JPS63503223A - ビアリールカップリング方法，それに使用するためのルテニウム触媒及び新規生成化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビアリール　カップリング方法、それに使用するためのルテニウム触媒及び新規 生成化合物 本発明は、炭化水素鎖を介して互いに結合した２個の芳香族環を有する先駆体化 合物の分子間酸化ビアリール　カップリング法に関する。

本発明は、また酸化ビアリール　カップリングの新規有機金属触媒及び本発明方 法の実施によって製造できる架橋ビアリール構造を有する新規化合物に関する。

多くの架橋ビアリール　アルカロイドが既に酸化ビアリール　カップリングによ って合成されている。　Ｓ、　Ｍ、カブチャン等はカップリング剤としてバナジ ウム　オキシフロライドを用いている［Ｓ、　Ｍ、　Ｋｕｐｃｈａｎ、Ｋ、Ｋ、 Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ。

Ｎ、　Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｅｔ、、　９８５　（１９６３） 　；　Ｓ、　Ｍ。

Ｋｕｐｃｈａｎ、　Ａ、Ｊ、Ｌｉｅｐａ、Ｖ、　Ｋａｍｅｓｖａｒａｎ、　Ｒ， Ｆ。

Ｂｒｙａｎ、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８８６１　（１９７３）及 び引用文献；　Ｓ、　Ｍ、　Ｋｕｐｃｈａｎ、　Ｏ，Ｐ、　Ｄｈｉｎｇｒａ、　 Ｃ，Ｋ、　Ｋｉｍ。

Ｖ、Ｋａｎｌｅｓｖａｒａｎ、Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｎ＋、、　２５２．　（１ ９７８）及び引用文献；　Ｓ、　Ｍ、　Ｋｕｐｃｈａｎ、　Ｃ，Ｋ、　Ｋｉｍ、 Ｊ、　Ａ［Ｉｌ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　５６６３．　（１９７５）及び引用文献コ。

更にタリウム（ＩＩＩ））リス（トリフルオロアセテート）もカップリング剤と して推奨されている０例えば、Ａ、マッキロプ等［Ａ、　ＭｃＫｉｌｌｏｐ、　 Ａ、Ｇ、Ｔｕｒｒｅｌｌ、Ｅ、Ｃ。

Ｔａｙｌｏｒ、Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　７６５．　（１９７７）　］ 、及びカンビ等［Ｒ，Ｃ，Ｃａｍｂｉｅ、Ｇ、Ｒ，Ｃ１ａｒｋ、Ｐ、Ａ、Ｃｒａ ｗ、Ｐ、Ｓ。

Ｒｕｔｔｌｅｄｇｅ、Ｐ、Ｄ、Ｗｏｏｄｇａｔｅ、Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、１ ７７５（１９８４）　］　。

しかしながら、これらの従来技術には多くの欠点がある６まず、工程の終りにき れいな反応混合物が得られないので。

これから合成化合物を分離するのが容易ではなく、低い収量でしか得られない、 更に、タリウム塩の取扱いには非常に注意を要するし、その反応媒体からの回収 には重大な実際上の問題がある。

この重大な欠点のため、この合成法の工業規模へのスケール　アップは考えられ ない、最後に、この従来技術の合成法は０℃以下の温度でのみ行われる。これも また欠点の１であることは明らかである。

本発明は公知の従来技術の合成法の全ての欠点を克服しようとするものである。

本発明は、ポリ縮合でき、かつ場合により酸素及び／又は窒素のような１以上の へテロ原子を含むことができる直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和炭化水素鎖を介 して互いに結合した酸素又は窒素のような１以上のへテロ原子を含むことができ る。２個の芳香族環を有する先駆体化合物の分子間酸化ビアリール　カップリン グ法において、特にその場で製造したルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフル オロアセテート）の存在下でビアリール先駆体を環化する方法に関する。

本発明は、また分子間酸化ビアリール　カップリングの新規ルテニウム（ＩＶ） テトラキス（トリフルオロアセテート）触媒に関する。

更に１本発明は１本発明によるカップリング法の実施によって合成でき、特にヘ ルペスウィルスに対して、抗ウイルス特性を有することが証明された新規ビアリ ール化合物にも関する。これらの新規化合物は、治療調剤、特に局所適用調剤の 組成物の成分を構成する。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明の説明及び特に説明のためにあげた製 造例を参照することによって明らかとなるであろう。

一般的にいって２本発明の方法は様々な性質の架橋ビアリール構造を有する化合 物を導く分子間酸化ビアリール　カップリングに関する。このカップリングは互 いに炭化水素鎖を介して結合した２個の芳香族環を有する先駆体で行われる。

先駆体の構造に存在しなければならない２個の芳香族環はモノサイクリック又は ポリサイクリックであっても良い、また。

１以上の置換基を含んでいても良く、また酸素及び／又は窒素のような１以上の へテロ原子を含むこともできる。

２個の芳香族環を結合する炭化水素鎖は直鎖又は分枝鎖であり、また酸素及び／ 又は窒素のような１以上のへテロ原子を含むこともできる。

一般に２本発明のカップリングは次のように図示できる。

基を示し、特にアルキル又は［低級コアルコキシ基１例えば環あたり３置換基ま で存在できるメトキシ基である。カップリング位置に対してバラ位置において、 基Ｒは水酸基をも示す、この場合、ルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフルオ ロアセテート）を用いるフェノール性カップリングは優れた条件で行われる。

する、このような化合物の例を、説明のためにのみ次にあげ本発明のカップリン グ反応の若干の一般原則を、上記の表に指摘した架橋ビアリール構造を有する異 なるタイプの合成に関連して１次に示す。

ビスベンゾシクロオクタジエン　リグナンの合成リグナンエないし３は、対応ジ ベンジルブタノリド先駆体を用いて合成した８例において、化合物ＩＲ−Ｈ［ネ オイソステガン］、化合物２Ｒ−ＯＭｅ［ステガノリド　Ａ］及び化合物３　［ デオキシシザンドリン］を得た収率はほぼ定量的［９５〜１００％］である。ジ ベンジルブタノリド先駆体は従来技術の方法［Ｅ、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｊ、　Ｐ、 　Ｒｏｂｉｎ　ａｎｄＲ，Ｄｈａ！　Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｗ、、　５５Ｂ、　（ ＩＪ７８）　；Ｍ、　Ｔａａｆｒｏｕｔ、Ｆ、　Ｒｏｕｅｓｓａｃ　ａｎｄ　Ｊ −Ｐ、　Ｒｏｂｉｎ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３２３７．　（１９７ｇ）　］を 改良して２次の反応順序を用いて製造した。対応ストップ半エステルをエタノー ル媒体中でランクニウム　ボロヒドリドを用いて選択的に還元し、酸性化後、対 応ラクトンを得た。飽和誘導体は半エステル又はラクトン段階での接触水素化［ 水素、Ｐｄ−Ｃｒによって得られた。これらの飽和ラクトンは、アニオンを製造 するため、−８０℃で、テトラヒドロフラン中で塩基としてリチウム　ジイソプ ロピルアミド又はリチウム　ヘキサメチルジシラジドを用いて適当な置換ベンジ ル　プロミドの助けでアルキル化した。後者の塩基は特に有効であることが分っ た。ジベンジルブタノリドは定量的収率で得られるからである。デオキシシザン ドリン３の先駆体は、対応第一ジオールのビストシレートを介してラクトン［Ｌ 　Ａ　Ｈ］を還元してジメチル化誘導体とすることによって得られる。これは開 放リグナン［ジアリールブタン　カテゴリ］である８　ビアリール　カップリン グは次いで後述する一般方法によって行われる。いわゆるノーマル　ビアリール 結合を有するリグナンへの過程それに続くベンジル官能基の導入及びグリコジル 化は従来技術によって行われる［Ｔ、　Ｔ、Ｉ　ｓｈｌｇｕｒｏ、Ｈ。

Ｍｉｚｕｇｕｈｉ、に、　Ｔｏｍｉｏｋａ、　Ｋ、　Ｋｏｇａ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈ ａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　３３　（２）　６０９　（１９８５）　；　Ｎ、　Ｈｏｕｌｂｅ ｒｔ、Ｅ、Ｂｒｏｗｎ。

Ｊ−Ｐ、Ｒｏｂｉｎ、　Ｊ、Ｎａｔ、Ｐｒｏｄ、、４８．３４５　（１９８５） 　コ　、　文寸応環状アセタールで、参照化合物［Ａ　ｃｙｃｌｏｖｉｒ］のも ののように有意義のヘルペスウィルスに対する坑ウィルス特性が示された。ポド フィリンのように、これらの化合物は局所使用の医薬［軟膏及び目薬コの組成成 分とすることができる。

アポルフィン　アルカロイドの合成 ５Ｒ−Ｍｅのアポルフィン　アルカロイド［一般式Ｆ］の開放先駆体は市場で入 手可能である［ラウダノシンコ、これを本発明の対象を形成する一般カツブリン グ反応に付してアルカロイドのホモアポルフィン群［一般式Ｇ］を同様の方法で 得た。７のペンジルニチルイソキノリン先駆体を従来技術の方法で得た［Ｓ、　 Ｍ、　Ｋｕｐｃｈａｎ、　Ｏ，Ｐ、　Ｄｈｉｎｇｒａ。

Ｃ１に、Ｋｉｍ、　Ｖ、　Ｋａ［１ｌｅｓｖａｒａｎ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ ｍ、、　２５２（１９７８）及び引用文献］、Ｒｕ　（ＩＶ）触媒を用いて行っ たカップリングの収率は８７％であった。

ビアリール　カップリングの一般的方法次に述べる一般的方法は特に一般式Ａに 対応する全ての化合物に適用できる。この方法は先駆体として市販酸化ルテニウ ム及び電子補助剤［ｒｅａｇｅｎｔ　ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈ ｉｌｉｃａｓｓｉｓｔａｎｃｅ］　としてボロン　トリフルオライド　エーテレ ートを用いる。真の反応剤である有機金属塩は、無水トリフルオロ酢酸の存在下 でトリフルオロ酢酸で酸化物を攻撃して得られた。塩は単離されなかったが、他 の金属塩１例えばタリウム（Ｉ　Ｉ　Ｉ）から誘導したもの［Ｒ，Ｃ，Ｃａｍｂ ｉｅ、Ｇ、　ＲｏＣｌａｒｋ、　Ｐ、　Ａ、Ｃｒａｗ、Ｐ、Ｓ、Ｒｕｔｌｅｄｇ ｅ、Ｐ、　Ｄ。

Ｗｏｏｄｇａｔｅ、Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　１７７５　（１９８４）コにつ いての研究の類推から、その場で製造された反応体は実際にトリフルオロアセテ ートであると推測され、この反応体は反応がすすむにつれて製造される６反応混 合物は一般に２相の外観を維持する３次いで、溶媒の添加２次にボロン　トリフ ルオライド　エーテレート及び環化する先駆体の同時添加で反応媒体はオレンジ 　イエロウから緑色までの範囲の均一色を呈し。

ラジカル　イオンの存在を証する。金属酸化物なしで行った対照試験では出発物 質は変化しないままであった。

後述する例７は、ルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフルオロアセテート）の その場での製造を説明する０反応は典型的には、出発物質の溶解性に応じてアセ トニトリル又は塩素化炭化水素溶媒［例えばテトラクロロメタン又はジクロロメ タン］のような溶媒中で行われる。後者の溶媒は最も良い結果を与える０反応は 、好ましくは不活性雰囲気中、撹拌しながら、実験室温度で行われる。これらの 条件下で１反応速度は遅い［６時間から２４時間］、タリウムについて述べられ た結果とは対照的に、操作の終りに得られる反応混合物は常に極めてきれいであ る。単なる隔週て懸濁液中に残留する劣化触媒を回収することができる。有機相 の標準洗浄で淡黄色溶液が得られ、これからクロマトグラフを用いることなく極 めて純粋な粗生成物が得られる６　このように、粗反応混合物を蒸発させるとネ オイソステガン２及びステガノリドＡ１が自然に結晶する。

従って、検討したビアリール酸化カップリング反応でルテニウム（ＩＶ）誘導体 の使用は既知の最良の反応体［バナジウム　オキシフロライド及びタリウム　ト リス（トリフルオロアセテート）］で得られるより高い収率を可能にする。カッ プリング反応を超音波の存在下で行うと使用触媒量が少なくなり及び／又は反応 時間が短縮される。

更に、タリウム塩とは対照的に、ルテニウム塩の無毒性は操作を特別の注意をは らう二となく行ない、容易な回収を達成できる。従って、得られる塩は過沃素酸 ナトリウムで再酸化できＲｕＯ４が得られる。これは有機合成における非常に有 用な反応体である［それ自体が循環できるコ、また。このカップリング反応は周 囲温度でエネルギを供給することな〈実施される６大規模操業の場合に用いる技 術設備は複雑ではない。

ルテニウム（ＩＶ）及びその誘導体についての注釈：市場には２種の二酸化ルテ ニウムがある。可溶性水和型は不溶性型よりかなり良い結果を示す、後者も用い ることができるけれども反応時間が長くなる。

Ｒｕ　０２の水和の程度の応じて本発明の触媒は環化するビアリール先駆体１モ ルあたりＲｕＯ２を１〜５モル当量の割合で用いることを指摘しておく。

本発明の合成法をより良く理解するために、ビスベンゾシクロオクタジエン　リ グナ、ンの製造の一般反応系統を次にあげる２本発明のカップリング反応を実施 する特定の例によるものである。

例１ １−ヒドロキシメチル−２，３，４−）リメトキシベンゼンの製造２ｇの市販の ２．３．４−）リメトキシベンズアルデヒドを、磁気撹拌機、気体導入口及び温 度計を備えた１　００ｍｒ３首フラスコに入れ、１５妊のＣＨ２Ｃｌ！２＋５Ｍ のエタノールに溶解する。２００ｍｇのＮａＢＨ４［６ｍモルコを周囲温度で少 量づつ加える。内容物を３０分間周囲温度で撹拌する。

ＴＬＣ［シクロヘキサン：Ａｃ０Ｅｔ　６：４コがシングルスポット生成物を指 示する。エタノールを蒸発させ、残留物をＣＨＣ，＆、でとり、有機相をＮａＣ ，ｆｆで９次いでＨ２Ｏで洗浄し、ＰｖｉｇＳＯ４上で乾燥し蒸発させ色０分析 的純粋淡黄色油が得られた［Ｙ−９８％］。

例２ ２．３．４−）ジメトキシベンジル　プロミドの製造■−ヒドロキシメチル−２ ，３，４−トリメトキシベンゼン［１ｇ。

５ｍモルコの無水エーテル性溶液［１０ｍｚｌ中の溶液を、隔壁を補充し磁気撹 拌機を備え、アルゴンで掃気した３首フラスコに注入する。エーテル［８ｍｉ］ に溶解した一２５℃の三臭化燐［１，４６ｇ、５ｍモル］を次いで加えた。混合 物を一１０℃で２時間撹拌し、氷冷水で、最後にＮａＣ，ｆｆで洗浄し、ｈ１ｇ ｓ０４上で乾燥する。減圧下ｏ′ｃで蒸発して無色油［１，２４ｇ］を得る。Ｔ ＬＣで均質であル［Ｙ　−９５９６コ。

例３ ２−　（２，３，４−）ジメトキシベンジル）−３−（３，４−ジメトキシベン ジル）−４−ブタノリドの製造 Ｎａ上で新たに蒸溜したＴＨＦ　［３ｍｚ］及び１．６妊の１．６Ｍ　ＢｕＬｉ 　［２，５４ｍモル］を、火炎乾燥し磁気撹拌機、気体導入口及び隔壁を備えた ３首フラスコに入れる。

内容物を一８０℃に冷却し、新たに蒸溜したジイソプロピルアミン［０，４１ｍ １！］を滴加する。温度は２０分間で一２０℃に上昇し２次いで一８０°Ｃに低 下する。ベラトリル　ラクトン［５００ｍｇ、２．ｌ１ｍモル］のＴＨＦ　［４ ｍｌ溶液を極めてゆっくり滴加する。撹拌を１時間−８０℃で継続する。

温度は１５分間で一４０℃に上昇し再び一８０℃に低下する。

１当量のへキサメチルフォスフオルアミド［０，３７ｍ１を０．５５１ｇの２． ３．４−）−ジメトキシベンジル　プロミド［２，１１ｍモル］を一８０℃で極 めてゆっくり加える。温度を一夜徐々に上昇させ、混合物を冷却し、中性化し［ ＮＨ４Ｃ１］　、有機相をブラインで洗浄し乾燥する［〜１ｇＳＯ４］、蒸発及 びシリカ上での混合物のクロマトグラフ［トルエン：Ａｃ０Ｅｔ　９４：６］後 、ジベンジルブタノリドを製油の形態で回収する。ジクロロメタン−石油スピリ ット混合物中のトリチニレーションで半透明結晶を得る。

ｍ、ｐ、−１１３，５−１１４，５°Ｃ［Ｙ＝７４％］。

例４ ネ万イソステガンの製造 ジクロロメタン１２ｍｆに懸濁した水和酸化ルテニウム［可溶型］　１９２ｍｇ 　１．４４ｍモルコをアルゴンで掃気した磁気撹拌機付き１００ｖ！の３首フラ スコに入れる。　１．　５ｍｆ［１９ｍモル］のトリフルオロ酢酸及び０．８１ 　［［５，７ｍモル］の無水トリフルオロ酢酸を周囲温度で加える。　８ＴＬｌ の無水ジクロロメタンに溶解した１００η［０，２４ｍモル］の２−　（２，３ ，４−トリメトキシベンジル）　−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−４− ブタノリド、直ちにボロン　トリフルオライド　エーテレート［０，２ｍｆ！、 １．６ｍモルコを周囲温度で激しく撹拌している懸濁液に加える。数分後、溶液 の上澄みは淡黄色になる。懸濁液は周囲温度で一夜撹拌を維持し、その時間の終 りに薄層クロマトグラフは、単一物質の存在と出発物質の完全な消滅を示す６反 応混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３で処有機層を次いでデカントし、水性層を酢酸エチ ルで抽出する６有機相を次いで合せてＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発してクロマトグ ラフ的に純粋な淡黄色の固体を得る。シリカ［ジクロロメタンコを通して隔週し た後、白色固体［ｍ−９８′ＩＩ９．収率９８％］を得る。これは、全ての面で ［クロマトグラフ。

ＩＲスペクトル及びＩＨＮＭＲスペクトル］、ステガノタノール抽出物の高解析 分析液体クロマトグラフによって同等のものである。

例５ メチル　２，３．４−）リメトキシベンジリデン　ヘミスクシネートの製造 ２、　８ｇ　［０，１２モル］の新たに切ったナトリウムを。

磁気撹拌機、温度計、気体導入口及びコンデンサを備えた２５０ｍ１？の３首フ ラスコに入れ、マグネシウム上で蒸溜した４０ｍｚのメタノールを滴加する。Ｍ ｅＯＨの添加中撹拌を続は混合物をＮａの溶解を完全にするため還流加熱する。

後者が完全に溶解したときに、メタノールの大部分を蒸溜し、市販２．３．４− トリメトキシベンズアルデヒド［１５ｇ。

０．０７６モル］及びジメチル　スクシネート［１６ｇ。

０．１０６モルコの熱混合物を迅速に添加する１反応混合物を５時間還流加熱し た後１次いで冷却後に１ｏ％ＨＣ，ｆ’［−２０℃に冷却］で酸性化する。有機 相をデカントし、水性相をジクロロメタンで抽出する１回収した有機相を乾燥し ［ＭｇＳＯ４］、減圧下で蒸発する。エーテル　トリチュレーションの後、得ら れる油は淡黄色結晶を生ずる。ｍ、ｐ、−１０４−１０５℃［エーテルコ。

例６ ２．３．４−トリメトキシベンジル　ヘミスクシネートの製造２０ｇ　［０，０ ８モル］の粗メチル２，３．４−トリメトキシベンジリデン　ヘミスクシネート ［例５］を１：１ＡｃＯＨ／Ａ　ｃ　ＯＥ　を混合物［１００ｍ１！］に溶解し たものを水素化容器に入れ＋　１０９６パラジウム含量［２ｇ］のパラジウム　 チャーコルを加える。水素化容器をパル　ボンベ［３４４，７５Ｘ１０３Ｐａ］ に入れ１周囲温度で１０時間撹拌を継続する。

１紙で２回隔週後、減圧下で溶媒を除き、粗飽和半エステルを白色固体形態で回 収する［収率９７％コ。

例７ ２．３．４−トリメトキシ−２−ベンジル−４−ブタノリドの製造１３．０ｇ　 ［４２ｍモル］のメチル　２．３．４−トリメトキシベンジル　ヘミスクシネー ト［例６コを、磁気撹拌機、気体導入口、温度計及び滴下漏斗を備えた３首フラ スコ中で４００ｇの絶対エタノールに溶解する。２．３５ｇのＫＯＨベレット［ ４２ｍモル］を加える。完全に溶解し−たとき、塩化ランタニウム粉末［ＬａＣ ，ｉ’３］　［１０，３ｇ、４２ｍモル］を加える。混合物を激しく撹拌して一 ４０’Ｃに冷却し。

０℃に冷却したエタノールに溶解したナトリウム　ボロハイドライド［１，４ｇ 、３２ｍモル］を注意深く　［添加には激合物を、冷却状態で、５０％ＨＣ，ｆ ’で酸性化し、２０°Ｃで１時間撹拌する０次いでエタノールを蒸発させ、水性 相をジクロロメタンで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥した後、蒸発する。淡黄 色流体油を回収する［９．８３ｇ、収率−８８％］、エーテル　トリチュレーシ ョンで結晶ケーキを生じる。

ｍ、ｐ、−５９，５−６０，５［＝−チル］、ＩＲスペクトル［ヌジョル］　： １７７８　［ＣＯラクト：／１．１６０１［Ｃ−Ｃ］、１２６３　ＮＭＲスペク ）ル［ＣＤＣＪ３　］　：２．０７−３．Ｏ７ｐｐｍ　［ｍ、５Ｈ］脂肪族；３ ．８１ｐｐｍ　［ｓ、３Ｈ］　ＣＨ３０；　３．８７−４．５ｐｐｍ　［ｍ。

２Ｈコ脂肪族Ｈ；６．７３−７．ｌｌｐｐｍ　［ｍ、：３Ｈコ芳香族Ｈ；７．　 １８−７．　５　［ｍ、ＩＨ］芳香芳香族側１ 例８３−ビス（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−ブタノリドの製造 Ｎａ上で新たに蒸溜したＴＨＦ　［３０１１１１］及び１６ｍｒの１．６〜Ｉ　 ＢｕＬｉ　［２５，４ｍモル］を、磁気撹拌機、気体導入口及び隔壁を備え火炎 乾燥した３首フラスコに入れ。

内容物を一８０℃に冷却し、１当量の乾燥へキサメチルジシラザンを迅速に加え る。温度は１分間で一４０’Ｃに上昇し次いで一８０℃に低下する。２０ｍｚの 無水ＴＨＦ中の２．３．４−トリメトキシ−２−ベンジル−４−ブタノリド［５ ，８５ｇ、２２ｍモル］　［例７からのジベンジルブタノリドコを滴加する。

−８０℃で１時間撹拌を継続し、温度は１５分で一４０℃に上昇し次いで再び一 ８０℃に低下する。１当・量のへキサメチルホ各ホルアミド［３，５ｒ！Ｌ１］ を含む無水テトラヒドロフラン［１５ピコに溶解した５、７４ｇ　［２２ｍモル ］の２．３．４−トリメトキシベンジル　ブロマイド［例２］を加える。温度を 徐々に一３０°Ｃに上昇させ、混合物を希ＨＣ，ｌｌ’で中性化する。有機相を ブラインで洗浄した後ｈ１ｇＳ０４上で乾燥する。

蒸発及びシリカ上の混合物のクロマトグラフ［トルエン−Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　］ 後、８．３３ｇのジベンジルブタノリドを無色ガラス状で回収する。ＴＬＣで均 質である［収率＝９１％］。

エーテルに溶解して微細白色結晶を得る。ｍ、ｐ、−８７−８８℃、ＩＲスペク トル　［ヌジョル］：１７７２゜１６０１ｏ−”　；　ＩＨＮＭＲスペクトル［ ＣＤＣ７，コ　：２、　２−３．　５　［６Ｈ，ｍコ脂肪族Ｈ；３．８１　［３ Ｈ，ｓ］ＯＭｅｘ２；３．９０　［３Ｈ，ｓｌ　ＯＭｅ　；　３．９２　［３Ｈ 。

ｓ］ＯＭｅ　；　３．９４　［３Ｈ，ｓｌ０Ｎｉｅ　；４．０−４．５［２Ｈ， ｍｌ　−ＣＨ２０ＣＯ−；６．５Ｂ−７，１１［４Ｈ，ｍ］芳香族Ｈ０ 例９ ステガノリドＡの製造 １２ｍのジクロロメタンに懸濁した７２η［０，５４ｍモル］の水和ＲｕＯ２［ 可溶型］を、アルゴンで掃気した磁気撹拌機付き３首フラスコに入れる。０．７ ｍ　［９ｍモル］のトリフルオロ酢酸［ＴＦＡ］及び０．４証の無水トリフルオ ロ酢酸を周囲温度で加える。　８１！１ｆ！の無水シクロロンメタンに溶解した ４０ｒ１９［０，０９ｍモル］の２，３−ビス（２，３，４−トリメトキシベン ジル）−４−ブタノリドを周囲、温度で懸濁液に加えた直後に、ボロン　トリフ ロリド　エーテレート［０，１ｍｌ！、０．８ｍモルコを加える０周囲温度に一 夜放置した後。

薄層クロマトグラフの観測で単一化合物を示す５反応混合物を例４のように処理 する。減圧下で濃縮及び加熱状態でジクロロメタン−エーテル混合物に溶解後、 得られる黄色油は冷却でラセミ体のステガノリドＡが微細半遜明ブリスムの形態 で得られる。　ｍ、ｐ、＝１７３−１７５°Ｃ［収率＝９４％］。

この合成ステガノリドＡは全ての面で天然の化合物と同等であることが分った［ 例１１参照］。

ＭＳ　：Ｍ”　−４，４４，１７９１ｃｃ　２４　Ｈ２８ｏ　８　コ　；ＩＲス ペクトル［ＣＨＣ４３］１７７６ｉ−１，；　’ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトル　５０ ０ＭＨｚ　［ＣＤＣＪ３］　［ｐｐｍ］　：６、　５２　［２Ｈ，ｓｌ　Ｈ−１ 及びＨ−１２；４．３９　［ＩＨ。

３．９２　［３Ｈ，ｓｌ及び３．８６　［６Ｈ，ｓｌ　ＯＭｅ−２゜ＯＭ　ｅ　 −３、ＯＭ　ｅ　−４、ＯＭ　ｅ　−９、ＯＭ　ｅ−１０及びＯＭｅ−１１；３ ．７９　［ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ１３ａ、３ｂ−８，３Ｈｚ　；　Ｊ　−１１，０Ｈ ｚコ　Ｈ−１３ｂ、３．　６６３ａ−６ ［ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝１３．　２Ｈｚコ　Ｈ−８ｂ；３．　１４ｂ−８ａ ［ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝１２．９Ｈｚ］　Ｈ−５ａ　；２．０８ａ−５ｂ ［ＩＨ，ｍｌ　Ｈ−６；２．０１　［ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ、８ａ＝９、０Ｈ２，Ｊ ７−８−１３．４Ｈｚｌ　Ｈ７；　１．９７［ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝９．　５Ｈｚ 、Ｊ　１２．　９Ｈｚコ５ｂ−６５ａ−５ｂ Ｈ−５ｂ；１．　９１　［ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　・−１３，２Ｈｚ。

ａ−８ｂ ステガノリドＡの熱アトロプ異性化 弁を備えた閉鎖管をアルゴンで１０分間掃気し２０Ｉ６のステガノリドＡを入れ る。アルゴンの僅かに過圧下に維持した化合物を金属浴で２時間２２０℃で加熱 する。冷却後、得られる褐色泊を直接ＣＤＣ）３でとり、９ＱＭＨｚでＮ　ｈｉ 　Ｒスペクトル観察を行う、芳香族領域における５ｐｐｍを超えるスペクトルの 広がり及びピークの拡大は２のアトロプ異性体イソ：ノルマルの割合をインテグ レーションで定めることを可能にする［８５：１５］。

例１１ ステガノタエニア　アラリアセアからのステガノリドＡの単離 の試料のエーテル抽出物の活性分画の詳細高解析分析液体りｏｖトゲラフ研究［ Ｌ　１−ｃｈｒｏｃａｒｔ、　Ｌ　１ｃｈｒｏｓｐｈｅｒｃ　Ｈ−８／２Ｍｅｒ ｋ、５μ、２５０Ｘ４ｍｍ、１．２ｒｄ１分、２８Ｘ１０６Ｐａ、３元勾配Ｈ２ ０：ＭｅＯＨ：　ＣＨ３ＣＨ３ＬＬ少量存在する新規化合物の検出を可能にした 。

ステガンリドＡの単離を説明する。

高性能準備り０７トグラフ［Ｈｉｂａｒ　ＲＰ８　Ｍｅｒｋ　７μ。

２５０Ｘ２５ｍｍ、ＭｅＯＨ：Ｈ２０，１２，５ｍｆ／分］は。

無定形物質の取得を可能にした：ＭＳ　：Ｍ＋−４４４，１７９１［Ｃ２４Ｈ２ ｓ　Ｏｓ　］　；　［α］　２０＋６７、　９゜［Ｃ＝　１．　６５　；　ＣＨ Ｃｆ　３　］　；　Ｉ　Ｒスヘク゛）ル［ＣＨＣ）３コ　１７７６丁１　；”Ｈ ＮＭＲスペクトル５００ＭＨｚ　［ＣＤＣ，ｆ’ｓ　］　［δｐｐｍ］　：　６ ．５２　［２Ｈ。

ｓ］Ｈ−１及びＨ−１２；４．３９　［ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　１３ａ−１３７９−８，３ＨＺ　、　Ｊ　１３ａ−８−６，７ＨＺコ　Ｈ− １３ａ：３．　９５　［３Ｈ，ｓ　コ　；３．　９Ｂ　［３Ｈ，Ｓ　コ　；３、 　９２　［３Ｈ，ｓコ及び３．８６　［６Ｈ，ｓ］　ＯＣＨ３−’）、０ＣＨ３ −３，０ＣＨ３−４，０ＣＲ３−９，０ＣＨ３−１０及び０ＣＨ３−１１；３． ７９　［ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　１３ａ−１３β−８，３ＨＺ　；　Ｊ　１３ａ−ｅ＝−１１，ＯＨＺ］　Ｈ −１３β　；３．　６６　［ＩＨ，ｄ、Ｊ　８β−８ａ−１３，２ＨｚコＨ５α 　；　２．　０８　［Ｉ　Ｈ，ｍコ　Ｈ−６，２，０１［ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　７−８ｃｒ＝９．ＯＨ２，Ｊ７−１３−１３．４Ｈｚ］　Ｈ−上記ス ペクトルの検討により、６芳香族メトキシル基を有しヘテロ原子に関し　位置に −ｃＨ２−を含む［３，７９及び４．３９ｐｐｍにラクトン　メチレンコ、ビス ーベンゾシクロオクタジエンラクトン型の架橋ビアリール化合物であることを示 す、高い分野にシフトしたメトキシル基の不存在は後者が位置２，３，４，９． １０．及び１１にあることを示す、脂肪族骨格の全体は二重照射実験を用いて明 白に定めることができる。立体化学的観点がら＋　Ｈ６Ｈ７カツプリングに対す る１３．４Ｈｚの値はトランス　ラクトン結合の存在を示す、Ｈ８β−Ｈ７カツ プリング［Ｊ−ＯＨｚ］の観測はアトロプ異性を確認するが、Ｈ８−Ｈ９ベンジ ル　カップリングの不存在は位置９のメトキシル基の存在に有利な付とこのメト キシルとの間の立体圧縮はベンジル　プロトンＨ８ａ及びＨ８βの数値の分裂を もたらし、１．７５ｐｐｍ［後者の１．７６に対し］の化学シフトの差異を生じ る。ステガンリドＡの場合、同等の現象が他のベンジル　プロトン対Ｈ−及びＨ ５βに観測される。これはネオイソステガン０α の０．２６ｐｐｍに対し１．１７ｐｐｍの差であり、ｃ−４におけるメトキシル の存在と一致する。これらのスペクトル値は、ステガン及びネオイソステガンの ジアステレオマにっいて既に得られたものと比較して、この化合物が（＋）−（ Ｍ、６Ｒ，７Ｒ）−ステガンリドＡであることを示唆する。

例１２ ラウダノシンからグラウシン５の製造 １８ＴＬｌの無水ＣＨ２Ｃ，ｌ’２に懸濁した１５０η［１，１２ｍ２ｍモル］ 和酸化ルテニウムを、磁気撹拌機、気体導入口。

温度計及び隔壁を備えた１００ｍｊ？の３首フラスコに入れ。

１２ｍｚ［１６ｍ６ｍモル］リフルオロ酢酸及び０．７ｇ［４，９６ｍ６ｍモル ］水トリフルオロ酢酸を加える。懸濁液を氷−アセトン浴で一１０℃に冷却する 。６がの無水ＣＨ２Ｃノ２に溶解した０、１ｇ　［０，２８ｍ８ｍモル］Ｌ−ラ ウダノシンを加え、直ちに０．１６ｍ　［１，３ｍモル］のＢＦ３エーテレート を加える６得られる赤色溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。出発物質が完全に 消失することがＴＬＣ［ＣＨ２Ｃ）２　：ＭｅＯＨ９：１コで示される。混合物 を１０％ＮＨ４ＯＨで処理してｐＨ９にし、不均質溶液を次いで１紙で漏遇する 。有機相をデカントし、水性相をＡ　ＣＯＥ　ｔで抽出する。有機ｉｂを飽和Ｎ ａＣ，ｆｆ次いでＨ２０で洗浄した後ＭｇＳＯ４上で乾燥する。蒸発後、粗グラ ウシンを褐色性の形態で回収する。ＴＬＣで均質である［収率−９２９６］、シ リカ　ゲル　クロマトグラフ［ＣＨ２Ｃｆ２　：ｂｌｅＯＨ９９：１１後、淡黄 色消を得る。これはＣＨ２Ｃｆ２：エーテル混合物から結晶［針状コする。

［ｍ、ｐ、＝１３４−１３６℃］　［Ｉｉｔ、−１３７−１３９°Ｃコ　。

例１３ 次式の類似体１ｄの製造 １０ｒＩＬ１）無水ＣＨ２ＣＪ２２に懸濁した０、０６０ｇ［０，４４８ｍモル ］の水和酸化ルテニウムを、磁気撹拌機。

気体導入口、隔壁及び温度計を備えた１００ｍの３首フラスコに入れ、０．４８ ｍｆ　［６，１９ｍ９ｍモル］リフルオロ酢酸及び０．２５ｍｆ　［１，７８ｍ ８ｍモル］水トリフルオロ酢酸を加える。懸濁液を氷−アセトン浴で一１０″Ｃ に冷却し。

次いで５との無水ＣＨ２Ｃ，ｆ？２に溶解したＱ、１ｇ［０、２２，４ｍモル］ の３−（３−、４−、５−−）シフトキシベンジル）　−３−（３，４，５−ト リメトキシベンジル）−４−ブタノリドを加え、直ちに０．００９５ピ［０，０ ８３ｍモル］時間激しく撹拌する。ＴＬＣ［）−ルエン：Ａｃ０Ｅｔ　７：３コ が出発物質の完全消失を示すときに懸濁液を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３で処理す る。混合物を漏遇し水性相をＡｃ０Ｅｔで抽出し１合せた有機相を飽和ＮａＣ１ 次いてＲ２０で洗浄しＭｇ５Ｑ４上で乾燥し最後に蒸発させる。

ＴＬＣで均質な淡黄色油が得られる［ｍ−９３！６］［収率−次式の類似体１ｅ の製造 １０ピの無水ＣＨ２Ｃ）２に懸濁した０、０６４ｇ［０，４８０ｍモル］の水和 酸化ルテニウムを、磁気撹拌機。

気体導入口及び温度計を備えた１００証の３首フラスコに入れ、０．５１ｍ　［ ６，６２ｍモルコのトリフルオロ酢酸及び０．２７ｍ　［１，９１ｍモル］の無 水トリフルオロ酢酸を加える。懸濁液を氷−アセトン浴で一１０℃に冷却する０ 次いで５Ｎの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶１解した０、１　ｇ　［０，２４ｍモル］の ３−（３−、４−、５−−）ジメトキシベンジル）−３−（３，４−ジメトキシ ベンジル）−４−ブタノリドを加え、直ちに０．０１ａｆ　［０，０８９ｍモル コのＢＦ３　エーテレートを加える。混合物を周囲温度で２４時間灘しく撹拌す る。ＴＬＣ［）ルエン：Ａｃ０Ｅｔ　７：３コが出発物質の完全消失を示すとき に混合物を一１０℃に冷却し、５％　。

Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で処理する１次いで１紙で濃過する。水性相をＡｃ０Ｅｔで抽 出し２合せた有機相を飽和ＮａＣ１７次いでＲ２０で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥 する。溶媒を蒸発後、淡黄色油が得られる。これはＣＨ２Ｃノ２：エーテル混合 物がら結晶して針状固体［ｍ、ｐ、−２１３−２１５℃］９４１６Ｉを得る［収 率−９４％コ。

異なる酸化ビアリール　カップリング反応体の比較研究本発明の対象である新規 触媒を用いて得られる改良を示すために、得られる結果を他の触媒で得られるも のと比較して特定の誘導体の合成に関連して次の表に示す、類似体１ａ。

１ｂ及び１ｃについての合成経路の概要は次の通りである。

４ａ　Ｒ１−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈｌａ　Ｒ１−ＯＭｅ、Ｒ２−Ｈ４ｂ　Ｒ１−ＯＭ ｅ、Ｒ２−ＯＭｅ　ｌｂ　Ｒ１−ＯＭｅ、Ｒ２＝ＯＭｅ上記の３種のベンゾシク ロオクタジエンラクトン誘導体ｌａ、ｌｂ、及びｌｃ、及び式１ｄ及び１ｅの類 似体［例１３及び１４コ、及びグラウシンの合成を異なるカップリング触媒で行 った。それぞれの場合、同一のジベンジルブタノリド先駆体から出発した。

この触媒はそれぞれ次の通りである： バナジウム　オキシクロライド　ＶＯＣ）３　；バナジウム　オキシフロライド 　ｖＯＦ３　；タリウム（ＩＩＩ））リス（トリフロロアセテート）ＴＴＦＡ　 ；及び ルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフロロアセテート）ＲｕＴＦＡ。

上記の表にまとめた結果は本発明の触媒［ＲｕＴＦＡ］が他の公知のカップリン グ剤に比べて極めて優れていることを示している。公知の反応体について説明さ れた観察に比較して、ＲｕＦＴＡの場合、操作の終りに得られる反応混合物は無 色で、過剰の触媒は単なる濃過て回収できる。

国際調査報告 １１１“”””””’　ＰＣＴ／ＦＲ８７１０００５５−ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ｈ ’ＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮＩＮＴ ＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＦＲ８７１ ０００５５（ＳＡ　１６４１３）−−−′＋−−−−−−−−−−−−−−−− −−−一−１−＋−−−−−−−−ローーーーーー−−−−−−−一−−一−−

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．ポリ縮合することができ，かつ場合により酸素及び／又は窒素のようなヘテ ロ原子を含むことができる直鎖又は分枝鎖，飽和又は不飽和炭化水素鎖を介して 互いに結合した酸素及び／又は窒素のような１以上のヘテロ原子を含むことがで きる２個の芳香族環を含む先躯体化合物の分子間酸化ビアリールカップリング方 法において，ビアリール先駆体をルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフルオロ アセテート）の存在下で環化する方法。
2. ２．ルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフルオロアセテート）が無水トリフル オロ酢酸の存在下でトリフルオロ酢酸と二酸化ルテニウムＲｕＯ２との反応によ ってその場で製造される請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．トリフルオロ酢酸と二酸化ルテニウムとの反応が，更に求電子補助剤の存在 下，特にボロントリフルオライドエーテレートＢＦ３Ｅｔ２Ｏの存在下で行われ る請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．ルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフルオロアセテート）を環化すべきビ アリール先駆体１モルあたり二酸化ルテニウムＲｕＯ２の１〜１０モル当量の割 合で用いる請求の範囲第１〜３項のいづれかに記載の方法。
5. ５．環化反応を実際上無水の有機溶媒，特にジクロロメタンのような塩素化炭化 水素溶媒中で行う請求の範囲第１〜４項のいづれかに記載の方法。
6. ６．環化反応を不活性気体雰囲気，特にアルゴン下で行う請求の範囲第１〜５項 のいづれかに記載の方法。
7. ７．環化反応を実質的に０℃及び２５℃の間の温度で行う請求の範囲第１〜６項 のいづれかに記載の方法。
8. ８．環化するビアリール先駆体が，ビスベンゾシクロオクタジエンリグナン，ビ スベンゾシクロオクタジエン−ラクトンリグナン，テトラヒドロフェナントレン ，アポルフィンアルカロイド，ホモアポルフィンアルカロイド，コルヒチン群の アルカロイド，ジベンザゾニン群のアルカロイド，フェナントロキノリジジン群 のアルカロイド，及びフェナントロインドルジジン群のアルカロイドの開放光躯 体から選ばれる請求の範囲第１〜７項のいづれかに記載の方法。
9. ９．環化反応を超音波の存在下で行う請求の範囲第１〜８項のいづれかに記載の 方法。
10. １０．環化するビアリール先駆体が２−（２，３，４−トリメトキシベンジル） −３−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ブタノリドである請求の範囲第１ 〜８項のいづれかに記載の方法。
11. １１．環化するビアリール先駆体が２，３−ビス（２，３，４−トリメトキシベ ンジル）−４−ブタノリドである請求の範囲第１〜８項のいづれかに記載の方法 。
12. １２．請求の範囲第１〜１１項のいづれかに記載の方法を実施するための触媒と してのルテニウム（ＩＶ）テトラキス（トリフルオロアセテート）。
13. １３．次式の化合物。▲数式、化学式、表等があります▼１４．次式のステガノ リド。 ▲数式、化学式、表等があります▼発明の詳細な説明