) was added, and the reaction solution was stirred at 10-25 ° C. for 65 hours and at 70 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 5% potassium hydrogen sulfate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (9 mg, yield 65%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.32 (brt, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (D, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.43-6.52 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.17-5 .24 (m, 2H), 3.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 61
Of N, 2-dimethyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) alanine Composition
Figure 2003091211
The title compound was synthesized as in Example 60.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.25 (d , 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6. 50 (dt, 1H, J = 16.0, 6.4 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz) 5.16-5.23 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
Example 62
N- [3-({2- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethyl} thio) benzoyl] -L-valine
Example 62-1
Synthesis of methyl 3-({2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethyl} thio) benzoic acid
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 54-3 (1.05 g, 4.58 mmol) in THF (20 ml) under ice cooling, triethylamine (0.86 g, 8.50 mmol), methanesulfonyl chloride (0.80 g, 6.98 mmol). ), And stirred at 0 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added 5% potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF, and one third of the residue was used in the following reaction.
To this DMF solution was added 3-mercaptobenzoic acid (0.20 g, 1.30 mmol) and 60% sodium hydride (0.11 g, 2.57 mmol) at 10-25 ° C. for 1 hour and a half, at 50 ° C. The mixture was stirred for 4 hours at 60 ° C. for 2.5 hours. To the reaction solution was added 5% potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 ml), and this solution was added to a suspension of lithium hydroxide monohydrate (120 mg, 2.86 mmol) in THF (3 ml). Dimethyl sulfuric acid (0.33 g, 2.61 mmol) was added to this suspension, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 24 hours. To the reaction solution was added 5% potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1 → 1: 1) to obtain the title compound (147 mg, yield 30%, raw alcohol recovery 155 mg).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1H, J = 1.8, 1.4 Hz), 7.83 (ddd, 1H, J = 7.8, 1.4, 1.1 Hz), 7.66 ( d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7 .25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz) ), 6.13 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.59 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.47 (t , 2H, J = 6.6 Hz), 2.43 (s, 3H).
Example 62-2
Synthesis of N- [3-({2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethyl} thio) benzoyl] -L-valine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from the compound of Example 62-1 in the same manner as in Example 3 after hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5-2.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 8.07 (brd, 1H, J = 7.9 Hz), 7.75 (dt, 1H, J = 7.8, 1. 4 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.8 Hz) ), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1) 1.7 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.51-4.63 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H, J = 7.9) , 7.9 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.38 (m, 1H), 0.92 (d, 3H) , J = 6.7 Hz), 0. 83 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
Example 63
Synthesis of 2-methyl-N- [3-({2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethyl} thio) benzoyl] alanine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 62.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (brs, 1H), 7.74 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.50 (brd, 1H) , J = 8.0 Hz), 7.47 (brs, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 7.00 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4) .1, 2.5 Hz), 4.55-4.61 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ).
Example 64
N- (2-chloro-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Alanine
Example 64-1
Synthesis of methyl 2-chloro-5-nitrobenzoate
Figure 2003091211
To a solution of 2-chloro-5-nitrobenzoic acid (5.1 g, 25.3 mmol) in methanol (80 ml) was added dropwise thionyl chloride (4.4 g, 37.0 mmol), and the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. did. Methanol was distilled off, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.07 g, yield 88%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.72 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 4.00 (s, 3H).
Example 64-2
Synthesis of methyl 5-amino-2-chlorobenzoate
Figure 2003091211
A solution of the compound of Example 64-1 (2.79 g, 12.9 mmol) in toluene (15 ml) was added to a mixed solution of 20% aqueous titanium trichloride (52 g, 67 mmol) and methanol (50 ml) over 1 hour with heating under reflux. The reaction solution was stirred with heating under reflux for 30 minutes. The reaction was cooled to room temperature and sodium bicarbonate (powder, 31 g) was added in small portions. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to obtain the title compound (1.84 g, yield 86%, recovery of raw material nitro compound). 31g).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 8.6, 2.. 9 Hz), 3.91 (s, 3H).
Example 64-3
Synthesis of methyl 2-chloro-5-iodobenzoate
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as Example 52-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 3.93 (s, 3H).
Example 64-4
Synthesis of 2-chloro-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5 from the compound of Example 64-3 and the compound of Reference Example 1-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.4, 2.. 1 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz) ), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (dt, 1H, J = 15.9, 5.6 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16-5.26 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
Example 64-5
N- (2-chloro-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.4, 2.. 1 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz) ), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.77 (brs, 1H), 6.49 (dt, 1H, J = 15.9, 5.9 Hz), 6 .39 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19 (brd, 2H, J = 5.2 Hz), 2. 42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
Example 65
N- (4-chloro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Example 65-1
Synthesis of methyl 4-chloro-3-iodobenzoate
Figure 2003091211
Using 3-amino-4-chlorobenzoic acid as a raw material, the title compound was obtained by converting the amino group to an iodo group in the same manner as in Example 52-3 and then methylating in the same manner as in Example 64-1. It was.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 3.92 (s, 3H).
Example 65-2
Synthesis of 4-chloro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 65-1 and the compound of Reference Example 1-3 in the same manner as in Reference Example 5.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz) ), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.56 (dt, 1H, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20-5.31 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Example 65-3
N- (4-chloro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.3, 2.. 1 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz) ), 6.80 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.67 (brs, 1H), 6.54 (dt) , 1H, J = 15.9, 5.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.18-5.30 (m, 2H), 2.42 ( s, 3H), 1.70 (s, 6H).
Example 66
N- (2-chloro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Example 66-1
Synthesis of methyl 2-chloro-3-iodobenzoate
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 64-1 to Example 64-3 using 2-chloro-3-nitrobenzoic acid as a raw material.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.94 (s, 3H).
Example 66-2
Synthesis of 2-chloro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5 from the compound of Example 66-1 and the compound of Reference Example 1-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (dd, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 7. 7, 1.5 Hz), 7.27 (brt, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5) 1.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 15.8, 5.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20-5.31 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Example 66-3
N- (2-chloro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Figure 2003091211
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 7. 6, 1.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.48 (brs, 1H), 6.45 (dt, 1H, J = 15.8, 5.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20-5.30 (m , 2H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
In the same manner as in Example 66, the compounds of Examples 67 to 69 were synthesized.
Figure 2003091211
Example 70
N- (2-fluoro-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Example 70-1
Synthesis of N- (2-fluoro-5-iodobenzoyl) -2-methylalane methyl ester
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2-fluoro-5-iodobenzoic acid and methyl 2-aminoisobutyrate as raw materials.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (dd, 1H, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.7 (ddd, 1H, J = 8.6, 4.8, 2.4 Hz), 7.29 ( brs, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 11.6, 8.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
Example 70-2
N- (2-fluoro-5-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -2-methyl Synthesis of alanine
Figure 2003091211
Using the compound of Example 70-1 and the compound of Reference Example 1-3, the title compound was obtained by coupling and subsequent hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (dd, 1H, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.47 (ddd, 1H, J = 8. 6, 4.8, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.21 (brd, 1H, J = 14.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 11.8, 8.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6. 46 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz) , 5.19 (brd, 2H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
LC-MS (method A) r. t. 2.25 min. , M / z 449 (M + 1)
Example 71
N- (2-fluoro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-alanine Synthesis of
Example 71-1
Synthesis of methyl 3-bromo-2-fluorobenzoate
Figure 2003091211
To a solution of n-butyllithium (1.56 M hexane solution, 25 ml, 39.0 mmol) in THF (100 ml) at −78 ° C., 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (5.7 g, 39.0 mmol). ) In THF (15 ml) was added dropwise and stirred at −78 ° C. for 5 minutes. To the reaction solution, a THF (20 ml) solution of 1-bromo-2-fluorobenzene (5.95 g, 34.0 mmol) was stirred for 15 minutes, and stirred at -78 ° C for 1.5 hours. Dry ice was added to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 3 hours. The reaction solution was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a carboxylic acid compound (6.0 g).
The carboxylic acid compound (6.0 g) was dissolved in methanol (100 ml), and a solution of thionyl chloride (6.5 g, 54.6 mmol) in toluene (20 ml) was added dropwise to the solution. Stir for hours. After distilling off methanol, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate / toluene (3/1). The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.06 g, 2-step yield 77%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (ddd, 1H, J = 7.9, 6.4, 1.7 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 7.9, 6.2, 1.7 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.95 (s, 3H).
Example 71-2
Synthesis of 2-fluoro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 71-1 and the compound of Reference Example 1-3 in the same manner as in Reference Example 5.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.3, 1.7 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.69 (ddd, 1H, J = 7.2, 7.2, 1.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.3, 7.2 Hz), 7 .05 (dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 16.1 Hz) ), 6.58 (dt, 1H, J = 16.1, 5.0 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.24 (brd, 2H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3H).
Example 71-3
N- (2-fluoro-3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) -L-alanine Synthesis of
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 71-2 (99 mg, 0.272 mmol), L-alanine ethyl ester hydrochloride (220 mg, 1.43 mmol), triethylamine (130 mg, 1.28 mmol) in DMF (4 ml), N-hydroxybenzo Triazole (50 mg, 0.370 mmol) and WSCI hydrochloride (80 mg, 0.417 mmol) were added and stirred at 10-25 ° C. for 40 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 1: 1) to obtain the ethyl ester of the title compound (78 mg, yield 64%).
The obtained ethyl ester was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 5-2 to give the title compound (72 mg, yield 96%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (ddd, 1H, J = 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H) , J = 7.6, 7.5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.56 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2. 5 Hz), 5.23 (brd, 2H, J = 5.0 Hz), 4.75-4.83 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
LC-MS (method A) r. t. 2.20 min. , M / z 435 (M + 1)
In the same manner as in Example 71, the compounds of Example 72 to Example 80 were synthesized.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 81
Synthesis of N- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} benzoyl) -L-valine
Figure 2003091211
50% wet 10% palladium carbon (0.15 g) was added to a solution of the compound of Example 3 (220 mg, 0.495 mmol) in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 30 minutes in a hydrogen atmosphere. . Palladium carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (212 mg, yield 96%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (brs, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.34-7.39 (m , 2H), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (brd, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 2.5, 1.). 7 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.35-4.45 (m, 2H), 2.77 (brt, 2H, J = 7.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.32 -2.41 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6. 8 Hz).
In the same manner as in Example 81, Examples 82 to 85 were synthesized from the corresponding olefin compounds.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 86
1-{[(6-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} pyridin-2-yl) carbonyl] Amino} cyclopentanecarboxylic acid
Example 86-1
Synthesis of methyl 1-{[(6-bromopyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclopentanecarboxylate
Figure 2003091211
To a solution of 6-bromopicolinic acid (290 mg, 1.44 mmol), 1-aminocyclopentanecarboxylic acid methyl hydrochloride (265 mg, 1.48 mmol), triethylamine (160 mg, 1.58 mmol) in DMF (5 ml) was added N-hydroxy. Benzotriazole (235 mg, 1.74 mmol) and WSCI hydrochloride (305 mg, 1.59 mmol) were added and stirred at 10-25 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 1: 1) to obtain the title compound (447 mg, yield 95%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.11 (brs, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.62 (D, 1H, J = 7.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.82 -1.91 (m, 4H).
Example 86-2
1-{[(6-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} pyridin-2-yl) carbonyl] Synthesis of amino} cyclopentanecarboxylic acid
Figure 2003091211
The compound of Example 86-1 (108 mg, 0.330 mmol), the compound of Reference Example 1-3 (83 mg, 0.368 mmol), bis (tri-t-butylphosphine) palladium (6 mg, 0.011 mmol), N, N A solution of dicyclohexylmethylamine (100 mg, 0.512 mmol) in dioxane (3 ml) was stirred at 65 ° C. for 16 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 3: 2) to obtain a methyl ester mixture of the title compound (47 mg).
The methyl ester mixture (47 mg) was dissolved in THF (1 ml), methanol (1 ml) and 1N aqueous lithium hydroxide solution (1 ml) were added to the THF solution, and the mixture was stirred at 10 to 25 ° C. for 3 hours. The reaction solution was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was made weakly acidic (pH about 4) by adding 5% aqueous potassium hydrogensulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (16 mg, 2 step yield 11%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (brs, 1H), 8.02 (brd, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.73 (D, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44 (brd, 1H, J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.97 (dt, 1H, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6 .49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.25-5.35 (m, 2H), 2.44- 2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H).
LC-MS (method A) r. t. 2.26 min. , M / z 458 (M + 1)
Example 87
N- [3-((1E) -3- {2-[(2E) -3- (4-methylphenyl) prop-2-enoyl] -1H-pyrrol-1-yl} prop-1-ene-1 -Ill) benzoyl] -L-valine synthesis
Example 87-1
Synthesis of (2E) -N-methoxy-N-methyl-3- (4-methylphenyl) acrylamide
Figure 2003091211
4-methylcinnamic acid (2.0 g, 12.3 mmol), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.5 g, 15.4 mmol), WSC hydrochloride (3.0 g, 15.6 mmol), HBOt (2 0.0 g, 14.8 mmol) and a DMF (30 ml) mixture of triethylamine (2.0 g, 19.8 mmol) were stirred at 10 to 25 ° C. for 90 hours. To the reaction solution was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (2/1). The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 3: 2) to obtain the title compound (2.54 g, quant.).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7 .00 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Example 87-2
Synthesis of (2E) -3- (4-methylphenyl) -1- [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] prop-2-en-1-one
Figure 2003091211
To a solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (1.8 g, 12.8 mmol) in THF (20 ml) at −78 ° C., n-butyllithium (1.59 M in hexane, 8.2 ml, 13. 0 mmol) was added dropwise and the temperature was raised to room temperature over 30 minutes. The reaction solution was cooled again to -78 ° C, and a solution of 1-benzenesulfonyl 1H-pyrrole (2.5 g, 12.1 mmol) in THF (20 ml) was added. The reaction solution was stirred as it was for 10 minutes, and a solution of the compound of Example 87-1 (2.53 g, 12.3 mmol) in THF (20 ml) was further added dropwise to the reaction solution. The reaction solution was returned to room temperature over 30 minutes and stirred at 10 to 25 ° C. for 2 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1) to obtain the title compound (1.97 g, 46%) (1.21 g of recovered raw amide, 48%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05-8.08 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J = 3.2, 1.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.7 Hz) 7.60-7.65 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18-7. 21 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 3.7, 1.7 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 3.7, 3.2 Hz), 2.37 (s, 3H).
Example 87-3
Synthesis of (2E) -3- (4-methylphenyl) -1- (1H-pyrrol-2-yl) prop-2-en-1-one
Figure 2003091211
The compound of Example 87-2 (1.96 g, 5.58 mmol) was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 1-2 to obtain the title compound (0.97 g, 82%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.3-9.5 (br, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (D, 1H, J = 15.7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.34-6.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
Example 87-4
Synthesis of (2E) -1- (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) -3- (4-methylphenyl) prop-2-en-1-one
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 87-3 in the same manner as in Reference Example 1-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7 .21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz) ), 6.24 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.01-6.11 (m, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 5.08 -5.11 (m, 2H), 4.97-5.03 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).
Example 87-5
Synthesis of N- (3-iodo-benzoyl) -L-valine methyl ester
Figure 2003091211
The target product was synthesized from 3-iodobenzoic acid and L-valine methyl ester hydrochloride in the same manner as in Example 71-3 by dehydration condensation.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (dd, 1H, J = 1.7, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, 1.7, 7.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.76 (dd, 1 H) , J = 7.7, 8.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.26 (dqq, 1H, J = 7.7, 6.9, 6.9 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Example 87-6
N- [3-((1E) -3- {2-[(2E) -3- (4-methylphenyl) prop-2-enoyl] -1H-pyrrol-1-yl} prop-1-ene-1 -Ill) benzoyl] -L-valine synthesis
Figure 2003091211
The title compound was obtained from Example 87-4 in the same manner as in Reference Example 5.
LC-MS (method A) r. t. 2.36 min. , M / z 471 (M + 1)
Example 88
1-{[3-((1E) -3- {2-[(4-methylphenyl) acetyl] -1H-pyrrol-1-yl} prop-1-en-1-yl) benzoyl] amino} cyclopentane carboxylic acid
Example 88-1
Synthesis of 2- (4-methylphenyl) -1- (1H-pyrrol-2-yl) ethanone
Figure 2003091211
Thionyl chloride (1.63 g, 13.7 mmol) was added to a toluene (10 ml) solution of p-tolylacetic acid (0.80 g, 5.33 mmol), and the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 2 hours. DMF (2 drops) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 60 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated to obtain an acid chloride mixture.
A THF (10 ml) solution of pyrrole (1.0 g, 14.9 mmol) was added dropwise to a THF solution (1.02 M, 14 ml, 14.3 mmol) of ethylmagnesium bromide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, a solution of the above acid chloride in THF (8 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 16 hours. To the reaction solution was added aqueous ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2) to obtain the title compound (0.88 g, 83%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.1-9.4 (br, 1H), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.01 -7.03 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.31 (s , 3H).
Example 88-2
Synthesis of 1- (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) -2- (4-methylphenyl) ethanone
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 88-1 (0.88 g, 4.42 mmol) in the same manner as in Reference Example 1-3 (0.45 g, 42%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.0, 1. 7 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.92-6.02 (m , 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 4.91-4.97 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
Example 88-3
Synthesis of methyl 1-[(3-iodobenzoyl) amino] cyclopentanecarboxylate
Figure 2003091211
The desired product was synthesized from 3-iodobenzoic acid and 1-aminocyclopentanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride by dehydration condensation in the same manner as in Example 71-3.
11 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.18 (dd, 1H) , J = 7.9, 7.9 Hz), 6.51 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.15-2.05. (M, 2H), 1.91-1.84 (m, 4H).
Example 88-4
1-{[3-((1E) -3- {2-[(4-methylphenyl) acetyl] -1H-pyrrol-1-yl} prop-1-en-1-yl) benzoyl] amino} cyclopentane Synthesis of carboxylic acid
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from the compound of Example 88-2 and the compound of Example 88-3 by Pd coupling and then hydrolysis in the same manner as in Reference Example 5.
LC-MS (method A) r. t. 2.27 min. , M / z 471 (M + 1)
Example 89
N- {3-[(1E) -3- (2-{[(3-ethylphenyl) amino] carbonyl} -1H-pyrrol-1-yl) prop-1-en-1-yl] benzoyl} -L -Valine
Example 89-1
Synthesis of methyl 1H-pyrrole-2-carboxylate
Figure 2003091211
1H-pyrrole-2-carboxylic acid (5.5 g, 49.5 mmol), WSCI.HCl (12.2 g, 63.6 mmol), HOBt (8.4 g, 62.2 mmol), methanol (7.0 g, 218 mmol) , A suspension of 4-dimethylaminopyridine (3.0 g, 24.5 mmol) in DMF (60 ml) was stirred at room temperature for 70 hours and at 60 ° C. for 2 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (1/1). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (4.88 g, yield 79%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.08 (brs, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.25-6.29 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
Example 89-2
Synthesis of methyl 1-allyl-1H-pyrrole-2-carboxylate
Figure 2003091211
To a solution of methyl 1H-pyrrole-2-carboxylate (4.48 g, 35.8 mmol) in THF (100 ml) was added potassium t-butoxide (4.2 g, 37.4 mmol) and DMF (20 ml) at room temperature. Stir for minutes. Allyl bromide (5.4 g, 44.6 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (5.46 g, yield 92%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.97 (dd, 1H, J = 3.9, 1.8 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.6, 1.8 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 3.9, 2.6 Hz), 5.96-6.06 (m, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 4.94-5.01 (m, 3H), 3.80 (s, 3H).
Example 89-3
Synthesis of 1-allyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
Figure 2003091211
A mixture of methyl 1-allyl-1H-pyrrole-2-carboxylate (4.52 g, 27.4 mmol), THF (30 ml), methanol (30 ml), 1N lithium hydroxide water (30 ml) at room temperature for 3 hours, Stir at 60 ° C. for 5 hours. Lithium hydroxide (0.5 g) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. Methanol and THF were distilled off under reduced pressure, and the residue was acidified with concentrated hydrochloric acid. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (4.24 g, yield 100%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.11 (dd, 1H, J = 4.0, 1.8 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 2.6, 1.8 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 6.00 (ddt, 1H, J = 17.0, 10.3, 5.2 Hz), 5.16 (ddd, 1H, J = 10.3, 2. 6, 1.3 Hz), 4.93-5.03 (m, 3H).
Example 89-4
Synthesis of 1-allyl-N- (3-ethylphenyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide
Figure 2003091211
The title compound was obtained by dehydrating condensation from the compound of Example 89-3 and 3-ethylaniline in the same manner as in Example 71-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (brs, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.35 (brd, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 7.9). 7.4 Hz), 6.96 (brd, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 3.9, 1.6 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 3.9, 2.6 Hz), 6.01-6.11 (m, 1H), 5.13-5.18 (m , 1H), 4.99-5.05 (m, 3H), 2.65 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
Example 89-5
N- {3-[(1E) -3- (2-{[(3-ethylphenyl) amino] carbonyl} -1H-pyrrol-1-yl) prop-1-en-1-yl] benzoyl} -L -Synthesis of valine
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as in Example 87-6 using the compound of Example 89-4.
LC-MS (method A) r. t. 2.24 min. , M / z 474 (M + 1)
Example 90
1-[(3-{(1E) -3- [3- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) amino] cyclopentanecarboxylic acid
Example 90-1
Synthesis of (1-benzenesulfonyl 1H-pyrrol-3-yl) (4-methylphenyl) ketone
Figure 2003091211
Under a nitrogen stream, a solution of p-toluoyl chloride (4.91 g, 31.8 mmol) in ethylene chloride (50 mL) in a suspension of aluminum chloride (4.62 g, 34.7 mmol) in ethylene chloride (50 mL) at room temperature for 10 minutes Added over. After stirring for 30 minutes, a solution of 1-benzenesulfonyl 1H-pyrrole (6.00 g, 28.9 mmol) in ethylene chloride (10 mL) was added to the mixture over 10 minutes. Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water and the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined, dried and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (9.9 g, 100%).
11 H NMR (CDCl3300 MHz) δ 7.89 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7 .65 (brs, 1H), 7.34 (brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2. 2, 2.8 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 1.5, 2.8 Hz), 2.44 (s, 3 H).
Example 90-2
Synthesis of (1H-pyrrol-3-yl) (4-methylphenyl) ketone
Figure 2003091211
The compound of Example 90-1 (6.50 g, 20.0 mmol), 5N aqueous sodium hydroxide (70 mL) and THF (70 mL) were stirred at 45 ° C. for 6 hours. The organic layer was separated and concentrated until the solvent was 5 mL and left at room temperature for 2 days. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with cold THF to give the title compound (3.1 g, 84%).
11 H NMR (CDCl3300 MHz) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (brquint., 1H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.84 (brq, 1H, J = 1.5 Hz), 6.76 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H).
Example 90-3
1-[(3-{(1E) -3- [3- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) amino] cyclopentanecarboxylic acid Composition
The title compound was obtained from the compound of Example 90-2 in the same manner as in Example 88-4 after N-allylation in the same manner as in Reference Example 1-3 and using the obtained allyl derivative.
LC-MS (method A) r. t. 2.13 min. , M / z 457 (M + 1)
Example 91
1-[(3-{(1E) -3- [5-Methoxy-2- (4-methylbenzoyl) -1H-indol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) amino] cyclo Synthesis of pentanecarboxylic acid
Example 91-1
Synthesis of N, 5-dimethoxy-N-methyl-1H-indole-2-carboxamide
Figure 2003091211
To a DMF solution of 5-methoxyindole-2-carboxylic acid (5 g, 26 mmol), N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride, (3.04 g, 31.2 mmol) and WSC hydrochloride (5.98 g, 31.2 mmol) , 1-hydroxybenzotriazole (4.21 g, 31.2 mmol) and triethylamine (7.24 ml, 52 mmol) were added and stirred for 6 hours. Ethyl acetate and a 10% aqueous citric acid solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. This aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and combined with the organic layer. The combined organic layers were washed with a saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (4.5 g, 70%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.23 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.16 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3. 42 (s, 3H)
LC-MS (method A) r. t. 1.76 min. , M / z 235 (M + 1)
Example 91-2
Synthesis of 1-allyl-N, 5-dimethoxy-N-methyl-1H-indole-2-carboxamide
Figure 2003091211
To a THF solution of the compound of Example 91-1 (1 g, 4.27 mmol), tert-butoxypotassium (575 mg, 5.12 mmol) and allyl bromide (568 mg, 4.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate and an aqueous citric acid solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. This aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and combined with the organic layer. The combined organic layers were washed with a saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) gave the title compound (820 mg, 70%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.3 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz,), 7.05 (d, 1H, J = 0.7 Hz) 6.97 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz), 5.93-6.04 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 3H), 4. 87-4.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)
LC-MS (method A) r. t. 1.79 min. , M / z 275 (M + 1)
Example 91-3
Synthesis of (1-allyl-5-methoxy-1H-indol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
Figure 2003091211
To a THF solution of the compound of Example 91-2 (300 mg, 1.09 mmol) was added p-tolylmagnesium bromide and 1M ether solution (1.31 ml, 1.31 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours. Ethyl acetate and a 10% aqueous citric acid solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. This aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and combined with the organic layer. The combined organic layers were washed with a saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (250 mg, 74%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.94 ( d, 1H, J = 0.7 Hz), 6.0-6.11 (m, 1H), 5.2 (ddd, 2H, J = 1.3, 1.3, 5.1 Hz), 5.11 (Dd, 1H, J = 1.3, 10 Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 1.3, 17 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
LC-MS (method A) r. t. 2.45 min. , M / z 306 (M + 1)
Example 91-4
1-[(3-{(1E) -3- [5-Methoxy-2- (4-methylbenzoyl) -1H-indol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzoyl) amino] cyclo Synthesis of pentanecarboxylic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 91-3 in the same manner as in Example 88-4.
LC-MS (method A) r. t. 2.41 min. , M / z 537 (M + 1)
Example 92
2-Methyl-N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) acetyl] alanine
Example 92-1
Synthesis of (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] -1-propenyl} phenyl) acetic acid
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from 3-bromophenylacetic acid and the compound of Reference Example 1-3 in the same manner as in Example 12-2.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.14 −7.18 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6. 49 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.44 (dt, 1H, J = 15.6, 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz) , 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
Example 92-2
2-Methyl-N-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) acetyl] alanine Synthesis of
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from the compound of Example 92-1 and methyl 2-aminoisobutyrate in the same manner as in Example 71-3.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.05 (dd , 1H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.53 (dt, 1H, J = 15.9, 5.2 Hz) ), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.82 (brs, 1H), 5.16 (brd). , 2H, J = 5.2 Hz), 3.57 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
LC-MS (method A) r. t. 2.18 min. , M / z 445 (M + 1)
Example 101 was synthesized from Example 93 according to the above Example.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 102 to Example 104 were synthesized in the same manner as Example 12.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 105
3-[(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] -1-propenyl] -N-[(1S) -2-methyl-1-[(methylamino Synthesis of) carbonyl] propyl] -benzamide
To a solution of the compound of Example 3 (80 mg, 0.180 mmol), methylamine hydrochloride (28 mg, 0.415 mmol), triethylamine (40 mg, 0.395 mmol) in DMF (3 ml) was added N-hydroxybenzotriazole (40 mg, 0 .296 mmol) and WSCI hydrochloride (65 mg, 0.339 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 8) to obtain the title compound (82 mg, yield 99%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (brs, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (brd, 1H) , J = 7.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.75 (brd, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.53 (dt , 1H, J = 15.9, 4.8 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5. 94 (brq, 1H, J = 4.9 Hz), 5.22 (brd, 2H, J = 4.8 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 8.8, 7.4 Hz), 2.8 4 (d, 3H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.005 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.001 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
In the same manner as in Example 105, the compounds of Example 106 to Example 109 were synthesized from the amine of Example 3 and the corresponding amine.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 110
1-{[(5- {2- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} -1-benzofuran-2-yl) carbonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid
Example 110-1
Synthesis of methyl 5- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} -1-benzofuran-2-carboxylate
Figure 2003091211
The title compound was obtained from 5-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid methyl ester and the compound of Example 54-3 by a mitsunobu reaction in the same manner as in Example 54-4.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.16 (dd, 1H, J = 7.7, 7.8 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 4.87 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.97 (s, 3H) ), 2.43 (s, 3H).
Example 110-2
Synthesis of 5- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} -1-benzofuran-2-carboxylic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained by hydrolysis from the compound of Example 110-1 in the same manner as in Reference Example 5-2.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.9, 8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 4.88 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.64 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.43 (s, 3H) ).
Example 110-3
Synthesis of 1-{[(5- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} -1-benzofuran-2-yl) carbonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained from the compound of Example 110-2 in the same manner as in Example 38.
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.19-7.13. (M, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 4.88 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.52-2.44 (m, 2H) ), 2.42 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 4H). In the same manner as in Example 110, the compounds of Examples 111 to 112 were synthesized.
Figure 2003091211
In the same manner as in Example 20, Examples 113 to 118 were synthesized.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 119 and Example 120 were synthesized in the same manner as Example 19.
Figure 2003091211
Example 121
3-{[(3-{(1E) -3- [5- (4-chlorobenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) Synthesis of sulfonyl] amino} -2-methylpropanoic acid
Example 121-1
Synthesis of N, N-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-1-sulfonamide
Figure 2003091211
Triazole (5.08 g, 73.6 mmol) was dissolved in 80 ml of toluene, and triethylamine (9.52 ml, 68.4 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (10.6 ml, 73.6 mmol) were added. Stir for 2 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (4.52 g, 38%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.99 (s, 6H).
Example 121-2
Synthesis of (4-chlorophenyl) (1H-1,2,4-triazol-5-yl) methanone
Figure 2003091211
The compound of Example 121-1 (1.96 g, 11.12 mmol) was dissolved in 50 ml of THF and stirred at -78 ° C. N-Butyllithium (1.56 M hexane solution, 8.56 ml, 13.35 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour 30 minutes. Then, a THF (15 ml) solution of p-chlorobenzaldehyde (2.35 g, 16.69 mmol) was added, and the temperature was raised to room temperature and stirred for 6 hours. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 100 ml of chloroform, manganese dioxide (8 g, 92.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 9 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 ml of THF, 40 ml of 4N dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. While stirring under ice-cooling, 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to neutralize, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound was obtained by recrystallizing the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure from ethyl acetate (1.2 g, 52%).
11 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
Example 121-3
Synthesis of (1-allyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) (4-chlorophenyl) methanone
Figure 2003091211
The compound of Example 121-2 (1.2 g, 5.78 mmol) was dissolved in 40 ml of DMF and stirred at room temperature. Sodium hydride (254 mg, 6.36 mmol) was added, followed by stirring at 50 ° C. for 2 hours. Furthermore, allyl bromide (699 mg, 5.78 mmol) was added to the reaction solution while maintaining the temperature at 50 ° C. After stirring at 50 ° C. for 5 hours and 30 minutes, the temperature was lowered to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (337 mg, 24%).
11 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.07 (ddt, 1H) , J = 17.6, 10.3, 5.9 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 5.24 ( d, 1H, J = 17.6 Hz).
Example 121-4
3-{[(3-{(1E) -3- [5- (4-chlorobenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) Synthesis of sulfonyl] amino} -2-methylpropanoic acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 12 using the compound of Example 121-3 and the compound of Example 103-1.
LC-MS (method B) r. t. 4.20 min. , M / z 489 (M + 1)
In the same manner as in Example 121, the compounds of Example 122 and Example 123 were synthesized.
Figure 2003091211
Example 124
3-[(3-{(1E) -3- [2- (1-benzothien-2-ylcarbonyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) sulfonyl]- Synthesis of 2,2-dimethylpropanoic acid
Example 124-1
3-[(3-Bromophenyl) thio] -2,2-dimethylpropanoic acid methyl ester
Figure 2003091211
Methyl 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionate (2.19 g, 16.53 mmol) was dissolved in 60 ml of THF, stirred at room temperature, triethylamine (2.11 g, 20.83 mmol), mesyl chloride (1. 95 g, 17.03 mmol) was added sequentially. After stirring at room temperature for 3 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in DMF (10 ml), and this DMF solution was stirred at room temperature with 3-bromothiophenol (2.00 g, 10.56 mmol), potassium carbonate (2.19 g, 15. 84 mmol) and cesium carbonate (344 mg, 1.06 mmol) in DMF (50 ml). After heating up to 60 degreeC and stirring for 8 hours, it cooled to room temperature, added water, and extracted with ethyl acetate and toluene. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound was obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (2.76 g, 86%).
11 H NMR (CDCl3300 MHz) δ 7.50 (dd, 1H, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
Example 124-2
Synthesis of methyl 3-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -2,2-dimethylpropanoate
Figure 2003091211
The compound of Example 124-1 (1.56 g, 5.14 mmol) was dissolved in 50 ml of acetic acid, sodium tungstate dihydrate (1 g), water (20 ml), 30% aqueous hydrogen peroxide (5 ml), Methanol (5 ml) was added at room temperature, the temperature was raised to 70 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and azeotroped with toluene to give the title compound (1.63 g, 95%).
11 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.04 (dd, 1H, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.85 (br-d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.78 (br-d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
LC-MS (method B) r. t. 4.07 min. , M / z 335 (M + 1)
Example 124-3
Synthesis of (1-allyl-1H-imidazol-2-yl) (1-benzothiophen-2-yl) methanone
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as Example 20-3.
11 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (dd, 1H) , J = 7.9, 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6 .08 (ddt, 1H, J = 17.7, 10.6, 5.8 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 17.7 Hz) ), 5.14 (d, 2H, J = 5.8 Hz).
Example 124-4
3-[(3-{(1E) -3- [2- (1-benzothien-2-ylcarbonyl) -1H-imidazol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) sulfonyl]- Synthesis of 2,2-dimethylpropanoic acid
Figure 2003091211
The title compound was obtained in the same manner as in Example 12 from the compound of Example 124-2 and the compound of Example 124-3.
LC-MS (method A) r. t. 2.25 min. , M / z 509 (M + 1)
In the same manner as in Example 124, the compounds of Example 125 to Example 130 were synthesized.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 131
Synthesis of 1-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) sulfonyl] cyclopropanoic acid
Example 131-1
Synthesis of [(3-bromophenyl) thio] acetonitrile
Figure 2003091211
3-Bromothiophenol (5 g, 26.5 mmol), chloroacetonitrile (1.8 g, 23.8 mmol) and sodium carbonate (4.2 g, 39.6 mmol) were added and stirred in acetone (80 ml) at 50 ° C. for 4 hours. . Ethyl acetate and a 10% aqueous citric acid solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (5.8 g, 96%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J = 1.0, 1.8, 8.0 Hz), 7.49 (ddd, 1H, J = 1.0, 1.8, 8.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.60 (s, 2H).
Example 131-2
Synthesis of 1-[(3-bromophenyl) thio] cyclopropanecarbonitrile
Figure 2003091211
To a THF solution of the compound of Example 131-1 (600 mg, 2.6 mmol) and 1,2-dibromoethane (564 mg, 3 mmol) was added a 15% toluene solution (5 ml) of bis (trimethylsilyl) amido potassium under ice-cooling. And stirred for 1 hour. Toluene and water were added to the reaction solution to extract the organic layer, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 1) to give the title compound. (250mg 37%)
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8. 0, 1.8 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 1.75 (dd, 2 H, J = 5.3, 8.0 Hz), 1.42 (dd, 2 H, J = 5.3, 8.0 Hz).
Example 131-3
Synthesis of methyl 1-[(3-bromophenyl) thio] cyclopropanoate
Figure 2003091211
Ethanol (5 ml) and 3N aqueous potassium hydroxide solution (1 ml) were added to the compound of Example 131-2 (240 mg, 0.94 mmol), and the mixture was stirred at 175 ° C. for 5 hours in an autoclave. The obtained carboxylic acid form was stirred in a thionyl chloride (472 μl, 6.57 mmol) and methanol (1 ml) at 50 ° C. with the mixture. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (210 mg, 78%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 1.8, 1.8, 7.8 Hz), 7.21 ( ddd, 1H, J = 1.8, 1.8, 7.8 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 1.83 (Dd, 2H, J = 4.3, 7.5 Hz), 1.37 (dd, 2H, J = 4.3, 7.5 Hz)
Example 131-4
Synthesis of 1-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) sulfonyl] cyclopropanoic acid
Figure 2003091211
The title compound was synthesized from the compound of Example 131-3 and the compound of Reference Example 1-3 by palladium coupling and hydrolysis in the same manner as in Example 86-2, followed by oxidation in the same manner as in Example 124-2. did.
LC-MS (method A) r. t. 2.21 min. , M / z 450 (M + 1)
Example 132
Synthesis of N-benzyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) glycine
Example 132-1
Synthesis of N- (3-bromobenzyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) glycine ethyl ester
Figure 2003091211
To a solution of N-Boc-glycine ethyl ester (1.0 g, 4.92 mmol) in THF (20 mL) was added t-butoxypotassium (607 mg, 5.40 mmol), and then 3-bromobenzyl bromide (1.54 g, 6 .16 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (940 mg, 2.52 mmol, 51%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.39 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.20-4.14 (M, 2H), 3.93-3.77 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28-1.22 (m, 3H).
Example 132-2
N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl ) Synthesis of glycine ethyl ester
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 132-1 (920 mg, 2.47 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL), the compound of Reference Example 1-3 (600 mg, 2.66 mmol), dicyclohexylmethylamine (600 mg, 2.66 mmol). Bis (tri-t-butylphosphine) palladium (70 mg, 137 μmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (1.10 g, 2.13 mmol, 86%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.05 (dd , 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.51-6.39 (m, 2H), 6.21 ( dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.17-4.11. (M, 2H), 3.89-3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27-1.21 (m, 3H).
Example 132-3
N-benzyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) glycine ethyl ester Composition
Figure 2003091211
A 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added dropwise to a chloroform (5 mL) solution of the compound of Example 132-2 (160 mg, 310 μmol) and stirred at 40 ° C. for 3 hours, and then the reaction solution was concentrated and dried. . DMF (4 mL) was added to the residue, potassium carbonate (200 mg, 1.44 mmol) and benzyl bromide (100 μL, 840 μmol) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (90 mg, 178 μmol, 57%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.26-7 .21 (m, 5H), 7.06 (dd, 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.51 ( brd, 1H, J = 15.9 Hz), 6.43 (dt, 1H, J = 15.9, 5.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5 .20 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.27 (S, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Example 132-4
Synthesis of N-benzyl-N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) glycine
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 132-3 (90 mg, 178 μmol) in THF (3 mL) / methanol (3 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was concentrated, 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure and dried to obtain the title compound (75 mg, 157 μmol, 88%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.19 (D, 1H, J = 7.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.51-6.40 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 3.83 (S, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
In the same manner as in Example 132, the compounds of Example 133 to Example 136 were synthesized.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 137
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -N- (phenoxycarbonyl) glycine
Example 137-1
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -N- (phenoxycarbonyl) glycine Synthesis of ethyl ester
Figure 2003091211
A 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added dropwise to a chloroform (5 mL) solution of the compound of Example 132-2 (160 mg, 310 μmol) and stirred at 40 ° C. for 3 hours, and then the reaction solution was concentrated and dried. . After adding THF (4 mL) to the residue, triethylamine (200 μg, 1.43 mmol) and phenyl chlorocarbonate (100 μL, 797 μmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (110 mg, 205 μmol, 66%).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.19 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd , 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.51-6.39 (m, 2H), 6.21 ( dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 3.1 Hz), 4.72-4.62 (m, 2H), 4.21-4.15 (M, 2H), 4.01-4.00 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 3H).
Example 137-2
N- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -N- (phenoxycarbonyl) glycine Synthesis of
Figure 2003091211
To a solution of the compound of Example 137-1 (110 mg, 205 μmol) in THF (3 mL) / methanol (3 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was concentrated, 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure and dried to obtain the title compound (105 mg, 205 μmol, quant).
11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.18 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd , 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.50-6.41 (m, 2H), 6.21 ( dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 2H), 4.01-4.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
In the same manner as in Example 137, Example 142 to Example 142 were synthesized.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
The following compounds can be synthesized in the same manner as in the above examples.
The following compounds can be synthesized in the same manner as in the above examples.
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Figure 2003091211
Example 143
Evaluation of PPARα or γ agonist activity
Creating a reporter plasmid
Obtaining a gene fragment encoding a ligand binding region of human PPARα (including amino acid residues 167-468) or a gene fragment encoding the ligand binding region of human PPARγ (including amino acid residues 204-505), yeast GAL4 protein Was inserted into the multicloning site of the expression vector pM (Clontech) containing the DNA binding region, to obtain a vector plasmid expressing the fusion protein of the GAL4 protein DNA binding region and human PPARα or γ ligand binding region.
As a reporter plasmid, a pGL3-basic vector (Promega) containing a firefly luciferase gene, into which a GAL4 protein response element UAS and a rabbit β globin promoter were inserted, was used.
A plasmid pβgal control (Clontech) containing the lacZ gene was used for correction of transformation efficiency.
Luciferase assay
COS-1 cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide using phenol red-free Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) (Gibco) containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum (Gibco). COS-1 cells in 24 well plate 5 × 104Cells were seeded at a density of 1 cell / well and cultured overnight. The medium was replaced with 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum-free medium, and 5 ng of GAL4-PPARα or γ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid, and 350 ng of pβgal control were added with lipofectamine plus reagent (Gibco) per well. Used to transfect. After culturing for 4 hours, the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and the compound of the present invention was added to a final concentration of 1 μM or 10 μM. After culturing for 24 hours, the cells were lysed using a cell lysate attached to a luciferase assay system (Promega), and luciferase activity was measured with a luminometer using the attached luciferase measurement reagent. β-galactosidase activity was measured using a β-galactosidase enzyme measurement system (Promega), and the transformation efficiency was corrected.
The PPARα or γ agonist activity was expressed as a relative activity with a luciferase activity of a well added with a solvent (DMSO) as a control, taken as 1. The PPARα agonist activity and PPARγ agonist activity at 10 μM are shown in the following table.
Figure 2003091211
Example 144
Evaluation of gluconeogenesis inhibition using primary cultured hepatocytes
material
Rat: Wistar rat (male, 7 weeks old, SPF standard) purchased from Charles River Japan and used after 1 week of quarantine. It used for experiment, after fasting overnight from the day before hepatocyte preparation.
Pre-reflux solution: NaCl 8 g / L, KCl 0.4 g / L, NaH2PO4・ 2H2O 0.078 g / L, Na2HPO4・ 12H2O 0.151 g / L, HEPES 2.38 g / L, Phenol red 0.006 g / L, EGTA 0.19 g / L, NaHCO 33  0.35 g / L and Glucose 0.9 g / L (pH 7.2) were used after being filtered through a 0.22 μm filter.
Collagenase solution: NaCl 8 g / L, KCl 0.4 g / L, NaH2PO4・ 2H2O 0.078 g / L, Na2HPO4・ 12H2O 0.151 g / L, CaCl2  0.56 g / L, HEPES 2.38 g / L, Phenol red 0.006 g / L, Collagenase 0.5 g / L, Trypsin inhibitor 0.05 g / L, NaHCO 33  0.35 g / L (pH 7.5) was used after being filtered through a 0.22 μm filter.
William's E medium (WE medium): Liquid medium (500 ml bottle) was purchased from Gibco and used with 10% FBS and 2 mM glutamine added.
Krebs-Henseleit Solution (KHS): NaCl 6.92 g / L, KCl 0.354 g / L, CaCl2  0.258g / L, KH2PO4  0.162 g / L, MgSO4・ 7H2O 0.292 g / L, NaHCO3  2.1 g / L (pH 7.5) was used after being filtered through a 0.22 μm filter.
Preparation of primary cultured hepatocytes
Rats fasted overnight are subjected to Nembutal anesthesia and laparotomized. After placing a cannula in the portal vein, an abdominal vein was opened and perfusion was started. After perfusion for 3 to 5 minutes with the pre-reflux solution, perfusion with collagenase was performed for 6 to 10 minutes. The liver was excised, minced with a scalpel, and suspended in WE medium. The suspension was filtered with a cell strainer, and the filtrate was centrifuged at 600 rpm × 1 minute. The supernatant was removed, suspended in KHS and centrifuged again. The same operation was repeated again, and the obtained hepatocytes were 6 × 10 6 in KHS.5The cells were diluted to cells / ml and seeded at 0.5 ml / well in a gelatin-coated 24-well plate.
Measurement of hepatic gluconeogenesis inhibition
The drug and the substrate are added to the hepatocytes prepared above to make the total volume 1 ml / well, and 37 ° C / 5% CO 2 is added.2The supernatant after 3 hours of culture under the conditions was collected. Lactic acid / pyruvic acid (10 mM / 1 mM) was used as the substrate. The glucose concentration in the collected supernatant was measured by the mutarotase-GOD method, and the amount of hepatic gluconeogenesis was calculated. Metformin (10 mM) was used as a positive control, the gluconeogenesis inhibition rate was 100%, and the action of each drug was calculated as a relative value. The results are shown in the table below.
Figure 2003091211
Example 145
The test substance described in the Examples was dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and was administered twice a day to a final dose of 30 mg / kg in male db / db mice aged 7 to 8 weeks. Oral gavage was administered weekly. On the last day, the blood collected from the tail vein was immediately subjected to deproteinization treatment by adding perchloric acid, and then the blood glucose level was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
The hypoglycemic effect was derived from the following formula.
Figure 2003091211

Claims (34)

式（１）
Figure 2003091211
（式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２は、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２を表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）、式（２）
Figure 2003091211
または、式（３）
Figure 2003091211
（式中、ｍ１、ｍ２，ｎ１，ｎ２は０から３の整数をｌ１，ｌ２は１から３の整数を表す。）を表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１は、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、一ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｏ−または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表し、
Ｒ１は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、もしくはシアノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表すか、
あるいは式（４）または式（５）
Figure 2003091211
（式中、Ｒ３０はカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｙ３は単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基Ｒ７は水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、ｍ３、ｎ３は１から４の整数、ｏ３は０から２の整数を表す。）を表し、
また、Ｒ１−Ｘ１部分は、式（６）
Figure 2003091211
（式中、Ｘ２は、Ｘ１が−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＣＯ−、単結合を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す）を表し、Ｘ３は、単結合、あるいは置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表し、Ｒ２０は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｒ２１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはオキソを表し、ｍ４、ｎ４は１から４の整数を表し、Ｙ３は前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいアラルキルを表し、
Ｒ６はアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいアラルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Formula (1)
Figure 2003091211
(In the formula, ring Z represents an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring, an optionally substituted indole ring, a substituted Represents an optionally indazole ring, or an optionally substituted benzimidazole ring,
W 2 is a single bond, —SO—, —SO 2 —, —CONR 2 —, —SO 2 NR 2 —, which may be substituted, and further, two hydrogen atoms of methylene are substituted with an oxygen atom. C 1 -C 4 alkylene which may be formed, C 2 -C 4 alkenylene which may be substituted, and in which two hydrogen atoms of methylene may be substituted with oxygen atoms to form carbonyl, or substituted may also be further represent two good C 2 -C 4 alkynylene hydrogen atoms may form a carbonyl substituted with an oxygen atom of a methylene,
Ar 2 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
W 1 is an optionally substituted C 1 -C 5 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkenylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkynylene, -Y-W 3- (wherein Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 2 , and W 3 represents an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 4 alkenylene, or an optionally substituted C represents a 2 -C 4 alkynylene.), equation (2)
Figure 2003091211
Or the formula (3)
Figure 2003091211
(Wherein m 1 , m 2 , n 1 and n 2 represent an integer from 0 to 3 and l 1 and l 2 represent an integer from 1 to 3),
Ar 1 represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene,
X 1 is, -SO 2 -, - CONR 3 SO 2 -, - NR 3 SO 2 -, - NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 -, - CONR 3 -, one OCONR 3 —, —NR 3 CONR 4 —, —NR 3 —C (—NR 4 R 5 ) = N—, —NR 3 CO—O—, —O—CO—O—, —SO 2 —O— or —Y 2 —W 4 — (wherein Y 2 represents a sulfur atom, —NR 3 CO—, —CONR 3 —, —C (R 6 ) ═N—O—, —NR 6 —, —N (CO— O—R 6 ) —, —N (CO—R 6 ) —, —N (SO 2 —R 6 ) —, or —N (CO—NR 3 —R 6 ) —, wherein W 4 is substituted Represents a good C 1 -C 4 alkylene),
R 1 is carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted heteroaryl It has a substituent selected from sulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, 2,4-oxazolidinedione-5-yl, or cyano, and is further substituted with an optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen atom, or halogen. Or a C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl which may be substituted with one or more substituents selected from a side chain of an amino acid or an amino acid. Sure,
Or Formula (4) or Formula (5)
Figure 2003091211
Wherein R 30 is carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted Represents a good heteroarylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, 2,4-oxazolidinedione-5-yl or cyano, Y 3 represents a single bond, an oxygen atom or an optionally substituted nitrogen atom, the substituent R 7 represents a hydroxyl group, Represents alkyl, alkoxy, alkylamino, m 3 and n 3 represent an integer of 1 to 4, and o 3 represents an integer of 0 to 2.
The R 1 -X 1 moiety is represented by formula (6)
Figure 2003091211
(Wherein X 2 is X 1 is —SO 2 —, —CO—, —CONR 4 —, —CO—O—, or —Y 2 —W 4 — (wherein Y 2 is —CO—, A single bond, W 4 represents an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene group), X 3 represents a single bond or an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene, R 20 Is carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted heteroarylsulfonylcarbamoyl , tetrazolyl, 2,4-oxazolidinedione 5-yl or cyano,, R 21 is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or, Represents Kiso, m 4, n 4 represents an integer of from 1 4, Y 3 represents represents.) As defined above.
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl or an aralkyl which may be substituted;
R 6 represents alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted aralkyl. ), A prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−または、−ＳＯ２−Ｏ−を表す、請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。X 1 is, -SO 2 -, - CONR 3 SO 2 -, - NR 3 SO 2 -, - NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 -, - CONR 3 -, - OCONR 3 —, —NR 3 CONR 4 —, —NR 3 —C (—NR 4 R 5 ) = N—, —NR 3 CO—O—, —O— (CO) —O— or —SO 2 — The heteroaryl compound of claim 1, which represents O-, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｘ１が、−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表す、請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。X 1 is —Y 2 —W 4 — (wherein Y 2 is a sulfur atom, —NR 3 CO—, —CONR 3 —, —C (R 6 ) ═N—O—, —NR 6 —, — N (CO—O—R 6 ) —, —N (CO—R 6 ) —, —N (SO 2 —R 6 ) —, or —N (CO—NR 3 —R 6 ) — is represented by W 4 Represents a C 1 -C 4 alkylene which may be substituted), the heteroaryl compound according to claim 1, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ｚが、式（７）
Figure 2003091211
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい請求項１−３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ring Z is represented by formula (7)
Figure 2003091211
(Wherein R 8 may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, a substituted The heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 3, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt. 環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である請求項１−３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。The ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, or an optionally substituted imidazole ring. The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutical thereof according to any one of claims 1-3. Top acceptable salt. Ｗ２が、−ＣＯＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）で表される請求項１、４、５いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 2 may be substituted —CONR 2 —, C 1 -C 4 alkylene in which two hydrogen atoms of methylene may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl, or may be substituted, Further, C 2 -C 4 alkenylene, in which two hydrogen atoms of methylene may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl,
X 1 is, -SO 2 -, - NR 3 SO 2 -, - NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 -, - CONR 3 -, - OCONR 3 -, - NR 3 CONR 4 —, —NR 3 CO—O—, or —Y 2 —W 4 — (wherein Y 2 represents —NR 6 —, —N (CO—O—R 6 ) —, —N (CO—R 6) -, or -N (SO 2 -R 6) - it represents, W 4 according to claim 1, 4, 5, wherein any one is represented by the representative) good C 1 -C 4 alkylene optionally substituted A heteroaryl compound, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｗ２が、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、またはメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである請求項１−６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 2 is an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene which may form a carbonyl by replacing two hydrogen atoms of methylene with an oxygen atom, or two hydrogen atoms of methylene are substituted with an oxygen atom heteroaryl compounds of claim 1-6, wherein one is a good C 2 -C 4 alkenylene substituted may form a carbonyl, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｗ２が、−ＣＯ−である請求項１−６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W < 2 > is -CO-, The heteroaryl compound in any one of Claims 1-6, its prodrug, or those pharmacologically acceptable salts. Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である請求項１−８のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8, wherein Ar 2 is an optionally substituted phenyl group. Ａｒ２が、ｐ−トルイルである請求項１−８いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ar 2 is, p- toluyl a is claim 1-8 heteroaryl compounds as claimed in any, its prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である請求項１−１０のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 1 is an optionally substituted C 1 -C 5 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkenylene, or -Y-W 3- (wherein Y is an oxygen atom, W 3 is , is an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene.) heteroaryl compound as claimed in any of claims 1-10 is, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｘ１がＷ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１−１１のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。The heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 11, wherein Ar 1 is phenylene which may be substituted, and X 1 is a meta position or a para position with respect to the bonding position of W 1 as a substitution pattern. Drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof. Ａｒ１が、フッ素で置換されたフェニレン基である請求項１−１２のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12, wherein Ar 1 is a phenylene group substituted with fluorine. Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲ３ＳＯ２−、または−ＮＲ３ＣＯ−である請求項１−１３のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ar 1 is optionally substituted phenylene, W 1 is trans C 3 -C 4 alkenylene, X 1 is substituted at the meta position with respect to the bonding position of W 1 , and —NR 3 SO 2 — or -NR 3 CO- in which heteroaryl compound as claimed in any of claims 1-13, a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts. Ｒ１が、カルボキシルを必須とするＣ１−Ｃ４アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい請求項１−１４のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。R 1 is C 1 -C 4 alkyl which requires carboxyl, and the alkyl is further substituted with one or more selected from C 1 -C 4 alkyl which may be further substituted or a side chain of an amino acid. The heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 14, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルのα位が４級炭素（同一または異なった、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル２つで置換されている、または当該２つの置換基が結合する４級炭素と一緒になって環を形成してもよい）である、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項１−１４のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。R 1 has a carboxyl, and the α-position of the carboxyl is further substituted with two quaternary carbons (identical or different, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, or the two substituents are also may) to form a ring together with the binding to quaternary carbon, heteroaryl compounds according to any of claims 1-14 is C 1 -C 4 alkyl, a prodrug thereof, or their pharmaceutically Top acceptable salt. 環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２が、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２が、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲを表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ａｒ１が、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｎ−）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ２−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、またはシアノより選択される置換基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよいアラルキルを表す。）である請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring, an optionally substituted indole ring, an optionally substituted indazole Represents a ring, or an optionally substituted benzimidazole ring,
W 2 may be substituted with a single bond, —SO—, —SO 2 —, —CONR 2 —, —SO 2 NR 2 —, or two hydrogen atoms of the methylene group may be substituted with an oxygen atom. C 1 -C 4 alkylene, which may form a C 2 -C 4 alkenylene, which may be substituted, and further, two hydrogen atoms of a methylene group may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl, or may be substituted further represent two good C 2 -C 4 alkynylene hydrogen atoms may form a carbonyl substituted with an oxygen atom of a methylene group,
Ar 2 represents an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl,
W 1 is an optionally substituted C 1 -C 5 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkenylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkynylene, or -Y-W 3- (wherein , Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR, and W 3 represents an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 4 alkenylene, or an optionally substituted C represents represents.) the 2 -C 4 alkynylene,
Ar 1 represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
X 1 is, -SO 2 -, - CONR 3 SO 2 -, - NR 3 SO 2 -, - NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 CO -, - SO 2 NR 3 -, - CONR 3 -, - OCONR 3 —, —NR 3 CONR 4 —, —NR 3 —C (═N —) — NR 4 R 5 , —NR 3 CO—O—, —O—CO—O—, or —SO 2 —O— Represents
R 1 is selected from carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, or cyano. C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl which may be further substituted with a C 1 -C 4 alkyl, halogen atom, amino acid side chain Represents
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl, or aralkyl which may be substituted. The heteroaryl compound according to claim 1, its prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ｚが、式（８）
Figure 2003091211
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい請求項１７記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ring Z is represented by formula (8)
Figure 2003091211
(Wherein R 8 may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl), and the direction of the bond is The heteroaryl compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17, which may be any. 環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である請求項１７記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。The heteroaryl compound according to claim 17, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable ring thereof, wherein ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted pyrazole ring, or an optionally substituted imidazole ring. salt. 式（９）
Figure 2003091211
（式中、Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲを表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ｗ２’は、単結合、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘ１’は、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、または−ＮＲＣＯ−Ｏ−を表し、
Ｒ１’は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Formula (9)
Figure 2003091211
Wherein W 1 is an optionally substituted C 1 -C 5 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkenylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkynylene, or -Y-W 3 -(In the formula, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR, and W 3 represents an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 4 alkenylene, or a substituted atom. even represents an C 2 -C 4 alkynylene.) represent,
W 2 ′ is a single bond, —CONR—, which may be substituted, and further, a C 1 -C 4 alkylene, in which two hydrogen atoms of a methylene group may be substituted with an oxygen atom to form a carbonyl, may also be further represent two good C 2 -C 4 alkenylene hydrogen atoms may form a carbonyl substituted with an oxygen atom of a methylene group,
Ar 1 represents an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl,
Ar 2 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
X 1 ′ represents —NRSO 2 —, —NRCO—, —SO 2 NR—, —CONR—, —OCONR—, —NRCONR—, or —NRCO—O—,
R 1 ′ has a group selected from carboxyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted cyclic aminocarbonyl, or tetrazolyl, and further includes C 1 -C 4 alkyl, halogen atom, amino acid C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl which may be substituted with a side chain, R 8 may be one or more, and independently represents hydrogen An atom, a halogen atom, or alkyl which may be substituted is represented, and R is the same or different and represents a hydrogen atom or alkyl. ), A prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｗ２が、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである請求項１７−２０のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 2 is an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene that may form a carbonyl by replacing two hydrogen atoms of methylene with an oxygen atom, or an optionally substituted C 2 -C 4 alkenylene. The heteroaryl compound according to any one of claims 17 to 20, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｗ２が、−ＣＯ−である請求項１７−２０のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 2 is heteroaryl Compounds according to any of claims 17-20 is -CO-, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である請求項１７−２２のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ar 2 is heteroaryl Compounds according to any of claims 17-22 is an optionally substituted phenyl group, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａｒ２が、ｐ−トルイルである請求項１７−２２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ar 2 is p-toluyl, The heteroaryl compound, prodrug thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 17-22. Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である請求項１７−２４のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 1 is an optionally substituted C 1 -C 5 alkylene, an optionally substituted C 2 -C 5 alkenylene, or -Y-W 3- (wherein Y is an oxygen atom, W 3 is , is an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene.) heteroaryl compound as claimed in any of claims 17-24 is, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式にＸ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１７−２５のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。The heteroaryl compound according to any one of claims 17 to 25, wherein Ar 1 is phenylene which may be substituted, and X 1 is meta or para with respect to the bonding position of W 1 in the substitution pattern. Drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof. Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲＳＯ２−、または−ＮＲＣＯ−であり、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである請求項１７−２６のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W 1 is trans C 3 -C 4 alkenylene, X 1 is substituted at the meta position with respect to the bonding position of W 1 , and is —NRSO 2 —, or —NRCO—, and R is the same or different The heteroaryl compound according to any one of claims 17 to 26, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項１７−２７のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。R 1 has a carboxyl, further C 1 -C 4 alkyl or the side chain of an amino acid may be substituted, heteroaryl compounds according to any one of claims 17-27 is C 1 -C 4 alkyl, , Prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof. 請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。A PPARα agonist, PPARγ agonist or PPARα / γ agonist comprising the heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 28, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防剤または治療剤。A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising the heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 28, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする血中脂質低下治療剤。A therapeutic agent for lowering blood lipid comprising the heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 28, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性解除剤。An insulin resistance-releasing agent comprising the heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 28, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。A medicament comprising the heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 28, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、ＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。A PPARγ partial agonist, antagonist or PPARα / γ activation modulator (modulator) comprising the heteroaryl compound according to any one of claims 1 to 28, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. ).
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