JPS635101B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は肝臓の機能の一部補助を行なわしめる
ための装置に関する。さらに詳しくは、肝癌症例
に対する広範な肝切除術等に際し、肝機能が不十
分な状態におかれる患者、あるいは、術後肝機能
が十分に回復していない患者等の血液を透析膜の
一方に潅流し、他方に哺乳動物（ヒトを除く）の
摘出肝を潅流する潅流液を流して物質交換を行な
うことにより肝機能の補助を行なわしめるための
新しい装置に関するものである。

現在、本邦においては肝硬変および肝臓癌によ
る死亡者数は年間約２万人にもおよんでおり、肝
切除術を施すべき患者は多い。米国における肝癌
症例に対する肝切除成績は３年生存率が88％と著
しく高い。それに反して日本では最近の日本肝癌
研究会の全国集計をみても20％以下で極めて不良
である。その大きな理由な日本の肝癌には70％の
高率に肝硬変が合併するからである。硬変合併肝
癌症例の肝切除後には必ず肝不全が発生するた
め、消極的となり、根治的な肝切除ができないの
が現状である。近年では、区域的肝切除法の確立
や、術中一時的血流遮断法等の開発によつて手術
方式は確立しており、肝切除後の肝不全対策の確
立が急務である。

本発明者は鋭意研究し、前外に導出した血液を
透析膜の一方に潅流し、他方に哺乳動物（ヒトを
除く）の摘出肝（以下摘出肝という）をバイアビ
リテイ（viability）を保ちながら潅流する潅流液
を流して物質交換を行なわしめる装置を発明する
に至り、動物実験により肝補助を行ないうること
が判明し、肝切除術に利用しうる可能性が大であ
ることを突きとめた。なお、バイアビリテイは、
肝臓または肝細胞が正常に機能し得る程度を表わ
すものである。しかし、肝臓の機能は、糖新生
能、尿素合成能、ビリルビン抱合能など複雑多岐
に亘るため、全ての機能を判定することは実際上
不可能である。そこで、生体が複雑な機能を営む
ためには、ATP、ADP、AMPのリン酸変換に
よるエネルギー産出が必要であることから、エネ
ルギーチヤージすなわち（ATP＋1/2ADP／
ATP＋ADP＋AMP）が生体を正常に維持する
ために必要なエネルギー状態を表わす指標になる
ことが提唱されており、このことから本発明者は
前述したエネルギーチヤージが肝機能の１つの指
標に充分なりうるものと思料し、以下本明細書に
おいてこのエネルギーチヤージは肝蔵のバイアビ
リテイを意味するものとする。そこで、本発明の
目的は、摘出肝のバイアビリテイを保ち、このよ
うなエネルギーチヤージの高い摘出肝の潅流液と
体外に導出した患者血液との間で物質交換を行つ
て、患者のエネルギーチヤージの向上を実現可能
とする装置を提供することにある。

従来から、肝機能の補助を目的とした研究は多
く行なわれているが、その多くが劇症肝炎等の重
篤な症例を対象としたもので、臨床所見の改善が
みられるにもかかわらず救命率の上昇をうるには
至らず汎用化されるに至つているものはない。現
在、実用化されているのは、吸着剤を用いた血液
潅流のみで、これは薬物中毒および肝性昏睡を対
象としたものであり、代謝に関する補助機能は欠
如している。重篤な症例では、既に不可逆性の変
化を来たしている場合も考えられ、また、肝補助
の能力以上の有害物質の蓄積あるいは有用物質の
欠如を来たしていると考えられる。肝補助は症状
が悪化する以前に、できるだけ早い時期に施され
ることが望まれる。そのためには、より安全でよ
り操作が簡便で有効な肝補助方法が望まれる。肝
切除術に際しては、術中の肝血流遮断時の肝臓の
代行、あるいは、述後の早い時期における肝補助
により、術後肝不全への進行を防止することが望
まれる。従来、肝補助装置を用いた臨床例におい
て、その効果および導入時期を判定する適確な指
標がなかつたが、血中のケトン体比（アセト酢
酸／β−オキシ酪酸）によつて肝のエネルギー状
態を知ることが可能となつたため、これがよい指
標となる。

肝臓は代謝に関与する重要な臓器であるが、そ
の代謝の役割りについては部分的に明らかにされ
ているにすぎず、すべてが知られているわけでは
ない。慣用されている肝機能検査は、いずれも１
つの検査によつて肝のすべての機能を示しうると
いうものではない。近年エネルギーチヤージ
（energy charge）が肝機能をよく反映すること
が明らかにされつつある。生命の維持にはアデノ
シン三リン酸（ATP）、アデノシン二リン酸
（ADP）およびアデノシン−リン酸（AMP）の
リン酸変換によるエネルギー産生が不可欠であ
る。ATPおよびADPの保有量がエネルギー状態
をよく反映し、エネルギーチヤージは（ATP＋
１／２ADP）／（ATP＋ADP＋AMP）で表わされ
る。正常な肝のエネルギーチヤージは0.85〜0.90
の値であるが、障害肝ではその値は低下してい
る。

部分肝切除により肝機能は低下する。例えば、
ウサギに70％肝切除を施すと、24時間後にはエネ
ルギーチヤージは0.76に低下し約10％が死亡す
る。生存する例においては肝ミトコンドリアの機
能亢進がおこり24時間以後エネルギーチヤージは
回復へ向う。ウサギ肝切除が90％の場合、数時間
後にエネルギーチヤージは0.70まで低下し、ミト
コンドリアの機能亢進がおこりえずすべて死亡す
る。一時的肝血流遮断によつても肝の代謝能は低
下し、さらに、肝血流遮断時にも生体は代謝活動
を行なつており、有害物質の蓄積および有用物質
の欠如を来たしていると考えられ、述後肝血流再
開時に残存肝に対して負荷がかかることとなる。
例えば、肝血流遮断を行ない、60分以内に血流を
再開するとエネルギーチヤージは回復するが、
120分たつとミトコンドリアに不可逆性の障害が
おこり、エネルギーチヤージは回復することがで
きない。このように、エネルギーチヤージと生存
率あるいは肝の再生回復とは密接な関係にあり、
肝補助のためにはエネルギーチヤージを高い値に
維持しておく必要があることが理解される。臨床
例では肝のエネルギーチヤージを知るために生体
中（in situ）の肝組織を得るのは困難で、臨床
的に侵襲が少なく肝の機能状態を知るには、動脈
血中のケトン体比がエネルギーチヤージをよく反
映するため、これがよい指標となる。

このようにして肝切除術において術後肝不全に
陥り、不幸にも死亡に至る例もあるが、肝臓はす
ぐれた再生能を有する臓器であり、生存例では一
般に７〜10日でエネルギーチヤージは正常に回復
する。このことは血中ケトン体比およびブドウ糖
負荷試験で推定できる。すなわち、術中あるいは
術後７〜10日間、何んらかの手段により肝機能を
補助し、エネルギーチヤージの高値を維持し、術
後の経過を良好に保つことができれば、その後は
自力で回復することが可能であり、肝切除術の適
応の拡大が可能となる。

肝切除術に適用されてはいないが、より生理的
に近い肝補助と考えられる従来研究されているも
ののうちで、交叉循環はドナー（donor）として
動物生体を用いるものであり、患者血液と直接に
触れるために即時型拒絶反応がおきる危険性があ
り、さらに、術中あるいは術後に動物を患者と同
居させるために、患者の感情的な嫌悪、手術室の
汚染等の不都合がある。交叉透析は、動物生体を
用いる不便さに加うるに、万一透析膜の損傷によ
り動物血液が患者へ流入する危険性を含む。ドナ
ー側回路と患者側回路の間にさらに潅流液回路を
設けて二重に透析を行なうのは肝補助のための透
析効率が低下する。体外肝潅流は、患者血液を直
接摘出肝へ潅流するため、即時型拒絶反応がおき
る危険性を伴う。本発明によれば、摘出肝を用い
ることができ、さらに透析膜の患者血液側の他方
に患者に適合した血液等を用いることにより即時
型拒絶反応の危険性を削減できる。摘出肝を潅流
液で潅流しバイアビリテイを保ち、この潅流液と
患者血液との間で透析を行なう方法はこれまでに
は見あたらない新しい方法である。

本発明の肝補助装置を用いたex vivo実験によ
れば、添加したアンモニアの減少、遊離脂肪酸の
減少等がみられ好適に肝補助を行ないうることを
示唆した。さらに総胆管結紮により肝エネルギー
チヤージを低下させ、血中ケトン体比を0.5に低
下させたイヌを、摘出ブタ肝を用いて肝補助を行
ない、血中ケトン体比が0.9に上昇し、肝エネル
ギーチヤージが高値に保たれたことを推定しえ
た。

肝切除後24時間のウサギと正常ウサギとの間で
交叉循環を行なうと、再生肝のエネルギーチヤー
ジは0.76から0.82にまで回復するが、逆に正常動
物の肝のエネルギーチヤージは0.86から0.78に低
下することから、肝補助を有効に行なうために
は、摘出肝のバイアビリテイを保つことが必須条
件である。本発明の装置によれば摘出肝のエネル
ギーチヤージは10時間程度は0.85付近に保つこと
ができ、好適に肝補助を行ないうることが推定さ
れる。

本発明は更に詳しくは、体外に導出した血液を
透析器の一つの流路へ送り込み、透析器から体内
に返す手段と、貯液槽から潅流液を哺乳動物摘出
肝の入口血管へ送り込み、該摘出肝の出口血管か
ら貯液槽に返す手段と、この貯液槽から潅流液を
透析器の他の流路へ送り込み、透析器から貯液槽
に返す手段と、さらに貯液槽から潅流液を熱交換
器および人工肺へ送り込み、人工肺から貯液槽に
返す手段とからなることを特徴とする肝補助装置
に関する。

以下、実施例のフローシートにより本発明を詳
しく説明する。第１図は本発明になる肝補助装置
の基本的な構成例である。まず、摘出肝の保存回
路について説明する。潅流液は軟質な袋からなる
貯液槽２からポンプP₃により熱交換器３に送ら
れ、人工肺（酸素加器）４で酸素加されたのち、
貯液槽１へ返送されるよう配設された熱交換器・
人工肺循環回路を循環する。すなわち、この熱交
換器・人工肺循環回路は、熱交換器３により循環
中の潅流液の温度を適切に維持すると共に、人工
肺４により潅流液のpH、pO₂、pCO₂を生体と同
等な適正レベルに維持する作用を持ち、この作用
により摘出肝５のバイアビリテイは好適に維持さ
れる。また、熱交換器３による潅流液の加温は、
透析膜を介して接触する体外循環中の患者の血液
の温度補償効果をも併有する。また、潅流液は、
貯液槽１からポンプP₁，P₂により、それぞれ摘
出肝の入口血管として肝動脈７および／もしくは
門脈８を経て、恒温容器６に置かれた摘出肝５に
導入され、次いで出口血管としての肝静脈９から
流出して貯液槽へ返送されるよう配設された摘出
肝潅流回路を循環する。すなわち、摘出肝潅流回
路は、摘出肝５へ給送される潅流液量、潅流液圧
を適切に維持する作用を有し、このような作用は
摘出肝５のバイアビリテイを維持するために重要
である。なお、人工肺４から直接ポンプP₁，P₂
へ送り込む回路を設けることも可能である。この
場合はポンプP₃の吐出量とポンプP₁，P₂の吐出
量の差を緩和すべく貯液槽１へ返流する分岐回路
を設ける必要がある。

本装置を有効に利用するためには、摘出肝のバ
イアビリテイを保つことが重要である。バイアビ
リテイは肝のエネルギーチヤージに反映され、さ
らに、ケトン体比（アセト酢酸／β−オキシ酪
酸）にも反映されるが潅流中簡便には摘出肝の外
観あるいは摘出肝の胆管１０からの胆汁流出量の
観察により判定できる。潅流液は摘出肝のバイア
ビリテイを保ち、生理的条件により近い代謝を行
なわしめる主旨にかなうものであれば特に限定さ
れるものではないが、患者に適合した極く新鮮な
血液、あるいは生理的塩類液等で希釈したものが
好適に使用され、さらには、ヘパリンやインスリ
ン等潅流液を好ましくするものを添加するのが望
ましい。貯液槽は摘出肝への潅流液の供給と透析
器１４への潅流液の供給との用途を併用するのに
都合がよいように相互に潅流液の出入りが可能な
仕切りを有する貯液槽３および５から構成されて
おり、人工肺４からの流入口および透析器１４か
らの流入口側にフイルターを有することが好まし
い。貯液槽の上部には気泡ぬき、あるいは潅流液
注入用等のために１個以上の導管を設けるのが都
合がよい。熱交換器３は温度コントローラにより
恒温に保たれた恒温槽１３からポンプP₄により
温水を循環して潅流液を恒温に保つ一般的な型の
ものでよく、熱交換器単独のものでも人工肺４と
一体化されたものでもよい。人工肺４は潅流液に
気泡が混入しないもの、例えば、膜型人工肺が好
ましい。酸素加のために使用されるガスは酸素お
よび炭酸ガスの混合ガスが使用され、それぞれガ
スボンベ１６，１７から送られ、潅流液のpH、
pO₂、およびpCO₂により適宜流量は調節される。
ポンプP₁およびP₂と肝動脈および門脈の間に気
泡ぬきあるいは圧力のモニタリングのためにフイ
ルター付きのドリツプチヤンバー１１および１２
を設けるのがよい。ポンプP₁およびP₂はそれぞ
れ必要な流量に自由に設定することが可能であ
る。なお、肝の潅流は、門脈から肝静脈へ流す方
法、または肝静脈から門脈へ流す方法も可能であ
り、これらの場合はポンプP₁を含む肝動脈回路
を省略することができる。摘出肝保存容器６は恒
温に保たれており、密閉できる構造になつてい
る。

つぎに、潅流液を透析器に供給する回路につい
て説明する。潅流液は、貯液槽２からポンプP₅
によつて透析器１４の潅流液側に送り込まれ、さ
らに貯液槽へ返送されるよう配設された透析器循
環回路を循環する。すなわち、透析器循環回路
は、透析器１４へ給送される潅流液量・潅流液圧
を適切に維持する作用を有し、この作用により透
析器１４を介して行われる患者血液と摘出肝潅流
液間での物質交換を好適条件下で進行させる効果
を有する。

さらに、患者の血液の潅流回路について説明す
ると、患者の動脈から導出された血液はポンプ
P₆により透析器１４の血液側に送られさらにド
リツプチヤンバー１５を経て患者の静脈へと返送
される。透析器１４は、腎不全を伴つて除水が必
要な患者に使用される場合は一般的な人工腎臓用
の透析器も使用されるが、腎不全を伴わない除水
が不必要な患者の場合は、人工腎臓用の透析器で
は限外ろ過を防止することが困難であるため好ま
しくない。本装置に使用する透析器は、限外ろ過
圧を抑えるべく、血液側と潅流液側の構造が同じ
型のキール型が望ましい。通常の透析器では透析
液側のみに入つている網状支持体を血液側にも入
れるのが好ましい。腎不全を伴つた患者の場合
は、一般的な人工腎臓に用いられる透析回路を、
患者の血液潅流回路の透析器１４の前に組み込む
こともできるが、人工腎臓による透析を別途に施
すのが好ましい。吸着剤を併用する場合も、透析
器１４の前に吸着槽を組み込むことが可能であ
る。

本装置の回路には、薬液注入用、サンプリング
用、あるいは、各種モニタリング用等の分岐管等
を設置できることはもちろんであり、その位置に
ついては適切であれば特に限定されるものではな
い。

前述した実施例から明らかなように、本発明に
よれば、体外に導出した血液と、摘出肝を潅流す
る潅流液とを透析器の膜を介して流し物質交換を
行う肝補助装置を構成するに際し、潅流液の循環
回路中に貯液槽を設け、この貯液槽に対し、それ
ぞれ透析器循環回路と、熱交換器・人工肺循環回
路と、摘出肝潅流回路とをそれぞれ設けて潅流液
の循環を行うものである。

従つて、本発明装置において、前記潅流液の循
環回路として、透析器循環回路は、患者血液と摘
出肝潅流液間の物質交換を透析膜を介して行い、
これにより即時型拒絶反応の危険性を防止すると
共に、透析膜に作用する患者の血流量、血液圧お
よび潅流液量、潅流液圧を適正に維持して透析膜
の物質交換を有効に進行させることができる。ま
た、熱交換器・人工肺循環回路は、熱交換器にお
いて潅流液の温度を適正に維持し、人工肺におい
て潅流液のpH、pO₂、pCO₂を適正なレベルに維
持することにより、摘出肝を生体中におかれてい
る状態と等しい状態に保つて、摘出肝のバイアビ
リテイを維持すると共に、潅流液と透析膜を介し
て接する体外循環中の患者血液の温度補償を有効
に達成することができる。さらに、摘出肝潅流回
路は、摘出肝に流入する潅流液量および潅流液圧
を適正なレベルに維持し、前記熱交換器・人工肺
循環回路の作用と共に摘出肝のバイアビリテイを
高く維持することができる。

【図面の簡単な説明】

図−１は本発明の一実施例を示すフローシート
である。 １，２……貯液槽、３……熱交換器、４……人
工肺、５……摘出肝、６……保存容器、７……肝
動脈、８……門脈、９……肝静脈、１０……胆
管、１１，１２……ドリツプチヤンバー、１３…
…恒温槽、１４……透析器、１５……ドリツプチ
ヤンバー、１６，１７……ガスボンベ、P_1〜6……
ポンプ、Ａ……患者動脈、Ｖ……患者静脈。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 体外に導出した血液と、哺乳動物（ヒトを除
   く）の摘出肝を潅流する潅流液とを透析器の膜を
   介して流し物質交換を行う肝補助装置であつて、 前記潅流液の循環回路中に貯液槽を設け、 この貯液槽から流出した潅流液が透析器を経て
   貯液槽に返還される透析器循環回路と、 前記貯液槽から流出した潅流液が熱交換器およ
   び人工肺を経て貯液槽に返還される熱交換器・人
   工肺循環回路と、 前記貯液槽から流出した潅流液が前記摘出肝を
   経て貯液槽に返還される摘出肝潅流回路とを設け
   て潅流液の循環回路を構成することを特徴とする
   肝補助装置。