JPS643166B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS643166B2 JPS643166B2 JP10660180A JP10660180A JPS643166B2 JP S643166 B2 JPS643166 B2 JP S643166B2 JP 10660180 A JP10660180 A JP 10660180A JP 10660180 A JP10660180 A JP 10660180A JP S643166 B2 JPS643166 B2 JP S643166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- penicillamine
- compound
- effect
- pyridoxal hydrochloride
- absorbance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は免疫疾患治療剤に関し、詳しくはＤ―
ペニシラミン誘導体を有効成分とする免疫疾患治
療剤に関する。 免疫機構は本来生体に侵入あるいは発生した異
物を排除するためのもので、生体防衛反応として
個体の維持に重要な役割を演じている。しかし、
免疫機構はリンパ系を中心とする諸組織における
複雑で精緻な調節によつて正常な機能を発揮する
のであつて、この調節作用の乱れは自己免疫疾患
と呼ばれる一群の疾患を誘導したり、癌における
免疫低下をもたらすことが知られている。 免疫機能が低下している場合はこれを賦活し、
異常に亢進している場合には抑制し、調節作用の
乱れを正常化させるものを免疫調節剤と称し、慢
性関節リウマチ、癌など免疫が関与する疾患の治
療に用いられている。 しかしながら、従来の免疫調節剤には種々の副
作用があることが知られている。例えば、Ｄ―ペ
ニシラミンには皮膚の発疹、腎障害、ビタミン
B6欠乏、味覚異常などの副作用がおこることが
あり、まれに血液障害などの副作用が生ずること
もある。 本発明者らは副作用の少ない免疫調節剤を求め
て鋭意研究した結果、Ｄ―ペニシラミンとＬ―シ
ステインのジスルフイド化合物は、Ｄ―ペニシラ
ミンより強い免疫調節作用をもち、かつその副作
用の原因と考えられるＳ―Ｓ・SH交換反応性
（蛋白結合性）、アルデヒド結合性（VB6欠乏作
用、コラーゲン成熟抑制作用）、金属キレート形
成性がなく、更にその急性毒性の低いことを見出
し、本発明を完成した。 本発明の目的化合物はＤ―ペニシラミン・Ｌ―
システイン ジスルフイド（以下、化合物と称
する。）を有効成分とする免疫疾患治療剤である。 化合物は、 式 で表わされ、特開昭54―5915号公報に記載の方法
により製造することができる。 化合物は免疫調節作用が強く、毒性などの副
作用が少ないことを明らかにする試験例を次に示
す。 試験例 １ 〔低発症のアジユバント関節炎に対する作用
（細胞性免疫賦活作用）〕 ６週令のウイスター系雌性ラツトを１群10匹と
し、常法量の1/10である0.06mgの結核死菌（青山
Ｂ株）を尾部に皮内投与して中程度のアジユバン
ト関節炎を誘導した。感作直前に化合物56.2
mg／Kg、（Ｄ―ペニシラミンとして当量）、Ｄ―ペ
ニシラミン31.25mg／Kg、62.5mg／Kg、レバミゾ
ール3.9mg／Kgをそれぞれ別個の群に単回静脈内
投与した。関節炎の炎症程度は萱島ら〔ジヤーナ
ル・オブ・イムノロジイ（Journal of
Immunology）第120巻、第1127ページ、1978年〕
の方法に準じて採点した。 対照群の炎症が最高になつた時点（感作後21日
〜23日）の炎症スコアを第１表に示す。
ペニシラミン誘導体を有効成分とする免疫疾患治
療剤に関する。 免疫機構は本来生体に侵入あるいは発生した異
物を排除するためのもので、生体防衛反応として
個体の維持に重要な役割を演じている。しかし、
免疫機構はリンパ系を中心とする諸組織における
複雑で精緻な調節によつて正常な機能を発揮する
のであつて、この調節作用の乱れは自己免疫疾患
と呼ばれる一群の疾患を誘導したり、癌における
免疫低下をもたらすことが知られている。 免疫機能が低下している場合はこれを賦活し、
異常に亢進している場合には抑制し、調節作用の
乱れを正常化させるものを免疫調節剤と称し、慢
性関節リウマチ、癌など免疫が関与する疾患の治
療に用いられている。 しかしながら、従来の免疫調節剤には種々の副
作用があることが知られている。例えば、Ｄ―ペ
ニシラミンには皮膚の発疹、腎障害、ビタミン
B6欠乏、味覚異常などの副作用がおこることが
あり、まれに血液障害などの副作用が生ずること
もある。 本発明者らは副作用の少ない免疫調節剤を求め
て鋭意研究した結果、Ｄ―ペニシラミンとＬ―シ
ステインのジスルフイド化合物は、Ｄ―ペニシラ
ミンより強い免疫調節作用をもち、かつその副作
用の原因と考えられるＳ―Ｓ・SH交換反応性
（蛋白結合性）、アルデヒド結合性（VB6欠乏作
用、コラーゲン成熟抑制作用）、金属キレート形
成性がなく、更にその急性毒性の低いことを見出
し、本発明を完成した。 本発明の目的化合物はＤ―ペニシラミン・Ｌ―
システイン ジスルフイド（以下、化合物と称
する。）を有効成分とする免疫疾患治療剤である。 化合物は、 式 で表わされ、特開昭54―5915号公報に記載の方法
により製造することができる。 化合物は免疫調節作用が強く、毒性などの副
作用が少ないことを明らかにする試験例を次に示
す。 試験例 １ 〔低発症のアジユバント関節炎に対する作用
（細胞性免疫賦活作用）〕 ６週令のウイスター系雌性ラツトを１群10匹と
し、常法量の1/10である0.06mgの結核死菌（青山
Ｂ株）を尾部に皮内投与して中程度のアジユバン
ト関節炎を誘導した。感作直前に化合物56.2
mg／Kg、（Ｄ―ペニシラミンとして当量）、Ｄ―ペ
ニシラミン31.25mg／Kg、62.5mg／Kg、レバミゾ
ール3.9mg／Kgをそれぞれ別個の群に単回静脈内
投与した。関節炎の炎症程度は萱島ら〔ジヤーナ
ル・オブ・イムノロジイ（Journal of
Immunology）第120巻、第1127ページ、1978年〕
の方法に準じて採点した。 対照群の炎症が最高になつた時点（感作後21日
〜23日）の炎症スコアを第１表に示す。
10〜11週令のBDF1系雌性マウスを１群５匹と
し、各群に抗原として羊赤血球４×106個を静脈
内投与して低感作状態を誘導した。抗原投与直後
に化合物、Ｄ―ペニシラミン、レバミゾールを
それぞれ別個の群に腹腔内投与し、感作後４日目
にマウス脾臓中の抗体産生細胞数をカニンガムお
よびスゼンバーグ（Cunningham＆Szenberg）
の方法〔イムノロジイ（Immunology）第14巻、
第599ページ、1968年〕により測定した。その結
果を第２表に示す。
し、各群に抗原として羊赤血球４×106個を静脈
内投与して低感作状態を誘導した。抗原投与直後
に化合物、Ｄ―ペニシラミン、レバミゾールを
それぞれ別個の群に腹腔内投与し、感作後４日目
にマウス脾臓中の抗体産生細胞数をカニンガムお
よびスゼンバーグ（Cunningham＆Szenberg）
の方法〔イムノロジイ（Immunology）第14巻、
第599ページ、1968年〕により測定した。その結
果を第２表に示す。
幼若化剤（コンカナバリンA3μｇ／ml）と被験
薬を加えたPRMI―1640（GIBCO社）を培地と
し、９週令の雌性BDF1系マウスの脾臓リンパ球
をそれぞれの培地で培養した。被験薬としては化
合物、Ｄ―ペニシラミン、レバミゾールをそれ
ぞれ10-3M〜10-9M用いた、培養は37℃、５％炭
酸ガス培養器で48時間行つた後、0.25μciの3H―
チミジンを添加し、更に22時間行ない、リンパ球
を採取し放射能を測定し、幼若化の指標とした。
結果を第１図に示す。化合物にはＤ―ペニシラ
ミン、レバミゾールと同様にリンパ球幼若化促進
作用が認められた。その程度はＤ―ペニシラミン
より強く、またレバミゾールより低濃度でみられ
た。 試験例 ４ 〔γ―グロブリン熱変性抑制作用（自己成分の
抗原性獲得抑制作用）〕 ヒトγ―グロブリンのリン酸緩衝液溶液（PH
7.7）に10μMのCu++と被験薬を加え63℃、３時間
インキユベーシヨンした。変性凝集した蛋白質を
遠心分離して除き、上清中の残存未変性蛋白質量
をローリイ（Lowry）法によつて測定し、これ
から蛋白質熱変性率を算出した。その結果を第２
図に示す。 慢性関節リウマチにおいてはγ―グロブリンが
変性し抗原性を獲得することによつて抗体が産生
されその結果生じた抗原・抗体複合物（リウマト
イド因子）が関節炎を誘起維持せしめるものと考
えられている。したがつてγ―グロブリンの変性
抑制作用は抗リウマチ効果につながるものであ
る。 化合物にはＤ―ペニシラミンと同様に変性抑
制作用がみられ、γ―グロブリン変性にもとづく
抗原性獲得抑制作用があることが認められた。 試験例 ５ （副作用） (1) 急性毒性 ddY系マウス（体重18〜22ｇ）を１群10匹と
し、５％アラビアゴム溶液に懸濁した化合物、
Ｄ―ペニシラミンをそれぞれ別個の群に経口投与
し、７日間観察して死亡数を調べ、リツチフイー
ルド・ウイルコクソン法によりLD50（mg／Kg）を
求めた。その結果を第３表に示す。
薬を加えたPRMI―1640（GIBCO社）を培地と
し、９週令の雌性BDF1系マウスの脾臓リンパ球
をそれぞれの培地で培養した。被験薬としては化
合物、Ｄ―ペニシラミン、レバミゾールをそれ
ぞれ10-3M〜10-9M用いた、培養は37℃、５％炭
酸ガス培養器で48時間行つた後、0.25μciの3H―
チミジンを添加し、更に22時間行ない、リンパ球
を採取し放射能を測定し、幼若化の指標とした。
結果を第１図に示す。化合物にはＤ―ペニシラ
ミン、レバミゾールと同様にリンパ球幼若化促進
作用が認められた。その程度はＤ―ペニシラミン
より強く、またレバミゾールより低濃度でみられ
た。 試験例 ４ 〔γ―グロブリン熱変性抑制作用（自己成分の
抗原性獲得抑制作用）〕 ヒトγ―グロブリンのリン酸緩衝液溶液（PH
7.7）に10μMのCu++と被験薬を加え63℃、３時間
インキユベーシヨンした。変性凝集した蛋白質を
遠心分離して除き、上清中の残存未変性蛋白質量
をローリイ（Lowry）法によつて測定し、これ
から蛋白質熱変性率を算出した。その結果を第２
図に示す。 慢性関節リウマチにおいてはγ―グロブリンが
変性し抗原性を獲得することによつて抗体が産生
されその結果生じた抗原・抗体複合物（リウマト
イド因子）が関節炎を誘起維持せしめるものと考
えられている。したがつてγ―グロブリンの変性
抑制作用は抗リウマチ効果につながるものであ
る。 化合物にはＤ―ペニシラミンと同様に変性抑
制作用がみられ、γ―グロブリン変性にもとづく
抗原性獲得抑制作用があることが認められた。 試験例 ５ （副作用） (1) 急性毒性 ddY系マウス（体重18〜22ｇ）を１群10匹と
し、５％アラビアゴム溶液に懸濁した化合物、
Ｄ―ペニシラミンをそれぞれ別個の群に経口投与
し、７日間観察して死亡数を調べ、リツチフイー
ルド・ウイルコクソン法によりLD50（mg／Kg）を
求めた。その結果を第３表に示す。
【表】
(2) 皮膚脆弱化作用（コラーゲン成熟抑制作用）
SD系ラツト（体重140〜180ｇ）を１群10匹と
し、これに化合物 2000mg／Kg、Ｄ―ペニシラ
ミン1000mg／Kgをそれぞれ別個の群にいずれも１
日１回、連続して14日間にわたつて経口投与し
た。最終投与24時間目に背部皮膚を採り、フリー
ドリツヒ（Friedrich）の方法〔アルヒーフ・フ
ユール・デルマトロジツシエ・ホルシユンク
（Archiv fu¨r Dermatologishe Forshung）第250
巻、第159ページ、1974年〕に従つて引張強度
（ｐ／mm2）を求めた。その結果を第４表に示す。
し、これに化合物 2000mg／Kg、Ｄ―ペニシラ
ミン1000mg／Kgをそれぞれ別個の群にいずれも１
日１回、連続して14日間にわたつて経口投与し
た。最終投与24時間目に背部皮膚を採り、フリー
ドリツヒ（Friedrich）の方法〔アルヒーフ・フ
ユール・デルマトロジツシエ・ホルシユンク
（Archiv fu¨r Dermatologishe Forshung）第250
巻、第159ページ、1974年〕に従つて引張強度
（ｐ／mm2）を求めた。その結果を第４表に示す。
【表】
＊ 値は平均値±標準誤差
＊＊ 対照に対しp＜0.05で有意差
Ｄ―ペニシラミンによる皮膚脆弱化はコラーゲ
ンの成熟過程で生じる分子中のリジンωアミノ基
由来のアルデヒドにＤ―ペニシラミンがチアゾリ
ジン環を形成し分子間の架橋形成を抑制すること
によつてもたらされると考えられている。 化合物にはＤ―ペニシラミンと異なり皮膚の
脆弱化作用は認められなかつた。 (3) 金属キレート作用 化合物、Ｄ―ペニシラミンを1/30Ｍ燐酸緩衝
液（PH6.2）にそれぞれ別個に溶かし、各1.8ｍＭ
液を調製した。これに同様に調製したCuCl2の1.2
ｍＭ液を等容量加え直ちに可視部の吸光度を測定
した。その結果を第３図に示す。 Ｄ―ペニシラミンは金属とキレート結合し、生
体内金属レベルを低下せしめ味覚障害等の副作用
を起すことが知られている。 Ｄ―ペニシラミンは銅とキレート結合を作り
520〜530nmに最大吸収をもつスペクトルを示す
が化合物には何ら吸収はなく金属キレート作用
は認められなかつた。 (4) SH―SS交換反応性 被験薬を0.1Mリン酸緩衝液（PH7.4）に最終濃
度が0.1ｍＭになるように溶かし、この3.8mlに
DTNBを同様に溶かした１ｍＭ液0.2mlを加え、
30℃、10分間インキユベーシヨンし、440nmの吸
光度を測定した。その結果を第５表に示す。
＊＊ 対照に対しp＜0.05で有意差
Ｄ―ペニシラミンによる皮膚脆弱化はコラーゲ
ンの成熟過程で生じる分子中のリジンωアミノ基
由来のアルデヒドにＤ―ペニシラミンがチアゾリ
ジン環を形成し分子間の架橋形成を抑制すること
によつてもたらされると考えられている。 化合物にはＤ―ペニシラミンと異なり皮膚の
脆弱化作用は認められなかつた。 (3) 金属キレート作用 化合物、Ｄ―ペニシラミンを1/30Ｍ燐酸緩衝
液（PH6.2）にそれぞれ別個に溶かし、各1.8ｍＭ
液を調製した。これに同様に調製したCuCl2の1.2
ｍＭ液を等容量加え直ちに可視部の吸光度を測定
した。その結果を第３図に示す。 Ｄ―ペニシラミンは金属とキレート結合し、生
体内金属レベルを低下せしめ味覚障害等の副作用
を起すことが知られている。 Ｄ―ペニシラミンは銅とキレート結合を作り
520〜530nmに最大吸収をもつスペクトルを示す
が化合物には何ら吸収はなく金属キレート作用
は認められなかつた。 (4) SH―SS交換反応性 被験薬を0.1Mリン酸緩衝液（PH7.4）に最終濃
度が0.1ｍＭになるように溶かし、この3.8mlに
DTNBを同様に溶かした１ｍＭ液0.2mlを加え、
30℃、10分間インキユベーシヨンし、440nmの吸
光度を測定した。その結果を第５表に示す。
【表】
Ｄ―ペニシラミンはジスルフイド結合を還元し
これに結合する。このようにして蛋白質に結合し
たＤ―ペニシラミンはハプテンとして抗原性を獲
得し、皮膚発疹、腎障害等のアレルギーを誘導す
ると考えられている。 DTNBは分子内にジスルフイド結合を有し、
SH基と反応すれば発色することから、SH―SS
交換反応性をみる試薬として用いられる。 Ｄ―ペニシラミン、Ｄ―システインと異なり、
化合物にはSH―SS交換反応性は認められなか
つた。 (5) 塩酸ピリドキサールとの反応 1/15Ｍリン酸緩衝液にそれぞれ別個にＤ―ペニ
シラミン２ｍＭ、塩酸ピリドキサール0.1ｍＭ、
「Ｄ―ペニシラミン２ｍＭと塩酸ピリドキサール
0.1ｍＭ」を溶解し、それぞれの紫外部の吸光度
を測定した。その結果をそれぞれカーブ，，
で表わし、第４図にまとめて示す。 また同様にして化合物 ２ｍＭ、塩酸ピリド
キサール0.1ｍＭ、「化合物 ２ｍＭと塩酸ピリ
ドキサール0.1ｍＭ」の各溶液の紫外部の吸光度
を測定した。 その結果をそれぞれカーブ，，で表わ
し、第５図にまとめて示す。 Ｄ―ペニシラミンは塩酸ピリドキサールと反応
してチアゾリジン環を形成するためにビタミン
B6欠乏を招くものとされている。 第４図と第５図において、塩酸ピリドキサール
はカーブで表される紫外部の吸光度を示し、
315nmにピークが現われた。 第４図において、「塩酸ピリドキサールにＤ―
ペニシラミンを添加した」溶液はカーブで表わ
される紫外部の吸光度を示し、315nmのピークが
消失し、335nmに新たなピークが出現した。これ
はチアゾリジン環が形成されて塩酸ピリドキサー
ルとは別異の物質が生成したことを示すものであ
る。 第５図において、「塩酸ピリドキサールに化合
物を添加した」溶液はカーブで表わされる紫
外部の吸光度を示し、塩酸ピリドキサールの
315nmのピークは消失しなかつた。 これより、化合物は塩酸ピリドキサールと反
応してチアゾリジン環を形成しないことが明らか
であるから、したがつてビタミンB6欠乏症をお
こすことはない。 免疫調節剤の作用は免疫機能の至適条件下では
認められ難く、何らかの制限下で発揮されること
が多い。 以上の試験例においては、抗原感作量を至適用
量以下に減じて化合物の免疫調節作用を調べ
た。その結果、化合物にはＤ―ペニシラミン、
レバミゾールと同等かそれ以上の免疫調節作用が
認められた。また化合物には自己成分の変性に
よる抗原性獲得防止を意味するγ―グロブリンの
変性抑制作用もＤ―ペニシラミンと同様に認めら
れた。 すなわち、前記試験例より化合物は免疫学的
機能失調によつて起る疾患に対して有効であるこ
とが示されたが、従来の免疫調節剤に比べて副作
用が少ないので長期の連続投与が可能であり、慢
性関節リウマチなどの種々の自己免疫疾患に対し
て極めて有用である。 本発明の免疫疾患治療剤は、化合物を常法に
より固体または液体の医薬用担体に分散して固体
組成物または液体組成物を調製し、経口または非
経口で投与することができる。 特に経口投与がよい結果を与える。 経口投与用固体組成物は粉末剤、顆粒剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤など、経口投与用液体組成
物はエリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤な
どの形態にして使用される。 医薬用固体担体としては、乳糖、澱粉、蔗糖、
マンニツト、ソルビツト、デキストリン、セルロ
ース、炭酸カルシユームなどがあり、必要に応じ
て適当な滑沢剤、結合剤などの補助剤を添加する
ことが出来る。医薬用液体担体としては水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコールなど
の常用溶媒があり、必要に応じて適当な湿潤剤、
懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料、保存剤などの
補助剤を添加することが出来る。 成人を治療する場合、化合物を１回50〜1500
mg、１日１〜３回投与する。患者の年齢、体重、
症状などにより適宜増減することが出来る。 次に本発明の目的物の製造例を示す実施例を挙
げて本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 化合物 100ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ
50ｇ、ポリビニルピロリドン１ｇをよく混合し、
常法によりエタノールで造粒、乾燥後整粒した。
これにステアリン酸マグネシユーム0.5％を加え
て混合後常法により１錠250mgの錠剤とした。 実施例 ２ 化合物 20ｇ、乳糖80ｇをよく混合し、これ
を48％ふるいにかけた後、500mgづつ分包し、散
剤とした。 実施例 ３ 化合物 50mg、乳糖150mg、澱粉40mg、タル
ク４mg、ステアリン酸マグネシユーム１mgをよく
混合し、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル
剤とした。
これに結合する。このようにして蛋白質に結合し
たＤ―ペニシラミンはハプテンとして抗原性を獲
得し、皮膚発疹、腎障害等のアレルギーを誘導す
ると考えられている。 DTNBは分子内にジスルフイド結合を有し、
SH基と反応すれば発色することから、SH―SS
交換反応性をみる試薬として用いられる。 Ｄ―ペニシラミン、Ｄ―システインと異なり、
化合物にはSH―SS交換反応性は認められなか
つた。 (5) 塩酸ピリドキサールとの反応 1/15Ｍリン酸緩衝液にそれぞれ別個にＤ―ペニ
シラミン２ｍＭ、塩酸ピリドキサール0.1ｍＭ、
「Ｄ―ペニシラミン２ｍＭと塩酸ピリドキサール
0.1ｍＭ」を溶解し、それぞれの紫外部の吸光度
を測定した。その結果をそれぞれカーブ，，
で表わし、第４図にまとめて示す。 また同様にして化合物 ２ｍＭ、塩酸ピリド
キサール0.1ｍＭ、「化合物 ２ｍＭと塩酸ピリ
ドキサール0.1ｍＭ」の各溶液の紫外部の吸光度
を測定した。 その結果をそれぞれカーブ，，で表わ
し、第５図にまとめて示す。 Ｄ―ペニシラミンは塩酸ピリドキサールと反応
してチアゾリジン環を形成するためにビタミン
B6欠乏を招くものとされている。 第４図と第５図において、塩酸ピリドキサール
はカーブで表される紫外部の吸光度を示し、
315nmにピークが現われた。 第４図において、「塩酸ピリドキサールにＤ―
ペニシラミンを添加した」溶液はカーブで表わ
される紫外部の吸光度を示し、315nmのピークが
消失し、335nmに新たなピークが出現した。これ
はチアゾリジン環が形成されて塩酸ピリドキサー
ルとは別異の物質が生成したことを示すものであ
る。 第５図において、「塩酸ピリドキサールに化合
物を添加した」溶液はカーブで表わされる紫
外部の吸光度を示し、塩酸ピリドキサールの
315nmのピークは消失しなかつた。 これより、化合物は塩酸ピリドキサールと反
応してチアゾリジン環を形成しないことが明らか
であるから、したがつてビタミンB6欠乏症をお
こすことはない。 免疫調節剤の作用は免疫機能の至適条件下では
認められ難く、何らかの制限下で発揮されること
が多い。 以上の試験例においては、抗原感作量を至適用
量以下に減じて化合物の免疫調節作用を調べ
た。その結果、化合物にはＤ―ペニシラミン、
レバミゾールと同等かそれ以上の免疫調節作用が
認められた。また化合物には自己成分の変性に
よる抗原性獲得防止を意味するγ―グロブリンの
変性抑制作用もＤ―ペニシラミンと同様に認めら
れた。 すなわち、前記試験例より化合物は免疫学的
機能失調によつて起る疾患に対して有効であるこ
とが示されたが、従来の免疫調節剤に比べて副作
用が少ないので長期の連続投与が可能であり、慢
性関節リウマチなどの種々の自己免疫疾患に対し
て極めて有用である。 本発明の免疫疾患治療剤は、化合物を常法に
より固体または液体の医薬用担体に分散して固体
組成物または液体組成物を調製し、経口または非
経口で投与することができる。 特に経口投与がよい結果を与える。 経口投与用固体組成物は粉末剤、顆粒剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤など、経口投与用液体組成
物はエリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤な
どの形態にして使用される。 医薬用固体担体としては、乳糖、澱粉、蔗糖、
マンニツト、ソルビツト、デキストリン、セルロ
ース、炭酸カルシユームなどがあり、必要に応じ
て適当な滑沢剤、結合剤などの補助剤を添加する
ことが出来る。医薬用液体担体としては水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコールなど
の常用溶媒があり、必要に応じて適当な湿潤剤、
懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料、保存剤などの
補助剤を添加することが出来る。 成人を治療する場合、化合物を１回50〜1500
mg、１日１〜３回投与する。患者の年齢、体重、
症状などにより適宜増減することが出来る。 次に本発明の目的物の製造例を示す実施例を挙
げて本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 化合物 100ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ
50ｇ、ポリビニルピロリドン１ｇをよく混合し、
常法によりエタノールで造粒、乾燥後整粒した。
これにステアリン酸マグネシユーム0.5％を加え
て混合後常法により１錠250mgの錠剤とした。 実施例 ２ 化合物 20ｇ、乳糖80ｇをよく混合し、これ
を48％ふるいにかけた後、500mgづつ分包し、散
剤とした。 実施例 ３ 化合物 50mg、乳糖150mg、澱粉40mg、タル
ク４mg、ステアリン酸マグネシユーム１mgをよく
混合し、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル
剤とした。
第１図は被験薬濃度の変化に伴う被験薬の 3H
―TdR取込量（×103cpm）の変化を示す図、第
２図は被験薬の蛋白質熱変性率を示す図、第３図
は被験薬の可視部の吸光度を示す図、第４図およ
び第５図は被験薬の紫外部の吸光度を示す図であ
る。第４図および第５図において、カーブ，
，，，はそれぞれＤ―ペニシラミン、化
合物、塩酸ピリドキサール、「塩酸ピリドキサ
ールにＤ―ペニシラミンを添加したもの」、「塩酸
ピリドキサールに化合物を添加したもの」の紫
外部の吸光度を表わす。
―TdR取込量（×103cpm）の変化を示す図、第
２図は被験薬の蛋白質熱変性率を示す図、第３図
は被験薬の可視部の吸光度を示す図、第４図およ
び第５図は被験薬の紫外部の吸光度を示す図であ
る。第４図および第５図において、カーブ，
，，，はそれぞれＤ―ペニシラミン、化
合物、塩酸ピリドキサール、「塩酸ピリドキサ
ールにＤ―ペニシラミンを添加したもの」、「塩酸
ピリドキサールに化合物を添加したもの」の紫
外部の吸光度を表わす。
Claims (1)
- １ Ｄ―ペニシラミン・Ｌ―システイン ジスル
フイドを有効成分とする免疫疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10660180A JPS5731612A (en) | 1980-08-02 | 1980-08-02 | Remedy for immune disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10660180A JPS5731612A (en) | 1980-08-02 | 1980-08-02 | Remedy for immune disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5731612A JPS5731612A (en) | 1982-02-20 |
| JPS643166B2 true JPS643166B2 (ja) | 1989-01-19 |
Family
ID=14437647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10660180A Granted JPS5731612A (en) | 1980-08-02 | 1980-08-02 | Remedy for immune disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5731612A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287512A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-22 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 選択的免疫抑制剤 |
-
1980
- 1980-08-02 JP JP10660180A patent/JPS5731612A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5731612A (en) | 1982-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5519058A (en) | Method for treatment with dimercaptosuccinic acid (DMSA) of hypertension, diabetic neuphropathy and atherosclerosis | |
| US5043328A (en) | Formulations containing unsaturated fatty acids for the synthesis of prostaglandins and hydroxy-fatty acids in biological systems | |
| JPH02184628A (ja) | 関節炎疾患および炎症疾患に対する治療方法 | |
| CA2234954A1 (en) | Multiple vitamin supplement composition | |
| JPS61186322A (ja) | 免疾調節剤 | |
| CA2274510A1 (en) | Treatment of osteoarthritis by administering poly-n-acetyl-d-glucosamine | |
| Takeda et al. | Prolonged pseudoaldosteronism induced by glycyrrhizin | |
| Dabrowski | Absorption of ascorbic acid and ascorbic sulfate and ascorbate metabolism in common carp (Cyprinus carpio L.) | |
| JPS643166B2 (ja) | ||
| Elsborg | Inhibition of intestinal absorption of folic acid by phenytoin | |
| JPH0475205B2 (ja) | ||
| Leveille et al. | Pathophysiology and pharmacologic modulation of hepatic fibrosis | |
| CN112206315A (zh) | 转铁蛋白、及其联合甘露特钠胶囊的应用以及包含甘露特钠胶囊的组合物 | |
| Sharkawi | In vivo inhibition of liver alcohol dehydrogenase by ethanol administration | |
| JPH05170659A (ja) | 血中アルコール濃度低下用組成物 | |
| US4654333A (en) | Treatment of multiple sclerosis | |
| EP0388241B1 (en) | Use of dimercaptosuccinic acid (DMSA) in treating silicon excess related disorders in blood or tissue | |
| Cherian et al. | In vitro glycation and acetylation (by aspirin) of rat crystallins | |
| Karpatkin | Lead poisoning after taking Pb acetate with suicidal intent: Report of a case with a discussion of the mechanism of anemia | |
| US5426122A (en) | Methods for reducing blood pressure with dimercaptosuccinic acid (DMSA) | |
| JP2006256985A (ja) | 貝殻から得られるカルシウム塩結晶化抑制蛋白とその製造方法、ならびにその利用 | |
| Topham et al. | Alterations in the mucosal processing of iron in response to very-short-term dietary iron depletion and repletion | |
| CA1333995C (en) | Brain neuron protecting agent containing a dihydropyridine compound | |
| Lewis et al. | Pantothenic acid deficiency in experimental renal hypertension in dogs | |
| JPH03264534A (ja) | アルコール吸収抑制剤 |