JPS63501722A - Ｌ−アスコルビン酸を有するアントラサイクリン系抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−アスフルビン敢を有するアントラサイクリン系抗腫瘍剤 関　連　出　願 本願は１９８５年１２月５日出願の第８０４　、９２２号の一部継続出願である 。

背景技術 本発明はアントラサイクリン抗腫瘍剤とＬ−アスコルビン酸との新規な選択され た混合物及びその抗腫瘍剤としての使用に関するものである。

Ｌ−アスコルビｙｌｌｌ又はビタミンＣは５ｚｅｎｔ　−Ｇｙｏｒｇｙｉによっ て初めて単離された周知の生理学的に活性な化学剤であり、多くの周知の薬学的 活性を有している。

アントラサイクリン類は１９７０年以来、人間の種々の腫瘍の臨床的治療に用い られて来た周知の抗腫瘍剤である。この中でもつともよく知られた種類はドキソ ルビシン（アンドリアマイシン）である。これは広い抗腫瘍活性スペクトルを有 し、このような活性はそれが５ｔｒｅｐｔｏ。

ｍｙｃｅｓ　ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ　ｃａｅｓｉｕｍから単離される以前は、ｃｈ ｒｏ−ｍａｔｈｅｒａｐｙ、特に柔かい組織、及び骨の肉腫及び膀胱癌に比較的 非感受性である５ｏｌｉｃ腫瘍の広い範囲を包含する。種々の腫瘍に対するドキ ソルビシン及びこの種類の他のものの活性はカーターにより「ジャーナルオプザ ナショナルキャンサーインステイチュート」ＶＯｌ、５５゜属６　、１９７５年 １２月、　１２６５−１２７４頁において詳細に報告されている。

アントラサイクリン類はＤＮＡ合成の阻止の態様に基き２つのクラスに分類され ることを更に特徴とする。

ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ　−Ａ及びｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎの如きタイ プＩのアントラサイクリンはＤＮＡ合成の阻止に要する濃度よりも６−７倍低い 濃度で全細胞内ＲＮＡ合成を阻止し、１７０−１２５０倍低い濃度で核小体によ るプレリボゾームの合成を阻止する。タイプＩのアントラサイクリンとタイプ… のアントラサイクリンの構造上の相違はタイプ■の化合物には１０−カルボメト キシ基及び多数の糖残基が存在することである。１０−カルボメトキシ基を除去 すると、核小体による°ＲＮＡ合成を阻止する能力が減少し、抗腫瘍活性が低下 する。糖残基を除去するとアントラサイクリンの選択性が低下する。

本発明はドキソルビシン、カルピノマイシン及びジヒドロキシアントラセンジオ ン（マイトキサントロン）又はそのシア七チー）　（ＤＨＡＱジアセテート）の 如きタイプＩの７ントラサイクリンに関するものである。

アントラサイクリンは現在もつとも活性が高いと信じられているものを含めてそ の多くが投与量に応じて毒性効果をもつという点において臨床的抗腫瘍剤中で独 特のものである。主な毒性としては約６０−８０％の患者における心臓に対する 毒性を含めてのを髄の抑制、８０％にのぼる口炎、２０−５５％の吐き気及び／ 又は嘔吐及びほとんどすべての患者の脱毛症がある。

投与量を制限してドキソルビシン及びその他のアントラサイクリンの毒性を抑制 することが試みられた。この努力としては他の化学療法剤とともに投与すること 、同族体の調製及び薬剤の断続的投与があった。これらの方法である程度の成功 は収めたが、まだ改良の余地がある。

特定の投与量の効果を上げる方法又は毒性反応を起こすことなく同−又はより多 量の投与量でより長期間にわたって投与することを可能にする方法がめられた。

Ｆｕｊｉｔａ　ｅｔ　ａｌ　（「キャンサーリサーチＪ　４２，３０９−３１６ 、１９８２年１月）はドキソルビシンの抗腫瘍活性に対するＬ−７スフルビン酸 の効果を試験し、このアスコルビン酸は効果なしと結論している。Ｍａｒｉａｎ 及びＭａ　ｔｋｏｖｉｃｓ（「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ　Ｊ　３８，５７３　 （１９８２）　）はアドリアマイシン、アスコルビン酸及びジメチルスルホキシ ）”ヲ組合せて試験し、この組合せによってはアドリアマイシンの効果は変らな かったと結論している。

アントラサイクリンタイプＩ抗腫瘍剤とともにＬ−アスコルビン酸を含有する組 成物は各成分の正しい量を選択すればこの抗腫瘍剤の効力を向上するのに効果が あることが発見された。この基準を守れば、該組成物の活性はアントラサイクリ ン系抗腫瘍剤単独の活性よりも大である。本発明の組成物はアントラサイクリン タイプ！抗腫瘍剤の毒性を減少するのみならず、治療剤としての抗腫瘍活性を増 大せしめるのである。

発　明　の　要　約 Ｌ−アスコルビン酸とアントラサイクリンタイプＩ抗腫瘍剤とのある選択された 混合物は哺乳動物の腫瘍の抑制に有効であることが発見された。この混合物は治 療中の補具動物に対して２乃至１０　ｍ９７ｋｌ　（体重）の抗腫瘍剤を提供す るに十分なアントラサイクリンタイプＩ抗腫瘍剤及び２２０乃至ｓ　ｓ　ｏ　ｍ ｙ／ｋｙ　（体重）のＩ、　−７ｘ　：１ルピン酸を含有するであろう。

本発明の組成物において抗腫瘍剤に対するアスコルビン酸の重量部による割合は 選択した抗腫瘍剤によって変化するであろう。一般に同じ量の抗腫瘍剤単独の場 合よりも大きい抗腫瘍活性を有する組成物において約２０：１乃至４４０　：　 １である。本発明の基礎は抗腫瘍剤に対するＬ−７スフルビン酸の有効な比は選 択した抗腫瘍剤によるということの認知である。

ドキソルビシンの場合、改良された活性を得るための比は約２０：１乃至１７５ ：１、好ましくは、８５：１乃至９０：工である。ジヒドロキシ　アントラセン ジオン　ジアセテート（ＤＩ（ＡＱ−ジアセテート）の場合、それぞれの比は約 ５５：１乃至４４０：１、及び２２０　：　１乃至２３０　：　１である。この 比よりも小さいと抗腫瘍剤の毒性はＬ−アスコルビン酸が存在していても、許容 できないほど高くなる。

本発明の範囲内の種々の混合物の活性をＪａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏ−ｒａｔｏｒ ｉｅｓ、　Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ、　Ｍｉｎｅから入手したＢＦＤ−ｒウスで白 血病モデルＰ−３８８及びＬ−１２１０に対して試験した。Ｐ−３８８は実験用 ナショナルキャンサーインステイチュート（ＮＣＩ）プロトフール１　、２００ の最初の日（ｏｎ　ｄａｙ　ｚｅｒｏ　）腹腔内（１，Ｐ、　）に１　、０００ 　、０００細胞の濃度で投与した腹水腫瘍である。Ｌ−１２１０は実験用ＭＣＩ プ０　）　：ｌ−ル１，１００　（７）　１．　Ｐ、径路−ｃ　ｉｏｏ、ｏｏｏ 　ａｍの濃度で投与した腹水腫瘍である。

薬剤ハｏｎ　ｄａｙ　ｚｅｒｏにＰ−３８８又はＬ−１２１０腹水腫瘍を１．　 Ｐ、注射によりＭＣＩの断続的スケジュールによって投与した。

これらのテストにおいて、マウスはＬ−アスコルビン酸（２００ｍＭ　）とドキ ソルビシンとの混合物で処理した。ドキソルビシン粉末は０．８５％の塩水中２ ００　ｍＭＰ−３８８についての正の対照は酸２００　ｍＭ中公知の抗腫瘍剤５ −フルオロウラシル（６０１ｎ９／ｋｐ）からなるものであった。ドキソルビシ ンは毎日新しく調製した。

０．８５％塩水中のＬ−アスコルビン酸、０．８５％中ノドキンルビシン及び０ ．８５％塩水も対照とした。

その結果を下記の表に示す。すべての場合において、Ｔ／Ｃ％は半数生存時間の 計算に基くものである。すべての場合において、一群につき試験動物は６頭であ った。

第　工　表 ＢＤＦマウスにおけるＰ−３８８リンパ腫に関するドキソルビシンの抗腫瘍活性 に対するＬ−アスコルビン酸の効果 Ｉｌｖ／、Ｅｉｘｐ、ｌｌ　ＦｂＣｐ、＃２　Ｅｘｐ、ｌｌ　＆ｐ４２１０ダ／ ｋｇ　８５５　２８５　３００　（６／６）　（６／６）１０■／ｋｇ　−０− ２００２０５（３／６）　（２／６）５ダ／ｋｌ　８５５　２３３　２５５　（ ２／６）　（１／６）５ダ／ｋｇ　−０−１４３２８０（１／６）　（２／６） ２、．５ｒｎ９／ｋｌ　８５５　１８０　２３０　（１／６）　（２／６）２． ５り／ｋｇ　−０−１８６２４０（０／６）　（１／６）５−フルオロウラシル ６０ｒｎｙ／ｋＰ　８５５　２３０　１７６　ＣＯ）　（０）６０　り／ｋＰ− ０−１７０１８１（０）　（０）第　■　表 ＢＤＦマウスにおけるＰ−３８８リンパ腫に関するドキソルビシンの抗腫瘍活性 に対するＬ−アスコルビン酸の効果 １５■／ｋｌ　−０−１６１（０／６）１０■／ｋＰ　８５５　２８３　（ｉ／ ６）１０訳９／ｋＰ　−０−１４４（０／６）５■／ｋ）　８５５　３３３　（ ３／６）第　■　表 ＢＤＦマウスにおけるＰ−３８８リンパ腫モデルに関するドキソルビシンの抗腫 瘍活性に対するＬ−７スコルピン酸の濃度の効果 １０〜／ｋＰ　０　３０　２５０％　３２１０■／ｋｌ　５０　６０”　５００ ％＋　４３１０　ｍｙ／ｋｔ　１００　６０”　５００％＋　４３１０〜／ｋｙ ＋　２００　６０”　５００％＋　４３１０　ｍ９７に！　４００　５４　４５ ０％　５２ｏ１ｎｇ／ｋｐ　Ｏ１２−００ ０１ｎ９／ｋｆ５０　１０　０　０ ０■／ｋｌ　Ｚｏｏ　１１　−　０　００■／ｋｆ　２００　１１　−　０　０ ０ｖｒｙ／ｌｙ　４００　１１　−　０　０下記の表はＬ−アスコルビン酸とＤ ＨＡＱ−ジアセテートについての同様な研究の結果を示す。

第　■　表 ＢＤＦ７ウスにおけるＰ−３８８白血病に関するＤＨＡＱ−ジアセテートの抗腫 瘍活性に対するＬ−アスコルビン酸の効果 ４〜／ｋＰ　８５５　１８６　４／６ ４■／ｋｊＬ　−０−２Ｉ５　５／６ ２■／ｋｙ　８５５　１８６　４／６ ２■／ｋＰ　−０−１２６１／６ １　ｍ９／ｋｔ　８５５　１８６　２／６当業者には自明のようにＬ−アスコル ビン酸は金属塩、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムの如きアルカリ金属塩の 形で使用することができる。本発明で用いる混合物のｐＨは好ましくは約７であ るが、たとえば６乃至８の如き毒性に関して高過ぎずまた低過ぎない、如何なる ｐＨも使用し得る。

国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．２２０乃至８８０ｍｇ／ｋｇ（体重）のアスコルビン酸及び２乃至１０ｍｇ ／ｋｇ（体重）のアントラサイクリン系抗腫瘍剤を与えるに十分なＬ−アスコル ビン酸とアントラサイクリン系抗腫瘍剤とを重量部割合で２０：１乃至４００： １の比で含有するＬ−アスコルビン酸とアントラサイクリンタイブＩ抗腫瘍剤と から成る抗腫瘍混合物てあり、前記の比は組成物の抗腫瘍活性がアントラサイク リン系抗腫瘍剤単独の抗腫瘍活性よりも大きくなるように選んだものである抗腫 瘍混合物。
2. ２．抗腫瘍剤がドキソルビシンであり、前記比が約２０１乃至１７５：１である 請求の範囲１項の混合物。
3. ３．抗腫瘍剤がドキソルビシンであり、比が８５：１乃至９０：１である請求の 範囲第１項の混合物。
4. ４．抗腫瘍剤がジヒドロキシアントラセンジオンジアセテートてあり、比が約５ ５：１乃至４４０：１である請求の範囲第１項の混合物。
5. ５．抗腫瘍剤がジヒドロキシアントラセンジオンジアセテートであり、比が２２ ０：１乃至２３０：１である請求の範囲第１項の混合物。