JPS6352894A - インスリノ−マで特異的に発現している遺伝子のｄｎａ塩基配列、ならびにそのコ−ドたん白質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい遺伝子に関するものである。

さらに詳しくは本発明はラット、ハムスター及びヒトの
各インスリノーマで特異的に発現している新しい遺伝子
、並びにそのコーＰたん白質に関するものである。

従来ヒトおよびヒト以外の動物のインスリノーマで特異
的に発現している遺伝子のＤＮＡ塩基配列は全く見出さ
れておらず、したがって、その遺伝子産物（コーｒたん
白質）についても、全く知見がない。インスリン発生細
胞の産生、腫瘍（インスリノーマ）化、再生、増殖につ
いての機構も解明されておらず、したがって、インスリ
ン発生細胞の腫瘍化を知る診断法もまだ開発されていな
いのが現状である。

本発明者は、インスリン生合成の調節機構の解明、及び
簡便なインスリノーマの診断法を開発すべく種々研究し
た結果、ストレプトゾトシンーニコチン酸アミド、ある
いはアロキサン−ニコチン酸アミドで誘発したラットイ
ンスリノーマで特異的に発現している新遺伝子の全塩基
配列（４８７塩基）を相補的ＤＮＡ　（ＣＤＮＡ　）ラ
イブラリーよシ決定し、それをｒｉｇ　（ｒａｔ　ｉｎ
ｓｕｌｉｎｏｍａｇｅｎｅ　）と命名した。またその新
遺伝子のコードたん白質の全アミノ酸配列（１４５個の
アミノ酸）を推定することに成功した。

本発明は、かかる知見に基づくものである。

これを詳細に説明すると、ｒｉｇは、後掲第１図にみら
れるように正常な膵臓のう／ゲルハンス島や再生増殖ラ
ンゲルハンス島Ｂ細胞では殆んど発現していないことか
ら、Ｂ細胞のインスリノーマ増殖に密接に関与している
可能性が考えられた。更に研究を重ねた結果、ＢＫウィ
ルスで誘発したハムスターインスリノーマ、及び手術摘
出したヒトインスリノーマにおいて、ｒｌｇの塩基配列
に酷似した新遺伝子が見出された。すなわち、ハムスタ
ーインスリノーマ、及びヒトインスリノーマのｃＤＮＡ
ライブラリーから分離しだ各新遺伝子は、ラットインス
リノーマかう分離したｒｉｇと塩基配列で９０％以上一
致し、コードされているアミノ酸の配列では１００チ一
致していた。このアミノ酸配列を有するたん白質は、分
子量１７，０４０でシグナルペプチドを含まず塩基性ア
ミノ酸に富み、ニュクリアロケイションシグナルベプチ
ドと類似の構造を有していた。

本発明の研究の背景について述べると下記のごとくであ
る。すなわち、実験的に糖尿病を発症させる物質として
アロキサンとストレプトシトシンが知られており、最近
になシこれらの物質は、極めて短時間にランゲルハンス
島ＤＮＡを損傷し、断片化することが見い出されている
。

アロキサンによるＤＮＡの切断は活性酸素、ハイｒロキ
シラジカル（ＯＨ＠）によるものと考えられておシ、ス
トレプトシトシンのＤＮＡ切断作用はＤＮＡのアルキル
化に起因するものと考えられている。真核細胞では、Ｄ
ＮＡが損傷されるとこれを修復するために、核クロマチ
ンに存在するポリアデノシン２リン酸（、ｔ！すＡＤＰ
　）リボース合成酵素が活性化されることが考えられる
。ランゲルハンス島細胞核の４１Ｊ　ＡＤＰ　ＩＪボー
ス合成酵゛素は、ＤＮＡ切断の時間経過とほぼ同様の経
過で著しく活性化され、この酵素の基質であるニコチン
酸アミ「アデエンジュュクレオチド（ＮＡＤ　）がラン
ゲルハンス島内でほとんど消費され、プロインスリン合
成も著しく低下する。一方、ランゲルハンス島Ｂ細胞の
腫瘍化の機構としては、上述の一連の機構において、ニ
コチン酸アミドなどのポリＡＤＰ　ＩＪボース合成酵素
阻害物質で、この酵素活性を制御すると、ＮＡＤ量の低
下、プロインスリン合成の低下は阻止され、ＤＮＡ切断
の修復は遅延する。このようなりＮＡ切断修復の遅延は
、遺伝子の構造変化の可能性を高め、ガン遺伝子、増殖
因子の遺伝子の構造変化が起ってＢ細胞が腫瘍化するも
のと考えられる。

インスリン依存性糖尿病発生の場合には、Ｂ細胞のＤＮ
Ａが損傷を受けると、元来Ｂ細胞は分裂、増殖をしにく
い分化した細胞であることから、ＤＮＡ損傷それ自体が
直ちにＢ細胞の生存に致命的な結果をもたらすというよ
りは、損傷されたＤＮＡを修復しようとする自滅応答に
よｐＢ細胞が壊死し、プロインスリン合成が低下するも
のと考えられる。一方、’ｔ’　リＡＤＰ　＋）ボース
合成酵素阻害物質は、この自滅応答を阻止しＢ細胞のＮ
ＡＤ量は保たれ、Ｂ細胞は壊死から免れるが、ＤＮＡ修
復異常からＢ細胞が腫瘍化する可能性が考えられる。す
なわち、細胞機能を犠牲にしてまでも遺伝情報であるＤ
ＮＡを正常に修復しようとする応答がインスリン依存性
糖尿病の発症の方向であシ、遺伝子（ＤＮＡ　）の若干
の修復異常は残したまま細胞機能をそのまま維持してＢ
細胞が生き続けようとすることがインスリノーマ発生の
方向ではないがと推定される。

本発明により、第３図に記載されたアミノ酸配列を有す
る新たん白質が提供される。

また、本発明により、上記の新たん白質のアミノ酸配列
をコードしているＤＮＡ塩基配列を有するＤｂＩｋが提
供される。

上記のＤＮＡ塩基配列としては、第３図に示されるヒト
インスリノーマ、ラットインスリノーマおよびハムスタ
ーインスリノーマでそれぞれ特異的に発現している遺伝
子のＤＮＡ塩基配列があげられる。

さらに、本発明により、上記ＤＮＡから転写されるｍＲ
ＮＡが提供される。

これらの新たん白質および上記のＤＮＡ塩基配列を有す
るＤＮＡならびに上記のｍＲＮＡは、インスリノーマな
いし膵臓癌の診断など膵臓疾患の医薬上の目的に極めて
有用に用いることができる。

以下、実施例により本発明の具体化を詳細に説明するが
１本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （ａ）　　ｍＲＮＡの調製 任意に飼育した体重１５０〜２００２の雄ウィスターラ
ットを用いストレプトシトシン−ニコチン酸アミド併用
投与あるいはアロキサン−ニコチン酸アミド併用投与に
より、インスリノーマを誘発し、ランゲルハンス島をＭ
ｏｌ、　Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ、　３７．４３−
６１　（１９８１）に記載のコラゲナーゼ消化法により
得た。再生ランゲルハンス島はＤｉａｂｅｔｅｓ　３３
．４０１−４０４　（１９８４）に記載のＹｏｎｅｍｕ
ｒａ　　らの方法によシ調製した。これらのランデ）Ｌ
／　ハ７ス島から、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１８
゜５２９４−５２９９　（１９７９）に記載のＣｈｉｒ
ｇｗｉｎ　　らの方法に従ってそれぞれＲＮＡを抽出し
た。これらのＲＮＡからＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、６９゜１４０８−１４１２　（
１９７２）に記載のＡｖｉｖらの方法に従って、オリゴ
（ｄＴ）−セルロースカラムクロマトグラフィーにより
ポリ（Ａ）”ＲＮＡを分離した。

（ｂ）　　（！ＤＮＡの調製 前記（ａ）で得られたストレプトシトシン−ニコチン酸
アミドで誘発したインスリノーマからのポリ（Ａ）＋Ｒ
ＮＡ　（２μ？　）を鋳型としてＭｏｌ、　Ｃｅ１ｌ。

Ｂ１１１．２．１６１−１７０　（１９８２）に記載の
○ｋａｙａｍａ−Ｂｅｒｇ法によりｃＤＮＡを調製した
。次にそのｃＤＮＡをＪ、　Ｅｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　
２６１．６１５６−６１５９　（１９８６）に記載のｙ
ａｍａｍｏｔｏ　　らの方法に従いＫｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａＣｏｌｉ　Ｋ１２　（７：）　ＤＨ１株に形質転換
し、１７０．０００個の形質転換細胞、ｃＤＮＡライブ
ラリーを調製した。

なお、ハムスターインスリノーマはＢＫウィルスで誘発
し、ヒトインスリノーマは手術摘出したものを用い同様
にＣＤＮＡライブラリーを調製した。

ｆｃ）　　ノーザンブロットハイブリダイゼーション前
記（ｂ）で得られたｃＤＮＡライブラリーからデイファ
レンシアルスクリーニングのため約５，０００クローン
をＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃ
Ｏｍｍｕｎ、１３２゜８８５−８９１　（１９８５）に
記載のＯｈｓａｗａ　　らの方法に従い５μ２の前記（
ａ）で得られたＲＮＡを１．１Ｍホルムアルデヒドを含
む１．５　％　（ｗ／ｖ　）アガロースゲル上で電気泳
動した後、ニトロセルロースフィルターに転写した。次
に、このフィルターを８０’Ｃで２時間熱処理し、後記
の実施例３で得られた３２Ｐ−Ｐｓｔ　Ｉ−Ｎａｅ　ｌ
ＤＮＡ　７ラグメントとハイブリダイズさせオートラジ
オグラフィを行った（第１図参照）。

（ａ）　　ＤＮＡ塩基配列決定 Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏミ１０１　、２０−７８
　（１９８３）に記載のＭｅｓｓｉｎｇのジデオキシ・
チェーン・ターミネイション法により決定した。すなわ
ち、ラットインスリノーマにおいて増加しているｍＲＮ
Ａに対応するクローン化したｃＤＮＡを制限酵素により
切断したものと制限酵素で切断したＭ　１３ファー：）
ＤＮＡとをＴ、　ＤＮＡリガーゼで処理することにより
、ｃ　ＤＮＡのベクターへの結合を行い、組換え体ファ
ージ２本鎖ＤＮＡを調製した。次に塩化カルシウム処理
した宿主菌にリガーゼ処理したベクターＤＮＡを加える
ことによりトランスフェクショ７　（ＤＮＡ感染）を行
い、Ｘ−ｇａｌ　　（５−プロモー４〜クロロ−３−イ
ンドリル−β−Ｄ−がラクトシト）溶液を含む寒天プレ
ート上で培養し、感染菌を選び出す。このようにして得
られた感染菌のファージを増殖させ、ポリエチレングリ
コール処理することによ９組換え体ファージ１本鎖ＤＮ
Ａを調製した。この組換え体ファージ１本鎖ＤＮＡを鋳
型として、クローニング部位に隣接したファージＤＮＡ
の領域と相補的なヲライマーをアニーリングさせるため
に５５°Ｃで５分間加熱した後、３７°Ｃに加分間放置
する。次にアニーリング処理した反応液に〔α−３２Ｐ
）ｄｃＴＰ、　ＤＮＡポリメラーゼ（Ｋｌｅｎｏｗ　酵
素溶液を加え混和後、４本のチューブに分注し、それぞ
れに４種のデオキシヌクレオチドと１種の２′、３′−
ジデオキシヌクレオチドを混合した後、相補鎖伸長反応
を行う。２′、３′−ジデオキシヌクレオチドが取シ込
まれた位置でＤＮＡ鎖の伸長が停止する。次に、との相
補鎖伸長反応を停止後１．ｔ？　ＩＪアクリルアミドゲ
ル（６チまたは８チ）に重層し、電気泳動にかけ、つい
でオートラジオグラフィーを行い塩基配列を解読するこ
とにより、ラットインスリノーマにおいて増加している
ｍＲＮＡに対応するクローン化したｃ　ＤＮＡの塩基配
列を決定した。

グメントを前記実施例１（ａ）で得られたＲＮＡとハイ
ブリダイズした（　０．７　Ｋベース）。そのＲＮＡは
、第１図に示されているように明らかに正常う／ゲルハ
ンス島（レーン１）においてよリモストプトゾトシンー
ニコチン酸アミＶ誘発インスリノーマ（レーン２〜４）
において非常に高いレベルで存在していた。同様にアロ
キサン−ニコチン酸アミド誘発インスリノーマ（レーン
５〜７）においても０．７にベースのＲＮＡ量は増加し
ていた。一方、再生ランゲルハンス島（レーン８）、未
処理ラットの肝臓（レーン９）、腎臓（レーン１０）、
脳（レーン１１）、ストレプトシトシン−ニコチン酸ア
ミド併用投与した腫瘍形成ラットの肝臓（レーン１２）
、アロキサン−ニコチン酸アミド併用投与した腫瘍形成
ラットの肝臓（レーン１３）、においては、０．７にベ
ースのＲＮＡ量は低かった。また、データは示していな
いがＢＫウィルスで誘発したハムスターインスリノーマ
や手術摘出したヒトインスリノーマにおいて０．７にベ
ースのＲＮＡ量は増加していたが、胃硬性癌、胸部侵入
骨癌、甲状腺乳頭腺癌のような他のヒト腫瘍においては
帆７にベースＲＮＡ量は低かった。

実施例３ 実施例１（ｂ）で得られｆｃ１７０，０００クローンの
形質転換細胞ｃＤＮＡライブラリーから約５，０００ク
ローンヲテイフアレンシヤルスクリーニングのためにニ
トロセルロースフィルター上に転写した。

その−組のフィルターはプライマーとしてオリゴ（ｃｌ
Ｔ）と”ｐ−ａｃ’ｒｐを用いてインスリノーマのポリ
（Ａ）”ＲＮＡから逆転写して調製した３２Ｐ−ｃＤＮ
Ａとハイブリダイズした。他の一組のフィルターは正常
ランゲルハンス島からのポＩＪ　（Ａ）”　ＲＮＡから
上記インスリノーマの場合と同様に調製した３２Ｐ−Ｃ
ＤＮＡとハイブリダイズした。５　、０００クローンの
ディファレンシャルスクリーニングで１個のクローンの
割合でインスリノーマからの３２Ｐ−ｃ　ＤＮＡと特異
的にハイブリダイズした。プラスミドＤＮＡを上記特異
クローンから分離し、Ｐｓｔ（とＮａｅ　■で切り出し
た。第２図に示したように４２１塩基対（ヒトの場合は
４３０塩基対）を持つＰｓｔ　ｌ　−Ｎａｅ　ｌＤＮＡ
　　フラグメントをニックトランスレーショア法によｐ
　”２Ｐ−ｄｃＴＰで標識し、２ツトインスリノーマの
特異的相応ｍＲＮＡの水準測定°のプローブとした。

実施例４ ラットインスリノーマにおいて増加しているｍＲＮＡに
対応するクローン化したｃＤＮＡの塩基配列を決定した
。第３図に示すように、そのｃＤＮＡは４８７個（ヒト
及び）・ムスターの場合は各々４９８個、４８５個）の
ヌクレオチドとポリ（Ａ）よシ成シ、１つの大きな読み
取シ枠を持ち、ヌクレオチド１−３番目のＡＴＧが開始
コドンで、ヌクレオチド４３６−４３８番目のＴＡＧが
停止コドンであるという仮定のもとに１４５個のアミノ
酸（分子量１７，０４０）から成るたん白質をコードし
ていた。

メチオニンコドン周辺の塩基配列ＣＣＡＡＧＡＴＧＧは
、多くの真核細胞のｍＲＮＡに特徴的な開始配列によく
一致していた。塩基配列から推定されたたん白質はアミ
ノ酸残基６１−６８番目に推定上のｎｕｃ−１ｅａｒ　
１ｏｃａｔｉｏｎシグナルを持つ非常に塩基性のたん白
質（アルギニンとリジン３１残基に対してグルタミン酸
とアス、ｅラギン酸１４残基）であった。そしてシグナ
ルベプチｒに特徴的な疎水性アミノ酸集団は存在しなか
った。これらの結果は、そのたん白質がＤＮＡのような
核内酸性巨大分子と相互に作用しているかもしれないこ
とを示している。正常ランゲルノ・ンス島における弱イ
ハイプリダイゼーションシグナルは、正常細胞中の低い
ｍＲＮＡレベル（第１図レーン１）或いは、腫瘍と正常
細胞間のｍＲＮＡの構造上の違いにヨルモノとされる。

Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２６１　、６１５６−
６１５９　（１９８６）に記載のＹａｍａｍｏｔｏ　　
らの方法に従って調製したラット膵臓ランゲルノ・ンス
島ｃＤＮＡライブラリーから正常ｃＤＮＡを分離し、そ
の塩基配列が決定された。この塩基配列はインスリノー
マのものと一致していることが見い出された。このこと
はノーザンブロットノ・イブリダイゼーション（第１図
）で観察されだ／ζンＰの強度の違いは、もっばら腫瘍
と正常細胞におけるｍＲＮＡ量の違いによるものである
ことを示している。上記の如くして特徴づけられたｃ　
ＤＮＡの塩基配列、及び推定されるアミノ酸配列と、Ｅ
ｕｒＯ−ｐｅａｎ　　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　　Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　　（Ｈｅ１ｄｅニ−
ｂｅｒｇ　）、　Ｇｅｎ　Ｂａｎｋ　（Ｃａｍｂｒｉｄ
ｇｅ、　ＭＡ　）　、及びＮａ−ｔｉｏｎａｌ　　Ｂｉ
ｏｍｅｄｉｃａユ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　Ｆｏｕｎｄａ
ｔｉｏｎ　（Ｗａ　−ｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、　Ｃ９
）の核酸及びたん白質のデータ／々ンクに蓄えられてい
る他の遺伝子、及びたん白質との関連をＰｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　３Ｑ。

７２６−７３０　（１９８３）に記載のＷｉｌｂｕｒら
のｒａｐｉｄｓｉｍｉｌ、ａｒｉｔｙ　５ｅａｒｃｈ　
ａユｇｏｒｉｔｈｍにより調べた。

その結果、ｃＤＮＡのヌクレオチド残基９９−１７４と
ラツ）ｃ−ｍｏｓの３′末端部分（ヌクレオチド残基１
０７０−１１４５　）との間にわずかに相同性（５２多
）があったけれどもこのＣＤＮＡに一致、或いは強い相
同性を有する遺伝子、及び遺伝子産物は存在しなかった
。

ｒｉｇと命名した全く新しい遺伝子がストレプトソトシ
ンーニコチン酸アミド誘発インスリノーマとアロキサン
−ニコチン酸アミド誘発インスリノーマの両方において
、見出された。ストレプトシトシンやアロキサンは、化
学構造ばかりでなく、ＤＮＡ鎖損傷の様式においても異
なっている。ストレプトシトシン、或いはアロキサンに
より誘発されるインスリノーマの研究は、ｒｉｇの活性
化が膵臓Ｂ細胞腫瘍化の一般的な特徴であるかもしれな
いことを示している。実際に、ｒｉｇは、Ｅｘｐｅｒｉ
ｅｎｔｉａ　３６．１８７−１８８（１９８０）に記載
のＹａｍａｍＯｔＯらの方法でＢＫウィルスを用いて誘
発したノ・ムスターインスリノーマや手術摘出されたヒ
トインスリノーマにおいて活性化されていた。第３図で
明らかなようにノ・ムスターインスリノーマ及びヒトイ
ンスリノーマの各ｃＤＮＡライブラリーから分離した各
新遺伝子は、ラットインスリノーマから分離したｒｉｇ
と塩基配列で各々９２チ、９１％、”コードしている１
４５個のアミノ酸列では１００φ一致していた。しかし
、胃硬性癌、胸部侵入前癌、及び甲状腺乳頭腺癌のよう
な他のヒト腫瘍においては、ｒｉｇは、特異的には発現
が見られなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図はラットインスリノーマで増加しているｍＲＮＡ
のノーザクプロット法によるオートラジオグラフである
。すなわち、５μ２のＲＮＡを１．５％（Ｗｌｖ）アガ
ロースゲル上で電気泳動後、ニトロセルロースフィルタ
ー上に転写して行ったもので、レーン１はランゲルノ・
ンス島からのＲＮＡ　、レーン２〜４はストレフトソト
シンーニコチン酸アミド併用投与による誘発インスリノ
ーマからのＲＮＡ　、レーン５〜７はアロキサン−ニコ
チン酸アミ）０併用投与による誘発インスリノーマから
のＲＮＡ　、レーン８は再生ランデルノ・ンス島からの
ＲＮＡ、レーン９〜１１は未処理ラットの肝臓、腎臓及
び脳からのそれぞれのＲＮＡ、レーン１２．１３ハスト
レフトソトシンーニコチン酸アミド、あるいはアロキサ
ン−ニコチン酸アミドの併用投与したインスリノーマ形
成ラット肝臓からのＲ１を示すものである。矢印は試料
ゲル上の２８８，１８８及び４ＳのＲＮＡの泳動位置を
示す。 第２図はラット、ハムスター及びヒトの各インスリノー
マで特異的に発現している遺伝子のＤＮＡ塩基配列決定
法を示すものである。右側の各数値はヌクレオチド数を
、各括弧山数値は制限酵素切断部位の５′端のヌクレオ
チド数を、太い実線は読み取り枠を、白抜き部分はポＩ
Ｊ　Ａを、矢印は塩基配列決定法の初めと方向及び範囲
を示している。 第３図（その１）および（その２）は、ラット、ハムス
ター及びヒトの各インスリノーマで特異的に増加してい
ることが認められｆｃｒｎＲＮＡに相当するクローン化
されたｃ　ＤＮＡの塩基配列ならびにそれから推定され
たアミノ酸配列である。 各配列は、便宜上、第３図（その１）と同（その２）に
分けられているが、一連のものである。 ヌクレオチドは５′から３′方向へ番号をつけ最初のメ
チオニンをコードしているＡＴＧから始まっている。推
定アミノ酸配列は塩基配列の上に示してちり、アミノ酸
残基はメチオニンを１として始まる番号を付しである。 アンダーラインはポリアデニル化シグナル（ＡＡＴＡＡ
Ａ　）を、星印は、ラットの上記ｃ　ＤＮＡの塩基配列
を基準にしてそれと異ったハムスター及びヒトのｃＤＮ
Ａの塩基配列部分に付されている。 第１図 横−４Ｓ ノ１ムスター 第２図 ラット　　　　　　　　　　　　　　　　　ヒト第３図
（その／） ハムスター　　ＣＴＧＣＣ：　＋：：：ＣＡ＾ＴＡＡＡ
ＩＩ；ＡＣ丁Ｃ＋ＴＡＧＡＧＴＧ：ＣＧＡｎ第３図（そ
の、２）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、第３図に示されるアミノ酸配列 【アミノ酸配列があります】 を有する新たん白質。 ２、第３図に示されるアミノ酸配列を有するたん白質を
   コードしているＤＮＡ塩基配列を有するＤＮＡ。 ３、上記のＤＮＡ塩基配列がヒトインスリノーマで特異
   的に発現しているものである特許請求の範囲第２項記載
   のＤＮＡ塩基配列。 ４、上記のＤＮＡ塩基配列がラットインスリノーマで特
   異的に発現しているものである特許請求の範囲第２項記
   載のＤＮＡ塩基配列。 ５、上記のＤＮＡ塩基配列がハムスターインスリノーマ
   で特異的に発現しているものである特許請求の範囲第２
   項記載のＤＮＡ塩基配列。 ６、上記ＤＮＡから転写されるｍＲＮＡ。