JPS6371262A - 物質移動装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌの竿」　び 柔組織への物品すなわち材料の移植すると、人体が異物
（物品）を除去または単離しようとする一連の′生理学
的現象を開始することが知られている。

移植部位で、大食細胞は異物を摂取しようとし、若干の
場合においては融合して多核化した巨大細胞を形成する
。異物が存在すると、人体が異物を単離しようとする現
象の１部として密度を増加したコラーゲン層を形成させ
ることがある。このコラーゲン層は通常腺維状被ＪＩＡ
（ｆｉｌ＋ｒｏｕｓ　ｃａｐｓｕｌｅ）と呼ばれ、コラ
ーゲン層の形成は外科手術、移植片の形状及び寸法、移
植片と周囲の組織の相対運動、及び表面の帯電及び形態
を包含する多数の因子に依存する。

知られているような、典型的な組織応答を第１図に若干
概略的に記載する。第１図はスブラグーダウレーラット
（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔ）中の直径約
１ｃｍ、Ｐｙ−さ０．１ｃｍの流延シリコーンゴムディ
スク（１０）の背面移植から４週間で収り出した組織ブ
ロックから得られた代表的な組織断面を示すものである
。第１図は流延シリコーンゴムディスク表面（ポリマー
表面）（１０ａ）に隣接する大食４■胞または巨大細胞
（１１）、比鮫的厚いＩｌ！維状波状被膜２）（２０匹
のラッｌ〜移植片で測定して平均１０６ミえる脂肪細胞
（１３）の存在によって特徴付けられる。

更に、血管の多い部分は流延シリコーンゴムディスク表
面（移植片表面）（１０ａ）からかなり距離がある。

移植片の表面が多数の突起または微細突起（ｍｉｃｒｏ
ｐｉｌｌａｒ）を備える場合のように移植片の表面の形
態が上述の応答を変更できることが研究者により観察さ
れた。そのような場合において、表面の微細突起を覆う
線維状被膜は同心材質の平滑表面の移植片を覆って延び
る線維状被膜と比較して顕著に薄いことが観察された。

また、微細突起は線維状被膜の密度、血管の多さ及び細
胞充実性に影響を及ぼすことが観察され、そのような変
化は移植片の幅よりも微細突起の高さく少なくとも１０
０ミクロン）に依存するものと判断された。

ビチャ・ジー・ジェー（Ｐｉｃｂａ、Ｇ、Ｊ、）及びギ
ボンス・ディー・エフ（Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｄ、Ｆ）の１
９８１年３月のＮＡＳＡリポートＣＲ−１（＋５３１９
、第３節２頁の「皮下組織応答における制御された表面
大食細胞の影Ｉめｉ梨暢牛（Ｆｉｎｎｌ　　Ｒｐｎｎｒ
ｔ　　ｔｓｒ　　ｔｈａ　　Ｉコ（ｒｎ、＋　　ｒ＋ｒ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　５ｕｒｆａｃｅ　Ｍｏｒｐｈｏ
ｌｏｇｙ　ｏｎＳｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｔｉ５ｓｕ
ｅ　Ｒｅ５ｐｏｎｃｅ）」を参照されたい。

本発明の１面は＠相突起の幅及びそれらの間の距離が非
典型的（ｎｏｎ　−ｃｌａｓｓｉｃａｌ）な組織応答を
得る移植片を得る際に最も重要であり、更に、移植片が
例えばセンサーや薬物注入装置のような物質移動装置で
ある場合には、上述の応答は非常に重要であるとの知見
に基づくものである。ＩＲ細突起の幅及び間隔が両方共
５００ミクロン以下の場合及び微細突起が１００ミクロ
ン以上の高さの場合に、多くの現象が生ずることが観察
される。腺維状被ｊ摸の厚さは移植片の表面に凹凸がな
い平滑な場合よりも薄く、結果として、線維状被膜に覆
われた微細突起は線維状被膜を貫通して脂肪細胞及び血
管を備える組織層へ突き出ることがある。また、驚くこ
とに、該組織層の血管の多い部分の増加が生ずる。拡散
膜〈腺維状被１１Ｎ）へ一番近い上述の増加した血管の
多い部分は血管系と移植片の間を循環する有機物質の物
質移動を改善する。

簡潔に記載すると、物質移動装置は微細突起と谷間の規
則的な配列を区画する凹凸のある表面をもつ支持部材す
なわち支持体及びＩｉＢ突起及び谷間を覆い、支持部材
すなわち支持体の？上面構造と合った形の実質上均一な
ｊブざの連続拡散；漠の彫りをなす。拡散膜で覆われた
微細突起はそれぞれ１００ミクロン以下の高さと５００
ミクロン以下の幅をもち、微細突起配列の隣接する微細
突起は５００ミクロン以下の距離を空けて配置されてい
る。

微細突起は通常長方形（四角形）の断面であることがで
きるが、円筒形の形状であることもでき、いずれの場合
においても、約２５〜２５０ミクロンの範囲内の幅をも
ち、約２５〜２５０ミクロンの範囲内の距離を空けて設
置されている。移植片が血液グルコースセンサーのよう
なセンサーの形態で得られる場合には、支持部材ずなゎ
ぢ支持体は導電性であることができ、連続被膜を通して
遷択された血液検体との反応を促進することができる物
質を前記支持部材の組成中に含む。あるいは、また、移
植片が薬剤注入装置である場合には、支持部材すなわち
支持体は治療剤の水溶液を含有する貯蔵器及び貯蔵器か
ら連続被膜への多数の通路を備えることができ、該通路
の少なくとも若干は微細突起を通過して該通路の端部で
被覆する連続被膜へ延びることが好ましい。

本発明の他の特徴、利点及び目的は本明細書の以下の記
載及び図面からより明らかになるであろう。

適ｔ　万態様の５１庫１ｒ」と栽− 第２図について記載すると、物質移動装置（２ｏ）は通
常柔組織すなわち皮下組ｌｔａまたは血管周囲組織に移
植しようとする物質移動装置を示すものである。物質移
動装置（２０）は糖尿病患者の血液グルコース濃度を連
続８ｔ；１定するための電気触媒グルコースセンサーの
ような移植可能なセンサーであり、付属する移植された
電子制御手段及びデータ伝達手段〈図示せず）、データ
のようなは情報を外部の受信器に伝達するテレメーター
（図示せず）ト備える。上述のセンサーの電気回路のｉ
Ｍ　ＩＩｉ、要素に関ず入＃、磨１＋す）し　＊　　Ｉ
−Ｆ寧ｒｆｉ　４ｔモ埜々＊　Ａ　　”ＪＡハ１１’：
（ｌ　ＲＴＬ　ｎｌ　＋−１第４，３９８，４６４号明
ａｔ書に開示されているように良く知られており、本発
明は物質移動装置の表面大食形態及びそれらがら得られ
る利点のみに関するものであるために、センサーの電気
回路の構成要素及び他の詳細は本明細書には記載しない
。

物質移動Ｐ２置く２０）は薄い連続ポリマー質拡散膜〈
２２）により被覆された凹凸のある表面をもつ支持体（
支持部材）（２１，）を包含する。支持体くポリマー貫
支持体）（２１）はその組成全体にわたり充分量の微粉
白金黒を含有し、支持体表面（２１ａ）で触媒層を提供
し且つ該支持体本体が導電性を示す。白金スクリーンま
たはメツシュの形態の導体（２３）は支持体に固定され
、集電装置として作用する。

支持体（被膜支持部材）（２１）の１面または２面以上
は第２図及び第３図に示すように凹凸ＪＭ　造を示し、
Ｉｉ？を細突起（２４）と、微細突起〈２４）間の谷間
（くぼみ）（２５）で区画されている規則的な配列をも
つ。

拡散膜（２２）は微細突起及び谷間を被覆しており、支
持体の表面輪郭と一致した形状をもつ。拡散膜で被覆さ
れたＬ微細突起は均一な寸９１−乃１ｓ門脚冬ｔ、つ微
細突起であり、それぞれ１００ミクロンまたはそれ以上
の高さｈ、５００ミクロン以下、好適には２５〜２５０
ミクロンの範囲内の幅−１及び５００ミクロン以下、好
適には２５〜２５０ミクロンの範囲内の間隔（または谷
間の幅）Ｓをもつ。

微細突起の高さについての上限は厳しく限定されるもの
ではないが、特に有効な結果は２５０〜５００ミクロン
の範囲内の高さｈをもつ微細突起を用いたときに達成さ
れる。

第３図に示すように、拡散膜で被覆された微細突起（２
４）は通常長方形（四角形）の水平断面であり、互いに
直角に列をなして配置されている。長方形構造は物質移
動装置を製造する観点からは好都合であるか、操作にお
いては臨界的なものではないと思われる。上述の限度内
の程度の長さの幅、高さ及び間隔をもつ円筒形状または
他の長方形でない形状を使用することができる。また、
微細突起を形成するために任意の適当な方法を使用する
ことができるが、成形操作が特に有効であることが見出
された。支持体または拡散膜またはそれら両者を注をす
る型は金属、セラミックまたはポリマー質材料から形成
することができ、全て業界において良く知られているレ
ーザーエツチング技法、イオンミリングまたは化学エツ
チングにより型の表面に凹凸を付けることができる。

支持体（２１）は物質移動装置の目的及び操作に少なく
とも部分的に依存して硬質材料、半硬質材料または弾性
材料から形成することができる。既に記載したように、
ポリウレタン、ポリメチルシロキサン及びＨＥＭＡとＰ
ＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）のコポリマーのよ
うな生体に適合できるポリマー質材料が適当である。同
様に、拡散膜（２２）のポリマー材料の選択は物質移動
装置の意図される用途に大きく依存依存する；グルコー
スセンサーの場合においては、＃酸セルロースか適当で
あることが見出されたが、所望の物質移動特性をもつ任
意のポリマー質材料を使用することができる。

第２図は＆／１細突起が高さ約５００ミクロン及び幅２
５０ミクロンと測定され、且つ約２５０ミクロンの突起
間距離をもつ微細な凹凸のある移植片を用いて観察され
た非典型的な組織応答（ラットにおいて）がどのような
ものであるかを説明するものである。線維状被膜（ｉｚ
”　）は第１図に記載する典型的応答の線維状被膜（１
２）よりかなり薄い傾向にありし例えば、物質移動装置
（２０）においては平均厚約７８ミクロンである］、図
示するように、線維状被膜はしばしば微細突起間の間隙
に設置される傾向にある。それ故、微細突起（２４）は
線維状被膜を通って脂肪細胞層（１３’　）へ突き出る
傾向にある。大食細胞及び多核化した巨大細胞（１１’
）は微細突起（２４）づたいに項部まで並びに谷間（２
５）内に出現する。

移植片が第２図に示すように微細凹凸がある場合には、
典型的な組織応答と比較して血管存在程度が増加し且つ
線維状被膜の厚さが減少することが観察された。血管の
存在が多くなることはより多くの血管（１４’）（第２
図）により示されるが、なぜ脈管形成が上述のような微
細凹凸を付けることＩ４　ト　−−縁＾↓　火　Ｊ−ｔ
ｌ　　力）占１ａＣでＴ　チー　広うζ　Ｌ千　づ≧仝
　ｌ今　偽ン　［１１されていない、凹凸が付けられて
いるために、大食細胞がより広い表面積に露出されてよ
り活性となり、血管の多い部分の発達を生ずる大食細胞
の化学的因子を誘引するものと理論付けることができる
。理由の如何に拘わらず、特に線維状被膜（１２’）を
通過して突き出る微細突起の端部周辺での血管新生の増
加は循環血液とポリマー表面の間の物質移動特性と向上
させる重要な役割を演する。

なぜ微細凹凸を付けることが線維状被膜の厚さを低減す
る結果となるかの理由もまた完全には解明されていない
が、この結果もまた移植片表面と線維状被膜と接触する
組織の間の物質移動の促進に寄与する。拡散膜で被覆さ
れた微細突起は線維状被膜（１２”）を通ってより多数
の血管が集まっている脂肪組織及び疎性組織へ突き出る
傾向にある。

ＩｊＰｌ　ｆ（ｔｌ突起により線維状被膜及び周囲のｔ
ｅｌ　ｆ＠を効果的に浸透させるために、微、細突起の
高さ１１は１００ミクロン以上でなければならず、１０
０ミクロンをかなり超えるべきである。また、微細突起
の幅が５００ミクロンを超えると−それへの窒起の先端
を覆う線維状被膜に対して一体的表面持性を示すために
、微細突起の幅は重要な役割を演する。

微細突起のアスペクト比（幅／高さ）もまた重要である
。特に２５〜２５０ミクロンの範囲内の幅をもつ微細突
起で、１１５のアスペクト比が特に有効であると思われ
、１００ミクロンの幅が最適であると考慮される。

拡散膜り２２）は組織へ生物適合性表面を提供し且つ電
極に有害となることがある拡散性成分を排除するために
作用し、同時にグルコース及び電極へ及びからの反応生
成物及び血管（１４’　）中の循環血液供給物の物質移
動装置易なものにする。第２図において、１種の拡散膜
（２２〉だけを記載した；しかし、２種またはそれ以上
の異なる拡散特性をもつ拡散膜を使用してセンセ−につ
いて望ましい物質移動特性を達成することができる。操
作において、センセ−は所定の部位（皮下または脈管周
囲）に移植され、離れた補助電極及び電子機器（図示せ
ず）に電気的に接続されている。治療及び安定化期間の
後、センセ−はセンセ−表面に到達するグルコースを選
択的に定量する型で操作される。

センセ−によるグルコースの消費はセンセ−表面と供給
循環血液間に濃度勾配を生じさせる３次に、循環血液中
のグルコース濃度の変化は供給血液とセンセ−間の物質
移動抵抗により、遅れ時間（物質移動抵抗が低ければ、
遅れ時間は短くなる）を伴ってセンセ−により示される
。それ故、物質移動抵抗を低減する際に微細凹凸を付け
る効果はセンセ−の感度を改善し、血液グルコース過渡
状態を測定するための遅れ時間を短縮する。

第４図及び第５図は膜で被覆された微細突起（３１）及
び谷間（３２）の規則的な配置により特徴イ；目フられ
る凹凸表面をもつ他の物質移動装置（：Ｅ）を説明する
ものである。第４図に示すように、微細突起（３１）の
大きさが第２図に記載する（１細突起とは異なるが、そ
れにもかかわらず、微細突起（３１）は規定した範囲内
に入るものであり、通常第１実施態様の微細突起と同様
の構造のものである。

物質移動装置（３０）は中空支持体く容器部材）（３５
＞の踪蔵器（３４）中に含まれる薬剤（３３）を送達す
るための微細凹凸をもつ移植片である。拡散膜（３７）
の内面に沿って貯蔵器（３５）から薬剤を分散させるた
めに、吸水性フィルム（吸水性層）（３６）を中空支持
体（３５）と拡散ｖ（３７）の間に挟持させることがで
きる０通路（３８）は中空支持体（３５）の壁を通って
延びており、薬剤を分配することができ、該通路の少な
くとも若干は中空支持体（３５）の微細突起の端部に設
置されている。

上述のような移植可能な薬剤送達装置は連続的または周
期的に循環系へ種々の薬剤と投与するために有用であり
、わかりやすい１例は糖尿病患者へインシュリンを連続
的に送達することである。

特別な医学的状況（例えば、糖尿病患者において、過血
塘症に応答するためのインシュリンの投与は多量の食物
の摂取により生ずる）に応答するように一定供給量を維
持するか、または比較的多欲の投与鼠を提供するために
適当な経皮手段（図示せず）を通って薬剤は芹蔵器△、
周期的に滴下される。

通って拡散し、隣接する血管系に吸収され、血液供給物
中を循環する（血管系及び周囲組織は説明を明瞭にする
ために削除しであるが、第２図に示すものと同様である
）。この操作のための駆動力は移植片と隣接する血管系
の間に確立された薬剤のための濃度勾配である。薬剤の
送達速度は物質移動抵抗及び移植片表面での薬剤の濃度
により決定される０本明細書に記載するように凹凸を付
けると、組織の物質移動抵抗は減少し、薬剤吸収速度は
増大する。勿論、薬剤吸収速度は所望の物質移動抵抗の
拡散膜を泗択するか、または貯蔵器中に含まれる薬剤の
濃度を誹１節することにより調節することができる６ 拡散膜（ポリマー買拡１１り膜）（２２，３７）の厚さ
並びにその組成は検知される血液検体または送達される
薬剤（または他の治療剤）に依存して変化させろことが
できる。通常、該拡散膜は０．０５〜５０ミクロンの通
常範囲内のＪ’ｔさをもつ。

上述においては説明の目的で非常に詳細に本発明の実施
態様？開示するが、本発明のテ、？神乃び範囲を逸脱す
ることなしに細部を変化させることができることが当業
者により理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は平滑な表面の移植片に対する典型的な柔組織応
答であることが知られている断面の拡大図であり、第２
図は第１図と同様の拡大断面図であるが、本発明の実施
態様である凹凸を付けた膜で被覆された移植片に対する
非典型的な組織応答を説明するものであり、第３図は第
２図の移植片の微細突起構造を説明するための部分的帯
域の拡大遠視図であり、第４図は治療剤を送達するため
に適した変成移植片の拡大断面図であり、第５図は第４
図の移植片装置の第４図に示す部分の拡大断面図である
。図中、１０・・・流延シリコーンゴムディスク、１０
ａ・・・流延シリコーンゴムティスフ表面、１１・・・
大食細胞または巨大細胞、１１′・・・大食細胞または
多核化した巨大細胞、１２．１２′・・・線維状被膜、
１３・・・脂肪細胞、１３′・・・脂肪細胞層、１４・
・・血管及び毛細直管、１４′・・・血管、２０・・・
物質移動装置、２１・・・支持体、２１ａ・・・支持体
表面、２２・・・拡散膜、２３・・・導体、２４・・・
微細突起、２５・・・谷間、３０・・・物質移動装置、
３１・・・微細突起、３２・・・谷間、３３・・・薬剤
、３４・・・貯蔵器、３５・・・中空支持体（容器部材
）、３６・・・吸水性フィルム（吸水性層）、３７・・
・拡散膜。 吟 ＦＩＧ、５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、柔組織に移植するための物質移動装置において、物
   質移動装置が微細突起と微細突起間の谷間の規則的な配
   列により区画された凹凸を付けた表面をもつ支持部材及
   び前記微細突起及び前記谷間を被覆し且つ前記支持部材
   の表面輪郭に一致する形状の薄い拡散膜を備え；拡散膜
   で被覆された微細突起が１００ミクロン以上の高さ及び
   ５００ミクロン以下の幅をもち、前記配列の隣接する微
   細突起が５００ミクロン以下の間隔を空けて設置されて
   いることを特徴とする物質移動装置。 ２、微細突起の間隔が２５〜２５０ミクロンの範囲内で
   ある特許請求の範囲第１項記載の物質移動装置。 ３、微細突起の幅が２５〜２５０ミクロンの範囲内であ
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載の物質移動装
   置。 ４、拡散膜が実質上均一な厚さのポリマー質フィルムで
   ある特許請求の範囲第１項記載の物質移動装置。 ５、ポリマー質フィルムの厚さが０．０５〜５０ミクロ
   ンの範囲内である特許請求の範囲第４項記載の物質移動
   装置。 ６、支持部材が導電体であり、支持部材の組成中に拡散
   膜を通って拡散可能な選択された血液検体との反応を促
   進することができる触媒が含まれる特許請求の範囲第１
   項記載の物質移動装置。 ７、支持部材が治療剤の水溶液を含有するための貯蔵器
   及び貯蔵器から拡散膜へ延びる多数の通路を備える特許
   請求の範囲第１項記載の物質移動装置。 ８、通路の少なくとも若干が支持部材の微細突起を通り
   微細突起の端部を被覆する拡散膜へ延びている特許請求
   の範囲第７項記載の物質移動装置。 ９、谷間により分離された通常長方形の断面の微細突起
   の規則的な配列により区画された凹凸を付けた表面をも
   つ支持部材及び前記微細突起及び前記谷間を被覆し且つ
   前記支持部材の表面輪郭に一致する形状の薄い実質上均
   一な厚さの連続ポリマー質拡散膜を備える皮下移植また
   は血管周囲移植用の物質移植装置であって、微細突起が
   均一な寸法のものであり且つ互いに直角に列をなして配
   置されており、拡散膜で被覆された微細突起がそれぞれ
   １００ミクロン以上の高さ及び５００ミクロン以下の幅
   をもち、前記配列の隣接する微細突起が５００ミクロン
   以下の間隔を空けて設置されていることを特徴とする物
   質移動装置。 １０、微細突起の間隔が２５〜２５０ミクロンの範囲内
   である特許請求の範囲第９項記載の物質移動装置。 １１、微細突起の幅が２５〜２５０ミクロンの範囲内で
   ある特許請求の範囲第９項記載の物質移動装置。 １２、微細突起の幅／高さアスペクト比が１／５である
   特許請求の範囲第９項または第１０項記載の物質移動装
   置。 １３、支持部材が導電性であり、支持部材の組成中に拡
   散膜を通って拡散可能な選択された血液検体との反応を
   促進する触媒が含まれる特許請求の範囲第９項から第１
   １項までのいずれか１項に記載の物質移動装置。 １４、支持部材が治療剤の水溶液を含有するための貯蔵
   器及び貯蔵器から拡散膜へ延びる多数の通路を備える特
   許請求の範囲第９項から第１１項までのいずれか１項に
   記載の物質移動装置。 １５、通路の少なくとも若干が微細突起を通って延び、
   微細突起の端部で拡散膜に連通する特許請求の範囲第１
   ４項記載の物質移動装置。 １６、拡散膜が０．０５〜５０ミクロンの範囲内の厚さ
   をもつ特許請求の範囲第９項記載の物質移動装置。