CN111956951B - 离子导入微针药贴及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种离子导入微针药贴，包括：微针阵列，位于所述微针阵列基底下表面的弹性体，非弹性载药水凝胶，柔性电路板和防渗粘圈；所述柔性电路板包括给药电极和回路电极，所述给药电极和所述回路电极分别对应连接外部的离子导入仪。本发明所述微针药贴通过巧妙的结构，将载药水凝胶、微针和离子导入这三种透皮给药的方式集成到一个药贴中，能更高效率的提高透皮给药效果。本发明还提供了离子导入微针药贴的制备方法。

Description

离子导入微针药贴及制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学工程领域，具体地说是涉及一种离子导入微针药贴及制备方法。
背景技术
经皮给药由于其良好的应用前景，近几十年得到了广泛的发展。由于其可以避免口服给药的胃肠及肝脏的首过效应，还具有给药方便、得到更加稳定的血药浓度等优点，所以是一种非常有优势的给药方式。
皮肤主要由表皮层和真皮层组成，而表皮层的角质层是由死角质细胞致密排列组成，形成皮肤的屏障，只能允许通过一部分小分子亲脂性药物。为了突破角质层的屏障，有许多促渗技术发展起来，例如促渗剂、电致孔、射频消融、超声、微针等。而微针作为一种物理促渗技术，由于其不需要大型外源设备，且有良好的促渗效果，一经发明就被广泛研究。
经典的微针分为：固体微针、涂覆微针、可降解微针、中空微针。固体微针的给药方式通常是穿刺-涂覆两步，先用微针穿刺皮肤，达到穿破角质层的目的，然后移开固体微针，在将药物涂覆在微针穿刺过的皮肤上，让药物通过微针造成的微孔中渗透到皮肤里，经毛细血管吸收进入体循环发挥药效。涂覆微针为了简化给药步骤，直接在微针针体上沉积了一层药物，随着微针穿刺进皮肤，针体上的药物也随之释放到皮肤中。但是涂覆微针可以给的药量比较少，而可降解微针可以在制作过程中与药物混合在一起，制成含药物的可降解微针。可降解微针穿刺进皮肤后，随着微针针体的降解，药物也随之释放扩散到皮肤中。为了能够连续给药，中空结构的微针有被发明出来，在外力的推动下，可以将药物通过中空微针的通道递送到皮肤内。
单独的固体微针给药分为两步，相对繁琐；涂覆微针能递送的药量较少；可降解微针制备过程中可能会有紫外或高温等外界条件影响药物的活性和质量；中空微针本身的制造工艺复杂困难，且机械性能不甚理想。中国专利201810265988.2提供了一种便携式微针阵列药贴及其制备方法和经皮给药方法，解决了现有促渗技术中外源设备大且昂贵的问题，不仅可便携而且能够通过可控智能化的手段有效实现药物经皮可控释放。但是对于提升药物的存储量，得到大剂量连续给药，提升药物利用率还有待改进。
发明内容
本发明提供了一种离子导入微针药贴及其制备方法，其技术方案为：
一种离子导入微针药贴，包括：微针阵列，位于所述微针阵列基底下表面的弹性体，非弹性载药水凝胶，柔性电路板和防渗粘圈；所述柔性电路板包括给药电极和回路电极，所述给药电极位于所述弹性体和所述载药水凝胶之间，所述微针阵列穿过所述弹性体和所述给药电极，针头部分包埋于所述载药水凝胶，所述回路电极环绕在所述给药电极四周，所述回路电极不与所述给药电极相接触；所述防渗粘圈粘在所述柔性电路板上，所述防渗粘圈剪裁露出所述给药电极和所述回路电极的位置；所述给药电极和所述回路电极分别对应连接外部的离子导入仪。
现有技术中，采用电渗技术的微针药贴是直接将其载药层设计为具有弹性，且其电极片是直接放置在载药层，而在本发明的微针药贴中，给药电极位于弹性体和非弹性载药水凝胶之间，微针阵列穿过弹性体和给药电极，针头部分包埋于非弹性载药水凝胶，非弹性载药水凝胶是无需具有弹性性能，因为弹性的水凝胶网格结构致密，不容易包载大分子药物，而且用力压缩弹性的水凝胶极易碎裂。而在本发明中，微针药贴无需水凝胶有弹性，电极片直接与水凝胶储药层接触，能减小整个结构的电阻，更有效的导入离子药物到体内。整个微针药贴将微针与离子电渗所需电极集成到一体，更加便携小巧以及便于病人自我管理和商业化应用。
所述弹性体为高弹性多孔的材料，包括但不限于泡沫海绵、开孔的聚氨酯软泡弹性体，且所述弹性体优选与微针阵列基底形状一致。
所述载药水凝胶为生物相容性良好的可装载许多不同种类的药物分子的水凝胶。水凝胶可以抗菌并运送氧气到创面，避免被微针作用过的皮肤出现感染。优选天然的壳聚糖、海藻酸盐水凝胶，人工合成的聚羟乙基甲基丙烯酸酯poly(HEMA)水凝胶、聚乙烯醇(PVA)水凝胶等。
本发明所提供的微针阵列药贴，所述载药水凝胶中储存的药物适用于本身带电性或被带电性囊泡包裹的大分子药物，作为本药贴特别的透皮给药优势，可以对一些蛋白质、多肽类大分子药物进行高效的经皮递送，带电性的药物在电场的作用下，由电场力驱动进入体内。
作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述微针阵列的材料优选具有优良机械性能和生物相容性的不锈钢、钛合金、镍合金等。微针阵列的长度优选在2mm～3mm，约为普通微针长度的2～3倍，由于特殊结构的需求，要求较好的力学性能，以防微针断裂引起的生物危险。
作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述金属微针阵列的针体上与给药电极相接触的部位旋涂一层生物相容性良好的绝缘材料，如聚对二甲苯等，为避免导电金属微针发生尖端放电等危险。
作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述柔性电路板的给药电极大小优选与与微针阵列基底一致，在给药电极的边缘过孔引出导线。更优的，为避免水电解引起的PH飘移，给药电极选用银/氯化银电极。
所述柔性电路板用于提供电场与皮肤形成回路，实现离子导入给药，优选用聚酰亚胺、聚酯薄膜或PU膜等柔性材料。
所述回路电极环绕在给药电极四周，以便与皮肤形成最短回路。回路电极边缘过孔引出导线。更优的，为避免水电解带来的不良影响，回路电极选用银/氯化银电极。
所述防渗粘圈主要用于皮肤与柔性电路板的粘贴，由于所述防渗粘圈可直接粘贴在皮肤表面，经按压之后确保牢固，因此所述粘贴层材料要求具有良好的皮肤生物相容性和无毒性，优选地，所述防渗粘圈和柔性电路板外缘大小一致，选用医用泡沫双面胶，其厚度不超过载药水凝胶。
作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述回路电极上附有一层导电凝胶，厚度不超过防渗粘圈，用作保护皮肤以防皮肤直接接触回路电极被灼伤。所述导电凝胶使用时与皮肤紧密贴合，要求有良好的皮肤生物相容性，所述导电凝胶优选医用导电凝胶。
另外，本发明提供一种操作简单、易于实现的上述所述微针药贴的制备方法，为实现此目的，包括以下步骤：
步骤1：制作微针阵列；
步骤2：制作弹性体；
步骤3：制作柔性电路板，所述柔性电路板包括给药电极和回路电极；在给药电极上、与微针阵列相对应的位置进行穿孔；所述回路电极环绕在所述给药电极四周；
步骤4：制作防渗粘圈，所述防渗粘圈剪裁露出所述给药电极和所述回路电极的位置；
步骤5：将步骤4制得的的防渗粘圈粘在步骤3制得的柔性电路板上；
步骤6：将步骤1制得的微针阵列穿过弹性体和给药电极，弹性体位于所述微针阵列基底下表面；
步骤7：将可扩散药物与非弹性水凝胶溶液混合，制得混合溶液；
步骤8：将步骤7制得的混合溶液添加到步骤6制得的微针前端，并使所述混合制剂凝固成水凝胶状，从而得到非弹性载药水凝胶，使得微针针头部分包埋于所述载药水凝胶，所述给药电极位于所述弹性体和所述载药水凝胶之间。
优选但不限于使用丝网印刷或镀膜的方式制得和微针基底形状一致的给药电极，同样制得回路电极。
所述弹性体优选与微针阵列基底形状一致。
优选的，在给药电极的边缘过孔引出导线，回路电极边缘过孔引出导线，所述导线均用于对应连接外部的离子导入仪。
进一步的，还包括步骤：所述金属微针阵列的针体上与给药电极相接触的部位旋涂一层生物相容性良好的绝缘材料，当然微针阵列也可以整体采用金属带生物相容性涂层或镀层的复合绝缘材料。
优选的，回路电极和给药电极均选用银/氯化银电极。
进一步的，还包括步骤：将导电凝胶添加到回路电极上，厚度不超过防渗粘圈。
本发明还提供一种离子导入微针药贴系统，包括上述离子导入微针药贴、与所述微针药贴中给药电极和回路电极分别对应连接的离子导入仪、以及对所述离子导入仪输出电流进行调控的便携式智能设备。
优选的，所述便携式智能设备可以是智能手机或便携式电脑等。
优选的，所述离子导入仪与所述便携式智能设备通过蓝牙连接。
本发明所述离子导入微针药贴，使用时将所述微针药贴直接贴附于皮肤上，回路电极和给药电极与离子导入仪相连接，药物带正电性，则给药电极连离子导入仪的正极；药物带负电性，则给药电极连离子导入仪的负极。按压药贴，压缩弹性体，微针针尖穿出非弹性载药水凝胶刺破皮肤，然后微针阵列在弹性体的回弹作用下，从皮肤中被弹出，重新置于载药水凝胶中。载药水凝胶中的药物在被动扩散和电场力驱动下通过微孔进入皮肤，电场驱动加速了给药渗透和吸收。可间隔一段时间再次按压药贴破坏闭合的角质层，实现持续高效给药。随着药物的渗透，药量逐渐减少，离子导入仪连接便携式智能设备，智能设备可设置合适的输出电流频率和强度，从而提高药物利用率。因此，本发明所述微针药贴通过巧妙的结构，将载药水凝胶、微针和离子导入这三种透皮给药的方式集成到一个药贴中，能更高效率的提高透皮给药效果。
离子导入仪与便携式智能设备相结合，有利于发展持续监测生理信号并进行按需给药的智能化给药装置，符合生物医学发展的便携式一体化集成智能给药方向。本发明在微针阵列透皮药贴的基础上，集成了水凝胶敷贴、离子导入、智能控制管理，提高了给药效率和药物利用率，更有利于生产应用。
附图说明
图1是本发明实施例中一种离子导入微针药贴制备方法的流程图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明实施例所述离子导入微针药贴包括：微针阵列，位于微针阵列基底下表面的弹性体，载药水凝胶，柔性电路板和防渗粘圈，柔性电路板包括给药电极和回路电极，给药电极位于弹性体和非弹性载药水凝胶之间，微针阵列穿过弹性体和给药电极，针头部分包埋于非弹性载药水凝胶，回路电极环绕在给药电极四周，回路电极不与给药电极相接触；回路电极上附有一层导电凝胶，厚度不超过防渗粘圈；防渗粘圈粘在柔性电路板上，防渗粘圈剪裁露出给药电极和回路电极的位置；给药电极和回路电极分别对应连接外部的离子导入仪。
微针阵列采用不锈钢带生物相容性涂层或镀层的复合绝缘材料制备而成。弹性体材料为具有高度多孔弹性的海绵且与微针阵列基底形状一致。非弹性载药水凝胶为海藻酸盐水凝胶。给药电极和回路电极为银/氯化银电极。柔性电路板材料为柔性的膜性材料，本实施例中采用PU膜。在PU膜上使用丝网印刷或镀膜的方式制作给药电极和回路电极，导电凝胶采用医用导电凝胶。防渗粘圈选用海绵双面胶且与柔性电路板外缘大小一致。
本实施例中，非弹性载药水凝胶中均匀的包载带电性的可扩散药物。给药电极和回路电极的边缘过孔引出导线，导线根据给药的需求连接离子导入仪的正负极。药物带正电性，则给药电极连离子导入仪的正极；药物带负电性，则给药电极连离子导入仪的负极，离子导入电流优选采用中频脉冲电，强度为0.03～0.5mA/cm。
参见图1，本实施例上述微针药贴采用以下方法制备而成：
(1)制作微针阵列，微针长度可调，优选2mm～3mm；
(2)制作与微针阵列基底形状一致的弹性体，厚度可调，优选为微针长度的1/3～2/3；
(3)制作柔性电路板，使用丝网印刷或镀膜的方式制得和微针阵列基底形状一致的给药电极，同样制得回路电极，回路电极环绕在给药电极四周，在给药电极的边缘过孔引出导线，回路电极边缘过孔引出导线；
(4)制作防渗粘圈，与柔性电路板外缘大小一致，防渗粘圈剪裁露出给药电极和回路电极的位置；
(5)防渗粘圈粘在柔性电路板上；
(6)微针阵列穿过弹性体和柔性电路板上的给药电极，弹性体位于微针阵列基底下表面；
(7)将可扩散药物与非弹性水凝胶溶液混合，制得混合溶液。
(8)将混合溶液添加到微针前端，并使所述混合制剂凝固成水凝胶状，从而得到非弹性载药水凝胶，使得微针针头部分包埋于非弹性载药水凝胶，给药电极位于弹性体和载药水凝胶之间；
(9)将导电凝胶添加到回路电极上，厚度不超过防渗粘圈，得到上述微针药贴。
需要说明的是，本发明所提及的微针药贴的制备方法，其步骤的执行顺序是可以调整的。
本发明所述微针药贴使用过程如下：
首先，将微针药贴直接粘贴于皮肤上，并将给药电极和回路电极的导线根据药物的带电性正确连接到离子导入仪的正负极，离子导入仪蓝牙连接智能手机。
其次，按压微针药贴，弹性体被压缩，微针前端穿刺破皮肤角质层，随着按压力的撤去，弹性体回弹，微针阵列离开皮肤表面，回到非弹性载药水凝胶中，留下微孔给药通道。
再次，通过智能手机设置离子导入仪合适的输出电流频率和强度，载药水凝胶中存储的带电药物离子在电场的驱动作用下进入皮肤。
使用时，可多次按压药贴，以防止微孔给药通道修复闭合，调整离子导入仪的电流强度从而调整药物传输速度。当载药水凝胶中的药物减少时，可通过智能手机的控制适当增加离子导入电流，以维持持续高效的给药速率。
进一步的，为了使用方便，可以在药贴上设置按钮，按压药贴的操作可通过按压药贴上的按钮即可完成。
以下是本发明微针阵列药贴的效果试验。
1、糖尿病动物模型的构建
选用SPF级雄性SD鼠30只，体重180～200g左右。STZ用灭菌的0.1mmol/L的PH4.4的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配成2％的溶液，现配现用。大鼠禁食12小时后，单次腹腔注射35mg/Kg的STZ。，72小时后尾静脉取血，用血糖测定仪检测血糖值，当空腹血糖值≥7.0mmol/L和餐后血糖值≥11mmol/L即可。
2、试验分组
将构建的糖尿病动物模型中的小白鼠随机分为三组，每组10只，分别作为对照组1、对照组2和试验组。
3、试验方法
试验组
采用本发明所述制备方法制备的微针药贴，所述药物为胰岛素注射液，所述载药水凝胶的含药量为5I.U.；微针阵列使用含有36根旋涂有绝缘材料PMMA的不锈钢针的圆形阵列。给药电极和回路电极采用银/氯化银电极。
将实验组的小白鼠实验前12小时禁食，并剃除腹部的毛发。实验时，直接将整个微针药贴贴在小白鼠剃毛的腹部，电极引出的导线分别连接离子导入仪的正负极，离子导入仪蓝牙连接智能手机。智能手机选择离子导入仪的脉冲频率为100Hz，强度为0.3mA/cm2，并对药贴施加约5N/cm2的压力按压5秒，然后松开5秒，如此重复3次，即可完成胰岛素的透皮传递。
对照组1
将对照组1的小白鼠实验前12小时禁食，并剃除腹部的毛发。将整个微针药贴贴附在小白鼠的去毛腹部皮肤表面。不连接离子导入仪，只对药贴施加约5N/cm2的压力按压5秒，然后松开5秒，如此重复3次。
对照组2
将对照组2的小白鼠实验前12小时禁食。
在给药30min、60min、120min、180min、240min、300min、360min后，分别测试两个对照组和试验组小白鼠的血糖浓度，每组取平均值，测试结果如表1所示。
表1给药后对照组和试验组的血糖浓度结果
Figure GDA0003613990280000101
由表1结果可看出，对照组2的大鼠没有进行给药，血糖一直处于很高的水平。对照组1的大鼠血糖有明显的降低，但是在相同的时刻没有试验组降低的血糖多，说明本药贴配合离子导入仪和智能控制的设计方式对给药有明显的增强，从而可以确认本发明的药贴功效的存在性。
上述的实施例仅是为了说明本发明的举例，并非对本发明的限定，一切在本发明原则范围内的更改和替换都属于本发明权利的保护范围。

Claims (9)

1.一种离子导入微针药贴，其特征在于，包括：微针阵列，位于微针阵列基底下表面的弹性体，非弹性载药水凝胶，柔性电路板和防渗粘圈；所述柔性电路板包括给药电极和回路电极，所述给药电极位于所述弹性体和所述非弹性载药水凝胶之间，所述微针阵列穿过所述弹性体和所述给药电极，针头部分包埋于所述非弹性载药水凝胶，所述回路电极环绕在所述给药电极四周，所述回路电极不与所述给药电极相接触；所述防渗粘圈粘在所述柔性电路板上，所述防渗粘圈剪裁露出所述给药电极和所述回路电极的位置；所述给药电极和所述回路电极分别对应连接外部的离子导入仪。
2.根据权利要求1所述的一种离子导入微针药贴，其特征在于，所述弹性体包括泡沫海绵、开孔的聚氨酯软泡弹性体；所述非弹性载药水凝胶包括天然的壳聚糖、海藻酸盐水凝胶，人工合成的聚羟乙基甲基丙烯酸酯水凝胶、聚乙烯醇水凝胶。
3.根据权利要求1或2所述的一种离子导入微针药贴，其特征在于，所述微针阵列的长度在2mm-3mm。
4.根据权利要求3所述的一种离子导入微针药贴，其特征在于，所述微针阵列的针体上与给药电极相接触的部位旋涂一层生物相容性良好的绝缘材料；所述回路电极上附有一层导电凝胶，厚度不超过防渗粘圈。
5.根据权利要求4所述的一种离子导入微针药贴，其特征在于，所述给药电极大小与微针阵列基底一致，在所述给药电极的边缘过孔引出导线，所述回路电极边缘也过孔引出导线。
6.一种离子导入微针药贴的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：制作微针阵列；
步骤2：制作弹性体；
步骤3：制作柔性电路板，所述柔性电路板包括给药电极和回路电极；在给药电极上、与微针阵列相对应的位置进行穿孔；所述回路电极环绕在所述给药电极四周；
步骤4：制作防渗粘圈，所述防渗粘圈剪裁露出所述给药电极和所述回路电极的位置；
步骤5：将步骤4制得的防渗粘圈粘在步骤3制得的柔性电路板上；
步骤6：将步骤1制得的微针阵列穿过弹性体和给药电极，弹性体位于微针阵列基底下表面；
步骤7：将可扩散药物与非弹性水凝胶溶液混合，制得混合溶液；
步骤8：将步骤7制得的混合溶液添加到步骤6制得的微针前端，并使所述混合溶液凝固成水凝胶状，从而得到非弹性载药水凝胶，使得微针针头部分包埋于所述非弹性载药水凝胶，所述给药电极位于所述弹性体和所述非弹性载药水凝胶之间。
7.根据权利要求6所述的一种离子导入微针药贴的制备方法，其特征在于，包括：使用丝网印刷或镀膜的方式制得和微针基底形状一致的给药电极，同样制得回路电极。
8.根据权利要求7所述的一种离子导入微针药贴的制备方法，其特征在于，在给药电极的边缘过孔引出导线，回路电极边缘过孔引出导线，所述导线均用于对应连接外部的离子导入仪。
9.根据权利要求8所述的一种离子导入微针药贴的制备方法，其特征在于，还包括步骤：所述微针阵列的针体上与给药电极相接触的部位旋涂一层生物相容性良好的绝缘材料；将导电凝胶添加到回路电极上，厚度不超过防渗粘圈。
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