【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、重合体材料と固体のコア材料とから
なり、相分離技術によつて製造される微小球に関
する。詳細には、本発明は生物分解性重合体及び
ブロモクリプチンであるコア材料を含有してなる
注射可能な微小球に係わるものである。
以下に、本発明の微小球とその製法及びそれら
に関連する事項を含め、本発明の詳細を説明す
る。
「微小球」という語は、コア材料の粒子とそれ
を被覆する重合体材料の外側層とからなるマイク
ロカプセルと、コア材料と重合体との均質混合物
であるマイクロプリル（microprill）との両者を
包含する。また、「微小球」という語は、個々の
マイクロカプセルまたはマイクロプリルと、多数
のマイクロカプセルまたはマイクロプリルからな
るほぼ球形の凝集体との両者を包含する。微小球
は１〜500ミクロン、いつそう通常には20〜200ミ
クロンの範囲の直径を有する。
重合体の被覆材料の溶液からなる連続相中に所
望の粒度のコア材料を分散させ、そして重合体の
漸進的沈殿により、たとえば、非相溶性重合体ま
たは重合体材料に対する非溶媒の添加により、あ
るいは熱溶液の室温への冷却により、重合体材料
をコア材料上へ付着させる、相分離技術によつて
マイクロカプセルを得ることは知られている。こ
のような方法はふつうカプセル化粒子の調節でき
ない凝集を生じ、そして広い範囲の用途に適当で
あるであろう相分離によつて重合体およびコア材
料の離散した微小球を得るための満足すべき方法
を提供しない。
これらの問題は、相分離を低温、すなわち、−
40℃〜−100℃において実施することによつて克
服できることがわかつた。
本発明の微小球は、重合体の溶液とコア材料の
分散液または溶液とからなる媒体に、−40〜−100
℃の温度において、相分離剤を添加する工程を特
徴とする、重合体とコア材料とからなる微小球を
製造する方法により提供される。
マイクロカプセルを製造するためには、コア材
料が不溶性である溶媒に重合体を溶かし、コア材
料の微粒子をこの重合体溶液中に分散させ、そし
て相分離剤をこの系に−40〜−100℃の温度にお
いて加えて、重合体を沈殿させかつコア材料の粒
子を被覆する。
マイクロプリルを製造するためには、重合体と
コア材料を共通の溶媒に溶かし、そして相分離剤
をこの溶液に−40℃〜−100℃の温度において加
え、重合体とコア材料との均質混合物からなる粒
子を沈殿させる。
系の温度をこの方法のどの段階で−40〜−100
℃に低下させるかは、相分離がこの温度範囲内で
起こるかぎり、決定的ではないことがわかるであ
ろう。
上記の方法によつて製造される微小球のコア材
料は、農業用薬剤、たとえば、殺昆虫剤、殺菌
剤、殺そ剤、毒性農薬、肥料、作物保護用ウイル
ス粒子など；化粧剤、たとえば、脱臭剤、香料な
ど；食物添加剤、たとえば、香味剤、油、油脂な
ど；および製剤、たとえば、薬であることができ
る。コア材料として薬からなる微小球は経口また
は非経口投与用の長期にわたつて作用する遅延形
態として有用であることがある。製剤、たとえ
ば、薬はことに好ましいコア材料である。
「相分離剤」という語は、重合体およびコア材
料に対する非溶媒と、被覆用重合体およびコア材
料と不相溶性の重合体材料の両者を包含する。相
分離剤が不相溶性重合体であるとき、非溶媒をま
た同時にまたは継続して加えて、微小球の表面を
硬化しかつ不都合な凝集を防止しなければならな
い。非溶媒は、これを硬化剤として使用すると
き、−40〜−100℃のプロセス温度においてまた添
加されるであろう。以後の説明において「非溶
媒」という語は、相分離剤として使用する非溶媒
と、相分離剤が不相溶性重合体である場合硬化剤
として使用する非溶媒の両者に適用される。
上記製法の好ましい態様において、相分離剤は
非溶媒であり、不相溶性重合体は使用しない。
上記製法に従うマイクロカプセルの形成は、重
合体の相分離現象に基づく。相分離剤を固体の薬
粒子が分散している重合体溶液へ初めて加えると
き、分離する重合体は初め液相であり、そして分
散した薬の粒子上に被膜として付着する。非溶媒
を継続して添加すると、被膜は薬の粒子を完全に
取り囲むカプセル壁として硬化する。この方法の
条件を変えることにより、被覆された薬の粒子は
個々のカプセルとしてとどまるか、あるいは調節
された方法で凝集してマイクロカプセルのいつそ
う大きい凝集体を形成できる。カプセル化した粒
子の接着および合着が調節を超えて急に発現する
とき、望ましくない大きい凝集が起こる。上記製
法の低い温度は微小球を十分にかたくして、望ま
しくない凝集を避ける。
上記製法による均質なマイクロプリルは、相分
離現象によつてまた形成する。重合体および薬の
両者に対する相分離剤を重合体および薬の均質溶
液へ加えるとき、重合体と薬の両者は離れて一緒
に均質なマイクロプリルを形成する。この方法の
条件に依存して、それらは個々の球としてとどま
るか、あるいは調節された方法でより大きい均質
なマイクロプリルを形成する。
生成物の最終用途に応じて、個々の微小球より
も大きい凝集した微小球をつくることが望ましい
ことがある。たとえば、非経口投与に適当な薬の
調節された解放のためには、微小球の大きさは十
分に大きくて適切な解放の期間を提供し、しかも
十分に小さくて標準の使用する注射器の針中の通
過を制限しないようにすべきである。このように
して、好ましい大きさは、No.20ゲージの針に対し
て約150ミクロンであろう。
他の用途に対して、調節された凝集を行なつ
て、150ミクロンより大きいかまたは小さい微小
球を形成することが望ましいであろう。
上記の方法のための温度範囲は、約−40〜−
100℃、好ましくは−40〜−75℃、いつそう好ま
しくは−50〜−70℃である。温度の上限は大きい
凝集を避けるための必要によつて決められる。一
般に、より低い温度における実施はこの望ましく
ない凝集に対するいつそうの余地を提供する。よ
り低い温度は利用する溶媒、非溶媒またはそれら
２つの混合物の凍結点によつて制限される。
本発明の注射可能な微小球を取得するには、上
記の製法における重合体として生物分解性
（biodegradable）重合体が用いられる。このよ
うな生物分解性重合体としては、たとえばポリ乳
酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸な
ど、およびそれらの共重合体を利用できる。重合
体は使用するコア材料と相容性であるべきである
ことはもちろんである。
多層にカプセル化したマイクロカプセルは、上
記製法の低温相分離法によつて、コア材料とし
て、重合体溶液中に分散された、予備形成したマ
イクロカプセルまたはマイクロプリルを利用する
ことによつて、製造できる。ある場合において、
予備形成した微小球の導入前に重合体溶液の温度
を−40〜−100℃に下げて、予備形成した微小球
の重合体溶液中への溶解を避けることが必要であ
ろう。この考えは、予備形成した微小球上へ重合
体の余分の層を障壁として付着させることによつ
て、初期の解放速度を減少し、したがつて解放の
期間を増加するために、ことに有用である。この
技術は多重層の微小球の製造に拡張できる。
多層のカプセル化は、粒状の１種または２種以
上の遊離の薬を用いて、または用いないで、１種
または２種以上の予備形成微小球の分散物を含有
する重合体溶液の相分離によつて形成された新ら
しいマイクロカプセルを製造するためにまた使用
できる。たとえば、すべての成分の薬のために適
する共通のマイクロカプセル化法の不適合性また
は欠乏のため、２種以上の薬を別々にマイクロカ
プセル化することができる。次いでこれらの予備
形成したマイクロカプセルを一緒に混合し、継続
するマイクロカプセル化のため重合体溶液に分散
させて、前もつてカプセル化した薬粒子を含有す
る新らしいマイクロカプセルを製造できる。この
ような区画化されたマイクロカプセルは、貯蔵の
とき各成分の不均一な沈降を避けることによつて
均一性が維持されるということによつて、物理的
混合物よりもすぐれた利点を与える。
区画化されたマイクロカプセルのための他の用
途は、要求のさい引き続く反応のために１種また
は２種以上の反応成分を凝離することであろう。
反応のための解放は、圧力破裂、時間の経過、
水、空気、光、熱への暴露または他の開始機構に
よつて行うことができる。
マイクロカプセルの製造のため、選定した溶媒
は重合体を溶かすが、分散したコア材料、たとえ
ば、薬の粒子を溶かしてはならない。この要件
は、薬の溶解度は低い温度で通常低下するので、
低温においていつそう容易に満たされる。均質な
マイクロプリルの製造のため、溶媒は重合体と薬
物質との両者を非常に低温において溶解しなくて
はならない。マイクロカプセルまたはマイクロプ
リルのいずれに対しても、溶媒は比較的揮発性で
あり、重合体および薬の両者に対して不活性であ
り、要求される使用温度より十分に低い凍結点を
有し、またその低い温度で非溶媒と混和性である
べきである。
溶媒の混合物は適当ならば、たとえば、好まし
い溶媒の凍結点を降下させてその正規の凍結点よ
り低い温度で作業できるようにするために使用で
きる。他の例は、カプセル化する薬が重合体のた
めに選んだ溶媒に多少溶ける場合である；ここで
第２溶媒を重合体の溶解度に有意に影響を及ぼさ
ないで薬の溶解度を最小にするのに十分な量で加
えることができる。比較のため、マイクロプリル
を形成しようとし、薬および重合体のための単一
の共通の溶媒を見つけることができない場合、混
合溶媒系は共通の溶媒として適当であることがあ
る。
重合体が生物分解性重合体、たとえば、ポリ乳
酸、ポリグリコール酸およびこれらの共重合体で
あるとき、適当な溶媒の例はトルエン、キシレ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘ
キサフルオロイソプロパノール、およびそれらの
混合物である。
相分離工程または継続する硬化工程において使
用する非溶媒は、少なくとも使用温度において、
重合体と薬との両者に対して非溶媒でなくてはな
らない。
さらに、非溶媒は比較的揮発性であるか、ある
いは重合体および薬の両者に対して化学的に不活
性である他の揮発性非溶媒で洗浄することにより
容易に除去され、要求される使用温度より十分に
低い凍結点をもち、またその低い温度で溶媒と混
和性であるべきである。
非極性および極性の非溶媒の両者を使用できる
が、極性の非溶媒が好ましい。非極性の非溶媒の
例にはアルカン炭化水素（たとえば、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン）が包含される。極性
の非溶媒の例には、水、アルコール（たとえば、
イソプロパノール、イソブチルアルコール）、エ
ーテル、多価アルコール（たとえば、プロピレン
グリコールのような１，２―グリコール；トリメ
チレングリコールのような１，３―グリコール；
グリセリンのような３価のアルコール）および多
価アルコールのエーテルおよびエステルが含まれ
る。多価アルコールは、より大きい直径の凝集し
た微小球を製造するための非溶媒としてことに好
ましい。使用できる他の非溶媒はフルオロ炭化水
素（たとえば、デユポン社からのフレオン―11、
フレオン―113）である。
非溶媒は単一の成分系に限定されず、混合溶媒
系を使用して、非溶媒の凍結点を降下して、非常
に低い温度における作業を行なうことができる。
他の例は、薬物質が重合体のための好ましい非溶
媒中の溶解度をある程度もつ場合である。十分な
量の他の非溶媒を加えて薬の溶解度を最小にする
ことができる、たとえば、ヘプタンのような非極
性非溶媒の添加はイソプロパノール中の薬の溶解
度を減少する。また、共非溶媒を使用して、好ま
しい非溶媒と好ましい溶媒との間の混和性を維持
できる。
相分離剤が非相溶性重合体である場合、重合体
の相分離剤は被覆用重合体およびコア材料の両者
と不相溶性であり、そして溶媒と混和性でなくて
はならない。好ましくは、重合体の相分離剤は硬
化工程に使用する非溶媒と混和性であつて、非溶
媒が微量の重合体の相分離剤を微小球から除去す
るようにすべきである。
使用できる重合体の相分離剤の中には、ポリブ
タジエン、ポリジメチルシロキサンなどがある。
次の実施例によつて本発明を説明する。
参考例 １：
50mlのトルエン中の1.0ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳
酸）重合体（25℃においてヘキサフルオロイソプ
ロパノール中で2.32の固有粘度）の溶液を、ドラ
イアイス―イソプロパノール浴中で約−65℃に冷
却した。超微粉砕したメラリルパモエイト
（Mellaril pamoate）（チオリダジン サンド社）
（0.5ｇ）を前記重合体溶液中に160rpmでかきま
ぜながら分散させた。イソプロパノール（150ml）
を分散液に最初の50mlに対して１時間、残りの
100mlに対して0.5時間の速度で滴々加えた。ドラ
イアイス浴を除去し、マイクロカプセルを沈降さ
せた後、上層をデカントした。生成物をヘプタン
で２回洗い、乾燥し、1.15ｇ（収率77％）を得
た。顕微鏡検査（210倍）は、生成物が直径約25
〜50ミクロンの球状マイクロカプセルの形である
ことを示した。
参考例 ２：
150mlのイソブチルアルコール（２―メチル―
１―プロパノール）を非溶媒としてイソプロパノ
ールの代わりに使用した以外、参考例１の操作を
反覆した。次いで50mlのヘプタンを10分以内で加
えて、カプセルの壁の硬化を促進させた。収量は
直径20〜30ミクロンの球状マイクロカプセル1.37
ｇ（91％）であつた。
参考例 ３：
150mlの50：50（体積／体積）ｎ―プロパノー
ル／イソプロパノールをイソプロパノールの代わ
りに、最初の50mlを40分、残りの100mlを35分の
速度で加えた以外、参考例１の操作を反覆した。
次いで50mlのヘプタンを加えた。収量は直径20〜
40ミクロンの球形マイクロカプセル1.42ｇ（95
％）であつた。
参考例 ４：
イソプロパノールの代わりに150mlのヘプタン
を使用し、次いで分散液を絶えずかきまぜながら
４時間かけて室温まで放温した以外、参考例１の
操作を反覆した。生成物は1.22ｇ（収率81％）で
あつた。50〜200ミクロンの大きさの凝集した微
小球が得られた。
参考例 ５：
150mlの15：85（体積／体積）ヘプタン／イソプ
ロパノールをイソプロパノールの代わりに使用し
た以外、参考例１の操作を反覆した。収量は直径
25〜35ミクロンの球形マイクロカプセル1.1ｇ
（73％）であつた。
参考例 ６：
プロピレングリコール／イソプロパノールを非
溶媒として使用したとき、多少大きいマイクロカ
プセルが製造された。50mlのトルエン中の1.0ｇ
ポリ（Ｄ，Ｌ―乳酸）重合体（25℃においてヘキ
サフルオロイソプロパノール中で2.32の固有粘
度）の溶液を、ドライアイス―イソプロパノール
浴中で−50℃に冷却した（プロピレングリコー
ル、凍結点−59℃、の凍結を避けるため多少温か
い温度を使用した。超微粉砕したメラリルパモエ
イト（0.5ｇ）を前記重合体溶液中に160rpmでか
きまぜながら分散させた。33：67（体積／体積）
プロピレングリコール／イソプロパノールの溶液
（100ml）を分散液に、最初の50mlを１時間、残り
の50mlを20分の速度で滴々加えた。次いで、50ml
のヘプタンを10分で加えた。ドライアイス浴を除
去し、マイクロカプセルを沈降させた後、上層を
デカントした。生成物を１：１（体積／体積）ヘ
プタン／イソプロパノールで１回、イソプロパノ
ールで２回、次いでヘプタンで２回洗つた。簡単
に空気乾燥した後、顕微鏡検査すると、生成物は
よく形成された、直径が50〜150ミクロンである
が、ほとんど100〜125ミクロンである球形マイク
ロカプセルであることが示された。しかしなが
ら、50〜60℃の真空炉中で４時間乾燥後、カプセ
ルは約50〜75ミクロンに小さくなり、歯状となつ
た。乾燥生成物は1.16ｇ（収率77％）であり、
14.4％のメラリルパモエイトを含有した。
参考例 ７：
50mlの１：１（体積／体積）トルエン／クロロ
ホルム中の1.0ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳酸）重合体
および0.5ｇのメラリルパモエイトの均質溶液を、
160rpmでかきまぜながら−65℃に冷却した。ト
ルエンの添加により−65℃で作業することがで
き、クロロホルム（凍結点−63℃）は凍結しなか
つた。
イソプロパノール（150ml）を最初100mlを1.5
時間、残りの50mlを0.5時間の速度で滴々加えた。
生成物をヘプタンで２回洗い、乾燥し、1.4ｇ
（収率93％）を得た。顕微鏡検査すると、生じた
均質なマイクロプリルは直径が20〜50ミクロンで
あることが示された。
参考例 ８：
プロピレングリコール／イソプロパノールを非
溶媒として使用すると、より大きいマイクロプリ
ルが製造された。50mlのクロロホルム中の1.0ｇ
のポリ（Ｄ，Ｌ―乳酸）重合体および0.5ｇのメ
ラリルパモエイトの均質溶液を160rpmでかきま
ぜながら−50℃に冷却した。35：65（体積／体積）
プロピレングリコール／イソプロパノールの溶液
（100ml）を、最初50mlを70分、残りの50mlを20分
の速度で前記溶液に滴々加えた。次いで、50mlの
ヘプタンを15分間で加えた。
上層をデカントし、生成物を１：１（体積／体
積）ヘプタン／イソプロパノールで１回、イソプ
ロパノールで２回、次いでヘプタンで２回洗つ
た。乾燥すると、それは1.44ｇ（収率96％）であ
つた。顕微鏡検査すると、生ずる均質なマイクロ
プリルは直径が100〜125ミクロンであつた。生成
物は15.1重量％のメラリルパモエントを含有する
ことがわかつた。
参考例 ９：
50mlのトルエン中の0.22ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳
酸）重合体の溶液を、ドライアイス―イソプロパ
ノール浴中で約−65℃に冷却した。マイクロカプ
セル（参考例１におけるように前もつて製造し
た、33％のメラリルパモエイトを含有する、約35
ミクロン、0.75ｇ）を、この重合体溶液中に
160rpmでかきまぜながら分散させた。イソプロ
パノール（150ml）をこの分散液に滴々加え、そ
して参考例１の操作の残りを反復した。収量は
0.73ｇ（75％）であつた。注意して顕微鏡検査
（210倍）すると、各マイクロカプセルを取り囲む
ポリ（Ｄ，Ｌ―乳酸）重合体の薄い透明な壁を示
された。
参考例 10：
この実施例におけるデータは、マイクロカプセ
ル化した薬のメラリルパモエイトがマイクロカプ
セル化しないメラリルパモエイトよりも遅い解放
速度を有することを示した。さらに、二重マイク
ロカプセル化メラリルパモエイトマイクロカプセ
ル（25〜40ミクロン）は、一重のマイクロカプセ
ル化マイクロカプセル（50〜200ミクロン）に比
べて有意に減少した初期の解放速度を示した。二
重マイクロカプセル化した材料の解放期間が短か
い理由は、その大きさが小さいためである。
The present invention relates to microspheres made of a polymeric material and a solid core material and produced by phase separation techniques. In particular, the present invention relates to injectable microspheres comprising a biodegradable polymer and a core material of bromocriptine. The details of the present invention will be explained below, including the microspheres of the present invention, their manufacturing method, and matters related thereto. The term "microsphere" refers to both microcapsules, which consist of particles of core material and an outer layer of polymeric material covering them, and microprills, which are homogeneous mixtures of core material and polymer. include. The term "microspheres" also encompasses both individual microcapsules or microprills and approximately spherical aggregates of multiple microcapsules or microprills. Microspheres have diameters ranging from 1 to 500 microns, more commonly from 20 to 200 microns. By dispersing the core material of the desired particle size in a continuous phase consisting of a solution of the polymeric coating material and by gradual precipitation of the polymer, e.g. by the addition of an incompatible polymer or non-solvent to the polymeric material, Alternatively, it is known to obtain microcapsules by phase separation techniques, in which polymeric material is deposited onto a core material by cooling of a hot solution to room temperature. Such methods usually result in uncontrollable agglomeration of the encapsulated particles and are not satisfactory for obtaining discrete microspheres of polymer and core material by phase separation, which would be suitable for a wide range of applications. Does not provide a method. These problems hinder phase separation at low temperatures, i.e. −
It was found that this problem could be overcome by carrying out the experiment at 40°C to -100°C. The microspheres of the present invention are prepared in a medium consisting of a solution of the polymer and a dispersion or solution of the core material.
Provided is a method for producing microspheres consisting of a polymer and a core material, characterized by the step of adding a phase separator at a temperature of °C. To produce microcapsules, a polymer is dissolved in a solvent in which the core material is insoluble, fine particles of the core material are dispersed in this polymer solution, and a phase separator is added to the system at temperatures between -40 and -100°C. The polymer precipitates and coats the particles of core material. To produce microprills, the polymer and core material are dissolved in a common solvent, and a phase separator is added to this solution at a temperature of -40°C to -100°C to form a homogeneous mixture of polymer and core material. to precipitate particles consisting of At any stage in this method, the temperature of the system can be adjusted from -40 to -100.
It will be appreciated that the lowering to 0.degree. C. is not critical as long as phase separation occurs within this temperature range. The core material of the microspheres produced by the above method can be used for agricultural drugs, such as insecticides, fungicides, rodenticides, toxic pesticides, fertilizers, virus particles for crop protection, etc.; cosmetics, such as deodorizing agents; food additives, such as flavorings, oils, fats, etc.; and formulations, such as drugs. Microspheres comprising drugs as the core material may be useful as long-acting, slow-acting forms for oral or parenteral administration. Pharmaceutical formulations, eg drugs, are particularly preferred core materials. The term "phase separating agent" includes both non-solvents for the polymer and core material and polymeric materials that are incompatible with the coating polymer and core material. When the phase separating agent is an incompatible polymer, a nonsolvent must also be added simultaneously or sequentially to harden the surface of the microspheres and prevent undesirable agglomeration. A non-solvent will also be added at process temperatures of -40 to -100°C when using it as a curing agent. In the following description, the term "non-solvent" applies both to non-solvents used as phase-separating agents and to non-solvents used as curing agents when the phase-separating agent is an incompatible polymer. In a preferred embodiment of the above method, the phase separating agent is a non-solvent and no incompatible polymer is used. The formation of microcapsules according to the above manufacturing method is based on the phenomenon of phase separation of polymers. When a phase separating agent is first added to a polymer solution in which solid drug particles are dispersed, the separating polymer is initially in the liquid phase and deposits as a film on the dispersed drug particles. With continued addition of non-solvent, the coating hardens as a capsule wall completely surrounding the drug particles. By varying the conditions of the process, the coated drug particles can remain as individual capsules or aggregate in a controlled manner to form larger aggregates of microcapsules. Undesirable large agglomerations occur when adhesion and coalescence of the encapsulated particles develops suddenly and uncontrollably. The low temperatures of the above process sufficiently harden the microspheres to avoid undesirable agglomeration. The homogeneous microprills produced by the above method are also formed by the phase separation phenomenon. When a phase separation agent for both polymer and drug is added to a homogeneous solution of polymer and drug, both polymer and drug separate and form homogeneous microprills together. Depending on the conditions of this process, they either remain as individual spheres or form larger homogeneous microprills in a controlled manner. Depending on the end use of the product, it may be desirable to create aggregated microspheres that are larger than individual microspheres. For example, for controlled release of drugs suitable for parenteral administration, the size of the microspheres should be large enough to provide an adequate period of release, yet small enough to fit into a standard used syringe needle. Passage inside should not be restricted. Thus, a preferred size would be about 150 microns for a No. 20 gauge needle. For other applications, it may be desirable to perform controlled aggregation to form microspheres larger or smaller than 150 microns. The temperature range for the above method is approximately −40 to −
100°C, preferably -40 to -75°C, most preferably -50 to -70°C. The upper temperature limit is determined by the need to avoid large agglomerations. In general, operating at lower temperatures provides more room for this undesirable agglomeration. Lower temperatures are limited by the freezing point of the solvent, nonsolvent, or mixture of the two utilized. To obtain the injectable microspheres of the present invention, biodegradable polymers are used as polymers in the above manufacturing method. Examples of such biodegradable polymers include polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, and copolymers thereof. Of course, the polymer should be compatible with the core material used. Multilayer encapsulated microcapsules are manufactured by utilizing preformed microcapsules or microprills dispersed in a polymer solution as the core material by the low-temperature phase separation method of the above-described method. can. In some cases,
It may be necessary to reduce the temperature of the polymer solution to -40 to -100°C before introducing the preformed microspheres to avoid dissolution of the preformed microspheres into the polymer solution. This idea is particularly useful for reducing the initial release rate and thus increasing the duration of release by depositing an extra layer of polymer as a barrier onto the preformed microspheres. It is. This technique can be extended to the production of multilayered microspheres. Multilayer encapsulation involves phase separation of a polymer solution containing a dispersion of one or more preformed microspheres with or without particulate one or more free drugs. It can also be used to manufacture new microcapsules formed by. For example, two or more drugs can be microencapsulated separately due to incompatibility or lack of a common microencapsulation method suitable for all component drugs. These preformed microcapsules can then be mixed together and dispersed in a polymer solution for continued microencapsulation to produce new microcapsules containing the pre-encapsulated drug particles. Such compartmentalized microcapsules offer an advantage over physical mixtures by maintaining homogeneity during storage by avoiding non-uniform settling of each component. Another use for compartmentalized microcapsules would be to isolate one or more reaction components for subsequent reactions on demand.
Release for reaction, pressure rupture, lapse of time,
This can be done by exposure to water, air, light, heat or other initiation mechanisms. For the manufacture of microcapsules, the chosen solvent must dissolve the polymer but not the dispersed core material, eg, drug particles. This requirement is important because drug solubility typically decreases at lower temperatures.
It is so easily filled when at low temperatures. For the production of homogeneous microprills, the solvent must dissolve both the polymer and the drug substance at very low temperatures. For either microcapsules or microprils, the solvent should be relatively volatile, inert to both the polymer and the drug, and have a freezing point well below the required use temperature; It should also be miscible with the non-solvent at that low temperature. Mixtures of solvents can be used if appropriate, for example, to lower the freezing point of a preferred solvent to enable operation below its normal freezing point. Another example is when the drug to be encapsulated is somewhat soluble in the solvent chosen for the polymer; here the second solvent is used to minimize the solubility of the drug without significantly affecting the solubility of the polymer. It can be added in sufficient quantity. For comparison, if one is trying to form microprills and cannot find a single common solvent for drug and polymer, a mixed solvent system may be suitable as a common solvent. When the polymer is a biodegradable polymer, such as polylactic acid, polyglycolic acid and copolymers thereof, examples of suitable solvents are toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane. , hexafluoroisopropanol, and mixtures thereof. The non-solvent used in the phase separation step or the subsequent curing step should at least have a
It must be a non-solvent for both the polymer and the drug. Additionally, the non-solvent is relatively volatile or can be easily removed by washing with other volatile non-solvents that are chemically inert to both the polymer and the drug for the desired use. It should have a freezing point well below the temperature and be miscible with the solvent at that low temperature. Although both non-polar and polar non-solvents can be used, polar non-solvents are preferred. Examples of nonpolar nonsolvents include alkane hydrocarbons (e.g., hexane,
heptane, cyclohexane). Examples of polar nonsolvents include water, alcohols (e.g.
isopropanol, isobutyl alcohol), ethers, polyhydric alcohols (e.g. 1,2-glycols such as propylene glycol; 1,3-glycols such as trimethylene glycol;
trihydric alcohols (such as glycerin) and ethers and esters of polyhydric alcohols. Polyhydric alcohols are particularly preferred as non-solvents for producing larger diameter agglomerated microspheres. Other non-solvents that can be used are fluorohydrocarbons (e.g. Freon-11 from DuPont,
Freon-113). Nonsolvents are not limited to single component systems; mixed solvent systems can be used to lower the freezing point of the nonsolvent to perform operations at very low temperatures.
Another example is when the drug substance has some degree of solubility in the preferred non-solvent for the polymer. Sufficient amounts of other non-solvents can be added to minimize the solubility of the drug; for example, addition of a non-polar non-solvent such as heptane reduces the solubility of the drug in isopropanol. Also, co-nonsolvents can be used to maintain miscibility between the preferred nonsolvent and the preferred solvent. If the phase separator is an incompatible polymer, the polymeric phase separator must be incompatible with both the coating polymer and the core material, and miscible with the solvent. Preferably, the polymeric phase separating agent should be miscible with the nonsolvent used in the curing process such that the nonsolvent removes traces of the polymeric phase separating agent from the microspheres. Among the polymeric phase separation agents that can be used are polybutadiene, polydimethylsiloxane, and the like. The invention is illustrated by the following examples. Reference Example 1: A solution of 1.0 g of poly(D,L-lactic acid) polymer (intrinsic viscosity of 2.32 in hexafluoroisopropanol at 25°C) in 50 ml of toluene was dissolved in a dry ice-isopropanol bath to about -65 Cooled to ℃. Ultra-finely ground Mellaril pamoate (Thioridazine Sandoz)
(0.5 g) was dispersed in the polymer solution while stirring at 160 rpm. Isopropanol (150ml)
Add the dispersion to the first 50ml for 1 hour, then the remaining
It was added dropwise at a rate of 0.5 hour per 100 ml. After removing the dry ice bath and allowing the microcapsules to settle, the upper layer was decanted. The product was washed twice with heptane and dried to give 1.15 g (77% yield). Microscopic examination (210x) reveals that the product is approximately 25 mm in diameter
It was shown to be in the form of spherical microcapsules of ~50 microns. Reference example 2: 150ml of isobutyl alcohol (2-methyl-
The procedure of Reference Example 1 was repeated except that 1-propanol) was used as a non-solvent instead of isopropanol. 50 ml of heptane was then added within 10 minutes to accelerate hardening of the capsule walls. Yield: 1.37 spherical microcapsules with a diameter of 20-30 microns
g (91%). Reference Example 3: Procedure of Reference Example 1, except that 150 ml of 50:50 (volume/volume) n-propanol/isopropanol was added instead of isopropanol at a rate of 40 minutes for the first 50 ml and 35 minutes for the remaining 100 ml. was repeated.
Then 50ml of heptane was added. Yield is 20~
40 micron spherical microcapsules 1.42g (95
%). Reference Example 4: The procedure of Reference Example 1 was repeated, except that 150 ml of heptane was used instead of isopropanol, and the dispersion was then allowed to warm to room temperature over 4 hours with constant stirring. The product was 1.22 g (81% yield). Agglomerated microspheres with a size of 50-200 microns were obtained. Reference Example 5: The procedure of Reference Example 1 was repeated, except that 150 ml of 15:85 (vol/vol) heptane/isopropanol was used instead of isopropanol. Yield is diameter
25-35 micron spherical microcapsules 1.1g
(73%). Reference Example 6: When propylene glycol/isopropanol was used as a non-solvent, slightly larger microcapsules were produced. 1.0g in 50ml toluene
A solution of poly(D,L-lactic acid) polymer (intrinsic viscosity of 2.32 in hexafluoroisopropanol at 25°C) was cooled to -50°C in a dry ice-isopropanol bath (propylene glycol, freezing point -59°C). A slightly warmer temperature was used to avoid freezing of the polymer. Micronized melaryl pamoate (0.5 g) was dispersed in the polymer solution with stirring at 160 rpm. 33:67 (vol/vol).
A propylene glycol/isopropanol solution (100 ml) was added dropwise to the dispersion at a rate of 1 hour for the first 50 ml and 20 minutes for the remaining 50 ml. Then 50ml
of heptane was added over 10 minutes. After removing the dry ice bath and allowing the microcapsules to settle, the upper layer was decanted. The product was washed once with 1:1 (vol/vol) heptane/isopropanol, twice with isopropanol, then twice with heptane. After brief air drying, microscopic examination showed the product to be well-formed, spherical microcapsules with diameters of 50-150 microns, but mostly 100-125 microns. However, after drying in a vacuum oven at 50-60° C. for 4 hours, the capsules were reduced to about 50-75 microns and became tooth-shaped. The dry product was 1.16 g (77% yield),
Contained 14.4% melaryl pamoate. Reference Example 7: A homogeneous solution of 1.0 g poly(D,L-lactic acid) polymer and 0.5 g melaryl pamoate in 50 ml 1:1 (vol/vol) toluene/chloroform was
The mixture was cooled to −65° C. while stirring at 160 rpm. With the addition of toluene it was possible to work at -65°C, and chloroform (freezing point -63°C) did not freeze. Isopropanol (150ml) first 100ml 1.5
The remaining 50 ml was added dropwise at a rate of 0.5 h.
The product was washed twice with heptane, dried, and weighed 1.4 g.
(yield 93%). Microscopic examination showed that the resulting homogeneous microprills were 20-50 microns in diameter. Reference Example 8: Larger microprills were produced when propylene glycol/isopropanol was used as a non-solvent. 1.0g in 50ml chloroform
A homogeneous solution of poly(D,L-lactic acid) polymer and 0.5 g of melaryl pamoate was cooled to -50°C while stirring at 160 rpm. 35:65 (volume/volume)
A solution of propylene glycol/isopropanol (100 ml) was added dropwise to the solution at a rate of first 50 ml over 70 minutes and the remaining 50 ml over 20 minutes. Then 50 ml of heptane was added over 15 minutes. The upper layer was decanted and the product was washed once with 1:1 (vol/vol) heptane/isopropanol, twice with isopropanol, then twice with heptane. When dried, it weighed 1.44 g (96% yield). Upon microscopic examination, the resulting homogeneous microprills were 100-125 microns in diameter. The product was found to contain 15.1% by weight melarilpamoente. Reference Example 9: A solution of 0.22 g of poly(D,L-lactic acid) polymer in 50 ml of toluene was cooled to about -65° C. in a dry ice-isopropanol bath. Microcapsules (prepared as in Reference Example 1, containing 33% melaryl pamoate, about 35
micron, 0.75 g) into this polymer solution.
Dispersion was performed while stirring at 160 rpm. Isopropanol (150 ml) was added dropwise to this dispersion and the remainder of the procedure of Reference Example 1 was repeated. The yield is
It was 0.73g (75%). Careful microscopic examination (210x) revealed a thin transparent wall of poly(D,L-lactic acid) polymer surrounding each microcapsule. Reference Example 10: The data in this example showed that microencapsulated drug melaril pamoate had a slower release rate than non-microencapsulated melaril pamoate. Additionally, double-microencapsulated melaryl pamoate microcapsules (25-40 microns) showed a significantly reduced initial release rate compared to single-microencapsulated microcapsules (50-200 microns). The short release period of double microencapsulated materials is due to their small size.
【表】
操 作
4.0mgのメラリルパモエイトの当量を含有する
試料を、PH7.4，0.2モルのリン酸塩緩衝剤の1000
mlを含有する溶解フラスコ中に入れた。この混合
物を37℃に500rpmでかきまぜながら維持した。
種々の時間の点でアリコートを取り出し、紫外線
の分光光度計を用いて224nmにおける吸収を測定
した。薬の解放百分率は、各試料について測定し
た最高吸収に基づく。
参考例 11：
50mlのトルエン中の0.25ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳
酸）重合体の溶液を−65℃にドライアイス―イソ
プロパノール浴中で冷却した。参考例８における
ようにして製造した、16％のメラリルパモエイト
を含有するマイクロプリルを、前記重合体溶液中
に160rpmでかきまぜながら分散した。100mlの
20：80（体積／体積）ヘプタン／イソプロパノー
ル、次いで50mlのヘプタンをイソプロパノールの
代わりに使用した以外、参考例１の操作を反復し
た。収量は、直径が100〜150ミクロンであり、
10.8％のメラリルパモエイトを含有する、二重マ
イクロカプセル化マイクロプリル0.89ｇ（89％）
であつた。
実施例
55mlのトルエン中の1.4ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳
酸）重合体の溶液中の0.6ｇのブロモクリプチン
（サンド社）の分散液を、ドライアイス―イソプ
ロパノール浴中で−70℃に冷却しながら140rpm
でかきまぜた。100mlの25：75（体積／体積）ヘプ
タン／イソプロパノール、次いで50mlのヘプタン
をイソプロパノールの代わりに使用した以外、参
考例１の操作を反覆した。収量は直径15〜40ミク
ロンの球形マイクロカプセルの1.71ｇ（86％）で
あつた。油中に浸漬したマイクロカプセルを偏光
下に顕微鏡検査すると、マイクロカプセルは薬の
粒子を含有し、その真珠光はカプセル壁を通して
みることができることが示された。
参考例 12：
100mlのトルエン中の1.0ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳
酸）重合体の溶液中の1.0ｇのピンドロール（サ
ンド社）（乳鉢と乳棒でよく粉砕した）の分散液
を、ドライアイス―イソプロパノール浴中で−70
℃に冷却しながら、150rpmでかきまぜた。50ml
の５：95（体積／体積）イソプロパノール、次い
で50mlのヘプタンをイソプロパノールの代わりに
使用して、参考例１の方法を反復した。収量は直
径50〜75ミクロンの球形マイクロカプセル1.82ｇ
（91％）であつた。油中に浸漬したマイクロカプ
セルの偏光下の顕微鏡検査は、マイクロカプセル
が薬の粒子を含有し、その真珠光がカプセル壁を
通してみることができることを示した。
参考例 13：
100mlのトルエン中の1.0ｇのポリ（Ｄ，Ｌ―乳
酸）重合体の溶液中の1.0ｇのジヒドロエルゴタ
ミンメシレート（サンド社）（乳鉢および乳棒で
よく粉砕した）の分散液を、ドライアイス―イソ
プロパノール浴中で−70℃に冷却しながら、
140rpmでかきまぜた。100mlのイソプロパノー
ル、次いで100mlのヘプタンをイソプロパノール
単独の代わりに使用して、参考例１の方法を反覆
した。収量は直径75〜150ミクロンの球形マイク
ロカプセル1.98ｇ（99％）であつた。油中に浸漬
したマイクロカプセルの偏光下の顕微鏡検査は、
マイクロカプセルが薬の粒子を含有し、その真珠
光がカプセル壁を通して見ることができることを
示した。[Table] Procedure: A sample containing the equivalent of 4.0 mg of melaryl pamoate was added to 1,000 ml of 0.2 molar phosphate buffer at pH 7.4.
into a lysis flask containing ml. The mixture was maintained at 37°C with stirring at 500 rpm.
Aliquots were removed at various time points and absorbance at 224 nm was measured using a UV spectrophotometer. The percentage drug release is based on the highest absorption measured for each sample. Reference Example 11: A solution of 0.25g poly(D,L-lactic acid) polymer in 50ml toluene was cooled to -65°C in a dry ice-isopropanol bath. Micropril containing 16% melaryl pamoate, prepared as in Reference Example 8, was dispersed in the polymer solution with stirring at 160 rpm. 100ml
The procedure of Reference Example 1 was repeated, except that 20:80 (vol/vol) heptane/isopropanol and then 50 ml of heptane were used instead of isopropanol. The yield is 100-150 microns in diameter,
Double Microencapsulated Micropril 0.89g (89%) containing 10.8% melaryl pamoate
It was hot. Example A dispersion of 0.6 g bromocriptine (Sandoz) in a solution of 1.4 g poly(D,L-lactic acid) polymer in 55 ml toluene was cooled to -70°C in a dry ice-isopropanol bath. while 140rpm
I stirred it up. The procedure of Reference Example 1 was repeated, except that 100 ml of 25:75 (vol/vol) heptane/isopropanol and then 50 ml of heptane were used instead of isopropanol. Yield was 1.71 g (86%) of spherical microcapsules 15-40 microns in diameter. Microscopic examination of microcapsules immersed in oil under polarized light showed that the microcapsules contained particles of drug whose iridescent light could be seen through the capsule wall. Reference Example 12: A dispersion of 1.0 g of Pindolol (Sandoz) (well ground in a mortar and pestle) in a solution of 1.0 g of poly(D,L-lactic acid) polymer in 100 ml of toluene was mixed with dry ice. -70 in isopropanol bath
Stir at 150 rpm while cooling to °C. 50ml
The method of Reference Example 1 was repeated using 5:95 (vol/vol) isopropanol and then 50 ml of heptane instead of isopropanol. Yield: 1.82 g of spherical microcapsules with a diameter of 50-75 microns
(91%). Microscopic examination under polarized light of microcapsules immersed in oil showed that the microcapsules contained particles of drug whose iridescent light could be seen through the capsule wall. Reference Example 13: A dispersion of 1.0 g of dihydroergotamine mesylate (Sandoz) (well ground in a mortar and pestle) in a solution of 1.0 g of poly(D,L-lactic acid) polymer in 100 ml of toluene was While cooling to -70°C in a dry ice-isopropanol bath,
Stir at 140 rpm. The method of Reference Example 1 was repeated using 100 ml of isopropanol and then 100 ml of heptane instead of isopropanol alone. Yield was 1.98 g (99%) of spherical microcapsules with a diameter of 75-150 microns. Microscopic examination under polarized light of microcapsules immersed in oil reveals that
We showed that microcapsules contain drug particles whose nacreous light can be seen through the capsule wall.