JPS6391324A - 抗酸化生体防御剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は大または動物の生体防御機構に作用する薬剤に
関し、特に生体に対する非特異的酸化的侵襲に対して生
体を防御する作用を有する薬剤に関する。

［発明の背景］ 生体は環境からの様々な衝撃の中に曝されている。絶え
間なく降りかかる宇宙線、地上や建物からの放射線、日
光中の紫外線や気温の変化などの物理的刺激は言うに及
ばず、空気中の微量の汚染物質や食品中の異物の吸収に
よる化学的刺激、目に見えないウィルスやバクテリアや
カビなどの生物学的侵襲なと、数えあげれば切りがない
ほどである。これらの各種の侵襲に打ち勝って生物が生
存しているのは、生体が非常に巧妙で強力な防御機構を
備えているからに他ならない。

環境からの酸化的侵襲による生体の障害機序と防御機構
は、環境要因の差によらず基本的には共通の部分が大き
い、すなわち、放射線障害、オキシダント障害、炎症、
免疫、老化、発癌、制癌、各種の酵素反応にはフリーラ
ジカルの生成や活性酸素がからんでいることが知られて
いる。また多くの薬が人体内で作用するとき、その代謝
作用の一環としてフリーラジカルが生成されることが知
られている。フリーラジカル生成は、・０２　（スーパ
ーオキサイドラジカル）が、白血球の殺菌作用、ある種
の酵素の活性化等に生理的に関与していることなど一部
の有用な作用を除いて、概ね蛭康な組織にとって有害な
要素であり、生体にはこれらに対する非特異的防御系が
備わっているのである。これを具体的に説明すると、生
体が放射線やオキシダントに暴露されたり薬剤の作用を
受けると、これらは直接にＤＮＡなど生物学的に重要な
物質を障害する他に、空気中の０２と反応してΦ０２を
産生したり、組織中の水（Ｈ２０）と反応し二次的に・
ＯＨ（ヒドロキシラジカル）など反応性の強いラジカル
を生成する。・０２は組織中にある５ＯＤ（スーパーオ
キサイド・ディムスターゼ）により、Ｈ２０２にされ消
去される部分もある＠　Ｈ２０２はカタラーゼにより水
と酸素に変換されるが、・０２とさらに反応して非常に
反応性の強い・ＯＨを生成し、色々な生体物質を攻撃す
る。特に、これらは脂質ラジカルの生成を介して、生体
膜の成分であるリン脂質の不飽和脂肪酸の過酸化へと発
展させる。こうした膜の脂質に発生するフリーラジカル
の連鎖反応を断ち切る役目をするのが、ビタミンＥであ
る。脂質の過酸化を受けた生体膜は重合反応を起こして
生体膜の機能障害を来たし、色々な生化学的反応の１昨
的阻害や副腎皮質系ホルモン作用の異常をもたらす。

過酸化脂質生成による生体膜損傷を防御するのが、グル
タチオン（Ｇ　Ｓ　Ｈ）−ペルオキシダーゼ系（ＧＰ系
）による過酸化物の消去作用である。

このように、生体は内外から様々な酸化的侵襲ミンＥの
作用や、上記ＳＯＤ系やＧＰ系のようなラジカルや過酸
化物の消去作用にょる防ｇ１機構が１動いているのであ
る。この防ｍ機構が充分に作用しないと、これらの長期
的影響が脳や心臓の虚血的障害、肺の損傷や細胞の老化
という一般的現象を結果する。これら各種のラジカルが
直接にＤＮＡ分子を損傷し、発癌につながることもある
し、また多くの化学発癌物質と中間代謝産物は、フリー
ラジカルそのものを含むか、あるいはフリーラジカルを
活発化する働きがあり、フリーラジカルとそれに随伴す
る各種の障害とその防御は発癌の防御の問題でもある。

［従来の技術］ フリーラジカルを有効に抑制、排除する医薬は未だ開発
されていない、脂質ラジカルの生成を阻害すると言われ
ているビタミンＥの作用は、放射線防護作用などの全身
的効果でみると未だ安定した効果が得られていない、す
なわち細胞レベルで有効な作用を有する物質であっても
動物の全身的パランスルｔＡ１＋ヒちか司稈ｍ礒ｔキ１
翫…人１１上譚薬として使用することができないし、一
般の医薬においてもその副作用が問題となる程度以下の
投与量で使用せざるを得ない、゛ 癌治療においては、癌細胞核の破壊を目的として放射線
照射が汎用されているが、随伴する目的箇所以外の放射
線照射による全身的副作用に対しては、殆ど対策がなさ
れていないのが現状である。

放射線を取扱う医療および各種産業においては、各従事
者の放射線被曝を防止するために種々の手段が採られて
いるが、放射線障害を予防したり、被曝を受けた場合の
障害を減弱し得る有効な薬剤は未だ開発されていない、
放射線防護物質としてはＳＨ基を有する含硫物質として
システアミン、Ｓ、２−アミノエチルイソチウロニウム
、Ｓ−２−（３−アミノプロピル−アミノ）エチルホス
ホロチオイックアシド（ＷＲ−２７２１）等が知られて
いるが、これらは放射線障害防護効果は大きいが、細胞
毒であり副作用が非常に大きく、中毒量と有効量とに差
がなく、人体には適用し難い、また、生理的に放射線を
防護する作用のあるグルタチオンは外部から投与しても
細胞内に入り難く体内残留時間も短い（半減期２分）た
め、大量に投与しないと効果は期待できない。

［発明が解決しようとする問題点］ 上記の通り、フリーラジカル生成に伴なう生体の障害ま
たは損傷に対しては、前述のＳＯＤ系やＧＰ系を主役と
する生体内の防御機構に頼るのみで、外部からこれを有
効に作用させる有効な手段は特に採られていないのが現
状である。しかしながら、特に癌治療を目的として放射
線を照射する場合のように、体内で異常なフリーラジカ
ル生成が誘起される場合には生体自身の保有する防御機
構ではまかない切れず、前述の通りの様々な機能障害を
もたらすことになる。

本発明はかかる従来技術の現状に鑑みて、放射線被曝な
ど各種の酸化的侵襲による生体の損傷を抑制することの
できる人体に適用可能な薬剤を提供することを目的とし
ている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者は上記目的を達成するため、鋭意研究した結果
、金属蛋白であるメタロチオネイン（以下、ＭＴという
）が、生体膜の過酸化等に起因する生体の機能障害の抑
制に寄与し得ることを見い出し、特にストレフトリジン
Ｓ産生能消失処理を施した溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｓ　　：以下
、溶連菌という）を生体に投与することによって、生体
内にＭＴを誘起せしめ、これによって例えば放射線障害
に対する防′護作用のような抗酸化生体防御作用を生じ
させることができることを見い出し、本発明を完成させ
た。

すなわち１本発明は新規な抗酸化生体防御剤であり、ス
トレフトリジンＳ産生能消失処理を施した溶連菌を有効
成分として含有することを特徴とするものである。

ＭＴは、構成アミノ酸の約３分の１がシスティンで占め
られる非常にＳＨ基に富んだ分子量約６０００〜７００
０の低分子蛋白質で、微生物から高等生物に至るまで各
種の生体細胞中での存在が知られて和に寄与しており、
また必須元素であるＺｎ濃度の生体内恒常性（ホメオス
ターシス）の維持に重要な役割を演じていると推定され
ているが、その生理作用については未だ明確には解明さ
れていない（Ｍ、　Ｗｅｂｂ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３１゜１３７　（
１９８２）、Ａ、　Ｍａｒｉｎ　：　Ｃｅ１ｌ　４１．
９　（１９８５））　。

また、Ｃｄ、Ｚｎ、Ｈｇ、Ｃｕの投与によってＭＴが生
体組織内で誘起されることは知られているが、外部から
投与された物質によって誘導されたＭＴが、生体におけ
る鹸化的侵襲に対する防御作用を呈すること、および溶
連菌の投与によって顕著な効果が得られることは本発明
者が初めて見い出したことである。

溶連菌は、ストレフトリジンという溶血毒素を産生ずる
連鎖球菌の一種で、丹ｍ、敗血症、産じょく熱、扁桃炎
その他種々の疾病の病原菌であるが、醜素に安定なスト
レフトリジンＳを産生ずる能力を消失させて人体に適用
し得ることが知られている（特開昭５６−７９６２２号
公報）。

を産生する能力を消失させたものであれば使用可能であ
り、本発明における「溶連菌」なる語は各種菌体を適宜
処理したものを含む意味であり、例えばストレプトコッ
カス・ピオゲネスＳｕ株（ＡＴＣＣ２１０６０）、スト
レプトコッカス・ピオゲネスＣ２０３Ｓ株（ＡＴＣＣ２
１５４６）、ストレプトコッカス・ピオゲネス５−４３
株（ＡＴＣＣ２１５４７）、ストレプトコッカス・ピオ
ゲネスブラックモア株（ＡＴＣＣ２１５４８）、ストレ
プトコッカス・エキシミリス株（ＡＴＣＣ２１５９７）
等を各種処理したものを用いることができる。

これら菌体のストレフトリジンＳ産生能を消失させる方
法としては、生菌体を比較的高濃度のペニシリンを含む
塩類溶液例えばバーンハイマー基礎培地（ＢＢＭ）に懸
濁し、３０〜３８℃に保持する方法（Ｊｐｎ、　Ｊ、　
Ｅｘｐ、　Ｗｅｄ、　３Ｅｌ　：　１８１−１７１　（
１９６８））が代表的であり、これをさらに４０〜５０
℃で処理する方法（特公昭４３−８８９０号公報）も用
いることができる。また、ペニシリンの代りにセファロ
スポリンＣおよびサイクロセリンを用いても同様の結果
が得られる（英国特許第１１５３１１３号明細書、特公
昭４５−８８７１号公報、同４Ｂ−２８７４号公報）、
その他、上記工程において過酸化水素または１価アルコ
ールで処理することにより、生菌数の少ない製剤を得る
こともできる（特公昭５５−４３７５４号公報、特開昭
５７−１８１３２１号公報）。

溶連菌の菌体を細胞壁合成が阻害されるような条件、例
えばペニシリンを含有する高張な培地で培養するか、或
いは溶連菌菌体に溶菌酵素を作用させた後にペニシリン
等の細胞壁合成阻害剤を含む培地で培養させることによ
って得られるＬ型菌が起炎性、発熱性および疼痛惹起性
等の欠点がないことが知られており、これも好ましい菌
体として用いることができる（特開昭５８−１５２１０
号公報）。

なお１本発明の抗酸化生体防御剤は、代表的には放射線
障害防護剤として有効であるが、溶連菌は抗腫瘍活性が
あることが知られており、癌の治療において末剤を放射
線療法の際に使用する場合には、その抗腫瘍活性の高い
ものを用いることが好ましく、この場合は上記処理に加
えて抗腫瘍活性を増強させる各種処理を加えることがで
きる。

本発明に用いる特に好ましい溶連菌は、ヒト由来Ａ群溶
連菌ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｃ
ｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）弱毒Ｓｕ株をペニシリ
ンＧカリウムで処理した菌体で、これを凍結乾燥した菌
体製剤はＯＫ−４３２として知られている。

ＯＫ−４３２は上記菌体をペニシリンＧカリウム（２５
，０００単位／ｍ１以上、好ましくは２７，０００〜８
０．０００単位／　ｍ　ｌ　）を含有するバーンハイマ
ー基礎培地にて３０〜３８℃（好ましくは３７℃）で１
０〜３０分間（好ましくは２０分間）培養し、次いで３
０〜５０℃（好ましくは４５℃）で２０〜４０分間（好
ましくは３０分間）培養するとともに、その間に過酸化
水素処理を行ない凍結乾燥したもので、安定剤を含む白
色または類白色で吸湿性の凍結乾燥粉末である。生理食
塩水を加えた懸濁液のｐＨは５．５〜７．５であり、浸
透圧比はトレプトリジンＳの産生能は認められず、原料
のＳｕ株生菌と比較すると莢膜の消失ならびに細胞壁の
部分的障害がみちれる。イヌのＬＤ５０値は３ｓｘＥ／
ｋｇ（ＩＫＥは乾燥菌体０．１ｍｇに相当）である、こ
れらＯＫ−４３２の製法、性状、生物学的特徴、毒性等
の製剤的特徴、および生理作用等については石田名香雄
および星野孝著「溶連菌製剤ＯＫ　−４３２Ｊ　Ｅｘｃ
ｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ発行（１９８５）を参照され
たい。

本発明の抗酸化生体防御剤は、具体的にはＭＴ誘起剤、
放射線障害防護剤として使用されるものであり、ストレ
フトリジンＳ産生能消失処理を施した溶連菌をそのまま
あるいは適宜の薬理的に許容される希釈剤、賦形剤、担
体等と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤
等の剤型で、経口的または非経口的に投与することがで
きる。投与量は抗酸化生体防御剤としての具体的使用目
的、溶連菌のＭＴＵ起能、投与対象、投与方法等によっ
て大きく異なるので特に限定すること／ｋｇ体重が適量
であり、放射線障害を予防する目的で使用する場合には
、放射線照射の約１日前に投与しておくことが望ましい
。

［作用および実施例］ 以下に本発明の抗醸化生体防御剤の薬理作用をその実施
例とともに示す。

■、　　−によ　ＭＴ雷 ＯＫ−４３２（中外製薬株式会社製：商品名ピシバニー
ル）をマウスに投与し、肝ｔａ中のＭＴ濃度を定量した
。また、カドミウム゛（Ｃｄ）、亜鉛（ＺＨ）、マンガ
ン（Ｍｎ）など、肝臓中にＭＴを誘起合成することが知
られている金属を投与してこれと比較した。

■と去−丑 動物はＪｃｌ：ＩＣＲ雄マウマウス週令および９週令）
を用い、飼料と水を自由に与え恒温環境で飼育した。第
１表に示す各種薬剤を１回投与あるいは１〜２日おきの
１０回連続投与で、表中の用量と方法で投与し、２０時
間後に肝臓のＭＴを定量した０ＭＴの定量は小野板らの
Ｃｄ−へモグロビン吸着法（衛生化学　ム：　１２８−
１３１　（１９７Ｂ））およびＣｈｅｒｉａｎらのＡｇ
−ヘモグロビン吸着法（Ｔａｘｉｃａｌ、　　２３：　
１１−２０　（１９８２））によった。

Ωと藍−１ マウスの肝臓中のＭＴ濃度は、４週令から２５週令の無
処理のマウスでは通常的２〜３ｎｍｏｌ／ｇであるが、
第１表に示す通り、ＯＫ−４３２は１回投与、連続投与
ともに対照群のマウスより数倍の値となっており、金属
投与に匹敵する高いＭＴ誘起能を示した。

■　、°　　、　　に　　　　１　　　　　　　　　′
酸化的侵襲による生体への障害機序と防御機構は、前述
の通り障害を与える要因によらず基本的には共通の部分
が大きいので、ここでは特に放射線障害を代表例として
示す。

０’に−４３２（中外製薬株式会社製：商品名ピシバニ
ール）をマウスに前投与し、全身へのＸ線照射を行い、
照射後の死亡率を記録した。またその作用を、肝臓中に
ＭＴを誘起合成し放射線障害防護作用を呈することが知
られているマンガン（松原縫子：科学　廷、　８Ｂ−９
５，（１９８８）　）と比較した。

ΩｙフＬ−彷 動物はＪｃｌ：ＩＣＲ雄マウマウス週令）を用い、ＯＫ
−４３２（５ＫＥ／匹）、ＭｎＣ１２（２０ｍ　ｇ　Ｍ
　ｎ　／　ｋ　ｇ体重）を０．９％食塩水に溶解して、
ＯＫ−４３２は腹腔内注射、ＭｎＣｌ２は皮下注射し、
１日後に対照群とともに致死線量である７２０　ｒａｄ
のＸ線を照射し、その後の３０日間ｍ−里 Ｘ線？２０ｒａｄ照射後の各群マウスの累積死亡率を第
１図に示した。これによると、ＯＫ−４３２投与群、Ｍ
ｎ投与群は対照群（無投与）に比べ放射線による死亡率
の減少がみられ、ＯＫ−４３２の前投与によってＭｎ前
投与に匹敵する放射線障害減弱作用が得られることが確
認された。

なお、これに対してＭＴ生成能のないＭｇ塩等は放射線
障害減弱作用を示さなかった。

［、ＭＴの抗酸化ｌ　防御機構に゛ける生体の抗酸化生
体防御機構において、グルタチオン（ＧＳＨ）−ペルオ
キシダーゼ系（ＧＰ系）が重要な役割を果たしているこ
とは前述の通りである。第２図に示すＧＰ系ではＧＳＨ
−ペルオキシダーゼ（ＧＰ）が過酸化物を還元するため
に、ＧＳＨを電子供与体として必要とし、その結果ＧＳ
Ｈを酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）に変える。酸化さ
れたＧＳＨすなわちＧ５５Ｇは細胞外に流出しやすいの
で、時に細胞内のＧＳＨが不足する場合が当然前えられ
、事実ＧＳＨ低下時に放射線感受性が増すことも観察さ
れている（　Ｏｈａｒａｅｔ　ａｌ　：　Ｅｘｐ、　Ｃ
ｅ１１．　Ｒｅｓ、　５８．１８２−１８５　（１９７
Ｇ）、Ｍｏｄｉｇ　ａｔ　ａｌ　：　Ｉｎｔ、　Ｊ、　
Ｒａｄｉａｔ、　Ｂｉｏｌ、　２２．２５８−２８８　
（１９７１）、他）、ＧＳＨレベルの低下は、放射線暴
露時の放射線抵抗性の減弱の他、胃潰瘍の発生や細胞の
癌化や溶血など各種の病理的現象につながることも報告
されている（Ｂｏｙｄ　ａｔ　ａｌ：　５ｃｉｅｎｃｅ
、　２０５．１０１０−１０１２　（１９７θ）、他）
。

本発明者はＧＳＨと同様にＭＴによってもＧＰ反応が作
動することを確認した。以下これを詳述する。

！五−酒 ＭＴがＧＳＨの存在しない条件で、ＧＰ系への電子供与
体、すなわちＧＳＨの代役たり得るかを調べるために、
第２図に示すｉｎ　ｖｉｔｒｏの系を作成した。すなわ
ち、第２図における基質ｔ−ｂｕｔｙｌ−００ＨのＧＰ
による還元を、ＮＡＤＰＨ酸化系と連動させて、キュベ
ツト内の反応液中のＮＡＤＰＨの減少による３４０ｎｍ
の吸光度の変化を、ダブルビーム分光光度計で追跡した
０分光光度計の２つのキュベツト中に正確に同じ容量で
以下の薬液を充たす。反応液は、２．５ｍＭ（以下、濃
度はすべて最終濃度）のＮａＮ３を加えた２５０ｍＭの
リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）を主体とし、これに、０
．３単位／　ｍ　ｌのＧＰとグルタチオン−リダクター
ゼ（ＧＲ）、５ｍＭのｔ−ｂｕｔｙｌ−００Ｈおよび０
．５ｍＭのＮＡＤＰＨを２つのキュベツトに加えておく
、最後に片方のキュベツトにだけＧＳＨまたはＭＴを添
加すると反応が開始して５両者の吸光度の差が記録計に
観測され、単位時間当りのＮＡＤＰＨの減少量（反応速
度）が観測される。ＧＳＨまたはＭＴｅ度を段階的に増
やすこと（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）により、ＧＰの酵素反
応のＫｍ値（Ｍｉｃｈａｌｉｓ定数）をＡ１一定できる
。

仁り蟇−」 第３図は、ＧＰ系にＧＳＨでなくＭＴを段階的に加える
ことによってＧＰに対するＭＴのＫｍ値を測定したもの
で、図に示すＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅのプロ
ットによって求められたＭＴのＫｍ値は、た、一方、Ｇ
ＳＨのＫｍ値は約４ｍＭであった。

なお、ＭＴは仔牛の肝臓より精製した亜鉛−チオネイン
を用いた。第２図に示した反応で、まず反応液中にＧＰ
とＧＲとＮＡＤＰＨを入れておき、そこにＭＴを加えて
も反応は開始されない、しかしこれにｔ−ｂｕｔｙｌ−
００Ｈを加えると第４図に示すように反応が開始する。

これはＭＴがＧＲでなくＧＰ系の電子供与体として働い
ていることを示すものである・ 細胞中のＭＴの濃度水準は、７〜５００ルｇ／ｇ　ｗｅ
ｔ　ｔｉｓｓｕｅと広範囲にわたっているが、本発明者
による測定では正常のマウス肝臓中のＭＴは、性や週令
で大きな差は示さず、約２０１Ｌｇ／ｇすなわち３ｇＭ
程度であり、金属投与などのストレス負荷により１２０
から数１１００ｐＬ／ｇ（２０〜１００　ｇＭ）まで上
昇した０人の肝臓中のＭＴは動物より高く、小野坂らは
２００〜５５０ｐｇ／ｇを報告している（小野坂ら：衛
生化学　η。

１７３−１７８　（１９８４））　、本発明者の測定し
た銅−亜鉛−４＋　４　／　’／　ｆｆｉ　（”：　Ｔ
）　Ｕ’　ｎ子六Ｋｍ値ｌ÷ｈ　１００　ＬＭであるか
ら、生体においてＭＴが充分に誘起合成されている場合
は、生理的にこの反応が作動しうるものと考えられる。

［発明の効果］ 以上説明した通り１本発明の抗酸化生体防御剤は、生体
内においてメタロチオネイン（ＭＴ）を誘起せしめ、グ
ルタチオン（Ｇ　Ｓ　Ｈ）の代りにこのＭＴによって生
体防御機能を発揮させるものである。したがって水剤は
放射線照射等の酸化的侵襲に対して直接的にフリーラジ
カル生成を抑制、排除するものではなく、生体膜の損傷
に基づく各種の機能障害を防御し、細胞の抵抗力と回復
力を高めるものである。特に、ＯＫ−４３２は抗腫瘍剤
としてすでに人体に適用されているものであるから、そ
の安全性は確認法であり、今後増大するであろう原子力
産業従事者、癌等の疾病の診断と治療を行なう医療従事
者、および望ましくない放射線被曝を診断の目的等で受
けなければならない患者等、放射線被曝の可能性がある
場合に、起こり得る放射線障害を防止するための予防手
段として、水剤を予め投与しておけば人体内の生体防御
機能を促進させることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図はＸ線致死線量である？２０ｒａｄ照射後のＯＫ
−４３２投与群等のマウスの生存率を示すグラフ、第２
図はグルタチオン−ペルオキシダーゼ（ＧＰ系）に対す
る銅−亜鉛−チオネインの関与を説明する反応図、第３
図はＭＴのＧＰに対するＫｍｍ測測定ためのグラフ、第
４図はＭＴのＧＰへの作用点を示すグラフである。 特許出願人　松　原　純　子、ｌ□、ｆ　ｈ、１゛仏゛ ψ、−ｚコーＭＴ＋ 第２図 第３図 ”””””’　　　　　　　　　　＼ ゛＼ 第４図

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）ストレフトリジンＳ産生能消失処理を施した溶血
   性連鎖球菌を有効成分として含有することを特徴とする
   抗酸化生体防御剤。
2. （２）前記溶血性連鎖球菌が、細胞壁合成が阻害される
   条件下にて菌体を培養して得られたものである特許請求
   の範囲第（１）項に記載の抗酸化生体防御剤。
3. （３）前記溶血性連鎖球菌が、ペニシリン、セファロス
   ポリンＣ、サイクロセリンからなる群から選択される物
   質を含有する培地で菌体を培養して得られたものである
   特許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載の抗
   酸化生体防御剤。
4. （４）前記溶血性連鎖球菌が、菌体に溶菌酵素を作用さ
   せた後、細胞壁合成が阻害される条件下にて培養して得
   られたものである特許請求の範囲第（１）項乃至第（３
   ）項のいずれかに記載の抗酸化生体防御剤。
5. （５）前記溶血性連鎖球菌が、菌体をペニシリンＧカリ
   ウムを含有する培地に懸濁し、３０〜３８℃に保持し、
   次いで４０〜５０℃で処理したものである特許請求の範
   囲第（１）項乃至第（４）項のいずれかに記載の抗酸化
   生体防御剤。
6. （６）前記溶血性連鎖球菌が、前記工程中において過酸
   化水素と接触させたものである特許請求の範囲第（５）
   項に記載の抗酸化生体防御剤。
7. （７）前記溶血性連鎖球菌が、ストレフトコッカス・ピ
   オゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎ
   ｅｓ）Ｓｕ株である特許請求の範囲第（１）項乃至第（
   ６）項のいずれかに記載の抗酸化生体防御剤。
8. （８）前記溶血性連鎖球菌が、Ｌ型菌である特許請求の
   範囲第（１）項乃至第（７）項のいずれかに記載の抗酸
   化生体防御剤。
9. （９）前記溶血性連鎖球菌が、ＯＫ−４３２である特許
   請求の範囲第（１）項に記載の抗酸化生体防御剤。
10. （１０）メタロチオネイン誘起剤である特許請求の範囲
    第（１）項乃至第（９）項のいずれかに記載の抗酸化生
    体防御剤。
11. （１１）放射線障害防護剤である特許請求の範囲第（１
    ）項乃至第（１０）項のいずれかに記載の抗酸化生体防
    御剤。