JPWO2002088105A1 - Process for producing oxirane compounds - Google Patents

Abstract

The present invention provides a more industrially advantageous method for producing an oxirane derivative. Specifically, the compound (6) represented by the general formula (6) wherein X represents a halogen atom, Y represents a C2-11 acyl group, and PG1 represents a hydroxyl-protecting group. Wherein the leaving group of the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol represents the same group as defined above is eliminated; , And the symbols represent the same groups as defined above].

Description

グラム陰性菌外膜のリポ多糖類（ＬＰＳ）成分が引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに優れた効果を有する。
リピッドＡは、この細菌性リポ多糖分子が示す毒性において、中心的な役割を果たしていると考えられており、２リン酸化された２糖類が、長鎖脂肪酸によりアシル化された構造を有している。
Ｅ５５６４は、このリピッドＡの毒性を抑えるべく、その類縁体として開発された化合物であり、上記式で示されるように２リン酸化された２糖類から４本の側鎖がのびた構造を有している。
〈従来の技術〉
この４本の側鎖の内、右から４番目の側鎖（以下「第４側鎖」という）である３−メトキシデカノール誘導体は、特徴的な構造を有する側鎖であり、本発明者らは鋭意研究の結果、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランから３−メトキシデカノール誘導体を製造する工業的に有利な方法を見出し特許出願を行った（特願２００１−１２３９５１号）。
この（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランについては、例えばＦｒｉｃｋらはアスパラギン酸から３工程で製造する方法を開示している（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ６２１，１９９２）。この方法は工程数が短いが、目的化合物の収率や、純度などの点での問題があった。
発明の開示
本発明の目的は、上記問題を解決した、優れた（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランの合成方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、上記目的に加えて、トータル収率に優れ、カラムなどでの精製の不要な純度の高い（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランを製造する方法であって、工業的に非常に有用な方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、新規製造方法がこれらの条件を満たし、工業的に非常に有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、以下の＜１＞〜＜１１＞を見出した。
＜１＞ 一般式（６）〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基を、ＰＧ^１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

＜２＞ 一般式（５）〔式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を、ＰＧ^１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（５）に、式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

＜３＞ 一般式（４）〔式中、ＰＧ^１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

＜４＞ 一般式（３）〔式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を、ＰＧ^１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

＜５＞ 一般式（２）〔式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（２）に保護基を導入して一般式（３）〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上述と同じ定義を有し、ＰＧ^１は水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（３）とし、
該化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、
次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

＜６＞ 一般式（１）で表される化合物（１）に保護基を導入し一般式（２）〔式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（２）とし、
該化合物（２）に保護基を導入して一般式（３）〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上述と同じ定義を有し、ＰＧ^１は水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（３）とし、
該化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、
次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ^１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

＜７＞ Ｘが臭素原子である＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞ Ｙがアセチル基である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ ＰＧ^１がベンジル基である＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞ Ｒ^３およびＲ^４がメチル基である＜２＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞ Ｒ^１およびＲ^２がエチル基である＜４＞〜＜１０＞のいずれかに記載の方法。
発明の実施の形態
以下に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本明細書中、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
Ｃ２−１１アシル基とは、Ｃ２−１１脂肪族アシル基およびＣ７−１１芳香族アシル基をいい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基または上記Ｃ２−１０アルキニル基において、その末端にカルボニル基が結合したもの、および、Ｃ６−１０アリール基において、その末端にカルボニル基または上記Ｃ２−７脂肪族アシル基からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、シンナモイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などの基が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、シンナモイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基であり、より好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、シンナモイル基であり、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、シンナモイル基であり、もっとも好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基である。
水酸基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはベンジル基である。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。
脱離基とは、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などの置換または非置換アセトキシ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基；ジフェノキシホスホリルオキシ基等の置換ホスホリルオキシ基などが挙げられ、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基であり、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
本発明製造方法は下記の方法で実施することができる。
一般製造法

式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
工程１（化合物１から２）は、ジオールに保護基を導入する工程である。式（１）のトリオール化合物に、ジメトキシプロパン、ジメトキシペンタン、ジメトキシヘプタン、ジエトキシプロパン、ジエトキシペンタン、ジエトキシヘプタンなどのジアルコキシアルキルや、アセトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトンなどのケトンを酸触媒存在下反応させることにより式（２）の化合物を得ることができる。酸触媒としては特に限定されないが、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、硫酸、リン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、ＴｒＣｌＯ_４などのトリフェニルメチル塩などを使用することができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは塩化ベンゼンなどまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。−２０℃から１００℃で数時間から数十時間反応させる。
工程２（化合物２から３）は、水酸基に保護基を導入する工程である。式（２）のアルコール化合物に通常塩基存在下、ベンジルクロライド、メトキシメチルクロライド、ベンジルオキシメチルクロライド、またはｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロライドなど試薬と反応させることにより式（３）で表される化合物を得ることができる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウム ｔ−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、またはナトリウム ヘキサメチルジシラザンなどを用いることができる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中またはこれらの混合溶媒中、０から１００℃で反応を行うことができる。反応時間は通常数時間である。
工程３（化合物３から４）は、ジオールの保護基の脱保護の工程である。式（３）で表される化合物を、ＰＧ^１が脱保護されない条件で反応させることにより行うことができる。例えばアセタール系の保護基の場合、塩酸などの酸で脱保護することが可能である。この場合、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、トルエン、もしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒またはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は０から１００℃で、数時間から数十時間行うことができる。
工程４（化合物４から５）は、１，２−ジオールから環状オルトエステルへ変換する工程である。式（４）で表される化合物を、酸触媒存在下、オルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリメチル、オルト酪酸トリメチル、オルト吉草酸トリメチル、オルト安息香酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト酪酸トリエチル、オルト吉草酸トリエチル、オルト安息香酸トリエチルなどのオルト酸エステルと反応させることにより式（５）で表される化合物を得ることができる。酸触媒としては特に限定されないが、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、硫酸、リン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、ＴｒＣｌＯ_４などのトリフェニルメチル塩などを使用することができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは塩化ベンゼンなどまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。０℃から１００℃で通常数十分から数時間反応させる。
工程５（化合物５から６および７）は、環状オルトエステルを開環し脱離基を導入する工程である。式（５）で表される化合物を、一般式Ｙ−Ｘ〔式中、各記号は前記定義に同じ意を有する〕で表されるアシルハライドと反応させることにより式（６）と（７）で表される化合物を得ることができる。アシルハライドとしては、臭化アセチル、塩化アセチル、ヨウ化アセチル、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ヨウ化ベンゾイルなどを用いることができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは塩化ベンゼンなどまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。０℃から１００℃で通常数十分から数時間反応させる。
工程６（化合物６および７から８）は、オキシランの閉環反応の工程である。式（６）および（７）で表される化合物を、塩基と反応させることにより、式（８）で表されるオキシラン化合物を得ることができる。塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどを用いることができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばメタノールなどを使用することができる。０℃から１００℃で通常数十分から数時間反応させる。
工程４から６は各目的化合物を単離することなく次の反応に付すこともできる。
本願においてＸは臭素原子などが好ましく、Ｙはアセチル基などが好ましく、ＰＧ^１がベンジル基などが好ましく、Ｒ^３およびＲ^４はメチル基などが好ましく、Ｒ^１およびＲ^２がエチル基などが好ましい。従って、本願発明方法は下記のようなスキームによっても実施することが可能である。
方法−１

式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を、Ｂｎはベンジル基を、ＴＢＡＩはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイドを、ＰＰＴＳはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネイトを、Ａｃはアセチル基をそれぞれ意味する。
上述したように、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上述したように、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１．（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランの製造方法
実施例１−１）（Ｓ）−２，２−ジエチル−４−（２−ハイドロキシエチル）−１，３−ジオキソラン（２）

室温下、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール：３０．０ｇ（０．２７７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に３，３−ジエトキシペンタン：４９．８ｇ（０．３１１ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物：４００ｍｇを加え一晩撹拌した。トリエチルアミン：５ｍｌを加え溶媒を留去後、炭酸水素ナトリウムを含んだ飽和食塩水を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣を減圧下蒸留して標記化合物を４１．８ｇ（ｂ．ｐ．８０〜８４℃／０．２０ｍｍＨｇ；０．２４０ｍｏｌ，８６．７％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｂｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７８−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−２）（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシエチル）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン（３）

窒素気流下、氷冷した水素化ナトリウム：７．５ｇ（０．１８８ｍｏｌ：６０％ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌをトルエン（５０ｍｌ）で三回洗浄）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に（Ｓ）−２，２−ジエチル−４−（２−ハイドロキシエチル）−１，３−ジオキソラン：２５．０ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、７０℃で３０分加熱した。室温まで冷却後、ベンジル ブロマイド：２５．５ｇ（０．１４９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ヨーダイド：５．３ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を加え再び７０℃で２時間加熱した。氷冷下、反応液に水を加えて酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン（２５０ｍｌ）を加えた。不溶物を濾過後溶媒を留去し、標記化合物を４０．８ｇ（ｑｕａｎｔ．）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２），４．１７−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−３）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ブタン−１，２−ジオール（４）

室温下、（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシエチル）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン：４０．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍｌ）溶液に２Ｎ−塩酸：１２０ｍｌ（０．２４０ｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。メタノールを留去後、水層をヘプタン：８０ｍｌで洗浄した。水層に食塩を加えて酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、標記化合物を２７．６ｇ（０．１４１ｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．ｆｒｏｍ）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），３．６５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−４）（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン（８）

室温下、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ブタン−１．２−ジオール：２５．０ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にピリジニウム ｐ−トルエンスルフォネイト：３２０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、トリメチル オルトアセテイト：１９．５ｍｌ（０．１５２ｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。溶媒を留去し、真空ポンプで３分間乾燥した。室温下、残渣の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にアセチル ブロマイド：１０．７ｍｌ（０．１４３ｍｏｌ）を加え４０分撹拌後、溶媒を留去した。室温下、残渣のメタノール（２００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム：２３．０ｇ（０．１６６ｍｏｌ）を加えて２．５時間撹拌し、その後濃縮した。残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）、水を加え抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣を減圧下蒸留して標記化合物を２０．７ｇ（ｂ．ｐ． 〜９３℃／０．１５ｍｍＨｇ；０．１１６ｍｏｌ，９１．５％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
参考例
このようにして得られた（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン（８）は、グラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに有用なリピッドＡ類縁体の下記構造式で表されるＥ５５６４の製造中間体として有用である。

具体的には、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン（８）を下記（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（４）や（３Ｒ）−３−メトキシデカニル メタンスルフォネイト（５）に導くことにより用いる。
参考例１．（３Ｒ）−３−メトキシデカニル メタンスルフォネイトの製造方法
参考例１−１）（３Ｒ）−１−ベンジルオキシデカン−３−オール（６）

窒素気流下、−３０℃に冷却したヨウ化銅（Ｉ）：２．２２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液にヘキシルマグネシウム ブロマイド：１１．１０ｍｌ（２２．４ｍｍｏｌ：２．０Ｍジエチルエーテル溶液）を加え３０分撹拌後、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン：１．９７ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌後、室温にしてさらに１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を２．７４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ，９３．８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（１０Ｈ，ｂｓ），１．３６−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｂｓ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
参考例１−２）（３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−メトキシデカン（７）

室温下、（３Ｒ）−１−ベンジルオキシデカン−３−オール：１．８０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に水酸化カリウム：８９５ｍｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン：０．５５ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）を加え４日間撹拌した。反応液に水を加えてｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を１．５２ｇ（５．５ｍｍｏｌ，８０．２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（１０Ｈ，ｂｓ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
参考例１−３）（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（４）

室温下、（３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−メトキシデカン：１．３０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム（水 〜５０％）：２６０ｍｇを加え一晩水添（常圧）した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、標記化合物を８８０ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）得た。
参考例１−４）（３Ｒ）−３−メトキシデカニル メタンスルフォネイト（５）

氷冷した（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール：１．９０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン：１．６０ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルフォニル クロライド：０．８０ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を２．６８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ，９９．７％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（１０Ｈ，ｂｓ），１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３９（２Ｈ，ｍ）．
このようにして得られた（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（４）や（３Ｒ）−３−メトキシデカニル メタンスルフォネイト（５）は以下の方法でＥ５５６４製造に用いることができる。
このＥ５５６４は、米国特許第５７５０６６４号、第５９３５９３８号公報、又は特表平１１−５０６７９３号公報などに開示されているように、例えば下記スキームで表される方法により製造することができる。

この方法において６．の反応で使用されている式で表される化合物

の代わりに本願で合成される下記式を用いることによっても、同様にしてＥ５５６４を製造することができる。

TECHNICAL FIELD The present invention relates to Lipid A (Lipid) useful for the prevention and treatment of endotoxin exposure including infectious disease (sepsis), septicemia (septicemia), endotoxemia (endotoxemia) and various forms of septic shock. A) The present invention relates to a novel method for producing an oxirane compound which is important as a synthetic intermediate for the side chain of an analog (E5564).
BACKGROUND ART E5564 of a lipid A analog disclosed in U.S. Pat. Nos. 5,750,664 and 5,935,938 is a compound represented by the following structural formula;

The lipopolysaccharide (LPS) component of the outer membrane of Gram-negative bacteria has an excellent effect in preventing and treating Gram-negative bacteremia with a high lethality, particularly endotoxin shock.
Lipid A is thought to play a central role in the toxicity exhibited by this bacterial lipopolysaccharide molecule, and has a structure in which a diphosphorylated disaccharide is acylated by a long-chain fatty acid. I have.
E5564 is a compound developed as an analog thereof in order to suppress the toxicity of lipid A, and has a structure in which four side chains extend from diphosphorylated disaccharide as shown in the above formula. I have.
<Conventional technology>
Among these four side chains, the 3-methoxydecanol derivative, which is the fourth side chain from the right (hereinafter referred to as “fourth side chain”), is a side chain having a characteristic structure. Have found an industrially advantageous method for producing a 3-methoxydecanol derivative from (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane and filed a patent application (Japanese Patent Application No. 2001-123951). .
Regarding this (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane, for example, Frick et al. Discloses a method for producing it from aspartic acid in three steps (Synthesis, p621, 1992). Although this method has a short number of steps, it has problems in the yield and purity of the target compound.
DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an excellent method for synthesizing (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane which has solved the above-mentioned problems.
Another object of the present invention is to provide a method for producing high purity (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane which is excellent in total yield and does not require purification using a column, in addition to the above objects. To provide a very useful method industrially.
The present inventors have conducted intensive studies and found that the novel production method satisfies these conditions and is industrially very useful. That is, the present inventors have found the following <1> to <11>.
<1> a compound (6) represented by the general formula (6) wherein X represents a halogen atom, Y represents a C2-11 acyl group, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group, and / or Wherein the leaving group of the compound (7) represented by the formula (7) wherein each symbol represents the same group as defined above is eliminated, wherein the compound represented by the general formula (8): The symbols represent the same groups as defined above.] A method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

<2> A compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group. ) Is reacted with a compound represented by the formula YX (wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group), and a compound represented by the general formula (6): (6) and / or compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above, and then these compounds A compound (8) represented by the general formula (8), wherein the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, wherein the symbols have the same definitions as described above. Or a method for producing a salt thereof or a hydrate thereof:

<3> A protecting group is introduced into two hydroxyl groups of the compound (4) represented by the general formula (4) [wherein PG ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group] to obtain a compound represented by the general formula (5) , R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ has the same definition as described above].
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

<4> A compound represented by the general formula (3) wherein R ¹ and R ² each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group. ) Is treated with an acid to give a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ has the same definition as described above, and then a protecting group is added to two hydroxyl groups of the compound (4). And a compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C 1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ has the same definition as above. )age,
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

<5> A protecting group is introduced into the compound (2) represented by the general formula (2) wherein R ¹ and R ² each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and a general formula (3) wherein R ¹ and R ² have the same definition as described above, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group.
Treating the compound (3) with an acid to give a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ has the same definition as described above;
Then, protecting groups are introduced into two hydroxyl groups of the compound (4) to form a compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ is Having the same definition as described above].
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

<6> A protecting group is introduced into the compound (1) represented by the general formula (1) to form a compound represented by the general formula (2) wherein R ¹ and R ² are each a C1-6 alkyl group which may be the same or different. The compound (2) represented by
A compound represented by the general formula (3) wherein a protecting group is introduced into the compound (2), wherein R ¹ and R ² have the same definition as described above, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group. (3)
Treating the compound (3) with an acid to give a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ has the same definition as described above;
Then, protecting groups are introduced into two hydroxyl groups of the compound (4) to form a compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ is Having the same definition as described above].
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

<7> The method according to any one of <1> to <6>, wherein X is a bromine atom.
<8> The method according to any one of <1> to <7>, wherein Y is an acetyl group.
<9> The method according to any one of <1> to <8>, wherein PG ¹ is a benzyl group.
<10> The method according to any one of <2> to <9>, wherein R ³ and R ⁴ are methyl groups.
<11> The method according to any one of <4> to <10>, wherein R ¹ and R ² are an ethyl group.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, terms used in the present specification will be described in detail.
In the present specification, the C1-6 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i- Propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, t-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl A 2-methylbutyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, a 1,2-dimethylpropyl group, an n-hexyl group, an i-hexyl group, a 1-methylpentyl group, a 2-methylpentyl group, a 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Ethylbuty Group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like. Preferably, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, i-hexyl group More preferably, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, i- Methyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, more preferably methyl group, ethyl group , N-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, and most preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group. Group.
The C2-11 acyl group refers to a C2-11 aliphatic acyl group and a C7-11 aromatic acyl group, and in a C1-10 alkyl group, a C2-10 alkenyl group or the above C2-10 alkynyl group, a carbonyl is added at the terminal thereof. And a C6-10 aryl group, to which a carbonyl group or a group derived by removing one more hydrogen atom from the above C2-7 aliphatic acyl group is bonded, and Specifically, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, octanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonyl group, benzoyl group, o-toluoyl group, m -Toluoyl group, p-toluoyl group, cinnamoyl group, 1-naphthoyl group, 2 Group and a naphthoyl group. Preferably acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, octanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonyl group, benzoyl group, o-toluoyl group, m-toluoyl group , P-toluoyl group, cinnamoyl group, 1-naphthoyl group, 2-naphthoyl group, more preferably acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, octanoyl group And benzoyl, o-toluoyl, m-toluoyl, p-toluoyl and cinnamoyl, more preferably acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl and cinnamoyl. Properly acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group.
The hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is a group generally known as a hydroxyl-protecting group in organic synthesis. Specific examples thereof include, for example, a trimethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group. Lower alkoxysilyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; for example, tetrahydropyranyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, o Aralkyl groups such as -nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group and trityl group; acyl groups such as formyl group and acetyl group; e.g. t-butoxycarbonyl group, 2-iodoethoxycarbonyl group and 2,2,2-trichloro A lower alkoxycarbonyl group such as an ethoxycarbonyl group; for example, 2-propenyl Xycarbonyl group, 2-chloro-2-propenyloxycarbonyl group, 3-methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl group, 2-butenyloxycarbonyl group, cinnamyloxycarbonyl An alkenyloxycarbonyl group such as a group; and an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, an o-nitrobenzyloxycarbonyl group, and a p-nitrobenzyloxycarbonyl group. Preferably it is a benzyl group.
The elimination of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
The halogen atom specifically refers to, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
The leaving group may be any group that is generally known as a leaving group in organic synthesis, and is not particularly limited. Examples thereof include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; an acetoxy group; A substituted or unsubstituted acetoxy group such as a trifluoroacetoxy group; a substituted sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group; a substitution such as a diphenoxyphosphoryloxy group Phosphoryloxy group and the like, preferably a bromine atom, an iodine atom, an acetoxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a substituted sulfonyloxy group such as a p-toluenesulfonyloxy group, Better Is properly bromine atom, an iodine atom, an acetoxy group, a methanesulfonyloxy group, a p- toluenesulfonyloxy group.
In the present invention, the salt is not particularly limited in type, but specific examples include, for example, hydrofluoric acid, hydrochloride, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, Addition salts of inorganic acids such as hydrobromide and hydroiodide; addition of organic carboxylic acids such as acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate and trifluoroacetate Salts; addition salts of organic sulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate and taurine salt Trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, procaine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine Addition salts of amines such as salts, N-methylglucamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, tris (hydroxymethylamino) methane salts and phenethylbenzylamine salts; addition salts of alkali metals such as sodium salts and potassium salts; Addition salts of alkaline earth metals such as magnesium salts and calcium salts; addition salts of amino acids such as arginine salts, lysine salts, serine salts, glycine salts, aspartates, and glutamates. Preferably, it is a pharmacologically acceptable salt.
The production method of the present invention can be carried out by the following method.
General manufacturing method

In the formula, each symbol represents the same group as defined above.
Step 1 (compounds 1 and 2) is a step of introducing a protecting group into the diol. In the triol compound of the formula (1), a dialkoxyalkyl such as dimethoxypropane, dimethoxypentane, dimethoxyheptane, diethoxypropane, diethoxypentane or diethoxyheptane, or a ketone such as acetone, diethylketone or diisopropylketone is used as an acid catalyst. The compound of formula (2) can be obtained by performing the following reaction. Although it does not specifically limit as an acid catalyst, For example, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, phosphoric acid, boron trifluoride diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, (1S)- (+)-10-Camphorsulfonic acid, triphenylmethyl salt such as TrClO ₄ and the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, diethyl ether, t-butyl methyl ether, toluene, chloroform, methylene chloride, benzene chloride, and the like, or a mixed solvent thereof. Can be used. The reaction is performed at -20 ° C to 100 ° C for several hours to tens of hours.
Step 2 (compounds 2 to 3) is a step of introducing a protecting group into a hydroxyl group. By reacting the alcohol compound of the formula (2) with a reagent such as benzyl chloride, methoxymethyl chloride, benzyloxymethyl chloride, or p-methoxybenzyloxymethyl chloride in the presence of a base, the compound represented by the formula (3) is obtained. Obtainable. Examples of the base include n-butyllithium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium t-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, and sodium hexamethyldisulfide. Silazane or the like can be used. The reaction can be carried out in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, or dioxane, or a mixed solvent thereof at 0 to 100 ° C. The reaction time is usually several hours.
Step 3 (compounds 3 to 4) is a step of removing the protecting group of the diol. The reaction can be carried out by reacting the compound represented by the formula (3) under conditions where PG ¹ is not deprotected. For example, in the case of an acetal-based protecting group, it can be deprotected with an acid such as hydrochloric acid. In this case, the reaction can be performed in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, acetonitrile, toluene, or dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C. for several hours to several tens of hours.
Step 4 (compounds 4 to 5) is a step of converting 1,2-diol to a cyclic orthoester. The compound represented by the formula (4) is converted into trimethyl orthoacetate, trimethyl orthopropionate, trimethyl orthobutyrate, trimethyl orthovalerate, trimethyl orthobenzoate, triethyl orthoacetate, triethyl orthopropionate, orthobutyrate in the presence of an acid catalyst. The compound represented by the formula (5) can be obtained by reacting with an ortho acid ester such as triethyl, triethyl orthovalerate and triethyl orthobenzoate. Although it does not specifically limit as an acid catalyst, For example, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, phosphoric acid, boron trifluoride diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, (1S)- (+)-10-Camphorsulfonic acid, triphenylmethyl salt such as TrClO ₄ and the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, diethyl ether, t-butyl methyl ether, toluene, chloroform, methylene chloride, benzene chloride, and the like, or a mixed solvent thereof. Can be used. The reaction is usually performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several tens of minutes to several hours.
Step 5 (compounds 5 to 6 and 7) is a step of opening the cyclic orthoester and introducing a leaving group. By reacting the compound represented by the formula (5) with an acyl halide represented by the general formula YX, wherein each symbol has the same meaning as defined above, the compounds represented by the formulas (6) and (7) Can be obtained. As the acyl halide, acetyl bromide, acetyl chloride, acetyl iodide, trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl iodide, benzoyl chloride, benzoyl bromide, benzoyl iodide and the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, diethyl ether, t-butyl methyl ether, toluene, chloroform, methylene chloride, benzene chloride, and the like, or a mixed solvent thereof. Can be used. The reaction is usually performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several tens of minutes to several hours.
Step 6 (compounds 6 and 7 to 8) is a step of a ring closure reaction of oxirane. The oxirane compound represented by the formula (8) can be obtained by reacting the compounds represented by the formulas (6) and (7) with a base. As the base, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, methanol and the like can be used. The reaction is usually performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several tens of minutes to several hours.
Steps 4 to 6 can be carried out to the next reaction without isolating each target compound.
In the present application, X is preferably a bromine atom and the like, Y is preferably an acetyl group and the like, PG ¹ is preferably a benzyl group and the like, R ³ and R ⁴ are preferably a methyl group and the like, and R ¹ and R ² are preferably an ethyl group and the like. . Therefore, the method of the present invention can be implemented by the following scheme.
Method-1

In the formula, Ts represents a p-toluenesulfonyl group, Bn represents a benzyl group, TBAI represents tetra-n-butylammonium iodide, PPTS represents pyridinium p-toluenesulfonate, and Ac represents an acetyl group.
As described above, the solvent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and may be any solvent that is generally used in organic synthesis. , Propanol, lower alcohols such as butanol, ethylene glycol, polyalcohols such as glycerin, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, ketones such as cyclohexanone, diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 2-methoxyethanol, 1, Ethers such as 2-dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, and diethyl phthalate; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as methane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethylene, and tetrachloroethylene; aromatics such as benzene, toluene, xylene, monochlorobenzene, nitrobenzene, indene, pyridine, quinoline, collidine, and phenol; and pentane Hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, heptane, octane, isooctane, petroleum benzene, petroleum ether, amines such as ethanolamine, diethylamine, triethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, aniline, dimethylaniline, benzylamine, toluidine Amides such as, formamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide; Phosphoric acid amides such as Kisamechirurin triamide, hexamethylphosphoric triamide, water, can be exemplified one or two or more kinds of mixed solvents such as other solvents which are commonly used, the mixing ratio is not particularly limited.
As described above, the base that can be used in the present invention does not inhibit the reaction and is not particularly limited as long as it is generally known as a base in organic synthesis. For example, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylmorpholine Methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, Isoquinoline, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Lithium oxide, butyl lithium, sodium methylate, potassium methylate, sodium or potassium alcoholates such as sodium ethylate and the like.
After completion of the above reaction, if desired, purification can be performed by a usual treatment method, for example, column chromatography using silica gel or an adsorption resin, or recrystallization from a suitable solvent.
Examples The present invention will be described in detail and specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
Embodiment 1 FIG. Production method of (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane Example 1-1) (S) -2,2-diethyl-4- (2-hydroxyethyl) -1,3-dioxolane ( 2 )

At room temperature, 3,3-diethoxypentane: 49.8 g (0.311 mol) in a solution of (S) -1,2,4-butanetriol: 30.0 g (0.277 mol) in dimethylformamide (150 ml), p -Toluenesulfonic acid monohydrate: 400 mg was added and stirred overnight. Triethylamine: 5 ml was added, the solvent was distilled off, and a saturated saline solution containing sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain 41.8 g of the title compound (bp: 80 to 84 ° C / 0.20 mmHg; 0.240 mol, 86.7%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 2.35 (1H, bs), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8.2, 6.2 Hz), 4.22-4.30 (1H, m ).
Example 1-2) (S) -4- (2-benzyloxyethyl) -2,2-diethyl-1,3-dioxolane ( 3 )

Under a nitrogen stream, ice-cooled sodium hydride: 7.5 g (0.188 mol: 60% dispersion in mineral oil was washed three times with toluene (50 ml)) in tetrahydrofuran (200 ml) solution (S) -2,2- Diethyl-4- (2-hydroxyethyl) -1,3-dioxolane: A solution of 25.0 g (0.143 mol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise, followed by heating at 70 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, a solution of benzyl bromide: 25.5 g (0.149 mol) in tetrahydrofuran (50 ml) and tetra-n-butylammonium iodide: 5.3 g (0.014 mol) were added, and the mixture was heated again at 70 ° C. for 2 hours. Under ice-cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (250 ml). The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and n-hexane (250 ml) was added to the residue. After filtering the insoluble matter, the solvent was distilled off to obtain 40.8 g (quant.) Of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.90 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.80-1.89 (1H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.55- 3.62 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 8.2, 6.2), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m).
Example 1-3) (S) -4- (benzyloxy) butane-1,2-diol ( 4 )

At room temperature, 2N-hydrochloric acid: 120 ml (40.0 g (0.151 mol) in methanol (280 ml) solution of (S) -4- (2-benzyloxyethyl) -2,2-diethyl-1,3-dioxolane: 0.240 mol) and stirred overnight. After distilling off methanol, the aqueous layer was washed with heptane: 80 ml. Salt was added to the aqueous layer, extracted with ethyl acetate (200 ml × 3), and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 27.6 g (0.141 mol, quant. From) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.69-1.78 (1H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 11.0, 4.1 Hz), 3.65-3.74 (2H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 7.26-7.38 (5H, m).
Example 1-4) (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane ( 8 )

At room temperature, pyridinium p-toluenesulfonate: 320 mg (1.27 mmol) was added to a methylene chloride (200 ml) solution of (S) -4- (benzyloxy) butane-1.2-diol: 25.0 g (0.127 mol). ) And trimethyl orthoacetate: 19.5 ml (0.152 mol), and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off and dried with a vacuum pump for 3 minutes. At room temperature, acetyl bromide: 10.7 ml (0.143 mol) was added to a methylene chloride (200 ml) solution of the residue, and after stirring for 40 minutes, the solvent was distilled off. At room temperature, 23.0 g (0.166 mol) of potassium carbonate was added to a solution of the residue in methanol (200 ml), the mixture was stirred for 2.5 hours, and then concentrated. Ethyl acetate (200 ml) and water were added to the residue for extraction. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to give the title compound (20.7 g, bp to 93 ° C / 0.15 mmHg; 0.116 mol, 91.5%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.74-1.83 (1 H, m), 1.88-1.97 (1 H, m), 2.53 (1 H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 2.79 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 3.05-3.10 (1 H, m), 3.60-3.66 (2 H, m), 4.54 ( 2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
Reference Example (S)-(2-Benzyloxyethyl) oxirane ( 8 ) thus obtained has the following structure of a lipid A analog useful for the prevention and treatment of gram-negative bacteremia, particularly endotoxin shock. It is useful as a production intermediate of E5564 represented by the formula.

Specifically, (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane ( 8 ) is converted to the following (3R) -3-methoxy-1-decanol (4) or (3R) -3-methoxydecanyl methanesulfonate Used by leading to (5).
Reference Example 1. Method for producing (3R) -3-methoxydecanyl methanesulfonate Reference Example 1-1) (3R) -1-benzyloxydecane-3-ol (6)

Hexyl magnesium bromide: 11.10 ml (22.4 mmol: 2.0 M diethyl ether solution) in a solution of 2.22 g (11.1 mmol) of copper iodide (25 ml) in copper (I) cooled to −30 ° C. under a nitrogen stream. ) And stirred for 30 minutes, and then a solution of (S)-(2-benzyloxyethyl) oxirane: 1.97 g (11.1 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added. After stirring for 1 hour, the mixture was brought to room temperature and further stirred for 1 hour. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The extract was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane, ethyl acetate) to obtain 2.74 g (10.4 mmol, 93.8%) of the title compound.
_{^{1 H-NMR (CDCl 3)}} δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.28 (10H, bs), 1.36-1.52 (2H, m), 1.72 -1.78 (2H, m), 2.87 (1H, bs), 3.62-3.68 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.77-3 .83 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
Reference Example 1-2) (3R) -1-benzyloxy-3-methoxydecane (7)

At room temperature, potassium hydroxide: 895 mg (13.6 mmol), iodomethane: 0.55 ml (8) in a solution of (3R) -1-benzyloxydecane-3-ol: 1.80 g (6.8 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml). (0.8 mmol) and stirred for 4 days. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with n-hexane. The extract was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane, ethyl acetate) to obtain 1.52 g (5.5 mmol, 80.2%) of the title compound.
_{^{1 H-NMR (CDCl 3)}} δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.27 (10H, bs), 1.40-1.52 (2H, m), 1.72 -1.80 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.27-3.36 (1H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 4.50 (2H) , S), 7.26-7.37 (5H, m).
Reference Example 1-3) (3R) -3-methoxy-1-decanol (4)

At room temperature, 20% palladium hydroxide (water to 50%): 260 mg was added to a methanol (20 ml) solution of (3R) -1-benzyloxy-3-methoxydecane: 1.30 g (4.7 mmol), and water was added overnight. (Normal pressure). After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off to obtain 880 mg (4.7 mmol, quant.) Of the title compound.
Reference Example 1-4) (3R) -3-methoxydecanyl methanesulfonate (5)

Triethylamine: 1.60 ml (11.5 mmol) was added to a solution of ice-cooled (3R) -3-methoxy-1-decanol: 1.90 g (10.1 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml), and then methanesulfonyl chloride: 0.1. 80 ml (10.3 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The extract was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane, ethyl acetate) to obtain 2.68 g (10.1 mmol, 99.7%) of the title compound.
_{^{1 H-NMR (CDCl 3)}} δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.29 (10H, bs), 1.40-1.48 (1H, m), 1.51 -1.59 (1H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.29-3 .36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.28-4.39 (2H, m).
(3R) -3-methoxy-1-decanol (4) and (3R) -3-methoxydecanyl methanesulfonate (5) thus obtained can be used for the production of E5564 by the following method. .
This E5564 can be produced, for example, by a method represented by the following scheme, as disclosed in U.S. Patent Nos. 5,750,664, 5,935,938, and Japanese Patent Publication No. 11-506793.

In this method 6. A compound represented by the formula used in the reaction of

Alternatively, E5564 can be produced in the same manner by using the following formula synthesized in the present application.

Claims (5)

A compound (6) represented by the general formula (6) wherein X represents a halogen atom, Y represents a C2-11 acyl group, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group, and / or a compound represented by the general formula (7) Wherein each leaving symbol represents a leaving group of the compound (7) represented by the general formula (8), wherein each symbol represents the same group as defined above. A compound of the formula (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

2. A compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group. (5) is reacted with a compound represented by the formula YX (wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group), and a compound represented by the general formula (6): Has the same definition as described above), and / or a compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

3. A protecting group is introduced into two hydroxyl groups of a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group. In the formula, R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ has the same definition as described above.]
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

4. A compound represented by the general formula (3), wherein R ¹ and R ² each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group. (3) is treated with an acid to give a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ has the same definition as described above, and then protected by two hydroxyl groups of the compound (4) A compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ has the same definition as described above; (5)
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

5. A compound having a protecting group introduced into a compound (2) represented by the general formula (2), wherein R ¹ and R ² each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different. A compound (3) represented by a general formula (3) wherein R ¹ and R ² have the same definition as described above, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group.
Treating the compound (3) with an acid to give a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ has the same definition as described above;
Then, protecting groups are introduced into two hydroxyl groups of the compound (4) to form a compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ is Having the same definition as described above].
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

6. A compound of the formula (1) represented by the general formula (1), wherein a protecting group is introduced to the compound of the general formula (2) wherein R ¹ and R ² may be the same or different. A compound (2) represented by the following formula:
A compound represented by the general formula (3) wherein a protecting group is introduced into the compound (2), wherein R ¹ and R ² have the same definition as described above, and PG ¹ represents a hydroxyl-protecting group. (3)
Treating the compound (3) with an acid to give a compound (4) represented by the general formula (4) wherein PG ¹ has the same definition as described above;
Then, protecting groups are introduced into two hydroxyl groups of the compound (4) to form a compound represented by the general formula (5) wherein R ³ and R ⁴ each represent a C1-6 alkyl group which may be the same or different, and PG ¹ is Having the same definition as described above].
The compound (5) is reacted with a compound represented by the formula YX [wherein X represents a halogen atom and Y represents a C2-11 acyl group], and a compound represented by the general formula (6): The symbol has the same definition as described above], and / or the compound (7) represented by the general formula (7) wherein each symbol has the same definition as described above;
Subsequently, the leaving group of the compound (6) and / or the compound (7) is eliminated, represented by the general formula (8), wherein the symbols have the same definitions as described above. Method for producing compound (8) or a salt thereof or a hydrate thereof:

7. The method according to claim 1, wherein X is a bromine atom. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein Y is an acetyl group. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein PG ¹ is a benzyl group. R ³ and ^{R 4} are any one method of claims 2 to 9 are methyl groups. The method according to any one of claims 4 to 10, wherein R ¹ and R ² are an ethyl group.