CN115969372A - 一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控设备和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控设备和方法。所述监控方法包括：通过改变施加于胰岛素凝胶组合物上的电场方向调控胰岛素在皮下的渗透状态；其中，所述胰岛素凝胶组合物与金属的中空微针组成的微针阵列连通，所述胰岛素凝胶组合物包括胰岛素、玻尿酸和水凝胶。本发明可实现自动化地、持续地血糖监测和胰岛素动态调控，其可设计为皮肤贴片的形式供患者应用，体积小、舒适度高、成本低廉。

Description

一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控设备和方法

技术领域

本发明涉及血糖监控设备的技术领域，特别涉及自动化血糖监控设备的技术领域。

背景技术

血糖的监测和控制是糖尿病诊疗的核心。在现有技术中，血糖监测主要包括无创式、半植入式、植入式和最小侵入式四种方式。其中，无创式血糖监测主要包含两种技术路线，一是通过分析汗液、泪液、尿液等体外体液中的葡萄糖含量，推断血糖含量，但由于体外体液葡萄糖浓度和血糖的关联度较低、干扰多等原因，导致准确度较低，难以用于临床诊断。二是通过红外、代谢、阻抗等方法计算血糖值，具体包括红外光检测法，反离子电渗法和无线电阻抗法，虽然这种方法在理想条件下可以实现80％的准确度，但在实际应用中因存在干扰严重，信噪比低等缺陷，无法得到广泛应用；半植入式血糖监测的方式为将长针(0.5cm)刺入皮下毛细血管测量血糖含量，这种方式准确度相对较高，但存在具有针刺痛感、测试工具寿命短等弊端；植入式血糖监测方式为将传感器植入皮下，通过传感器测量组织液中的葡萄糖含量，由于组织液和血液中葡萄糖的关联度高，因此其测量准确度较高，但该方法需要专业医护人员操作，不便于患者自行使用，且设备价格昂贵；最小侵入式血糖监测方式为利用微针穿透皮肤表皮层，进而测量组织液中的葡萄糖含量以关联血糖含量，由于微针长度只有几百微米，不会接触到神经而产生痛感，因此该方式整体具有无创、精度较高、稳定性较好的特点，是目前被广泛认为最为理想的连续血糖监测方式。但现有的最小侵入式血糖监测方法仍面临所用传感器准确度低、反馈滞后等问题，需要进行更进一步的技术改进。

另一方面，在血糖控制方面，现有技术主要通过注射胰岛素实现。常见的胰岛素注射方式包括：针头皮下注射、胰岛素泵注射和微创注射三种方式。其中，针头皮下注射为医护人员或具有一定操作能力的病人用注射器将一定量的胰岛素注入皮下，该方式成本低，但舒适度差，且在采用病人自主注射的形式时，难以在病人无主动意识(如睡觉)下实现其体内的血糖含量控制；胰岛素泵注射为将针头长时间刺入皮下组织，通过控制系统，将胰岛素注射进皮下实现血糖控制的方式，该方式可实现病人无主动意识下的血糖控制，但成本高昂，且舒适度差；微创注射主要包括两种方式，一是通过高速极细的水柱，将胰岛素经过皮肤直接注入皮下，这种方式舒适感强，但成本高昂，并需要病人自主注射，二是通过微针将胰岛素注入患者体内，其舒适度较高、成本较低，但其通常也需要依赖患者的自主注射，并且难以实现持续性地胰岛素控制。可以看出，现有的胰岛素注射方案均存在需要进一步改进的地方。

此外，现有技术中血糖监测与胰岛素注射通常由不同的仪器设备完成，两者间难以实现快速高效的统一调控，还容易对患者产生多次创伤。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提出一种新型的血糖监控设备和方法，该血糖监控设备中的微针既可作为高准确度血糖传感器的载体和电极，又可作为胰岛素渗透通道，同时实现自动地血糖监测和胰岛素注射。该血糖监控设备还可基于离子电渗透原理动态调控胰岛素渗入皮下，且可设计为皮肤贴片，体积小、舒适度高、成本低廉。

本发明首先提供了如下的技术方案：

一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控方法，其包括：通过调控胰岛素凝胶组合物上施加的电场的方向控制胰岛素在皮下渗透或不渗透；其中，所述胰岛素凝胶组合物与金属的中空微针组成的微针阵列连通，所述胰岛素凝胶组合物包括胰岛素、玻尿酸和水凝胶。

根据本发明所述的一些优选实施方式，所述血糖监控方法还包括：通过固定于所述微针阵列中的部分微针的针尖处的葡萄糖传感器获得血糖数据。

本发明进一步提供了一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控设备，其包括：具有负载和固定作用的基板，固定于所述基板上的、由中空的金属微针和与所述中空的金属微针连通的多孔支撑板组成的微针阵列，附着于所述多孔支撑板上的、包括由胰岛素和凝胶材料组成的混合物的凝胶层，位于所述凝胶层上的、可与所述多孔支撑板贴合后将所述凝胶层限定在两者之间的电极板，与所述电极板电连接的控制器，及为所述监控设备供电的、与所述电极板及所述控制器分别电连接的电池及固定于部分金属微针针尖处的葡萄糖传感器；其中，所述多孔支撑板为绝缘材料；所述电池含有阴极和阳极；所述凝胶材料为含有玻尿酸的水凝胶材料；所述电极板包括位于中部的中间电极板和围绕在中间电极板四周的周围电极板，所述中间电极板及周围电极板分别与控制器电连接；所述多孔支撑板为中部凹陷、边缘平整凸起的结构，其凹陷的中部分布有与所述金属微针连通的孔阵列，所述凝胶材料为玻尿酸。

根据本发明的一些优选实施方式，所述微针阵列包括三种类型的微针，分别为工作电极微针、对电极微针和参考电极微针，其中，所述工作电极微针在其针尖处固定有所述葡萄糖传感器，在所述工作电极微针的针头侧面、所述葡萄糖传感器的上方具有供胰岛素渗透的开口；所述对电极微针与所述工作电极形成电子回路；所述参考电极微针为所述工作电极微针提供参考电势。

根据本发明的一些优选实施方式，所述工作电极微针由金材料形成，所述对电极微针由铂金材料形成，所述参考电极微针由银和氯化银材料形成；所述血糖监控设备包括2根工作电极微针、1根对电极微针和1根参考电极微针，在血糖测试过程中，所述2根工作电极微针之间通过导线直接连接，该2根工作电极微针与所述对电极微针之间通过导线连接后再连接至所述控制器，所述参考电极微针直接连接至所述控制器。

根据本发明的一些优选实施方式，所述葡萄糖传感器的固定方式为：将所述葡萄糖传感器通过气压差吸入所述工作电极微针的针孔中，其后通过液压泵压缩方式将该传感器固定在工作电极微针上。

根据本发明的一些优选实施方式，所述凝胶层的制备包括：将丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合后，进行光引发聚合，得到水凝胶贴片，其后将所述水凝胶贴片浸泡于400U/ml的胰岛素及0.1wt％的玻尿酸的混合溶液，得到所述凝胶层。

根据本发明的一些优选实施方式，所述控制器由MCU实现，其含有充电单元、电源单元、处理单元、显示单元和数模转换单元。

根据本发明的一些优选实施方式，所述葡萄糖传感器为基于葡萄糖氧化酶构建的第三代或改进的第三代葡萄糖传感器。

根据本发明的一些优选实施方式，所述基板和所述多孔支撑板、所述电极板均为柔性材料。

根据本发明所述的一些优选实施方式，所述葡萄糖传感器为基于葡萄糖氧化酶构建的第三代或改进的第三代葡萄糖传感器。

根据本发明所述的一些优选实施方式，所述葡萄糖传感器为基于葡萄糖氧化酶和黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶构建的葡萄糖传感器。

本发明具备以下有益效果：

本发明的监控方法或设备可将含有胰岛素的凝胶置于体外，通过电场调控，由中空微针管道将胰岛素经皮肤注射至皮下组织，可实现强舒适性、低成本、自动且可控的胰岛素持续给药。

本发明的监控方法或设备中，胰岛素可通过微针阵列及电场实现基于离子电渗透原理的经皮递送，其原理如下：所述胰岛素凝胶组合物中同时含有胰岛素和玻尿酸，其中胰岛素呈电中性，不能通过电场作用渗透至皮下，但玻尿酸带负电荷，可在电场作用下甚至至皮下，在玻尿酸渗透至皮下的过程中，由于分子之间的撞击作用，玻尿酸分子会夹杂着胰岛素分子共同渗透至皮下。克服了现有技术无法直接通过电场的作用将胰岛素渗透至皮下的问题。

本发明的监控设备中，微针阵列可直接刺入皮下，其针尖处固定的葡萄糖传感器的活性中心和电极表面可实现直接连线，大大缩短了电子转移路径的长度，降低了电子转移所需的电压，提高了传感器的准确度、稳定性和安全性，并可实现血糖的连续监测。

本发明的监控设备中，微针可一直存在于皮下，其可在用作胰岛素渗透通道的同时，用作血糖传感器的载体和电极及数据传输路径，其与电场及控制器配合后，可通过离子电渗透原理特别是反离子渗透技术控制胰岛素的释放，无需担心在不需给药的情况下胰岛素由于浓度差原因不断渗透至皮肤内，并可通过血糖数据不断动态调控药物释放情况，使药物可实现自动注射，全程无需人为动作。

本发明的监控设备中，微针可同时用于血糖监测和控制，有效减小了设备的体积和成本，使其可设计为体积小的皮肤贴片得到应用。相比较于现有的基于血糖仪和胰岛素泵的监测和控制系统，本发明的监控设备体积更小，佩戴更舒适，成本更低廉，可为广大的糖尿病患者提供方便舒适、安全稳定的血糖监测和控制服务。

附图说明

图1为具体实施方式中的血糖监控设备的整体结构示意图。

图2为具体实施方式中的微针阵列的结构示意图。

图3为具体实施方式中的工作电极微针的结构示意图。

图4为具体实施方式中的电极板电场方向调控示意图。

图5为具体实施方式中的胰岛素受控释放状态示意图。

图6为具体实施方式中的控制器组成结构示意图。

图7为具体实施方式中的控制器MCU电路图。

图8为具体实施方式中的电源单元的电路图。

图9为具体实施方式中的充电单元的电路图。

图10为具体实施方式中的显示单元的电路图。

图11为具体实施方式中的数模转换单元的电路图。

图12为具体实施方式中的控制器的一种逻辑流程图。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明进行详细描述，但需要理解的是，所述实施例和附图仅用于对本发明进行示例性的描述，而并不能对本发明的保护范围构成任何限制。所有包含在本发明的发明宗旨范围内的合理的变换和组合均落入本发明的保护范围。

参照附图1-3，根据本发明的技术方案，在一些具体实施方式中，所述可实现血糖连续监测和控制的血糖监控设备包括：

基板1，固定于基板1上的、由中空的金属微针21和与中空金属微针连通的多孔支撑板20组成的微针阵列2，附着于多孔支撑板上的、包括由胰岛素和凝胶材料组成的混合物的凝胶层3，位于凝胶层3上、可与所述多孔支撑板贴合后将凝胶层3限定在两者之间的电极板4，与电极板4电连接的控制器5，及为所述监控设备供电的、与控制器5连接的含有阴极和阳极的电池6；其中，凝胶材料为含有玻尿酸的水凝胶材料；电极板4包括位于中部的中间电极板和围绕在中间电极板四周的周围电极板，中间电极板及周围电极板分别与控制器5电连接，由控制器5通过控制程序动态控制中间电极板及周围电极板的电性；多孔支撑板20为中部凹陷、边缘平整凸起的结构，其凹陷的中部分布有与金属微针21连通的孔阵列；微针阵列2包括三种类型的微针，分别为工作电极微针、对电极微针和参考电极微针，其中工作电极微针在针尖处固定有血糖传感器201，血糖传感器201在微针的帮助下，进入皮肤真皮层，感知组织液中的葡萄糖含量，在工作电极微针的针头侧面、血糖传感器上面具有开口202，以实现胰岛素的释放；对电极微针与工作电极组成电子回路；参考电极微针可为工作电极提供参考电势。

在一些优选实施方式中，为增加信号强度，消除共模干扰，提高信噪比，所述血糖监控设备采用2根完全相同的工作电极微针、1根对电极微针和1根参考电极微针，在血糖测试过程中，2根工作电极微针之间通过导线直接连接，两根工作电极微针与对电极微针之间通过导线连接后再连接至控制器5，参考电极微针直接连接至控制器5，工作电极微针和参考电极微针输出的电信号，作为血糖测试输出信号，输入至控制器5中。

在一些优选实施方式中，多孔支撑板20可由3D打印技术制备，所用材料优选为不导电的聚合物材料，如聚乳酸、聚碳酸等，多孔支撑板20和中空的金属微针21之间采用物理连接，并可用导电胶进行加固处理。

基底1为整个监控设备的载体，负责搭载微针阵列、血糖传感器、凝胶、电极板、控制器、电池等组件。

电极板4的中间电极板和周围电极板可由不锈钢电极片制得，依靠输出电压为凝胶层中的带电粒子提供电场，电极板4形成的电场的方向可通过控制器动态调节，形成内正外负或内负外正的电场方向，如附图4所示。

控制器5可通过经由工作电极微针与其电连通的血糖传感器进行血糖变化监测，并在血糖数据异常时，调控电极板4的电场方向，以实现凝胶层3的胰岛素分子Y的受控释放，稳定血糖。

如在一种具体实施例中，参照附图5，当检测到高血糖时，调整电极板4中的中间电极板为负电性，周围电极板为正电性，电场方向如附图4中右图所示，此时，凝胶层3中的玻尿酸(带负电)会由于同性相斥的原理，夹杂着胰岛素分子Y由体外进入体内；当血糖水平正常时，调整电极板4中的中间电极板为正电性，周围电极板为负电性，电场方向如附图4左图所示，此时，凝胶材料中的玻尿酸(带负电)会由于异性相吸的原理，将胰岛素保留在凝胶层3内，而不会进入体内。

在一些优选实施方式中，基底1为柔性材料，可贴附于人体皮肤表面，所述多孔支撑板20及所述电极板4均为柔性材料，可随基底1弯曲。

在一些优选实施方式中，所述工作电极微针由金材料形成，所述对电极微针由铂金材料形成，所述参考电极微针由银和氯化银材料形成。

在一些优选实施方式中，所述金属微针21为锥形结构，其锥高为0.4～0.6mm，锥底直径为0.1～0.3mm。

在一些优选实施方式中，所述工作电极微针的血糖传感器201的安装高度为针尖以上0～0.1mm处，其侧面开口202的直径为10～30μm。

在一些优选实施方式中，血糖传感器的固定方式为：首先将血糖传感器201通过气压差吸入工作电极微针的针孔中，其后通过液压泵压缩方式在约1000N的压力下将传感器牢固固定在工作电极微针上。

在一些优选实施方式中，所述血糖传感器201为基于葡萄糖氧化酶构建的第三代或改进的第三代葡萄糖传感器。

在一些优选实施方式中，所述血糖传感器201为基于葡萄糖氧化酶和FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)辅酶构建的葡萄糖传感器。

在一些优选实施方式中，所述凝胶层3的制备包括：将5wt％的丙烯酰胺、0.24wt％的N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和1mg/ml的光引发剂2959混合后，在紫外线下照射120min，形成3mm厚度的水凝胶贴片，将该水凝胶贴片浸泡于400U/ml的胰岛素及0.1％的玻尿酸的混合溶液中24h，即得到所述凝胶层。

在一些优选实施方式中，所述控制器还设有显示屏，以显示当前血糖情况及胰岛素给药情况。

在一些优选实施方式中，如附图6所示，所述控制器使用MCU，其含有充电单元、电源单元、处理单元、显示单元和数模转换单元。

进一步的，其中，所述电源单元的一种可实现的电路结构如附图8所示，所述充电单元的一种可实现的电路结构如附图9所示，使用触控显示屏的所述显示单元的一种可实现的电路结构如附图10所示，所述数模转换单元的一种可实现的电路结构如附图11所示，所述处理单元的一种可实现的电路结构如附图7所示。

进一步的，所述控制器还包括存储单元，所述存储单元可保存电压-血糖对应关系真值表以及血糖信号处理算法。

其对应的控制器的控制过程包括：根据从数模转换单元获得的输入电压值，查找存储单元中电压-血糖对应关系真值表，根据真值表中的对应值，按照预置的血糖信号处理算法进行血糖值计算和与正常血糖值的对比判断，根据对比判断结果，动态调控电极板4的电场方向，达到保持/释放胰岛素的目的。

进一步的，所述控制器还包括具有远程通信功能的通信单元，其可进一步与手持终端、服务器等远程设备进行数据交互，交互数据可包括血糖数据、算法更新数据等。

在具体实施中，本发明的监控设备还可包括其他封装结构，并整体形成皮肤贴片的形态，该皮肤贴片的形状可以是圆形、方形、矩形或其他方便患者使用的形状和尺寸。

其在具体应用时，可将皮肤贴片贴于皮肤表面，并使用5MPa以上的压力按压，使得微针阵列刺透皮肤表皮后进入真皮层，接触到组织液，微针针尖处固定的血糖传感器始终与组织液接触，可以动态监测组织液中葡萄糖的浓度，并将葡萄糖浓度信号转换为电信号，电信号通过微针外壁传输至控制器，控制器根据设定的算法逻辑，判断获得的葡萄糖含量数据是否正常，若正常，则维持电极板极性为内正外负，并继续监测，若异常，则调整电极板极性为内负外正，并释放胰岛素。在胰岛素的释放过程中，血糖传感器始终监测组织液中葡萄糖浓度，并持续释放胰岛素直至控制器接收到的血糖数据回复正常后，调整电极板极性为内负外正，胰岛素向皮肤内的渗透停止。

在一些优选实施方式中，所述控制器的算法逻辑可包含报警过程，如附图12所示。

以上实施例仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控方法，其特征在于，其包括：通过调控胰岛素凝胶组合物上施加的电场的方向控制胰岛素在皮下渗透或不渗透；其中，所述胰岛素凝胶组合物与金属的中空微针组成的微针阵列连通，所述胰岛素凝胶组合物包括胰岛素、玻尿酸和水凝胶。

2.根据权利要求1所述的血糖监控方法，其特征在于，其还包括：通过固定于所述微针阵列中的部分微针的针尖处的葡萄糖传感器获得血糖数据。

3.一种可实现血糖连续监测和控制的血糖监控设备，其特征在于，其包括：具有负载和固定作用的基板，固定于所述基板上的、由中空的金属微针和与所述中空的金属微针连通的多孔支撑板组成的微针阵列，附着于所述多孔支撑板上的、包括由胰岛素和凝胶材料组成的混合物的凝胶层，位于所述凝胶层上的、可与所述多孔支撑板贴合后将所述凝胶层限定在两者之间的电极板，与所述电极板电连接的控制器，及为所述监控设备供电的电池及固定于部分金属微针针尖处的葡萄糖传感器；其中，所述多孔支撑板为绝缘材料；所述电池含有阴极和阳极；所述凝胶材料为含有玻尿酸的水凝胶材料；所述电极板包括位于中部的中间电极板和围绕在中间电极板四周的周围电极板，所述中间电极板及周围电极板分别与控制器电连接；所述多孔支撑板为中部凹陷、边缘平整凸起的结构，其凹陷的中部分布有与所述金属微针连通的孔阵列。

4.根据权利要求2所述的血糖监控设备，其特征在于，所述微针阵列包括三种类型的微针，分别为工作电极微针、对电极微针和参考电极微针，其中，所述工作电极微针在其针尖处固定有所述葡萄糖传感器，在所述工作电极微针的针头侧面、所述葡萄糖传感器的上方具有供胰岛素渗透的开口；所述对电极微针与所述工作电极形成电子回路；所述参考电极微针为所述工作电极微针提供参考电势。

5.根据权利要求3所述的血糖监控设备，其特征在于，所述工作电极微针由金材料形成，所述对电极微针由铂金材料形成，所述参考电极微针由银和氯化银材料形成；所述血糖监控设备包括2根工作电极微针、1根对电极微针和1根参考电极微针，在血糖测试过程中，所述2根工作电极微针之间通过导线直接连接，该2根工作电极微针与所述对电极微针之间通过导线连接后再连接至所述控制器，所述参考电极微针直接连接至所述控制器。

6.根据权利要求3所述的血糖监控设备，其特征在于，所述葡萄糖传感器的固定方式为：将所述葡萄糖传感器通过气压差吸入所述工作电极微针的针孔中，其后通过液压泵压缩方式将该传感器固定在工作电极微针上。

7.根据权利要求2所述的血糖监控设备，其特征在于，所述凝胶层的制备包括：将丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合后，进行光引发聚合，得到水凝胶贴片，其后将所述水凝胶贴片浸泡于400U/ml的胰岛素及0.1wt％的玻尿酸的混合溶液，得到所述凝胶层。

8.根据权利要求2所述的血糖监控设备，其特征在于，其中，所述控制器由MCU实现，其含有充电单元、电源单元、处理单元、显示单元和数模转换单元；和/或，所述基板和所述多孔支撑板、所述电极板均为柔性材料。

9.根据权利要求1或2所述的血糖监控方法或权利要求3-8中任一项所述的血糖监控设备，其特征在于，所述葡萄糖传感器为基于葡萄糖氧化酶构建的第三代或改进的第三代葡萄糖传感器。

10.根据权利要求9所述的血糖监控方法，其特征在于，所述葡萄糖传感器为为基于葡萄糖氧化酶和黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶构建的葡萄糖传感器。

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