JPS641449B2 - - Google Patents
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Description
本発明は放射性医薬品とその調製用高分子化合
物、特にホルミル基含有ポリサツカライド誘導体
に対しアミノ基含有生理活性物質とアミノ基含有
２官能配位子化合物が結合して成る放射性医薬品
調製用キヤリヤーとして有用な高分子化合物およ
び該高分子化合物に放射性金属元素を結合せしめ
て成る放射性医薬品として有用な標識高分子化合
物に関する。
本発明の高分子化合物は文献未載の新規物質で
あり、特定臓器の描出、特定疾患の検出、生理活
性物質の動態検査、疾病の治療などの核医学的用
途に適した、安定な放射性金属標識つき放射性医
薬品を提供することが出来るものである。
特定臓器の描出、特定疾患の検出、生理活性物
質の動態検査などを目的とした放射性医薬品とし
て、従来、ヨード―131で標識された生理活性物
質が汎用されてきた。たとえば、血液循環系の描
出や動態検査に用いられるヨード―131標識ヒト
血清アルブミン、血詮の検出に用いられるヨード
―131標識フイブリノーゲンなどが挙げられる。
しかしながら、ヨード―131は半減期が約８日と
長い点で放射線治療には有利であるが、核医学診
断に有用なガンマー線の他にベータ線を放出する
ため、被検者に多量の放射線被曝を与える欠点が
指摘されている。
そこで核医学診断により適した物理的特性を有
する放射性金属を、他の方法により生理活性物質
に導入し、有用な放射性診断剤を得ようとする試
みが続けられている。たとえば、生理活性物質に
直接、放射性金属塩を作用させる標識法で得られ
るものとして、テクネチウム―99ｍ標識ヒト血清
アルブミン、インジウム―111標識ブレオマイシ
ンなどが知られている。さらにジエチレントリア
ミン五酢酸（DTPA）、３―オキソブチラールビ
ス（Ｎーメチルチオセミカルバゾン）カルボン
酸、デフエロキサミンなどの２官能配位子化合物
の各種金属に対する強いキレート形成能と、それ
らの化合物末端のアミノ基およびカルボキシル基
の種々の生理活性物質に対する反応性に基づい
て、これら２官能配位子化合物を介して放射性金
属および生理活性物質を結合させる方法も提案さ
れている。
これらの方法で得られた標識化合物は比較的安
定であり、しかも生理活性物質の活性を保持して
いるので、核医学診断目的に非常に興味ある薬剤
である。しかしながら、これらの方法によつて得
られた放射性診断剤は、分子量の大きい生理活性
物質、たとえば血詮診断やガン診断に使用される
それぞれ分子量約34万のフイブリノーゲンや分子
量約16万のIgGを用いた場合、診断に必要な高比
放射能のものが得られない欠点がある。
本発明者らは、この欠点を解決すべく種々研究
を重ねた結果、先にジアルデヒドデンプンにアミ
ノ基含有２官能配位子化合物とアミノ基含有生理
活性物質が結合した高分子化合物を開発すること
に成功した（特開昭59―105002号明細書および特
開昭59―106425号明細書参照）。この高分子化合
物は、１分子当たり多数の配位子を持つものであ
り、このことはとりも直さず１分子当たりに結合
する放射性金属イオンの数が従来の２官能配位子
化合物に比して格段に多いことを意味する。そし
てこの高分子化合物を使用することにより、生理
活性物質の変性および活性低下を来すことなく高
比放射能の放射性診断剤が得られる事実が見出だ
された。
上記の知見に基づいて更に研究を進めた結果、
ジアルデヒドデンプに代えて他のホルミル基含有
ポリサツカライド誘導体を使用しても同様に生理
活性物質の変性や活性低下を起こすことなく高比
放射能の放射性医薬品が得られる事実が見出ださ
れた。一般に分子量の大きい生理活性物質をヒト
に投与する場合、その抗原性を考慮するならば、
その投与量を可及的少量にすることが望ましい。
従つて、ここに得られた放射性医薬品が高比放射
能であることは、この点で極めて有利である。な
お、ジアルデヒドデンプンは分子量分布が広く、
網状構造を有するので、その繰り返し構造の数ほ
どには２官能配位子化合物が効果的に結合しにく
い傾向が認められるが、ジアルデヒドアミロース
のように分子量分布が狭くかつ直鎖構造を有する
ものを使用すれば多数の２官能配位子化合物を効
果的に結合することが出来、従つて高比放射能の
製品が得られやすい。
本発明は以上の知見に基づいて完成されたもの
であつて、その要旨は「分子中に……化合物」と
あるを「分子中に少なくとも３個のホルミル基を
有するサツカライド単位3000以下のポリサツカラ
イド誘導体（ただし、ジアルデヒドデンプンを除
く。）に対しアミノ基含有２官能配位子化合物と
アミノ基含有生理活性物質が前記ポリサツカライ
ド誘導体１分子当たり前記２官能配位子化合物少
なくとも２分子と前記生理活性物質少なくとも１
分子の割合でメチレンイミン結合（―CH＝Ｎ
―）またはメチレンアミン結合（―CH2NH―）
を介して結合して成る高分子化合物に放射性金属
元素をキレート結合を介して結合せしめて成るこ
とを特徴とする高比放射能の放射性医薬品に存す
る。
本発明の目的とする上記高分子化合物（）は
ポリサツカライド誘導体（）に対し２官能配位
子化合物（）と生理活性物質（）が結合して
構成された、生理活性物質（）―ポリサツカラ
イド誘導体（）―２官能配位子化合物（）結
合体である。
ポリサツカライド誘導体（）は分子中に少な
くとも３個のホルミル基を持つことが必要であ
り、ホルミル基の数が多いほど好ましい。それら
のホルミル基のうち少なくとも２個は２官能配位
子化合物（）との結合に役立つものであり、他
の少なくとも１個は生理活性物質（）との結合
に役立つものである。
ポリサツカライド誘導体（）としては、たと
えば適宜に置換されていることもあるポリサツカ
ライドを酸化剤（たとえば過ヨード酸ナトリウ
ム）で処理して得られる、原則としてサツカライ
ド単位毎に１個または２個のホルミル基を有する
ものが使用されうる。ポリサツカライドとして
は、オリゴサツカライドでもよいが、本発明の目
的から理解されるようにペントーサン，ヘキソー
サン，ポリグルコサミン，ポリウロン酸，グリコ
サミノグリカン，グリコウロノグリカン，ヘテロ
ヘキソーサンなど高次のポリサツカライドが好ま
しい。具体例としては、アミロース，アミロペク
チン，デキストラン，セルロース，イヌリン，ペ
クチン酸，プルランなどが挙げられ、それらの混
合物や脱水縮合物であつてもよい。一般にサツカ
ライド単位が3000以下、特に1000以下のものが望
ましい。
２官能配位子化合物（）としては、放射性金
属元素（）に対し強固なキレート結合を形成
し、かつ比較的緩和な条件下でポリサツカライド
誘導体（）のホルミル基と反応し得るアミノ基
を有するものが使用される。このような２官能配
位子化合物（）の具体例としてはデフエロキサ
ミン（メルク・インデツクス、第９版、374頁
（1976年））、式：
（式中、R1およびR2それぞれ水素、C1〜C3ア
ルキルまたはフエニルを表す。）で表される３―
アミノメチレン―２，４―ペンタンジオン―ビス
（チオセミカルバゾン）誘導体（ヨーロツパ持許
出願第54920号明細書）、式：
（式中、R3およびR4はそれぞれ水素またはC1
〜C3アルキル、ｎは０〜３の整数を表す。）で表
される１―（ｐ―アミノアルキル）フエニルプロ
パン―１，２―ジオン―ビス（チオセミカルバゾ
ン）誘導体（オーストラリア特許第533722号明細
書）などが挙げられる。
そのもの自体はアミノ基を有していなくても容
易にアミノ基またはアミノ基含有構造を形成し得
る基または構造を有している場合は、放射性金属
元素を捕捉する性質を有する限り、このものもま
たアミノ基またはアミノ基含有構造を形成せしめ
たうえで、アミノ基含有２官能配位子化合物とし
て使用し得る。たとえば、カルボキシル基を有す
るものは、これにアルキレンジアミンを反応させ
ることによつて容易にアミノ基を導入することが
出来、本発明において２官能配位子化合物（）
の１種として使用することが出来る。その具体例
としては、ジエチレントリアミン五酢酸
（DTPA）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、
ジメルカプトアセチルエチレンジアミン（フリツ
ツバーグ（Fritzberg）ら：ジヤーナル・オブ・
ヌクレアー・メデイスン（J.Nucl.Med.），23，
917（1982））およびビスアミノエタンチオール
（フリツツバーグ（Fritzberg）ら：ジヤール・オ
ブ・ヌクレアー・メデイスン（J.Nucl.Med.），
25と916（1984））に代表されるN2S2リガンド、サ
イクランカイリング（Keiring）ら：ジヤーナ
ル・オブ・ヌクレアー・メデイスン（J.Nucl.
Med.），23，917（1982））に代表されるN4リガン
ド、Ｎ，N′―ビス（２―ヒドロキシエチル）エ
チレンジアミン（バグナージユニア（Wagner
Jr.）ら：（プロシーデイングズ・オブ・ザ・イン
ターナシヨナル・シンポジウム・オン・テクネチ
ウム・イン・ケミストリイ・アンド・ヌクレア
ー・メデイスン，パドバ，イタリイ
（Proceedings of the lnternational Symposium
on Technetium in Chemistry and Nuclear
Medicine，Padova ltaly），161頁（1982））に代
表されるN2O2リガンド、式：
（式中、R5，R6，R7，R8およびR9は水素また
はC1〜C3アルキル）で表される２―プロピオン
アルデヒド―ビス（チオセミカルバゾン）誘導体
（アメリカ特許第4287362号明細書）などが挙げら
れる。
生理活性物質（）としては、適当な器官また
は組織あるいは特定の病巣に蓄積するか、特定の
生理状態に対応して特異な挙動を示す物質であつ
て、生体内におけるこのような物質の挙動を追跡
することによつて診断あるいは治療上有用な情報
や効果を得ることが出来るものが使用される。生
理活性物質は一般にそれ自体でアミノ基を有して
いるものが多いが、そのような生理活性物質はも
とより、それ自体ではアミノ基を有していないも
のであつても、これに適宜の方法でアミノ基また
はアミノ基含有構造を導入したものを使用するこ
とが出来る。
生理活性物質（）の具体例としては、血液蛋
白質（たとえばヒト血清アルブミン、フイブリノ
ーゲン）、酵素（たとえばウロキナーゼ、ストレ
プトキナーゼ）、ホルモン（たとえば甲状線刺激
ホルモン、副甲状線ホルモン）、免疫抗体（たと
えばIgGおよびその断片のＦ（ab）2′、Fab′、
Fab）、モノクローナル抗体、抗生物質（たとえ
ばブレオマイシン、カナマイシン）、糖類、脂肪
酸、アミノ酸などが挙げられる。
高分子化合物（Ｉ）を製造するには、たとえば
ポリサツカライド誘導体（）と２官能配位子化
合物（）を縮合させて前者のホルミル基と後者
のアミノ基の間でメチレンイミン結合を形成せし
め、必要に応じこのメチレンイミン結合を還元し
てメチレンアミン結合に変換した後、得られたポ
リサツカライド誘導体（）―２官能配位子化合
物（）結合体と生理活性物質（）を縮合させ
て前者のポリサツカライド誘導体（）部分に存
在するホルミル基と後者のアミノ基の間でメチレ
ンイミン結合を形成せしめ、必要に応じこのメチ
レンイミン結合を還元してメチレンアミン結合に
変換すればよい。また、ポリサツカライド誘導体
（）と生理活性物質（）を結合させて前者の
ホルミル基と後者のアミノ基の間でメチレンイミ
ン結合を形成せしめ、必要に応じこのメチレンイ
ミン結合を還元してメチレンアミン結合に変換し
た後、得られたポリサツカライド誘導体（）―
生理活性物質（）結合体と２官能配位子化合物
（）を縮合させて前者のポリサツカライド誘導
体（）部分に存在するホルミル基と後者のアミ
ノ基の間でメチレンイミン結合を形成せしめ、必
要に応じこのメチレンイミン結合を還元してメチ
レンアミン結合に変換してもよい。
上記各方法における縮合反応はホルミル基とア
ミノ基を縮合させるために採用される自体常套の
手段で行えばよい。還元反応もまた、メチレイン
ミン結合をメチレンアミン結合に変換する際に採
用される自体常套の手段、たとえば水素化ホウ素
ナトリウムのような金属水素化物を使用すること
により行なわれる。上記縮合反応および還元反応
はいずれも比較的緩和な条件下で進行することが
出来るから、生理活性物質（）が比較的不安定
な場合でもその生理活性に本質的な影響を与える
ことなく目的とする高分子化合物（）、すなわ
ち生理活性物質（）―ポリサツカライド誘導体
（）―２官能配位子化合物（）結合体を製造
することが出来る。
反応試剤、反応条件などの相違によりポリサツ
カライド誘導体（）１分子に結合する２官能配
位子化合物（）や生理活性物質（）の分子数
は異なるが、２官能配位子化合物（）の分子数
は一般には５またはそれ以上、特に10またはそれ
以上が好ましく、生理活性分子数（）の分子数
は一般には10またはそれ以下、特に３またはそれ
以下が好ましい。ポリサツカライド誘導体（）
に対し２官能配位子化合物（）と生理活性物質
（）のいずれを先に結合させてもよいが、後で
結合させるべき生理活性物質（）または２官配
位子化合物（）が結合するための適当な数の遊
離のホルミル基が残存するように反応を実施すべ
きである。
上記製造法の途中で得られる各種結合体および
最終的に得られた高分子化合物（）は、いずれ
も必要に応じて高分子物質に適用されるカラムク
ロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフイ
ー、ゲルろ過法、透析法などの常套の精製法を適
用することにより精製されてもよい。
ポリサツカライド誘導体（）としてアミロー
ス由来のものを使用する場合を例に挙げ、これを
まず２官能配位子化合物（）と縮合させた後還
元を行い、次いでここに得られたポリサツカライ
ド誘導体（）―２官能配位子化合物（）結合
体を生理活性物質（）と縮合させた後還元を行
つて目的とする高分子化合物（）、すなわち生
理活性物質（）―ポリサツカライド誘導体
（）―２官能配位子化合物（）結合体を製造
する場合を式で示せば次の通りである：
（式中、Ｘは２官能配位子化合物（）からア
ミノ基を除去した残基、Ｙは生理活性物質（）
からアミノ基を除去した残基、Ｚは―CHOまた
は―CH2OH、ｐは２〜1000の整数、ｑおよびｓ
はそれぞれ１〜1000の整数、ｒおよびｔはそれぞ
れ０〜1000の整数を表す。ただし、ｑ＋ｒおよび
ｑ＋ｓ＋ｔはそれぞれ２〜1000の整数である。）。
なお、上式においてジアルデヒドアミロース
（ａ）はアミロースを原料とし、これを過ヨー
ド酸のような酸化剤で部分的あるいは全体的に酸
化することにより得られる鎖状高分子物質であつ
て、それ自体市販されている。そのサツカライド
単位は通常２〜1000であり、特に２〜500が好ま
しい。
本発明の高分子化合物（）、すなわち生理活
性物質（）―ポリサツカライド誘導体（）―
２幹能配位子化合物（）結合体は、放射性医薬
品調製用キヤリヤーとして有用なものである。す
なわち、該高分子化合物（）には２官能配位子
化合物（）部分が複数個存在しており、これに
よつて複数個の放射性金属元素（）を捕捉する
ことが可能である。このように複数個の放射性金
属元素（）を捕捉せしめた標識高分子化合物は
それ自体放射性医薬品として使用される。
ここに放射性金属元素（）としては、放射能
を有する金属元素であつて、核医学的診断や治療
に適した物理的または化学的特性を有し、しかも
２官能配位子化合物（）の配位子構造により容
易に捕捉されて安定なキレート錯体を形成し得る
ものが使用されてよい。その具体例としては、診
断の目的に供されるものとしてガリウム―67、ガ
リウム―68、タリウム―201、インジウム―111、
テクネチウム―99mなどが挙げられ、治療の目的
に供されるものとして銅―67、イツトリウム―
90、パラジウム―109、レニウム―186などのベー
タ線放出核種、金―198、ビスマス―212などのア
ルフア線核種などが挙げられる。これらは通常、
塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性媒体中に
おいて高分子化合物（）と接触せしめてその標
識化を行う。ただし、放射性金属元素（）が安
定なキレート錯体を形成しうる原子価状態にある
場合には（たとえばガリウム―67、インジウム―
111）、反応系に他の試剤を存在せしめる必要はな
いが、安定なキレート錯体を形成するために原子
価状態を変化せしめる必要がある場合には（たと
えばテクネチウム―99m）、反応系に還元剤また
は酸化剤を存在せしめる必要があろう。還元剤の
例としては、２価のスズ塩（たとえばハロゲン化
スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸
スズが挙げられる。
たとえば、放射性金属元素（）としてテクネ
チウム―99mを使用する場合、高分子化合物
（）を水性媒体中還元剤としての第１スズ塩の
存在下パーテクネテートの形のテクネチウム―
99mと処理することによつてテクネチウム―99m
標識高分子化合物（）を調製することができ
る。上記調製に際し、各試剤の混合順序について
格別の制限はないが、通常、水性媒質中で最初に
第１スズ塩とパーテクネテートを混合することは
避けた方が望ましい。第１スズ塩はパーテクネテ
ートを充分に還元出来る量で使用するのが好まし
い。
このようにして得られた標識高分子化合物
（）が放射性医薬品、たとえば放射性診断剤や
放射性治療剤として有用であるためには、診断や
治療を可能とするには充分な放射能と放射能濃度
を有することが必要である。たとえば放射性金属
元素（）としてテクネチウム―99mを使用する
放射性診断剤の場合、投与時に約0.5〜5.0ml当た
り0.1〜50mCiの放射能濃度を有することが望ま
しい。また、このような標識高分子化合物（）
は調製後直ちに投与されてもよいが、好ましくは
調製後適当時間保存に耐えうる程度の安定性を有
することが望ましい。
本発明高分子化合物（）から成る放射性医薬
品調製用キヤリヤーは溶液の形で保存されてもよ
いが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸発法などに
より粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌
水、生理食塩水、緩衝液などに溶解される。必要
に応じ、溶解補助剤（たとえば有機溶媒）、PH調
節剤（たとえば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（た
とえばアスコルビン酸）、保存剤（たとえば安息
香酸ナトリウム）、等張剤（たとえば塩化ナトリ
ウム）などが配合されてもよい。また、前記のよ
うに放射性金属元素（）の原子価状態を調整す
るため、還元剤や酸化剤が配合されてもよい。放
射性医薬品調製用キヤリヤーとしての用途に鑑
み、これらの添加物はいずれも医薬上許容され得
るものであることを要する。
放射性医薬品調製用キヤリヤーの量は最終的に
製造される放射性医薬品の標識率が実用上支障の
ない程度に高くなるような量であり、かつ薬剤学
上許容され得る範囲であることが必要である。
前記放射性医薬品調製用キヤリヤーを使用して
放射性医薬品を調製するには、該放射性医薬品調
製用キヤリヤーと必要に応じてこれに前記した添
加物を配合して成る組成物と前記した適宜の形態
の放射性金属元素（）を水性媒体中で接触せし
めればよい。通常は両者の内の少なくとも一方を
予め水溶液としたうえ、他方をそれに添加する。
接触させる放射性金属元素（）の放射能は任意
であるが、核医学診断を実施する場合には、充分
な情報が得られるような放射能であり、かつ被検
者の放射線被曝を可能な限り低くするような放射
能の範囲であることが望ましい。他方、治療を目
的とする場合には、治療効果が充分得られるよう
な放射能が必要であると共に、他の正常臓器や組
識への放射線被曝を可能な限り低くするような放
射能の範囲であることが望ましい。
本発明の放射性医薬品をヒトに投与するには、
通常、経静脈的に行なうが、該放射性医薬品中の
生理活性物質（）部分が投与後その活性を発現
するのに適していたり、有利である限り、特にこ
れに限定されるものではなく、その他の適宜の方
法が採用されてよい。
上記したところから明らかなように、本発明に
かかる放射性医薬品調製用キヤリヤーは、放射性
金属イオンを含有する水溶液と接触させるという
極めて簡単な方法により、高比放射能の放射性医
薬品を提供することが出来る。しかも得られた放
射性医薬品はそれを構成する生理活性物質（）
部分に由来する生理活性をそのまま実質的に保有
する特徴を有する。
現在、放射性医薬品としては該医学診断を目的
とするものだけでなく、治療を目的とするものも
知られている。治療用放射性医薬品の基礎原理
は、放射線による疾患部の細胞や組識の破壊作用
に基づくものであつて、その実用例としては甲状
線腫に用いるヨード―131標識ヨー化ナトリウム、
腹部、胸部などの体腔の内表面の悪性腫瘍に用い
る金―198コロイドなどがあり、半減期の比較的
短いベータ線放出核種が使われている。最近、モ
ノクローナル抗体を始めとして、種々の癌病巣に
特異的集積が期待出来る生理活性物質が開発され
るに従い、これらをベータ線やアルフア線放出核
種、あるいは電子捕獲、核異性体転移を行う核種
で標識した放射性医薬品による癌治療の可能性が
示唆されている。本発明の高分子化合物（）
は、このような治療目的に合致したものであり、
特に１分子当たりに多数の放射性金属元素（）
を結合することができるので、高放射能および高
比放射能による効果的な治療を施し得る利点があ
る。
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。
実施例 １
ヒト血清アルブミン―ジアルデヒドアミロース
―デフエロキサミン結合体の製造（１）：―
デフエロキサミン（以下、DFOと略す。）（15
mg）をPH7.0の0.03Mリン酸緩衝液（１ml）に溶
解させ、これにトリエチルアミン（99％溶液）
（3.2μ）を加え、約５分間室温で撹拌した。こ
の溶液に、水に溶解したジアルデヒドアミロース
（以下、DAAと略す。）25mg／ml溶液（１ml）を
加え、30分間室温にて撹拌した。この溶液をＡ液
とする。別にヒト血清アルブミン（100mg）を
0.03Mリン酸緩衝液（１ml）に溶解し、この溶液
をＢ液とする。室温でＡ液（２ml）をＢ液に加
え、同じ温度で約６時間撹拌して反応させた。反
応終了後、1M塩化ナトリウム溶液に対して室温
で24時間透析したのち、0.03Mリン酸緩衝液を溶
出剤としてセフアクリルS200（カラム：直径2.2
cm、高さ50cm）によるカラムクロマトグラフイー
を行つた。この溶出液を凍結乾燥することによ
り、放射性医薬品調製用キヤリヤーとしてのヒト
血清アルブミン―DAA―DFO結合体を得た。
実施例 ２
ヒト血清アルブミン―ジアルデヒドアミロース
―デフエロキサミン結合体の製造（２）：−
DFO（15mg）を0.03Mリン酸緩衝液（１ml）に
溶解させ、これにトリエチルアミン（99％溶液）
（3.2μ）を加え、約５分間室温で撹拌した。こ
の溶液に、水に溶解したDAA25mg／ml溶液（１
ml）を加え、30分間室温にて撹拌した。この溶液
をＡ液とする。別にヒト血清アルブミン（100mg）
を0.03Mリン酸緩衝液（１ml）に溶解し、これを
Ｂ液とする。室温でＡ液（２ml）をＢ液に加え、
同じ温度で約６時間撹拌して反応させた。この反
応液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.5mg）を加
え、約１時間室温で撹拌しながら還元した。反応
終了後、1M塩化ナトリウム溶液に対して室温で
24時間透析したのち、0.03Mリン酸緩衝液を溶出
剤としてセフアクリルS200（カラム：直径2.2cm、
高さ50cm）によるカラムクロマトグラフイーを行
つた。この溶出液を凍結乾燥することにより、放
射性医薬品調製用キヤリヤーとしてのヒト血清ア
ルブミン―DAA―DFO結合体を得た。
上記結合体中のDFOおよびヒト血清アルブミ
ンをろ紙電気泳動法により定量した。すなわち、
前記還元反応終了後の反応液（精製工程前の溶
液）にクエン酸ガリウムとしてガリウム―67
1mCiを含む溶液を加えて標識した。このガリウ
ム―67標識溶液を、展開液としてベロナール緩衝
液（PH8.6）、泳動膜としてセルロースアセテート
を用いて電気泳動（3mA／cm，30分）を行なつ
た後、ラジオクロマトスキヤナーで走査した。放
射能のピークは、原線から正側１cm，負側1.5cm
および負側3.5cmに認められ、それぞれガリウム
―67標識ヒト血清アルブミン―DAA―DFO結合
体、ガリウム―67標識DAA―DFO結合体および
ガリウム―67標識DFOと同定された。それぞれ
のピークの放射能値の比較から、本例で得られた
前記結合体中においてヒト血清アルブミン１分子
当りのDFO分子数は11.5個、DAAの分子数は0.9
と算出された。
実施例 ３
ヒト血清アルブミン―ジアルデヒドアミロース
―３―オキソブチラ―ルビス（Ｎ―メチルチオ
セミカルバゾン）カルボン酸：ヘキサンジアミ
ン縮合体結合体の製造：―
３―オキソブチラ―ルビス（Ｎ―メチルチオセミ
カルバゾン）カルボン酸（以下、KTSと略す。）
（132mg）を無水ジオキサン（５ml）に溶解し、10
℃付近に冷却したのち、トリ―ｎ―ブチルアミン
（0.12ml）、更にイソブチルクロロホルメイト
（64μ）を加え、同温度で約50分間撹拌して、
混合酸無水物溶液を得た。別にＮ―tert―ブチル
オキシカルボニル―１，６―ヘキサンジアミン
（104mg）を無水ジオキサン（２ml）に溶解した溶
液を調製し、この溶液を上記混合酸無水物溶液に
加え、10℃付近で約15時間撹拌し、KTS：Ｎ―
tert―ブチルオキシカルボニル―１，６―ヘキサ
ンジアミン縮合体を得た。この縮合体溶液に濃塩
酸（１〜２滴）を加えてPH２とすることによりＮ
―tert―ブチルオキシカルボニル基を離脱せし
め、KTS：ヘキサンジアミン縮合体を得た。
DAA（83mg）をジメチルスルホキシド（５ml）
に溶解し、この溶液に上記KTS：ヘキサンジア
ミン縮合体の溶液を加え、室温で約３時間反応さ
せ、DAA―KTS：ヘキサンジアミン縮合体結合
体溶液を得た。この溶液（５ml）をヒト血清アル
ブミン（50mg）0.03Mリン酸緩衝液（PH7.0）（50
ml）溶液に加え、室温で約３時間撹拌して反応さ
せた。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム
（12.9mg）を加え、約１時間撹拌を続けた。反応
終了後、反応液を通常の透析チユーブに入れ、
0.03Mリン酸緩衝液に対して一夜透析を行なつ
た。透析後、0.03Mリン酸緩衝液を溶出剤として
セフアクリルS200（カラム：直径2.2cm、50.0cm）
によるカラムクロマトグラフイーを行つた。この
溶液を凍結乾燥することにより、放射性医薬品調
製用キヤリヤーとしてのヒト血清アルブミン―
DAA―KTS：ヘキサンジアミン縮合体結合体を
得た。
実施例 ４
アンチミオシン抗体断片Fab―ジアルデヒドア
ミロース―デフエロキサミン結合体の製造：―
アンチミオシン抗体断片Fabの0.9％塩化ナト
リウム水溶液（8.1mg／ml）（１ml）に、DAAの
0.03Mリン酸緩衝液溶液（9.5mg／ml）（0.2ml）を
加え、30分間室温にて撹拌した。この溶液をＡ液
とする。別にDFO（30mg）を水（１ml）に溶解
し、これにトリエチルアミン（約99％溶液）
（12μ）を加え、約５分間室温で撹拌した。こ
の溶液をＢ液とする。室温でＡ液にＢ液（0.3ml）
を加え、同じ温度で約４時間撹拌して反応させ
た。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム
（2.5mg）を加え、約１時間室温で撹拌しながら還
元した。反応終了後、1M塩化ナトリウム―0.5％
グルコース溶液に対して室温で24時間透析した
後、0.03Mリン酸緩衝液を溶出剤として
TSK3000SW（カラム：直径0.75cm、高さ60cm）
による高速液体クロマトグラフイーを行い、放射
性医薬品調製用キヤリヤーとしてのアンチミオシ
ン抗体断片Fab―DAA―DFO結合体を含む溶液
を得た。
実施例 ５
ヒトフイブリノ―ゲン―ジアルデヒドアミロー
ス―デフエロキサミン結合体の製造：―
ヒトフイブリノーゲン（20mg）を0.03Mリン酸
緩衝液（２ml）に溶解させ、これに濃度10mg／ml
のDAA溶液（60μ）を加え、約30分間室温で撹
拌した。この溶液をＡ液とする。別にDFO（68
mg）を水（１ml）に溶解し、トリエチルアミン
（99％溶液）（17.5μ）を加え、室温で５分間反
応させた。この溶液をＢ液とする。Ａ液にＢ液
（88μ）を加え、室温で５時間撹拌して反応さ
せた。この反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１
mg）を加え、約１時間室温で撹拌しながら還元し
た。反応終了後、1M塩化ナトリウム―0.5％グル
コース溶液に対して24時間透析したのち、0.03M
リン酸緩衝液を溶出剤としてTSK4000SW（カラ
ム：直径0.75cm、高さ60cm）による高速液体クロ
マトグラフイーを行い、放射性医薬品調製用キヤ
リヤー（ヒトフイブリノ―ゲン―DAA―DFO結
合体）を得た。
実施例 ６
ヒトフイブリノ―ゲン―ジアルデヒドデキスト
ラン―デフエロキサミン結合体の製造：―
ジアルデヒドデキストラン（以下、DADと略
す。）（127mg）を0.01Mリン酸緩衝液―0.15M塩
化ナトリウム水溶液（５ml）に溶かし、これに
DFO370mg）を溶解させた。トリエチルアミン
（78.9μ）を加えた後、10〜15℃で20分間撹拌し
た。ヒトフイブリノーゲン（400mg）を0.01Mリ
ン酸緩衝液―0.15M塩化ナトリウム水溶液（40
ml）に溶解させ、これに上記溶液を加え、10〜15
℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水素化ホ
ウ素ナトリウム（12.3mg）を加え、10〜15℃に１
時間撹拌した。その反応混合物を０〜４℃で
0.01Mグルコース―0.35Mクエン酸ナトリウム水
溶液に対し３日間にわたり透析を行い、次いで同
溶液を溶出剤としてセフアロースCL6B（カラ
ム：直径4.4cm、高さ100cm）によるカラムクロマ
トグラフイーを行つた。溶出液を0.01Mグルコー
ス―0.35Mクエン酸ナトリウム水溶液で希釈して
ヒトフイブリノーゲン濃度１mg／mlとし、アスコ
ルビン酸ナトリウムを加えて30mMに調節した。
得られた溶液３mlをバイアルに入れ、凍結乾燥を
行なうことにより、放射性医薬品調製用キヤリヤ
ーとしてのヒトフイブリノーゲン―DAD―DFO
結合体を得た。
実施例 ７
ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリウム
―67標識ヒト血清アルブミン―ジアルデヒドア
ミロース―デフエロキサミン結合体）の製造：
―
実施例２の方法によつて製造された放射性医薬
品調製用キヤリヤー（ヒト血清アルブミン―
DAA―DFO結合体）にクエン酸ガリウムとし
て、ガリウム―671mCiを含む溶液（１ml）を加
えて、ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリ
ウム―67標識ヒト血清アルブミン―DAA―DFO
結合体）を得た。本例で得られたガリウム―67標
識つき放射性医薬品は、ごく薄い淡黄色の澄明な
溶液であり、PHは約7.0である。
このガリウム―67標識つき放射性医薬品につい
て、実施例２で説明した電気泳動を行つた。放射
能は原線から正側に１cmの場所に単一ピークとし
て検出され、かつ、この放射能ピークの位置はボ
ンソー3Rによるヒト血清アルブミンの発色バン
ドと一致した。この結果から、上記ガリウム―67
標識つき放射性医薬品の標識率は、ほぼ100％で
あり、かつその電荷状態についてもヒト血清アル
ブミンと差異を認めなかつた。
また、上記ガリウム―67標識つき放射性医薬品
（0.2ml）をとり、複数のS.D.系雌ラツトに静脈内
投与し、血中濃度の経時変化および体内分布挙動
を調べた。投与直後からの各測定時間における取
り込み率を第１表に示す。
体内分布の様相は、従来のヨード―131標識ヒ
ト血清アルブミンのそれとほぼ同様であつた。た
だし、血中濃度の減衰速度は、ヨード―131標識
ヒト血清アルブミンの方が本例のガリウム―67標
識つき放射性医薬品よりかなり大きいことが示さ
れた。
実施例 ８
テクネチウム―99m標識つき放射性医薬品（テ
クネチウム―99m標識ヒト血清アルブミン―ジ
アルデヒドアミロース―３―オキソブチラール
ビス（Ｎ―メチルチオセミカルバゾン）カルボ
ン酸：ヘキサンジアミン縮合体結合体）の製
造：―
実施例３の方法によつて製造された放射性医薬
品調製用キヤリヤー（ヒト血清アルブミン―
DAA―KTS：ヘキサンジアミン縮合体結合体）
（100mg）を、窒素ガスを吹き込んで溶存酸素を除
去した水（160ml）に溶解し、1mM塩化第一スズ
溶液（10ml）、さらにアスコルビン酸ナトリウム
（0.6g）を加え、完全に溶解させた。この溶液
（1.5ml）に過テクネチウム酸ナトリウムとしてテ
クネチウム―99m3.3mCiを含む生理食塩水（1.5
ml）を加えて、テクネチウム―99m標識つき放射
性医薬品（テクネチウム―99m標識ヒト血清アル
ブミン―DAA―KTS：ヘキサンジアミン縮合体
結合体）を得た。本例で得られたテクネチウム―
99m標識つき放射性医薬品は、ごく薄い淡黄色の
澄明な液体である。
実施例 ９
ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリウム
―67標識アンチミオシン抗体断片Fab―ジアル
デヒドアミロース―デフエロキサミン結合体）
の製造：―
実施例４の方法によつて製造された放射性医薬
品調製用キヤリヤー（アンチミオシン抗体断片
Fab―DAA―DFO結合体）の溶液（約１mg／ml）
（１ml）にクエン酸ガリウムとしてガリウム―67
1mCiを含む溶液（１ml）を加えて、ガリウム―
67標識つき放射性医薬品（ガリウム―67標識アン
チミオシン抗体断片Fab―DAA―DFO結合体）
を得た。
このガリウム―67標識つき放射性医薬品につい
て、実施例２で説明した電気泳動を行つた。放射
能は原線から負側に1.5cmの場所に単一ピークと
して検出され、かつ、この放射能ピークの位置は
ボンソー3Rによるアンチミオシン抗体断片Fab
の発色バンドと一致した。
また、上記ガリウム―67標識つき放射性医薬品
に0.03Mリン酸緩衝液を加えて稀釈し、アンチミ
オシン抗体断片Fab濃度が0.05μg／mlになるよう
に調製した。次にこの希釈溶液（１ml）に濃度
50μg／mlのミオシン溶液（抗原）（0.15ml）を加
えて、室温で1.5時間反応させた。その後この反
応溶液（0.3ml）に濃度7.5mg／mlのヒトフイブリ
ノーゲン溶液（0.1ml）を加え、穏やかに振とう
したのち、放射能を測定した。更にこの溶液に18
％ポリエチレングリコール溶液（0.3ml）を加え、
10秒間撹拌したのち、４℃で毎分4000回転の遠心
分離操作を20分間行つた。沈渣を３回洗浄したの
ち、放射能を測定した。両者の放射能の比から結
合定数：Ka＝2.5×108M-1を得た。インジウム―
111をアンチミオシン抗体断片Fabにジエチレン
トリアミン五酢酸を介して直接標識したときの結
合定数は２×108M-1であるから、本品は十分な
生理活性を保持していることが確認された。
実施例 10
ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリウム
―67標識ヒトフイブリノーゲン―ジアルデヒド
アミロース―デフエロキサミン結合体）の製
造：―
実施例５の方法によつて製造された放射性医薬
品調製用キヤリヤー（ヒトフイブリノーゲン―
DAA―DFO結合体）（１ml）にクエン酸ガリウ
ムとしてガリウム―67 1mCiを含む溶液（１ml）
を加えて、ガリウム―67標識つき放射性医薬品ガ
リウム―67標識ヒトフイブリノーゲン―DAA―
DFO結合体）を得た。
このガリウム―67標識つき放射性医薬品につい
て、実施例２で説明した電気泳動を行つた。放射
能は原線から負側に0.5cmの場所に単一ピークと
して検出され、かつ、この放射能ピークの位置は
ボンソー3Rによるヒトフイブリノーゲンの発色
と一致した。
また、上記ガリウム―67標識つき放射性医薬品
に0.05％塩化カルシウムを含む0.1Mジエチルバ
ルビツール酸ナトリウム―塩酸緩衝液（PH7.3）
を加え、ヒトフイブリノーゲン濃度として１mg／
mlになるように調製した。さらにこの溶液に
100unit／mlのトロンビン（0.1ml）を加え、氷浴
中で30分間放置した。生成したフイブリン凝固を
完全に除去後、フイブリン凝塊とフイブリン凝固
を除去した液中の放射能を計数することにより本
例のガリウム―67標識つき放射性医薬品の凝固能
を測定した結果、出発物質であるヒトフイブリノ
ーゲンに対して80％の凝固能を示した。これはデ
フエロキサミンを結合したジアルデヒドデンプン
を高分子化合物として用いたときのヒトフイブリ
ノーゲン（特開昭第59―106425号明細書）と同等
か、あるいはそれ以上の生理活性度を有すること
を意味する。
実施例 11
ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリウム
―67標識ヒト血清アルブミン―ジアルデヒドア
ミロース―デフエロキサミン結合体）の製造：
―
実施例２で製造された放射性医薬品調製用キヤ
リヤー（ヒト血清アルブミン―DAA―DFO結合
体）を注射用蒸留水に溶解させ、クエン酸ガリウ
ムとしてガリウム―67 1mCiを含む溶液（１ml）
を加え、室温にて１時間放置してガリウム―67標
識つき放射性医薬品（試料１）を得た。また、従
来法によりヒト血清アルブミンとDFOを直接結
合させ、ここに得られた放射性医薬品調製用キヤ
リヤーにガリウム―67を結合させてガリウム―67
標識つき放射性医薬品（試料２）を得た。これら
試料１および試料２について実施例７に記載した
方法に従つて標識率を測定した。結果を第２表示
す。
第２表の結果から、本発明のキヤリヤー（試料
１）は、ヒト血清アルブミン（0.52mg）を使用し
た場合、実用的な標識時間である１時間において
1mCiのガリウム―67を100％標識し得るのに対
し、従来法によるキヤリヤーは同様の条件下では
15％しか標識し得ず、100％の標識率を得るには
ヒト血清アルブミン（3.5mg）を必要とすること
が理解出来る。
なお、前記のごとく製造されたガリウム―67標
識つき放射性医薬品を、放射能を適度に減衰させ
た後、S.D.系雌雄ラツト各５匹の各群に対し体重
100g当たり0.1ml（予定人体投与量の60倍に相当）
静脈内投与し、各動物の観察を行つたが、解剖後
の各臓器の検査結果を含め何等の異常も認めなか
つた。
実施例 12
ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリウム
―67標識ヒトフイブリノーゲン―ジアルデヒド
デキストラン―デフエロキサミン結合体）の製
造：―
実施例６の方法によつて製造された放射性医薬
品調製用キヤリヤー（ヒトフイブリノーゲン―
DAD―DFO結合体）にクエン酸ガリウムとして
ガリウム―67 2mCiを含む溶液（２ml）を加え
て、ガリウム―67標識つき放射性医薬品（ガリウ
ム―67標識ヒトフイブリノーゲン―DAD―DFO
結合体）を得た。この溶液は淡黄色透明であつ
て、PH7.8を示した。
このガリウム―67標識つき放射性医薬品につい
て、実施例２で説明した電気泳動を行つた。放射
能は原線から負側に0.5cmの場所に単一ピークと
して検出され、かつ、この放射能ピークの位置は
ボンソー3Rによるヒトフイブリノーゲンの発色
バンドと一致した。この結果から、上記ガリウム
―67標識つき放射性医薬品の標識率は、ほぼ100
％であり、かつその電荷状態についてもヒトフイ
ブリノーゲンと差異を認めなかつた。
上記ガリウム―67標識つき放射性医薬品に塩化
カルシウム0.05％を含む0.1Mジエチルバルビツ
ール酸ナトリウム塩酸塩緩衝液（PH7.3）を加え
てフイブリノーゲン濃度を１mg／mlとした。トロ
ンビン（100unit／ml）（0.1ml）を加え、氷溶中
に30分間放置した。生成したフイブリン凝固を完
全に除去後、フイブリン凝塊とフイブリン凝固を
除去した液中の放射能を計数することにより本例
のガリウム―67標識つき放射性医薬品の凝固能を
測定した結果、出発物質であるヒトフイブリノー
ゲンに対して84％の凝固能を示した。
The present invention is directed to a radiopharmaceutical and a polymer compound for its preparation, particularly as a carrier for the preparation of a radiopharmaceutical, which is formed by bonding an amino group-containing physiologically active substance and an amino group-containing bifunctional ligand compound to a formyl group-containing polysaccharide derivative. The present invention relates to a useful polymer compound and a labeled polymer compound useful as a radiopharmaceutical, which is formed by bonding a radioactive metal element to the polymer compound. The polymer compound of the present invention is a new substance that has not been described in any literature, and is a stable radioactive metal suitable for nuclear medicine applications such as visualization of specific organs, detection of specific diseases, dynamic examination of physiologically active substances, and treatment of diseases. It is possible to provide labeled radiopharmaceuticals. Physiologically active substances labeled with iodine-131 have traditionally been widely used as radiopharmaceuticals for the purpose of depicting specific organs, detecting specific diseases, and testing the dynamics of physiologically active substances. Examples include iodine-131-labeled human serum albumin, which is used for depicting the blood circulation system and dynamic examination, and iodine-131-labeled fibrinogen, which is used for detecting blood clots.
However, although iodine-131 has a long half-life of about 8 days and is advantageous for radiotherapy, it emits beta rays in addition to gamma rays, which are useful for nuclear medicine diagnosis, so it exposes the subject to a large amount of radiation. The disadvantage of exposing people to radiation has been pointed out. Therefore, attempts are being made to obtain useful radiodiagnostic agents by introducing radioactive metals having physical properties more suitable for nuclear medicine diagnosis into physiologically active substances by other methods. For example, technetium-99m-labeled human serum albumin, indium-111-labeled bleomycin, and the like are known to be obtained by a labeling method in which a radioactive metal salt is directly applied to a physiologically active substance. Furthermore, the strong ability of difunctional ligand compounds such as diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), 3-oxobutyral bis(N-methylthiosemicarbazone)carboxylic acid, and deferoxamine to form chelates with various metals, and the amino groups at the terminals of these compounds. Based on the reactivity of the carboxyl group to various physiologically active substances, methods for bonding radioactive metals and physiologically active substances via these bifunctional ligand compounds have also been proposed. The labeled compounds obtained by these methods are relatively stable and retain the activity of physiologically active substances, so they are very interesting drugs for nuclear medicine diagnostic purposes. However, the radioactive diagnostic agents obtained by these methods use physiologically active substances with large molecular weights, such as fibrinogen, which has a molecular weight of about 340,000, and IgG, which has a molecular weight of about 160,000, which are used for blood autopsy diagnosis and cancer diagnosis, respectively. If it is, it has the disadvantage that it cannot obtain the high specific radioactivity necessary for diagnosis. As a result of various studies to solve this drawback, the present inventors first developed a polymer compound in which an amino group-containing bifunctional ligand compound and an amino group-containing physiologically active substance were bonded to dialdehyde starch. They were extremely successful (see JP-A-59-105002 and JP-A-59-106425). This polymer compound has a large number of ligands per molecule, which means that the number of radioactive metal ions bound per molecule is greater than that of conventional bifunctional ligand compounds. This means that there are significantly more. It has been discovered that by using this polymer compound, a radioactive diagnostic agent with high specific radioactivity can be obtained without causing denaturation of physiologically active substances or reduction in activity. As a result of further research based on the above findings,
It has been discovered that even when other formyl group-containing polysaccharide derivatives are used in place of dialdehyde starch, radiopharmaceuticals with high specific radioactivity can be obtained without causing denaturation or activity reduction of physiologically active substances. Ta. Generally, when administering bioactive substances with large molecular weight to humans, if we consider their antigenicity,
It is desirable that the dose be as small as possible.
Therefore, it is extremely advantageous in this respect that the radiopharmaceutical obtained here has high specific radioactivity. In addition, dialdehyde starch has a wide molecular weight distribution,
Because it has a network structure, it is difficult for bifunctional ligand compounds to bind effectively to the number of repeating structures, but those with a narrow molecular weight distribution and a linear structure such as dialdehyde amylose By using , it is possible to effectively bind a large number of bifunctional ligand compounds, and therefore it is easy to obtain a product with high specific radioactivity. The present invention has been completed based on the above findings, and the gist of the invention is to replace the term ``compound in the molecule'' with ``a polysaccharide having 3000 or less saccharide units and having at least 3 formyl groups in the molecule. The amino group-containing bifunctional ligand compound and the amino group-containing physiologically active substance are combined with at least two molecules of the bifunctional ligand compound per molecule of the polysaccharide derivative (excluding dialdehyde starch). At least one of the physiologically active substances
methyleneimine bond (-CH=N
-) or methyleneamine bond (-CH 2 NH-)
The present invention relates to a radiopharmaceutical with high specific radioactivity, characterized in that a radioactive metal element is bound to a polymer compound bound through a chelate bond. The above-mentioned polymer compound (), which is the object of the present invention, is a bioactive substance ()-polymer compound composed of a bifunctional ligand compound () and a physiologically active substance () bonded to a polysaccharide derivative (). It is a saccharide derivative ()-bifunctional ligand compound () conjugate. It is necessary for the polysaccharide derivative () to have at least three formyl groups in the molecule, and the larger the number of formyl groups, the more preferable. At least two of these formyl groups are useful for binding with the bifunctional ligand compound (), and at least one other is useful for binding with the physiologically active substance (). Polysaccharide derivatives () are obtained, for example, by treating a polysaccharide, which may be appropriately substituted, with an oxidizing agent (e.g., sodium periodate), in principle one or two per saccharide unit. Those having a formyl group can be used. The polysaccharide may be an oligosaccharide, but as understood from the purpose of the present invention, higher-order polysaccharides such as pentosan, hexosane, polyglucosamine, polyuronic acid, glycosaminoglycan, glycouronoglycan, heterohexosane, etc. The polysaccharides are preferred. Specific examples include amylose, amylopectin, dextran, cellulose, inulin, pectic acid, pullulan, etc., and mixtures and dehydrated condensates thereof may also be used. Generally, it is desirable to have a saccharide unit of 3000 or less, particularly 1000 or less. The difunctional ligand compound () has an amino group that forms a strong chelate bond with the radioactive metal element () and can react with the formyl group of the polysaccharide derivative () under relatively mild conditions. What you have is used. Specific examples of such bifunctional ligand compounds () include deferoxamine (Merck Index, 9th edition, p. 374 (1976)), formula: (In the formula, R 1 and R 2 each represent hydrogen, C 1 to C 3 alkyl or phenyl.)
Aminomethylene-2,4-pentanedione-bis(thiosemicarbazone) derivative (European Patent Application No. 54920), formula: (where R 3 and R 4 are each hydrogen or C 1
~ C3 alkyl, n represents an integer of 0 to 3. ) 1-(p-aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione-bis(thiosemicarbazone) derivatives (Australian Patent No. 533722). Even if the substance itself does not have an amino group, if it has a group or structure that can easily form an amino group or an amino group-containing structure, as long as it has the property of capturing radioactive metal elements, this may also be used. Further, after forming an amino group or an amino group-containing structure, it can be used as an amino group-containing bifunctional ligand compound. For example, an amino group can be easily introduced into a compound having a carboxyl group by reacting it with an alkylene diamine, and in the present invention, a difunctional ligand compound ()
It can be used as one type of. Specific examples include diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA),
Dimercaptoacetylethylenediamine (Fritzberg et al.: Journal of
Nuclair Medicine (J.Nucl.Med.), 23,
917 (1982)) and bisaminoethanethiol (Fritzberg et al.: J.Nucl.Med.),
25 and 916 (1984)), Keiring et al.: Journal of Nuclear Medicine (J.Nucl.
Med., 23 , 917 (1982)), N,N'-bis(2-hydroxyethyl)ethylenediamine (Wagner
Jr. et al.: Proceedings of the International Symposium on Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine, Padova, Italy.
on Technetium in Chemistry and Nuclear
Medicine, Padova ltaly), p. 161 (1982)), the N 2 O 2 ligand, formula: (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen or C 1 to C 3 alkyl) 2-propionaldehyde-bis(thiosemicarbazone) derivative (US Patent No. 4287362) Specifications). A physiologically active substance () is a substance that accumulates in an appropriate organ or tissue or a specific lesion, or exhibits a unique behavior in response to a specific physiological state. Those that can be traced to obtain diagnostic or therapeutically useful information and effects are used. Generally, many physiologically active substances themselves have an amino group, but not only such physiologically active substances but also substances that do not themselves have an amino group can be treated with an appropriate method. It is possible to use those into which an amino group or an amino group-containing structure is introduced. Specific examples of physiologically active substances include blood proteins (e.g. human serum albumin, fibrinogen), enzymes (e.g. urokinase, streptokinase), hormones (e.g. thyrotropin, parathyroid hormone), immune antibodies (e.g. IgG and its fragment F(ab) 2 ′, Fab′,
Fab), monoclonal antibodies, antibiotics (for example, bleomycin, kanamycin), saccharides, fatty acids, amino acids, etc. In order to produce the polymer compound (I), for example, a polysaccharide derivative () and a bifunctional ligand compound () are condensed to form a methyleneimine bond between the formyl group of the former and the amino group of the latter. , if necessary, reduce this methyleneimine bond to convert it into a methyleneamine bond, and then condense the obtained polysaccharide derivative ()-bifunctional ligand compound () conjugate with the physiologically active substance (). A methyleneimine bond may be formed between the formyl group present in the former polysaccharide derivative ( ) moiety and the amino group of the latter, and if necessary, this methyleneimine bond may be reduced to convert it into a methyleneamine bond. In addition, the polysaccharide derivative () and the physiologically active substance () are combined to form a methyleneimine bond between the formyl group of the former and the amino group of the latter, and if necessary, this methyleneimine bond is reduced to form a methylene amine. After converting into a bond, the obtained polysaccharide derivative ()—
The biologically active substance () conjugate and the bifunctional ligand compound () are condensed to form a methyleneimine bond between the formyl group present in the polysaccharide derivative () portion of the former and the amino group of the latter, and the necessary Depending on the situation, this methyleneimine bond may be reduced to a methyleneamine bond. The condensation reaction in each of the above methods may be carried out by any conventional means employed for condensing a formyl group and an amino group. Reduction reactions are also carried out by conventional means employed in converting methylenemine bonds into methyleneamine bonds, for example by using metal hydrides such as sodium borohydride. Both the condensation reaction and the reduction reaction described above can proceed under relatively mild conditions, so even if the physiologically active substance () is relatively unstable, it can be used without essentially affecting its physiological activity. It is possible to produce a polymer compound (2), that is, a physiologically active substance (2)-polysaccharide derivative (2)-bifunctional ligand compound (2) conjugate. The number of molecules of the bifunctional ligand compound () or physiologically active substance () that binds to one molecule of the polysaccharide derivative () varies depending on the reaction reagents, reaction conditions, etc.; The number of molecules is generally preferably 5 or more, particularly 10 or more, and the number of bioactive molecules () is generally 10 or less, particularly preferably 3 or less. Polysaccharide derivatives ()
Either the bifunctional ligand compound () or the physiologically active substance () may be bonded to the compound first, but the physiologically active substance () or the bifunctional ligand compound () to be bonded is bonded later. The reaction should be carried out such that an adequate number of free formyl groups remain for the reaction. The various conjugates obtained during the above production method and the finally obtained polymer compound () can be processed by column chromatography, high performance liquid chromatography, gel It may be purified by applying conventional purification methods such as filtration and dialysis. Taking as an example the case where amylose-derived polysaccharide derivative () is used, it is first condensed with a bifunctional ligand compound () and then reduced, and then the polysaccharide derivative obtained here is () - Bifunctional ligand compound () conjugate is condensed with a physiologically active substance () and then reduced to produce the desired polymer compound (), that is, a physiologically active substance () - polysaccharide derivative () The formula for producing a -bifunctional ligand compound () conjugate is as follows: (In the formula, X is the residue obtained by removing the amino group from the bifunctional ligand compound (), Y is the physiologically active substance ()
residue from which the amino group has been removed, Z is -CHO or -CH 2 OH, p is an integer from 2 to 1000, q and s
each represents an integer of 1 to 1000, and r and t each represent an integer of 0 to 1000. However, q+r and q+s+t are each integers from 2 to 1000. ). In the above formula, dialdehyde amylose (a) is a chain polymer substance obtained by partially or totally oxidizing amylose with an oxidizing agent such as periodic acid. It is commercially available. The number of saccharide units is usually 2 to 1000, particularly preferably 2 to 500. Polymer compound () of the present invention, that is, physiologically active substance () - polysaccharide derivative () -
The bifunctional ligand compound () conjugate is useful as a carrier for the preparation of radiopharmaceuticals. That is, a plurality of bifunctional ligand compound () moieties are present in the polymer compound (), thereby making it possible to capture a plurality of radioactive metal elements (). A labeled polymer compound that captures a plurality of radioactive metal elements () in this way is itself used as a radiopharmaceutical. Here, the radioactive metal element () is a metal element that has radioactivity, has physical or chemical properties suitable for nuclear medicine diagnosis and treatment, and has a difunctional ligand compound (). Those that can be easily captured by the ligated structure to form a stable chelate complex may be used. Specific examples include gallium-67, gallium-68, thallium-201, indium-111,
Examples include technetium-99m, and those used for therapeutic purposes include copper-67 and yztrium.
Examples include beta-ray emitting nuclides such as 90, palladium-109, and rhenium-186, and alpha-ray nuclides such as gold-198 and bismuth-212. These are usually
It is used in the form of a salt, especially a water-soluble salt, and is labeled by contacting it with a polymeric compound () in an aqueous medium. However, if the radioactive metal element () is in a valence state that allows it to form a stable chelate complex (for example, gallium-67, indium-67),
(111), it is not necessary to have other reagents present in the reaction system, but if it is necessary to change the valence state to form a stable chelate complex (for example, technetium-99m), a reducing agent may be added to the reaction system. Or it may be necessary to have an oxidizing agent present. Examples of reducing agents include divalent tin salts (such as tin halides, tin sulfate, tin nitrate, tin acetate, and tin citrate. For example, when using technetium-99m as the radioactive metal element (), Technetium in the form of pertechnetate in the presence of a stannous salt as a reducing agent in an aqueous medium
Technetium-99m by processing with 99m
Labeled polymer compounds () can be prepared. In the above preparation, there are no particular restrictions on the order in which the reagents are mixed, but it is generally desirable to avoid mixing the stannous salt and pertechnetate in the aqueous medium first. The stannous salt is preferably used in an amount sufficient to reduce pertechnetate. In order for the labeled polymer compound () obtained in this way to be useful as a radiopharmaceutical, such as a radioactive diagnostic agent or a radioactive therapeutic agent, it must have sufficient radioactivity and radioactivity concentration to enable diagnosis and treatment. It is necessary to have For example, in the case of a radioactive diagnostic agent using technetium-99m as the radioactive metal element (), it is desirable to have a radioactivity concentration of 0.1 to 50 mCi per approximately 0.5 to 5.0 ml upon administration. In addition, such labeled polymer compounds ()
Although the drug may be administered immediately after preparation, it is desirable that the drug has sufficient stability to withstand storage for an appropriate period of time after preparation. The carrier for radiopharmaceutical preparation consisting of the polymer compound of the present invention () may be stored in the form of a solution, but it is usually converted into a powder state by freeze-drying, low-temperature vacuum evaporation, etc., and then stored. Dissolved in sterile water, saline, buffer, etc. If necessary, solubilizing agents (e.g. organic solvents), PH regulators (e.g. acids, bases, buffers), stabilizers (e.g. ascorbic acid), preservatives (e.g. sodium benzoate), isotonic agents (e.g. sodium chloride), ) etc. may be blended. Further, in order to adjust the valence state of the radioactive metal element () as described above, a reducing agent or an oxidizing agent may be added. In view of its use as a carrier for the preparation of radiopharmaceuticals, all of these additives must be pharmaceutically acceptable. The amount of carrier for radiopharmaceutical preparation must be such that the labeling rate of the final manufactured radiopharmaceutical is high enough to be of no practical hindrance, and must also be within a pharmaceutically acceptable range. . To prepare a radiopharmaceutical using the carrier for preparing a radiopharmaceutical, a composition comprising the carrier for preparing a radiopharmaceutical, if necessary, the additives described above, and a radioactive substance in the appropriate form described above. What is necessary is just to contact a metal element () in an aqueous medium. Usually, at least one of the two is made into an aqueous solution in advance, and then the other is added thereto.
The radioactivity of the radioactive metal element () to be contacted is arbitrary, but when carrying out nuclear medicine diagnosis, the radioactivity should be such that sufficient information can be obtained, and the radiation exposure of the subject should be minimized. It is desirable to have a radioactivity range that lowers the radioactivity. On the other hand, when the purpose is treatment, it is necessary to have enough radioactivity to obtain a sufficient therapeutic effect, and at the same time, the range of radioactivity must be such that radiation exposure to other normal organs and tissues is as low as possible. It is desirable that To administer the radiopharmaceutical of the present invention to humans,
It is usually administered intravenously, but is not particularly limited to this, as long as the physiologically active substance () portion in the radiopharmaceutical is suitable or advantageous for expressing its activity after administration. Any suitable method may be adopted. As is clear from the above, the carrier for preparing radiopharmaceuticals according to the present invention can provide radiopharmaceuticals with high specific radioactivity by an extremely simple method of contacting with an aqueous solution containing radioactive metal ions. . Moreover, the obtained radiopharmaceutical contains physiologically active substances ()
It has the characteristic that it substantially retains the physiological activity derived from the part. Currently, radiopharmaceuticals are known not only for medical diagnosis but also for treatment. The basic principle of therapeutic radiopharmaceuticals is based on the destructive effect of radiation on cells and tissues in diseased areas. Practical examples include iodine-131-labeled sodium iodide used for thyroidoma,
Examples include gold-198 colloid, which is used to treat malignant tumors on the inner surface of body cavities such as the abdomen and chest, and beta-ray-emitting nuclides with relatively short half-lives are used. Recently, with the development of monoclonal antibodies and other physiologically active substances that can be expected to accumulate specifically in various cancer lesions, these can be combined with beta- and alpha-emitting nuclides, or nuclides that perform electron capture and nuclear isomer transition. The possibility of cancer treatment using labeled radiopharmaceuticals has been suggested. Polymer compound of the present invention ()
is consistent with these therapeutic purposes,
In particular, a large number of radioactive metal elements per molecule ()
This has the advantage of being able to provide effective treatment with high radioactivity and high specific radioactivity. EXAMPLES The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below. Example 1 Production of human serum albumin-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate (1): - Deferoxamine (hereinafter abbreviated as DFO) (15
mg) in 0.03M phosphate buffer (1 ml) at pH 7.0, and triethylamine (99% solution)
(3.2μ) was added and stirred at room temperature for about 5 minutes. A 25 mg/ml solution (1 ml) of dialdehyde amylose (hereinafter abbreviated as DAA) dissolved in water was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. This solution will be referred to as Solution A. Separately, human serum albumin (100mg)
Dissolve in 0.03M phosphate buffer (1 ml) and use this solution as Solution B. Solution A (2 ml) was added to solution B at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for about 6 hours to react. After the reaction was completed, dialysis was performed for 24 hours at room temperature against 1M sodium chloride solution, and then Sephacryl S200 (column: diameter 2.2
Column chromatography was carried out using 50cm (cm, height 50cm). By freeze-drying this eluate, a human serum albumin-DAA-DFO conjugate was obtained as a carrier for radiopharmaceutical preparation. Example 2 Production of human serum albumin-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate (2): - DFO (15 mg) was dissolved in 0.03 M phosphate buffer (1 ml), and triethylamine (99% solution) was added to this.
(3.2μ) was added and stirred at room temperature for about 5 minutes. Add to this solution a 25 mg/ml solution of DAA in water (1
ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. This solution will be referred to as Solution A. Separately human serum albumin (100mg)
was dissolved in 0.03M phosphate buffer (1 ml) and used as Solution B. Add solution A (2 ml) to solution B at room temperature,
The mixture was stirred and reacted at the same temperature for about 6 hours. Sodium borohydride (1.5 mg) was added to this reaction solution, and the mixture was reduced with stirring at room temperature for about 1 hour. After the reaction is complete, add 1M sodium chloride solution at room temperature.
After dialysis for 24 hours, Sephacryl S200 (column: diameter 2.2 cm,
Column chromatography was performed with a height of 50 cm). By freeze-drying this eluate, a human serum albumin-DAA-DFO conjugate was obtained as a carrier for radiopharmaceutical preparation. DFO and human serum albumin in the above conjugate were quantified by filter paper electrophoresis. That is,
Gallium-67 is added as gallium citrate to the reaction solution after the completion of the reduction reaction (solution before the purification step).
A solution containing 1 mCi was added for labeling. This gallium-67 labeled solution was subjected to electrophoresis (3 mA/cm, 30 minutes) using veronal buffer (PH8.6) as a developing solution and cellulose acetate as an electrophoresis membrane, and then scanned with a radiochromato scanner. did. The peak of radioactivity is 1 cm on the positive side and 1.5 cm on the negative side from the original line.
and 3.5 cm on the negative side, and were identified as gallium-67-labeled human serum albumin-DAA-DFO conjugate, gallium-67-labeled DAA-DFO conjugate, and gallium-67-labeled DFO, respectively. Comparison of the radioactivity values of each peak revealed that in the conjugate obtained in this example, the number of DFO molecules per molecule of human serum albumin was 11.5, and the number of DAA molecules was 0.9.
It was calculated that Example 3 Production of human serum albumin-dialdehyde amylose-3-oxobutyral bis(N-methylthiosemicarbazone)carboxylic acid:hexanediamine condensate conjugate:--3-oxobutyral bis(N-methylthiosemicarbazone) Carboxylic acid (hereinafter abbreviated as KTS)
(132 mg) in anhydrous dioxane (5 ml),
After cooling to around ℃, tri-n-butylamine (0.12 ml) and isobutyl chloroformate (64μ) were added and stirred at the same temperature for about 50 minutes.
A mixed acid anhydride solution was obtained. Separately, prepare a solution of N-tert-butyloxycarbonyl-1,6-hexanediamine (104 mg) dissolved in anhydrous dioxane (2 ml), add this solution to the above mixed acid anhydride solution, and heat at around 10°C for about 15 min. Stir for hours, KTS:N-
A tert-butyloxycarbonyl-1,6-hexanediamine condensate was obtained. By adding concentrated hydrochloric acid (1 to 2 drops) to this condensate solution to adjust the pH to 2, N
The -tert-butyloxycarbonyl group was removed to obtain a KTS:hexanediamine condensate. DAA (83 mg) in dimethyl sulfoxide (5 ml)
The solution of KTS:hexanediamine condensate was added to this solution, and the mixture was reacted at room temperature for about 3 hours to obtain a DAA-KTS:hexanediamine condensate conjugate solution. This solution (5ml) was mixed with human serum albumin (50mg) in 0.03M phosphate buffer (PH7.0) (50ml).
ml) solution and stirred at room temperature for about 3 hours to react. Sodium borohydride (12.9 mg) was added to this reaction solution, and stirring was continued for about 1 hour. After the reaction is complete, put the reaction solution into a regular dialysis tube.
Dialysis was performed overnight against 0.03M phosphate buffer. After dialysis, Sephacryl S200 (column: diameter 2.2cm, 50.0cm) using 0.03M phosphate buffer as eluent
Column chromatography was performed using By freeze-drying this solution, human serum albumin can be used as a carrier for preparing radiopharmaceuticals.
A DAA-KTS:hexanediamine condensate conjugate was obtained. Example 4 Production of anti-myosin antibody fragment Fab-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate: - DAA was added to a 0.9% aqueous sodium chloride solution (8.1 mg/ml) (1 ml) of anti-myosin antibody fragment Fab.
A 0.03M phosphate buffer solution (9.5 mg/ml) (0.2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. This solution will be referred to as Solution A. Separately, dissolve DFO (30 mg) in water (1 ml) and add triethylamine (approximately 99% solution).
(12μ) was added and stirred at room temperature for about 5 minutes. This solution will be referred to as Solution B. Add B solution to A solution (0.3ml) at room temperature.
was added and stirred at the same temperature for about 4 hours to react. Sodium borohydride (2.5 mg) was added to this reaction solution, and the mixture was reduced with stirring at room temperature for about 1 hour. After the reaction is complete, add 1M sodium chloride - 0.5%
After dialysis against glucose solution for 24 hours at room temperature, 0.03M phosphate buffer was used as eluent.
TSK3000SW (column: diameter 0.75cm, height 60cm)
A solution containing the antimyosin antibody fragment Fab-DAA-DFO conjugate as a carrier for radiopharmaceutical preparation was obtained. Example 5 Production of human fibrinogen-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate: - Human fibrinogen (20 mg) was dissolved in 0.03M phosphate buffer (2 ml), and the concentration was 10 mg/ml.
DAA solution (60μ) was added and stirred at room temperature for about 30 minutes. This solution will be referred to as Solution A. Separately DFO (68
mg) was dissolved in water (1 ml), triethylamine (99% solution) (17.5μ) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 5 minutes. This solution will be referred to as Solution B. Solution B (88μ) was added to solution A, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours to react. Add sodium borohydride (1
mg) was added thereto, and the mixture was reduced with stirring at room temperature for about 1 hour. After the reaction was completed, dialyzed against 1M sodium chloride-0.5% glucose solution for 24 hours, and then diluted with 0.03M
High performance liquid chromatography was performed using TSK4000SW (column: diameter 0.75 cm, height 60 cm) using phosphate buffer as an eluent to obtain a carrier for radiopharmaceutical preparation (human fibrinogen-DAA-DFO conjugate). Example 6 Production of human fibrinogen-dialdehyde dextran-deferoxamine conjugate: - Dissolve dialdehyde dextran (hereinafter abbreviated as DAD) (127 mg) in 0.01 M phosphate buffer - 0.15 M sodium chloride aqueous solution (5 ml). ,to this
DFO370mg) was dissolved. After adding triethylamine (78.9μ), the mixture was stirred at 10-15°C for 20 minutes. Human fibrinogen (400 mg) was dissolved in 0.01 M phosphate buffer - 0.15 M sodium chloride aqueous solution (40 mg).
ml), add the above solution to this, and add 10 to 15
Stirred at ℃ for 2 hours. Sodium borohydride (12.3 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to 10-15°C for 1 hour.
Stir for hours. The reaction mixture was heated at 0-4°C.
Dialysis was performed for 3 days against a 0.01M glucose-0.35M sodium citrate aqueous solution, and then column chromatography was performed using Sepharose CL6B (column: diameter 4.4 cm, height 100 cm) using the same solution as an eluent. The eluate was diluted with a 0.01 M glucose-0.35 M sodium citrate aqueous solution to give a human fibrinogen concentration of 1 mg/ml, which was adjusted to 30 mM by adding sodium ascorbate.
Human fibrinogen-DAD-DFO as a carrier for radiopharmaceutical preparation was prepared by putting 3 ml of the obtained solution into a vial and freeze-drying it.
A conjugate was obtained. Example 7 Production of gallium-67 labeled radiopharmaceutical (gallium-67 labeled human serum albumin-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate):
- Radiopharmaceutical preparation carrier manufactured by the method of Example 2 (human serum albumin)
A solution (1 ml) containing gallium-671mCi as gallium citrate was added to the gallium-67 labeled radiopharmaceutical (gallium-67 labeled human serum albumin-DAA-DFO conjugate).
A conjugate) was obtained. The gallium-67 labeled radiopharmaceutical obtained in this example is a very pale yellow clear solution with a pH of approximately 7.0. This gallium-67 labeled radiopharmaceutical was subjected to electrophoresis as described in Example 2. Radioactivity was detected as a single peak at a position 1 cm on the positive side from the original line, and the position of this radioactivity peak coincided with the color band of human serum albumin developed by Bonso 3R. From this result, the above gallium-67
The labeling rate of the labeled radiopharmaceutical was almost 100%, and its charge state was no different from that of human serum albumin. In addition, the above gallium-67 labeled radiopharmaceutical (0.2 ml) was administered intravenously to multiple SD female rats to examine changes in blood concentration over time and distribution behavior in the body. Table 1 shows the uptake rates at each measurement time immediately after administration. The appearance of distribution in the body was almost the same as that of conventional iodine-131-labeled human serum albumin. However, it was shown that the decay rate of blood concentration of iodine-131-labeled human serum albumin was considerably greater than that of the gallium-67-labeled radiopharmaceutical in this example. Example 8 Production of technetium-99m labeled radiopharmaceutical (technetium-99m labeled human serum albumin-dialdehyde amylose-3-oxobutyral bis(N-methylthiosemicarbazone)carboxylic acid:hexanediamine condensate conjugate):- Radiopharmaceutical preparation carrier manufactured by the method of Example 3 (human serum albumin-
DAA-KTS: hexanediamine condensate conjugate)
(100 mg) was dissolved in water (160 ml) in which dissolved oxygen was removed by blowing nitrogen gas, and 1 mM stannous chloride solution (10 ml) and further sodium ascorbate (0.6 g) were added to completely dissolve. This solution (1.5 ml) contains physiological saline (1.5 mCi) containing technetium-99m3.3 mCi as sodium pertechnetate.
ml) to obtain a technetium-99m-labeled radiopharmaceutical (technetium-99m-labeled human serum albumin-DAA-KTS: hexanediamine condensate conjugate). Technetium obtained in this example
The 99m-labeled radiopharmaceutical is a very pale yellow clear liquid. Example 9 Gallium-67 labeled radiopharmaceutical (Gallium-67 labeled antimyosin antibody fragment Fab-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate)
Production of: - Carrier for radiopharmaceutical preparation produced by the method of Example 4 (antimyosin antibody fragment
Fab-DAA-DFO conjugate) solution (approximately 1 mg/ml)
Gallium-67 as gallium citrate in (1 ml)
Add a solution (1 ml) containing 1 mCi to
67-labeled radiopharmaceutical (Gallium-67 labeled antimyosin antibody fragment Fab-DAA-DFO conjugate)
I got it. This gallium-67 labeled radiopharmaceutical was subjected to electrophoresis as described in Example 2. Radioactivity was detected as a single peak at a location 1.5 cm on the negative side from the original line, and the position of this radioactivity peak was determined by the antimyosin antibody fragment Fab produced by Bonso 3R.
The color band corresponded to that of . Further, the above gallium-67 labeled radiopharmaceutical was diluted by adding 0.03M phosphate buffer to adjust the antimyosin antibody fragment Fab concentration to 0.05 μg/ml. Next, add the concentration to this diluted solution (1 ml).
A 50 μg/ml myosin solution (antigen) (0.15 ml) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. Thereafter, a human fibrinogen solution (0.1 ml) with a concentration of 7.5 mg/ml was added to this reaction solution (0.3 ml), and after gentle shaking, radioactivity was measured. Furthermore, add 18 to this solution.
Add % polyethylene glycol solution (0.3 ml),
After stirring for 10 seconds, centrifugation was performed at 4° C. and 4000 revolutions per minute for 20 minutes. After washing the precipitate three times, radioactivity was measured. A binding constant: Ka=2.5×10 8 M −1 was obtained from the ratio of both radioactivities. indium-
When 111 was directly labeled with antimyosin antibody fragment Fab via diethylenetriaminepentaacetic acid, the binding constant was 2×10 8 M -1 , which confirmed that this product retains sufficient biological activity. . Example 10 Production of gallium-67 labeled radiopharmaceutical (gallium-67 labeled human fibrinogen-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate): - Carrier for radiopharmaceutical preparation produced by the method of Example 5 (human fibrinogen) Nogen
DAA-DFO conjugate) (1 ml) containing 1 mCi of gallium-67 as gallium citrate (1 ml)
In addition, gallium-67-labeled radiopharmaceutical gallium-67-labeled human fibrinogen-DAA-
DFO conjugate) was obtained. This gallium-67 labeled radiopharmaceutical was subjected to electrophoresis as described in Example 2. Radioactivity was detected as a single peak at a location 0.5 cm on the negative side from the original line, and the position of this radioactivity peak coincided with the coloring of human fibrinogen by Bonso 3R. In addition, 0.1M sodium diethylbarbiturate-hydrochloric acid buffer (PH7.3) containing 0.05% calcium chloride is added to the above gallium-67 labeled radiopharmaceutical.
was added to give a human fibrinogen concentration of 1 mg/
ml. Furthermore, in this solution
100 units/ml thrombin (0.1 ml) was added, and the mixture was left in an ice bath for 30 minutes. After completely removing the generated fibrin clot, the clotting activity of the gallium-67 labeled radiopharmaceutical of this example was measured by counting the fibrin clot and the radioactivity in the liquid from which the fibrin clot was removed. It showed 80% clotting ability against a certain human fibrinogen. This means that dialdehyde starch bound with deferoxamine has a physiological activity equal to or higher than that of human fibrinogen (Japanese Patent Application Laid-Open No. 106425/1983) when used as a polymer compound. . Example 11 Production of gallium-67 labeled radiopharmaceutical (gallium-67 labeled human serum albumin-dialdehyde amylose-deferoxamine conjugate):
- The carrier for radiopharmaceutical preparation (human serum albumin-DAA-DFO conjugate) produced in Example 2 was dissolved in distilled water for injection, and a solution (1 ml) containing 1 mCi of gallium-67 as gallium citrate was prepared.
was added and left at room temperature for 1 hour to obtain a gallium-67 labeled radiopharmaceutical (sample 1). In addition, human serum albumin and DFO were directly combined using a conventional method, and gallium-67 was combined with the resulting radiopharmaceutical preparation carrier.
A labeled radiopharmaceutical (Sample 2) was obtained. The labeling rate of Sample 1 and Sample 2 was measured according to the method described in Example 7. Display the results on a second screen. From the results in Table 2, it can be seen that the carrier of the present invention (sample 1) can be used in a practical labeling time of 1 hour when human serum albumin (0.52 mg) is used.
1 mCi of gallium-67 can be labeled 100%, whereas conventional carriers can label 1 mCi of gallium-67 under similar conditions.
It can be seen that only 15% can be labeled and human serum albumin (3.5 mg) is required to obtain a 100% labeling rate. The gallium-67-labeled radiopharmaceutical produced as described above was administered to each group of five male and female SD rats after the radioactivity was appropriately attenuated.
0.1ml per 100g (equivalent to 60 times the planned human dose)
After intravenous administration, each animal was observed, but no abnormalities were observed, including the results of examinations of various organs after autopsy. Example 12 Production of gallium-67 labeled radiopharmaceutical (gallium-67 labeled human fibrinogen-dialdehyde dextran-deferoxamine conjugate): - Carrier for radiopharmaceutical preparation produced by the method of Example 6 (human fibrinogen) Nogen
A solution (2 ml) containing 2 mCi of gallium-67 as gallium citrate was added to the gallium-67 labeled radiopharmaceutical (gallium-67 labeled human fibrinogen-DAD-DFO).
A conjugate) was obtained. This solution was pale yellow and transparent, and had a pH of 7.8. This gallium-67 labeled radiopharmaceutical was subjected to electrophoresis as described in Example 2. Radioactivity was detected as a single peak at a location 0.5 cm on the negative side from the original line, and the position of this radioactivity peak coincided with the color band of human fibrinogen produced by Bonso 3R. From this result, the labeling rate of the above gallium-67 labeled radiopharmaceutical is approximately 100.
%, and there was no difference in charge state from that of human fibrinogen. A 0.1 M sodium diethylbarbiturate hydrochloride buffer (PH 7.3) containing 0.05% calcium chloride was added to the above gallium-67 labeled radiopharmaceutical to adjust the fibrinogen concentration to 1 mg/ml. Thrombin (100 units/ml) (0.1 ml) was added, and the mixture was left in ice for 30 minutes. After completely removing the generated fibrin clot, the clotting activity of the gallium-67 labeled radiopharmaceutical of this example was measured by counting the fibrin clot and the radioactivity in the liquid from which the fibrin clot was removed. It showed 84% clotting ability against a certain human fibrinogen.
【表】
ルブミン
[Table] Lubumin
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
るサツカライド単位3000以下のポリサツカライド
誘導体（ただし、ジアルデヒドデンプンを除く。）
に対しアミノ基含有２官能配位子化合物とアミノ
基含有生理活性物質が前記ポリサツカライド誘導
体１分子当たり前記２官能配位子化合物少なくと
も２分子と前記生理活性物質少なくとも１分子の
割合でメチレンイミン結合（―CH＝Ｎ―）また
はメチレンアミン結合（―CH2NH―）を介して
結合して成る高分子化合物に放射性金属元素をキ
レート結合を介して結合せしめて成ることを特徴
とする高比放射能の放射性医薬品。1. Polysaccharide derivatives with at least 3 formyl groups and 3000 or less saccharide units in the molecule (excluding dialdehyde starch)
The amino group-containing bifunctional ligand compound and the amino group-containing physiologically active substance are mixed into methyleneimine at a ratio of at least 2 molecules of the bifunctional ligand compound and at least 1 molecule of the physiologically active substance per molecule of the polysaccharide derivative. A high ratio compound characterized in that a radioactive metal element is bonded via a chelate bond to a polymer compound formed by bonding via a bond (-CH=N-) or a methyleneamine bond (-CH 2 NH-). Radioactive radiopharmaceuticals.
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