JPS63501499A - 生育刺激剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 生−活性共重合体 技術分野 本発明は種々の生活性を有する化合物、特に生細胞および生体にに広範な影響を 与える一連のブロック共重合体に関する。

背景技術 本発明は種々の深い生物効果を有する化合物に属する。これら生−活性のいくつ かについて、その背景を次に述べる。

免疫刺激化合物 免疫系は多くの他の細胞の共同作用を要する細胞と組織の高度の複合系である。

免疫系網を作る体の系は造血系、網内もしくは食細胞系およびリンパ系に分類さ れる。

造血系は骨髄に位置し、免疫系の種々の前駆体およよび付随細胞を供給する役を 果している。網内系は体内に入った外部物質をこわしたり中和する食菌細胞でで きている。リンパ系はリンパ球からなり、免疫系全体の調整および抗体生成の責 を負っている。

リンパ系の組織は一般に中枢組織と末梢組織に分けられる。

噛乳類の中枢リンパ組織は骨髄と胸腺の２つがある。更に、家禽は第３のリンパ 器官、つまり、免疫グロブリン生成細胞の発達に決定的なファブリキウスのうを 持っている。哺乳類は腸管に等価に関連したのうを持っていると思われる。リン パ節、脾臓、扁桃腺、腸リンパ組織《ペイヤーバッチ》および他のリンバ球の集 合が末梢リンパ組織を構成する。

噛乳類では、単組織と考えるなら、骨髄が体の最大の組織である。平均的な大人 で骨髄の重さは約３ｋｇである。髄は骨の中心をほぼ満たしている。骨髄は維管 束組織、脂肪組織および造血または血液細胞組織の３つの型の組織を持っている 。維管束は栄養を与え、活性成長細胞から廃棄物を除去する循環系である。造血 組織は赤血球、血小板、顆粒細胞および単球、そしてリンパ球前駆体を作る役目 をもっている。脂肪細胞からなる脂肪組織は骨髄の機能に寄与する。

他の中枢リンパ組織は、心臓の前胸枠に位置する胸腺である。

他の種類の胸腺は首や胸部に沿って分布している。

発生学的には、胸腺は第３および第４鯰かに現われる。人の胸腺は誕生時、十分 発達した器官であり、１５〜２０ｇである。

思春期までには４０ｇになり、その後、構造的にも機能的にも萎縮する。年齢に よる胸腺の萎縮は齢と成長の停止と関連したすべての種類の特徴である。年令に 関する病気の発生率は胸腺萎縮と共に増加し、胸腺依存免疫は減少する。この年 令による、胸腺重量の減少（インボリューションとも呼ぶ）は胸腺構造の変化と 機能衰弱を伴なう。一時的な胸腺のインボリューションはストレスや感染の結果 、起こされる。胸腺インボリューションはホルモン的に調整でき、去熱はインボ リューションを遅らせ、コルチフストロイドホルモンの注射はインボリューショ ンを促進させる。年令増加に関連する胸腺インボリューションはＴ−リンパ球介 在免疫の減少と、年令に関する病気の発生率の増加と平行するという多数の研究 が報告されている。多く病気と治療が胸腺のインボリューションを促進させるこ とができるが、胸腺の成長を高め、インボリューションを逆行されることはほと んど知られていない。

解剖学的には、胸腺はリンパ球で充満した上皮筋細胞ののうであり、維管束およ びリンパ系によって養なわれ、排水され、そして自律押杆によって支配されてい る。上皮筋細胞と他の構造細胞は胸腺を、リンパ球と共にＶ４重ねられた連続小 葉の複雑なむらがりに分けている。上皮筋細胞はホルモンを作り、リンパ球の活 性を調整する。リンパ球の数は皮質または各々の小菓集の外側部分が最も多い。

内側部の髄質には多量の上皮筋細胞と少量の円熟したリンパ球がある。

リンパ球は一般にＴ−リンパ球かＢ−リンパ球に分類される。

Ｂ−リンパ球は特定の抗原による攻撃に応答する抗体（免疫グロブリン）の製造 を果たす。■−リンパ球は免疫系の一般調整を行ない、また細胞介在免疫反答の 原理的な介在物でもある。

また、それらは、骨髄細胞の貫性に影響を与え、他の器官の生長と分化を良くす るものと思われる。

すべてのリンパ球は最終的に骨髄の幹細胞で造られる。これらのリンパ球は血液 中に分散され、多くの器官を走る。しかし、特殊な因子でのリンパ球の刷込みや ＴまたはＢ−リンパ球へ発展の調整のような特別なことは胸腺と７アブリキウス のう（あるいはその哺乳類の均等物）で起こる。

はとんどの哺乳魚種のリンパ球の寿命は２種に分けられ、その一つは５〜７日の 短命（大多数が大リンパ球）であり、もう一つは月または年で数えられる寿命を 有する小リンパ球である。

普通、前者はＢ−リンパ球で後者がＴ−リンパ球である。

Ｂ−リンパ球は通常のＴ−リンパ球とは非常に異なった免疫現象に応答する。■ −リンパ球は骨髄から離れたリンパ芽細胞から胸腺中で造られる。この生長は形 態学的には細胞大から７μｍ径まで減退を示す。胸腺皮質はすべての大きさのリ ンパ球に恵まれている。これらの胸腺細胞は他の組織のリンパ球と形態学的には 識別できないが、これ・らは生長せず、またφまたはＴ−抗原、Ｂ−リンパ球か らＴ−リンパ球を分ける識別表面表示抗原を含む細胞表面抗原を存在させること によって抗原的に固定できる。

リンパ球の数を計上すると血液中の６５〜８５％はＴタイプである。胸管液のリ ンパ球はＴ型が９０〜９５％であり、ベイヤーのうまたは膜管中にはＴ−リンパ 球が５０〜６５％ある。

リンパ節中のＴ−リンパ球の数は特に表層域で高いが、扁桃腺と虫垂では低い。

■−リンパ球が脈中で識別可能な抗原と接触すると、自身の数を増殖することで 知られている生成と分裂を起こす。その抗原はマクロファージによって「処理」 され、■−リンパ球に供される。

Ｔ−リンパ球はいくつかのサブセットに分けられ、それらが免疫系で作用する役 は複雑である。Ｔ−リンパ球は細胞介在免疫応答として知られる現象の責を負う 。細胞介在免疫応答において、Ｔ−リンパ球は免疫系で他の細胞を活性化する種 々のタン白質を作り、分泌する細胞結合抗原を認識する。これらのタン白質は抗 原の中で食細胞を誘引、活性、保持するリンホカインおよびウィルス感染に対し て防御を与えるインターフェロンる。抗原にさらされたＴ−リンパ球はＴ−リン パ球のサブクラスによるＢ−リンパ球に直進するか反対する２つのどちらかにな る。メジャーサブクラスはヘルパー細胞（以下、細胞のことをセルと称する）で あり、他はサプレッサーセルである。ヘルパーニー１２６球はＴ−リンパ球デペ ンデント抗原への完全Ｂセル応答に必要である。■−リンパ球デペンデント抗原 は一般にバクテリアタン白、ウィルスタン白および他の大複合タン白のようなよ り複雑な抗原になりやずい。

ヘルパーニー１２６球に似ず、サプレッサーニー９２８球はエフェクターＢとＴ −リンパ球の発達を阻止する。特殊なサプレッサーニー９２８球は多くのタン白 質、抗体とセル介在免疫応答の両方に大役を演じさせる。更に、ある抗原に対す る遺伝的な非応答は抗原によるヘルパーニーリンパ球の刺激よりサプレッサーニ ー９２８球の刺激の方が大きいからである。

かくして、正常で健康な動物の胸腺は通常、生涯の前半のみ活性である。早い年 の間に胸腺の活性はその生涯の残りのＴ−リンパ球をその動物に与える。リュー マチ関節炎のような病気では胸腺は大人の間にも活性を得る。このことは大人の 胸腺が器官に容量を残しており、インボリューションが永久的に必要ではないこ とを示している。少なくとも一部の機能は適当な薬が与えられれば回復できるの である。

成人の後天性Ｔ−リンパ球欠乏症は循環Ｔ−リンパ球の枯渇による。これらの病 気に表われる徴候は抗原攻撃に応答するセル介在免疫応答をマウント不能にする ことを含む。後天性Ｔ−リンパ球欠乏症の例としては後天性免疫欠乏症候群、つ まりＡＩＤＳがある。

ＡＩＤＳはヒトＴ−リンパ球ウィルス（ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−Ｉ［［）によっ て起こる。このウィルスは感染病に対して体を守る役をするＴ−リンパ球のサブ グループであるＴ−４ヘルパ一リンパ球を特に攻撃する。このリンパ球サブセッ トの枯渇はニューモジステイス　カリｍ：（ｐｎｅｕＩｌｌｓｃｙｓｔｉｓ　ｃ ａｒｉｎｉｉ）やある種のガンのように日和見感染ひきおこすのでわかる。更に 、ウィルスはＴ−リンパ球に入り、ホストニーリンパ球のＤＮＡの中でウィルス 感染ＤＮＡと一緒になる。感染Ｔ−リンパ球が活性化されない限り、ウィルスは ホストセルのＤＮＡに居つづける。これはセルを殺さないがその機能を害する。

感染Ｔ−リンパ球が特定の抗原のような刺激によって活性化されるとホスｔ−Ｄ ＮＡ中のウィルス性ＤＮＡは新しいウィルス性粒子を表わして作る。ホストニー リンパ球は殺され、他のＴ−リンパ球を侵害し、殺すことのできる新しいウィル ス粒子ができる。■−４リンパ球の損失はのウィルスによるセルの直接死より早 く起こる。研究者はＴ−４リンパ球の製造を阻止する感染を仮定した。いずれに しても、正常な成人の胸腺はもはや機能せず、死んだＴ−リンパ球は次の感染に かかりやすい患者を保護するこ患者の胸腺の研究が進んでいる。ＡＩＤＳの犠牲 者は胸腺イン、ポリューションを起こし、他の原因で死ぬ患者の年令より広がつ ている。

ＡＩＤＳを持った人の治療には、おそらく、ウィルスを除去する一つの薬と、ウ ィルスによって死んだＴ−セルを置換する他の薬が必要である。第１ステツプは 患者からＡＩＤＳウィルスを除去することである。これは他の皮質によって免疫 機能の回復を増さねばならない。マクロファージ活性剤、インターフェロンイン デューサーおよびリンフ才力インの研究はその目的、Ｔ−リンパ球が十分存在し ないために失敗であ）だ。インターロイキン２は非Ｔ−セル（自黙殺セル）のサ ブセットの機能を回復するが、他の欠陥に効果がない。もっと飛躍的な免疫系回 復法として健康者からの骨髄の移植がある。しかしこれは危険な方法である。も し、供与患者が一卵性の双子でない限り、ホスト病に対して致死皮植を作る。

再確立が必要なのは免疫系ばかりでなく、造血系においても、他の領域として白 血病の処理のための全身照射である。患者が全身に大量の照射を受けると全免疫 系が破壊する。照射後の通常の処置としては骨髄を近くの髄から移植することで ある。もし移植が成功すれば、新しい髄は新しいセルを作り、その結果、体に赤 面、白面セルの両方を復活させる。しかし、これは、一部のみ成功するもので、 危険な処理である。はれ物の局部照射と、いくつかの化学療法は、またＴ−セル 介在免疫のサプレッションを作る。

■−リンパ球の機能を再確立させる安全で効果的な方法には何が必要か。Ｔ−リ ンパ球機能の再確立の一つの方法は、存在するＴ−リンパ球を処理して正常な免 疫機能を回復する方法である。刺激されたＴ−リンパ球で、ある条件で効果を示 す薬としてマクロファージ活性因子、インターフェロンインデューシングＩＩＪ 　、リンフ才力インおよびシトカインがある。しかし、ＡＩＤＳやＴ−リンパ球 が破壊される照射の場合、この種の治療はＴ−リンパ球が枯渇しているので効果 がない。このような場合、新しいＴ−リンパ球を作る胸腺を起こす方法が処置と して選ばれるべきだろう。しかしながら、今日まで、胸腺を起してインボリュー ションの工程を逆行させ、新しいＴ−リンパ球を作らせる有効な処理法は見出さ れていない。

自己免疫症 自己免疫症は免疫反応が自己成分に発展することである。通常、体の組織は免疫 系の攻撃から守られるが、自己免疫症では体の各成分に導かれた自己防１ｋ１機 構と免疫応答の崩壊が起こる。

自己免疫症はほとんどの場合、長びき、長い治療が必要である。

確認されている自己免疫症の数は多く、小器官系に影響する病気から多器官系に 及ぶものまである。病気の工程の分子ベースの理解を増すと、もっと自己免疫成 分を有することを見出だすだろう。自己免疫症の特例は次に示す。

自己免疫症の一覧 器官特定　ハシモトチ口イディティス ジュベニルデ７ベーツ（タイプ■） 重症筋無力症 ベンフィガスバルガリス シンパセティックオプサルミア マルチプルスクレロシス 自己免疫溶血性貧血 活性クロニツクベパティティス リューマチ様関節炎 非器官特定　全身性エリトマト−デス 全身性エリトマト−デス（ＳＬＥ）は、臨床的には、体の器官を襲うリラブシン グ病のような特徴の、炎症的かつ全系統的な病気である。臨床的には、皮フ、腎 臓、漿膜、関節、そして心臓に影響を与える病気による症状である。解剖学的に は、全ての５ｉｔｅは、フィブリノイドデボジッツを供なう一般的な維管束の病 斑をもっている。免疫学的には、この病気は自己免疫オージンの抗体、特にアン チニュークリア抗体（ＡＮＡ）を含む病気である。ＡＮＡは、ＤＮＡ、ＲＮＡに 反して命令されるものである。自己抗体の発生は、遺伝因子またホルモン的、免 疫学的因子そして環境因子を含んだオージンの全要因であると思われる。

器官における形態変化は、種々の組織中における循環免疫複合体の形成とその位 置づけによって生ずるものである。多くの器官は影響を受けるが、なかには他の ものよりも影響を受けるものがある。関節、腎臓、心臓、漿膜の病斑は、臨床的 徴候の多くの責を負っている。ＳＬＥの原因は極度に変わりやすく予測できない 。どんどん下り坂の経過をたどり数ケ月以内に死亡するという急性の発病も起こ り得る。一般的な経過は、・しかしながら、数年間または１０年間にもおよぶ発 熱と鎮静に特徴づけられている。普通２０代から３０代においておこるものであ るが、幼児期に現われる可能性もある。

急性の発病は、普通は副腎皮質ステロイドまたは免疫抑制剤によって治療される 。これらの薬剤は、しばしば急性の顕現を調節する。治療の停止とともに、病気 は再び悪化する。最近では予後が改められた。患者のほぼ７０〜８０％は発病後 ５年間は生きながらえ、１０年間生きたものは６０％である。終生の療法には病 気を調節することが必要とされる。

ある時期には、ＳＥＬはかなりまれな病気だと考えられていた。診断の良き方法 と、症状が穏やかで潜行性のものであるという増大した自覚が、その流行の割合 が１万人に１人だということを明らかにした。約１０対１の割合で女性の方が優 位を占めている。

リューマチ様関節炎は、全身的、慢性かつ炎症性の病気で、主に関節、また時に は他の多くの器官や全身至る所の組織に影響するものである。この病気は、非化 膿性のプロリフエラティブシノヴイティスによって特徴づけられる。それは関節 軟骨の破壊と手足の自由のきかない関節炎の進行を導くものである。

また、この病気は、関節におこる免疫学的な過程の結果生ずる、持続性があり自 己永続性のある炎症によっておきるものである。

はとんどの自己免疫症の場合は、免疫反応を始める誘因が特定されないままであ る。液性およびセル媒体性免疫応答の両方ともリューマチ性関節炎の病原に含ま れる。患者の大部分は高い血清免疫グロブリンレベルを有し、実質的にすべての 患者はもう一方の抗体族の成分に対して導かれるリューマチ因子（ＲＦ）と呼ば れる抗体を持つ。

関節炎の病原体の主要事項は他の自己抗体に対して導かれた抗体の生成である。

このような抗体がなぜ生成するかは現在知られていない。その抗体が未知の抗体 、おそらく感染性に媒体に対する抗体または免疫グロブリンの生成によって始ま ることは示唆されている。抗体が抗原と結合するとき新しい抗原決定因子を作る 抗体分子の一部に組織変換が起こる。新しい決定因子の出現は抗体分子に対して 応答する抗体を呼び起こし、その結果、抗免疫グロブリンやリューマチ因子を生 成する。また、Ｔｔルはリューマチ性関節炎の病原体に含まれる。多くのＴセル はシルバイアル股、多数のＢ−セルおよびプラズマセル中で見出される。更に、 ■セル数を減少させる手法は（胸管の枯渇のように）、徴候がなくなる結果とな る。

リューマチ関節炎の最も破壊的な影響は関節に見られる。一般的に、それは手、 足、足首、ひざ、手首、ひじ、肩、頭蓋の小関節および時にはを柱の関節に影響 する対象関節炎を生ずる。

その治療法は多種にわたる。約１０年後、患者の５０％の病気は沈静かまたは退 行する。残りのほとんどは温性、延長、反復コースをたどる。１０〜１５年後、 患者の約１０％が永久的にそして、まれには工具になる。この病気は通常、若い 成人に起るが、どの年令でも始まることもでき、また普通、男より女の方が３〜 ５倍多い。

リューマチ関節炎は極めて普通の病気であり、米国では０゜５〜３．８％の女性 、０．１〜１．３％の男性に影響する各種報告（診断基準による）がある。

自己免疫は構によって起きると考えられる他の病気として複合硬化がある。複合 硬化の原因は複合因子であると思われる以外には知られていない。感受性や抵抗 性は生化学的および構造的障害を中枢神経に起す適当な年令で、ヒトと関連する 何かの環境で一般的に決定される。系統免疫応答と中枢神経系の応答が含まれる ようになった。複合硬化の原因と病原体は知られていないけれど、免疫異常がこ の病気に何か関連していると広く信じられている。３つの可能性のある機構、つ まり感染、自己免疫およびこれらの複合が立てられている。免疫応答の抑制と調 整がキーとなる。

複合硬化の分布グラフはこの病気が環境因子から得ることを指示している。複合 硬化の地理的分布に関する約２００の研究が行なわれ、高い流行領域（人口１０ ０．０００人に対して３０〜８０件）は北緯６５〜４５度の北ヨーロッパおよび 北米と南カナダ、それに南オーストラリアとニュージランドであることを示して いる。反対にアジアとアフリカの大部分を含む危険の少ない領域は人ロｉｏｏ、 ｏｏｏ人当り５〜数件の流行である。

重症筋無力症は骨格筋のアセチルコリン受容体に対して導かれる抗体によって起 される自己免疫混乱である。現在の情報は少なくとも３つの機構を指示し、その 結果、アセチルコリン受容体は神経筋伝達と影響し合い、そのため重症筋無力症 を起こす。アセチルコリン受容体抗体はアセチルコリン受容体因子とく直接また は間接的に）影響し合うことができる。実験的アレルギー性重症筋無力症とヒト 重症筋無力症の両方において、アセチルコリン受容体ロスの広がりはその病気の 臨床的困難性を同等化し、アセチルコリン受容体の分解によるアセチルコリン受 容体抗体−減少加速度が重症筋無力症の発展に重要であることを示唆する。シナ プス後領域の補助介在破壊は第３の可能性のある原因である。他の混乱、特に元 来自己免疫であると推定されるこれらは、重症筋無力症と関連して起る。甲状腺 病、リューマチ性関節炎、系統的プラスエリテマトサス、ベニシャスアネミアは すべて重症筋無力症を、たまたま予測される以上に普通に起こす。重症筋無力症 の米国における流行度は２０．０００分の１である。

自己免疫症の基本治療は免疫抑制剤で処理することである。

この治療の基本は特定の病気の徴候を調節する主要なねらいを持った自己−誘導 免疫応答の希薄化である。この目的を達成するために使われる薬は、逆効果が多 くでることと、病気の調節の回数が多く達成困難であることから十分ではない。

この問題は時間と共に、より困難になる効果的治療と共に病気の長期化によって 複合される。特別の病気の困難性の指示は病気が進むとき、治療と関連する大き な危険を受ける意志にみられる。最近の重要な治療は免疫系の液性およびセル介 在アームの両方に広く有効で自然に明確に非選択的である。この特別性の欠如は ある治療的食養法の効果を制限することができる。

化学免疫抑制の主なものはアルキル化剤、代射拮抗物質、コルチフステロイドお よび抗生物質であり、これらについて若干説明する。

コルチコステロイドはアドレノコルチフステロイドとも呼ばれ、副腎腺の外層ま たは皮質によってつくられる脂状化合物である。副腎皮質は体のほとんどの系の 機能に影響するホメオスタシスの器官である。それは環境に体を順応させる役を 持っている。コルチコステロイドを自己免疫症の治療に用いることは免疫系への ２つの主要な効果、つまり、抗炎作用と敏感なリンパ球の破壊に基いている。こ れらはまた、抹消血液から骨髄へ戻るリンパ球の再分布に有効である。コルチコ ステロイドは逆の副作用がないではないが、それは多くの自己免疫症に必要な延 命処理の間だけである。ステロイドの主要な副作用は次のとおりである。

１、カッシング症候群 ２、筋萎縮 ３、オステロボロシス ４、糖尿によるステロイド ５、副腎腺の衰弱 ６、成長の干渉 ７、感染への感受性 ８、無菌前壊死 ９、白肉症発展 １０、胃潰瘍 １１、ステロイドサイコシス １３、不眠による神経状態 副作用を少なくブる試みは隔白またはそれ以下の頻度の薬投与を併用する。

最近の発達した自己免疫剤は抗生物質シクロスポリンＡである。この抗生物質は Ｔセルに対して最高の活性を有するがＢセルにはそれほど直接の効果はないよう に見える。この薬はそのためにある約束を示す自己免疫症の処理のために評価さ れる。

副作用は毛成長、微水保持、腎毒を含み、患者゛においては神経系混乱徴候が見 られる。

他の薬は単独または上述のものと併用して使われ、金塩およびクロロキンのよう な坑マラリア剤を○む。他のクラスの薬、ノンステロイド性坑炎症薬が関節炎に 広く使われる。これらの薬は少量では無痛であり、多量の繰り返し投与後も、抗 炎症性である。ノンステロイド性坑炎症薬はすべて高速性であり、また臨床効果 は治療中止後急激に減少する。それらはリューマチ性関節炎の進行を妨げず、軽 減を起こさない。レバミゾールのような免疫刺激剤がまた多くの自己免疫症に使 われているがその副作用がその使用を一般的に制限している。

成長促進化合物 食料に対する常に増加する世界の要求と、食料生産比の増加はつり合っている。

１９５０年の初め、研究者は鶏の餌の抗性成分が「成長因子」であることを偶然 見つけた。この発見は国の家畜と養鶏生産を急激に変え、！！！薬会社への経済 的贈物となった。飼育動物は今や高調節条件下で養われ、種々の成長促進添加物 を含む特別な飼料を受けている。

動物に抗性物質を定常的に与えることは、はとんど共通になっている、というの はペニシリン、テトラサイクリン、スルファメタシンのような抗性物質を少量動 物の飼料に添加することが豚や牛の成長を増加させるからである。１９７９年に は、米国で飼育されたビーフ牛と子牛の約７０％、豚の９０％、ブロイラーのほ ぼ１００％が毎日の食料の一部として抗性物質を消費した。米国における抗生物 質の約４０％の販売量に相当するこの使用は、−年につき食料テストを３５億ド ル、潤費者に節約させている。

成長促進のためになされた近代条件下に飼育された動物は高タン白割合を、通常 、大豆や綿実の形でタン白質を、またコーンやミロ、モロコシのような高い率で グレインを含む飼料を受ける。使用されている飼料添加物はジエチルスチルベス トロールのようなホルモンを含み、これはまた体重増進速度を増し、そして病気 や体重減少の原因から局限状態によるス１〜レスの効果を妨げるトランキライザ ーでもある。

牛は一般に体重を１ポンドを増すために１０ポンドの食料を必要とする。好適な 成長促進条件下で富化飼料を与えれば、牛は１ボンドを得るために６ポンドの飼 料を必要とするのみである。

現代の農業は動物を飼うために必要な労力を著しく減少させた。ブロイラーの飼 育において、もつとも劇的な効果を有する激しい方法がある。それは１９４５年 には１００羽のブロイラーを飼育するのに１６時間の労力が必要であったが、自 動閉鎖設備の使用と品種改良、栄養の前進のため、１９７０年には１４Ｖ１間の 労働力に減少した。

ホルモンと抗生物質は飼育動物の成長速度を非常に増進させるが、このような添 加物の使用は問題がないわけではない。成長刺激、ジエチルスチルデスチロール やＤＥＳとして一般に使われているホルモンの一つは発ガン物質であることを示 し、はとんどの国で使用が禁止されている。

抗生物質が動物の餌料に混合されていると、その化合物は抗生物質と微生物をさ らしている環境を通して広がる。抗生物質への微生物の一定の暴露は抗生物質へ の抵抗を発展させるために微生物の生化学圧を置く。これは微生物における結果 であり、すなわち抗生物質に対する抵抗および感染を処理する特別な困難性とむ ずかしさの原因である。

抗生抵抗微生物は制御が困難であるため重大な病原体である。

生物が動物や人の中で感染をおこすとその感染は普通の抗生物質では制御できな くなる。感染が重大であるなら抗生物質が感染バクテリアに対して有効である決 定をする時期ではない。肉の中の抗生抵抗物質が病気の処理のために彼ら自身が 抗生物質を採取していた人々によって消費されるとき問題は特に重大である。抗 生物質は呼吸器と消化器官の多くの通常の微生物を禁止する。これは急激な量生 に対する抵抗を許し、より重大な病気をひきおこす。食料からの抗生抵抗生物と 効果のない抗生処理の組み合わせが数年前の米国で報告されたように、サルモネ ラ菌食品中毒のための死のほとんどの死因となった。

飼料における抗生抵抗バクテリアの増加した出現及び抗生抵抗バクテリアによっ ておこされているいくつかの重大な伝染病の結果として動物飼料のに抗生物質を 使うことを禁止する政府の圧力が増している。したがって家畜の新しい安全で有 効な成長刺激剤が早急に必要である。

３．４　抗腫瘍化合物 悪性またはガン性腫瘍は局部組織への侵入と他の部分への拡散および転移の力に よって決まる。腫瘍の発生率は高く、子供と成人の両方において、死亡の第２位 の原因である。定義による悪性腫瘍はその侵入性と転移性のために（処置をしな ければ）必ず死ぬ。腫瘍は周囲の正常な組織の中へ侵入することによって局部的 に成長する。腫瘍は悪性セルを破ることによって離れた場所へ広がる。やがてこ れらのセルは血液とリンパ系を通って移動し、自身がくっついて、そして新しい コロニーとして成長を始める。

腫瘍の成長を制御する因子はあまり理解されていない。実験動物における腫瘍は 単腫瘍セルを使った第２ホストに移植することができる。この便宜は、ただひと つの正常セルの必要が、始まるべきｌｌｆｆ１瘍の成長のため変形（ガン性）に なることを示唆している。しかし、多くの変形セルは、腫瘍の成長が確立する前 の長い間に死んだり、陰間されたり、休眠すると考えられる。

腫瘍は化学的、物理的、ウィルス剤的に、そして照射およ°び長い刺激によって 、実験的に動物に起こさせることができる。

白血病は血液製造器官の腫瘍に与えられた名称である。急性および慢性の白血病 は、他の血液、骨髄セル（ミニローマス）およびリンパ組織（リンホマス）の腫 瘍と共に全ガン死の約１０％、子供と３０才以下の成人の全ガン死の約５０％を 起こす。

ガンの処置に大きな進展がないと仮定すれば、少なくとも、現在、生きている１ ００万人の人がガンで死ぬと予測される。

白血病と他の腫瘍に対する便宜的な処置方法は照射と薬あるいはその組み合せを 含む。照射に加え、急性白血病の処置にしばしば使われる薬として、通常、互い に組合わされるが、次のものがある。ビンクリスチン、プレドニソン、メトトレ キセート、メルカプトプリン、サイクロホスファミドおよびシタラビン。慢性白 血病では、例えばブスルファン、メルフアランおよびクロラムブシルが組合わさ れて使われる。簡便なすべての抗ガン剤は毒性が高く、処置中に患者を病気にさ せやすい。激しい治療は、すべての自白セルが破壊されない限り、残りが増え、 そして再発するだろうという前提に基いている。

腫瘍の治療に使われるほとんどの通常の化学治療薬は腫瘍セルを特定的に殺すも のではない。はとんどのガンにおいて、ガン細胞は正常細胞より成長が速いとい う事実が信頼されているため、ガン細胞を特定的に殺すことのできる毒性化学治 療薬が、より利用される。通常の化学治療薬の投与は、それによってガン細胞は 殺されるが正常な細胞は生き残る量と濃度に細心の注意が要求される。この理由 のため、化学治療によってすべてのガン細胞を殺すことはむずかしい。

必要とされているものは、ガン細胞を特定的にかつ完全に殺し、一方正常細胞に は影響しない化合物なのである。理想的には、腫瘍セルにのみ、固有の物理的性 質を有する化合物が有利である。例えば、腫瘍セルはセル内のイオン濃度の変化 に対して正常セルより敏感であるかも知れない。もし、ある化合物が、腫瘍セル の内部イオン濃度を有害的に変えることができるなら、その化合物は正常セルに 逆効果を変えず腫瘍セルを特定的に殺すことができることになる。

３．５　アイオノファー化合物 アイオノフア−とは金属イオンと結合しやすく、その結果、細胞膜のような用水 性バリアを通ってイオンを運ぶことができる化合物として定義されている。

細胞膜は球状蛋白分子が広がった燗脂性の２層構造となっていると一般的に言わ れている。燐脂性の親水性燐酸塩部分は膜の外側に向いており、阻水脂質は中心 へ向いている。細胞膜は選択透過性であり、水、栄養分および必須金属イオンを 受け入れ、必要なときにセル内へ通させる。しかしながら、その中心部にある非 極性の２重層のために、膜は通常、高極性分子に対して不透過性である。

異なったアイオノフア−はしばしば１個あるいは１種のイオンに対して、他のイ オン以上の親和性を有する。細胞膜を通して運ばれる最も普通のイオンは次のも のである。Ｎ　ａ　＋　、　Ｋ　＋。

１ｉ”　Ｒｂ”　、Ｃａ”　、　Ｃａ”２　、　Ｍｇ”２．３ａ”２　。

Ｃｕ　＋　２．　Ｆｅ　＋　２．　Ｎ　ｉ　４−２およびＺｎ＋２ａ例えば負荷 電の細菌性抗生アイオノフ７−Ａ２３１８７は、正荷電カルシウムイオンと共に “遭遇コンプレックス”を形成する。この阻水性分子は異なった多くの細胞膜を 通って移動しやすく、一旦コンブレックスがセルに入ると、カルシウムイオンは 遊離する。

このように細胞内で遊離カルシウムが増大すると、ねずみマストセルからのヒス タミン、すい臓からのヒトバッフイル、アミラーゼおよびインシュリン、脳下垂 体からのホルモンバソプレッシン、ニューロンからの神経伝達ドーパミン、血小 板からのセラトニンおよび副腎腺からのカラコールアミン等、種々の物質の分泌 を刺激する。更に、Ａ２３１８７カルシウムイオノフ７−はウニ類の卵を活性す ることを示す。

常増する世界の食料要求間と、食料生産の効率の増大の間には一定圧がある。反 すう栄養学者は反すう発酵の効率をうまく利用し、改善する手段を長い間探して いる。この目的を達成するために、最初は食事改善を行なっていたが、ここ千年 の間に、ストレプトマイセスの種々の作用により作られた多（の活性抗生化合物 が発見され、代謝効率が改善された。元来、これらは抗コクシダルとして川魚に 与えていたが、モネンシン、ラサロシド、サリノミシンおよびナラジンを含むこ れらのカルボキシルポリエーテル抗生活化合物はアイオノフ７−活性を示すこと が見出されている。

これらの発見以来、抗生アイオノファーは鶏や牛の生産効率を増すための食品添 加物として広く用いられている。アイオノフア−が食料に添加されると、消化系 内の病原体や他の微生物の成長が抑制され、その結果、食料中の栄養が効果的に 利用されるのであると研究は指摘している。

種々の抗生アイオノフ７−は、ルーメン中の代謝効率を上げ、窒素代謝を改善し 、また慢性のラフチックアシドシスやブロードのような食事変調を遅滞させるこ とにより植物から肉への変換効率を改善するように見える。これらの効果は、摂 取した食料の発酵効率の小さいバクテリアから、より大きいバクテリアに、ルー メンミクロフローラ中で移行することによって起こる。

ルーメンミクロ７０−ラ数の変化は膜を通過するイオンフラックスに対するバク テリアの特殊な感受性によって起こる。このイオンのインフランクスはバクテリ アセルを膨詞と破裂に導く。

抗生アイオノフア−は家畜の生産効率を非常に向上させるが、このような添加物 は問題がないわけではない。抗生物質が動物飼料に混合されるとその化合物は環 境を通して拡がり、微生物を抗生物質に暴露する。微生物に抗生物質を常時暴露 すると抗生物質に対する抵抗が生じ、かえって処理が特に困難な感染を起す。

抗生−抵抗性微生物は制御が困難なため重大な病原体となる。

もし、その感染が大乗である場合、その抗生物質がその流行性バクテリアに対し て有効であるとする決定をしてはならない。

その問題が特に重要なのは、肉の入った抗生抵抗性微生物が、病気を治すために 抗生物質を使っている人々自身によって食べられたときである。抗生物質は呼吸 器および消化器系の多くの正常な微生物を抑制する。このことは貫生に対する急 速婦抗を許し、より重大な病気をつくる。食料からの抗生抵抗性微生物と人々の 感染性抗生処置の組合わせが、過去数年の米国で報告されたサルモネラ食料前に よる大多数の死の原因となっている。

現在、広範な生活性を有する単種の化合物はないと信じられている。このような 化合物は病気の治療と世界の食料供給の増大のため新しい、強力な工場を提供す るだろう。

４、発明の要約 本発明によれば、新しい種々の生活性共重合体が多くの異なった方法で得られる 。本発明の生活性共重合体は生物の成長、生物の活性および動物の胸腺中のＴ− セル、皮質リンパ組織および骨髄セルの刺激に有効である。

また、本発明の生活性共重合体は個々のセルに広範な効果を有する。これらの化 合物はイオン活性、即ち、細胞膜を透過するあるイオンを起こす活性を有する。

その化合物は非細胞的マストセルの肉芽を起こし、ヒスタミンを遊離する。更に 、この種の生活性共重合体のあるものは、ある種のガン細胞系を特に殺す傾向に あることが知られている。また、この生活性共重合体はある微生物に対しても効 果がある。

本発明の生活性共重合体は動物に口から与えることにより、その動物の腸にいる ある種の微生物に特別な効果を与える。たとえば、ある生活性共重合体は、鶏に 与えることによりコクシデイオシス（ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ　）を起こす種々 の球史類を殺す。

また、本発明の生活性共重合体を牛の飼料に加えることにより、第−胃に残る微 生物の通常の数を変えることができる。通常の条件下では、その微生物は牛が食 べたセルロースを最終生成物であるメタンに消化する。メタンは牛にとって特に 有用ではない。本発明の生活性共重合体を牛に与えることにより、その共重合体 は第−胃の微生物に特殊な影響を与え、その結果、プロピオン酸が増加し、乳酸 とメタンが減少するという第−胃微生物数の移動が起こる。牛は自身の代謝でプ ロピオン酸塩を利用し、飼料変換効率を増加させる。

本発明の共重合体の生物効果は共重合体の構造によって変わる。これ等の構造を 特に生物効果を与えるように変性する能力は他の系にはない精度と容易さで合成 化合物を作る可能性を与える。

本発明の生活性共重合体は親水性のポリオキシエチレン（ＰＯＥ）と阻水性のポ リオキシプロピレン（ＰＯＰ）の共重合体から成る。ブロック共重合体が４官能 のエチレンジアミン開始剤に構成される。本発明の生活性共重合体の好ましい態 様として、本発明の生活性共重合体からなるブロック共重合体は次の一般式を有 する。

ＰＯＥ　ＰＯＰ　ＰＯＰ　ＰＯＥ ここで、ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈ６０）ｂ　（ＰＯＰ）からなるオクタブ ロック共重合体の阻水部分の平均総分子量は約５０００〜７０００ダルトンであ り、ａは化合物の総分子量の約１０％〜４０％を占めるポリオキシエチレン（Ｃ ２Ｈ４０ｖａ　（ＰＯＥ）で示される親水性部分の数であり、 ｂは化合物の約６０％〜９０％を占める８ブロック共重合体の総分子量のポリオ キシプロピレン（Ｃ３Ｈ６０）Ｉ）（ＰＯＰ）部分を示す数である。

本発明の生活性共重合体のもう一方の態様として、ブロック共重体はエチレンジ アミン開示剤に構築された親水性ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）の重合体から成 る。阻水性のポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）の重合体はその後、親水性のポリ オキシエチレン（ＰＯＥ）のブロックに加えられる。その結果数の一般式を有す るオクタブロック共重合体になる。

ここで、ａは化合物の総分子伍の約１０〜４０％を占めるポリオキシエチレン（ Ｃ２Ｈ４０）ａ　（ＰＯＥ）で表わされる親水性部分の数であり、 ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）からなるオクタブロック 共重合体の阻水部分の平均総分子量は約５０００〜７０００ダルトンであり、 ｂは化合物の６０％〜９０％を占めるオクタブロック共重合体の総分子量のポリ キシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）を示す数である。

本発明の生活性共重合体は通常、動物や人に共重合体の有効量を皮下、皮肉また は筋肉注射することによって与えられる。

本発明の生活性共重合体は、それが消化管の微生物に効く共重合体が、必要なの であれば日経投与可能である。通常、共重合体はごく微量しか消化管からは吸収 されない。

したがって、本発明の目的は広い範囲の生活性を有する化合物を提供することに ある。

本発明の他の目的はＴ−セル免疫系を刺激できる化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は成熟動物の胸腺の成長を刺激する化合物を提供することにあ る。

本発明の他の目的は骨髄セル製造を刺激できる化合物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は骨髄を刺激し、骨髄の照射や被毒から回復させることに ある。

本発明の他の目的は成長を促進、延長させる化合物を提供することにある。

更に、本発明の他の目的は動物や人に活性を与える化合物を提供することにある 。

本発明の他の目的はイオン活性（１ｏｎｐｈｏｏｒｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有 する化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は非細胞的なマストセル肉芽を起させる化合物を提供すること にある。

本発明の伯の目的はある種の腫瘍セル系を特に殺す化合物を提供することにある 。

本発明の他の目的は腸にいる微生物を殺す化合物を提供（゛ることにある。

本発明の他の目的は抗原やハブテンに対して動物を免疫化させることである。

更に、本発明の他の目的は飼料変換効率を上げる反すう動物の代謝を変える化合 物を提供することにある。

本発明のこれらの目的、概要および進展は以下に詳述する実施態様と請求の範囲 で明確になる。

５、好ましい態様の詳細な説明 ５．１．ｖＡ論 本発明は生活性共重合体の一種から成り、それは人と動物に種々の病理学的条件 で利用できる広範な生物機能を有し、また、飼料生産の効率向上にも利用できる 。

本発明の生活性共重合体は開始剤の上に作られた阻水性セグメントと少量の親水 性部分を有する界面活性化合物から成る。

その開始剤は１以上の活性水素を有し、そこに阻水または親水性重合体が結合し ている。本発明の生活性共重合体を製造する開示剤として使用できる化合物は、 これに限定されないが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチル アミン、アミルアミン、ヘキシルアミン、アリニン、アルキレンポリアミン、特 にエチレンジアミン、プロピレンジアミンのような脂肪族１級アミン、ジエチレ ントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ヘキサメ チレンジアミン、フェニレンジアミン等である。また、モノエタノールアミン、 ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパツールアミン、トＩＪ （ｔ−プロパツール）アミン、２−アミノ−１−ブタノール、Ｎ−ブチルージ（ ２−プロパンノール）アミンのようなアミカノールアミンが開始剤として使用で きる。更に、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２．５−ジメチルピペラジン 、イミダジミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾリドン、ヒダントイン、ジメチル ヒダントイン等のようなヘテロ窒素原子を含む複素環化合物も使用できる。ヒド ロキシルアミンとその誘導体およびアミノフェノールとその誘導体も本発明の生 活性化合物を作る開始剤として使用できる。

本発明の組成物は、一定分子量を有するオキシプロピレン長鎖が活性水素分子の 位置で活性水素化合物の開示剤に結合し、オキシエチレン長鎖がその後、オキシ プロピレン鎖の末端に結合している活性水素化合物に基づく複合ポリオキシプロ ピレン−ポリオキシエチレン化合物の界面活性剤である。一方、一定の分子量を 有するオキシエチレン長鎖は反応性水素原子の位置で反応性水素原子化合物の開 始剤に結合し、そしてオキシプロピレン長鎖はオキシエチレン鎖の末端に結合し ている。

その化合物はエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドと開始剤の反応性 水素を反応させることによって作られる。

モノマー単位の第１ブロツクが開始剤に加えられてから、プロピレンオキサイド かエチレンオキサイドの第２ブロツクが第１ブロツクの末端の反応性水素と反応 させられる。本発明の生活性共重合体においては、プロピレンの代りに一部また は全部がブチレンオキサイドに置換しうろことを理解すべきである。

本発明の生活性共重合体のオキシプロピレン鎖を作るには純粋なプロピレンを使 う必要はないことを知るべきである。たとえば、５重量％以下の少量のエチレン オキサイドが、阻水性反応化合物−プロピレンオキサイド反応物を作るために、 含まれることが可能である。同様に阻水性ポリプロピレンオキサイド−反応性水 素化合物と反応するエチレンオキサイドがたとえば約５重問％以下のプロピレン オキサイドを含むことができる。

更に、分子ｍがこの明細囚と特許請求の範囲に特にことわりなく記載される場合 、それは反応性水素化合物のモルに対する使用プロピレンオキサイドの総ダラム に相当する平均理論阻水分子量を意味する。アルキレンオキサイドと反応性水素 化合物との反応によって得られるポリオキシアルキレン組成物は単分子化合物で はなく、実際には化合物との反応によって得られるポリオキシアルキレン組成物 は単分子化合物ではなく、実際には化合物の混合物であることはアルキレンオキ サイド科学の分野でよく認められている。その混合物はほぼ均一であり、オキシ アルキレン基の統計平均数は使用したアルキレンオキサイドのモル数に等しく、 混合物中にはオキシアルキレン基の種々の数が含まれる。かくして、本発明の組 成物はポリオキシプロピレン鎖の分子量とオキシエチレン基の重量％によって決 められる化合物の「混合物」である。

本発明の生活性共重合体は４個の阻水性セグメントと少量の親水部分を有する界 面活性化合物から成る。代表的な例は、次の同構造で示されるような阻水又は親 水中心構造と親水又は阻水外側構造を有するオクタセグメント又はオクタブロッ ク構造全分子は水に若干溶解し、ノニオンあるいは弱カチＡン界面活性剤である 。構成部分の化学的性質よりむしろ分子の立体構造と物理化学性質が共重合体の 先物効果の責を果していると思われる。

本発明の生活性化合物はアルキレンジアミン間始剤の上に構築されたポリオキシ プロピレンとポリオキシプロピレンのプロッチレン（ＰＯＥ）の１０ツクは次の 構成を有する。

（ＰＯＰ）　（ＰＯＥ） ポリマーブロックはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドを４官能のエチ レンジアミン開始剤のもとに、塩基性触媒の存在下、帽り昇圧下に縮合すること によって生成される。

各重合体のポリマー鎖を作るために結合した七ツマーユニットの数によっていく つかの統計的変化がある。得られる分子」は各操作での共重合体分子の平均重量 の概略値である。これらのブロック共重合体の製造の記載は更に米国特許明細書 箱２，６７４．６１９および第２．９７９．５２８号に見られる。（また、Ａ　 Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｂ　１ｏｃｋ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ：　５ｃｈｉｏ１ｋａ、１．　Ｒ，、Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ 　−５ｏｃ−。

５４：１１０〜１１６（１９７７）およびＢ　Ｉｏ−ｃｋ　ａｎｄ　Ｑ　ｒａｆ ｔＣｏｐｏｌｙｉｅｒｉｚａｔｉｏｎ　、　２巻、　Ｒ，Ｊ、　Ｑｒｅｓａ、　 Ｊｏｈｎ　ＷｉｌｅＶ＆　５ｏｎｓ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　１９７６　参 照）５．２．化学構造 本発明の生活性共重合体の一態様ではブロック共重合体はエチレンジアミン開始 剤の上に組立てられた阻水性のポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）のポリマーから なる。その後、親水性ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）のポリマーが阻水性ポリオ キシプロピレン（ＰＯＰ）のブロック上に見える。

その結果、次の一般式で示すオクタブロックポリマーができる。

親木基　阻水基　親水基 ここで、ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈ６０）ｂ　（ＰＯＰ）からなるオクタブ ロック共重合体の阻水部分の平均総合分子量は約５．０００〜７，０００ダルト ロンであり、ａは化合物の総分子量の約１０％〜４０％を湿るポリオキシエチレ ン（Ｃ２Ｈ４０）ａ　（ＰＯＥ）で示される親水性部分の数であり、 ｂは化合物の約６０％〜９０％を占める８ブロック共重合体の総分子量のポリオ キシプロピレン（Ｃ３Ｈ６０）ｂ　（ＰＯＰ）部分を示す数である。

本発明のもう一方の態様として、ブロック共重合体はエチレンジアミン開示剤の 上に組立てられた親水性ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）のポリマーからなる。そ の後、阻水性ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）のポリマーは親水性ポリオキシエ チレン（ＰＯＥ）のブロック上に組立てられる。その結果数の一般式のオクタブ ロック共重合体となる。

ここで、ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈ６０）ｂ　（ＰＯＰ）からなるオクタブ ロック共重合体の阻水部分の分子量は５，０００〜７．０００ダクトンであり、 ａは化合物の総分子量の約１０〜４０％を占めるポリオキシエチレン（Ｃ２Ｈ４ ０）ａ　（ＰＯＥ）で示される親水性部分の数であり、 ｂは化合物の６０％〜９０％を占める８ブロック共重合体の総分子量のポリオキ シプロピレン（Ｃ３Ｈ８０）ｂ　（ＰＯＰ）を示す数である。

このタイプのポリマーば、その構造がポリオキシエチレン（ＰＯＥ）のブロック によって横付けされた中心のポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）を持つ８ブロック 共重合体の逆であるため、リバースコポリマーとげばれる。

本発明の生活性共重合体からなるオクタブロック共重合体は、これに限定されな いが、ＢＡＳＦ社（Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。

Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ　、　Ｎ　Ｊ　＞で生産されているブロック共重合体”ｒ ｅｔｒｏｍｉｃと逆Ｔ　ｅｔｒｏｎｉｃを含む。

好ましい生活性共重合体は次の式に相当する８ブロック共重合体Ｔ　１３０　Ｒ ２（ＢＡＳ　Ｆ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ　。

ＮＪ＞である。

阻水基　親水基　阻水基 ここで、ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　０）ｔｌ　（ＰＯＰ）で示されてい るオクタブロック共重合体の阻水部分の平均分子量は約５．７５０ダルトンであ り、 ａは化合物の約２０ｆｎｆｆｉ％で占めるポリオキシエチレン（０２Ｈ４ｏ＞ａ 　（ＰＯＥ）で示される親水性部分の数であり、ｂは化合物の約８０％を占める オクタブロック共重合体のポリオキシプロブレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ ）部分の数である。

本発明の生活性共重合体の他の好ましい態様は次の式に相当するＴｌ　５０１　 （ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ　、　ＮＪ）で ある。

ここで、ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）で示されている オクタブロック共重合体の阻水部の平均分子量は約６．７５０であり、 ａは化合物の約１０重辺％で占めるポリオキシエチレン（Ｃ２Ｈ４０）ａ　（Ｐ ＯＥ）で示される親水性部の数であり、ｂは化合物の約９０％を占めるオクタブ ロック共重合体の総分子□□□のポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ ＰＯＰ）部の数である。

本発明の生活性共重合体のほとＩυどの好ましい態様は次に相当ｔ　ル、ｔ　’ ）　タフ　Ｄ　ツ’）　共重合体Ｔ　１５０Ｒ１（ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐｏｒａｔ ｉｏｎ、　Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ　、　Ｎ　Ｊ　）である。

ココテ、ボ’）オ’ｒ−シブｏビレ＞　（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）で示さ れているオクタブロック共重合体の阻水部の平均分子母は約６，７５０ダルトン であり、 ａは化合物の約１０ｍｍ％で占めるポリオキシエチレン（ＣＨ４０）ａ（ＰＯＥ ）で示される親水性部の数であり、ｂは化合物の約９０％を占めるポリオキシブ ０ピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）　部分（Ｄ数でｔ６る。

５．３生物学的活性 次の理論によって拘束されたくないが、本発明の生活性ポリマーは次のは構によ って活動すると信じられる。

研究者らは胸腺と中枢神経系との間のホルモン介在インタラ。

クションを示した。本発明の生活性共重合体はこの関係の影響を受けやすい。本 発明は、構造と、自然ホルモンとニューロペプチドの物理化学性質を真似ること によって行動すると信じられている。本発明の生活性共重合体によって起こる生 物応答は次のものをＳむ。

１、動物の生成の速度と期間の刺激 ２、子宮と副腎内の形態変化 ３、過剰ブルーミングを含む活性増加 ４、利尿 ５、温度、カルシウム、ソマトスタチンおよびＡＣＴＨのそれから似た機械エネ ルギーによるマストセルからのヒスタミンの被細胞的遊離。

生活性共重合体とソマトスタチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ＞およびβ −エンドルフィンのようなホルモンとの間には構造類似があると信じられている 。これらのペプチドは通常、用水アミノ酸の間に隣接する塩基性アミノ酸のシー ケンスを有する。このことは機能に必須と思われるオリゴアミン残渣とセル表面 アニオンとのインタラクションおよび隣接する阻水性基による安定化はペプチド の有効機能となる分子プログラムを開始する。ブロックポリマーは阻水性水性ポ リオキシプロピレン（ＰＯＰ）の幅によって横付けられた中心塩基のエチレンジ アミンである同構造様式を有している。１価アミンでの抑υノのために、我々は 中心エチレンジアミン基がマストセルからヒスタミンの遊離を刺激するという証 拠を持っている。

本発明の生活性共重合体がソマトスタチンとＡＣＴＨに似た行妨を示す直接の証 拠を研究は提供する。マストセルはそれを通してホルモンが生物レセプター介在 機構を起こすレセプター介在機構を研究するためのモデルとして使われている。

微量のポリマーが、エネルギーとカルシウムを要する温度依存工程によってマス トセルからのヒスタミン遊離を起こし、ソマトスタチンとＡＣＴ１７１のそれと 極めて似た方法で特定のインヒビターによりブロックされる。

ホルモンの反発および非反発効果がポリマーによって引出される。ポリマーの生 物的効果はポリマーの構造によって変わる。

これらのポリマーを変性して特に生物効果を持たせる能力は他の系では不可能な 精度と容易さで合成薬を作る可能性を提供する。

エチレンジアミンテトラ酸１９　（ＥＤＴＡ）のような多くのキレート剤は水素 結合基によって横付けされたオルゴアミン点からなる。側面の阻水基の添加は膜 を含むリビッドを横切ってイオンを移動させることができるアイオノフｙ　−（ １ｏｎｏｐｈｏｒｅｓ）を作る。本発明の化合物はこの一般構造を有し、人口膜 を通してカチオンを運ぶアイオノフ７−として動く。したがって、本発明の化合 物は新しい化学タイプのアイオノファーを提供する。

いくつかのニューロペプチドホルモン（たとえば物質Ｐ）はアイオノファー活性 を有する。

また、本発明の生活性共重合体は胸腺の皮質を起こし、新しいＴ−リンパ球を作 り始め、そのため活性調節セルで免疫系を補充する効果がある。また共重合体は リンパ節と他の抹消リンパ組織で多数のポスト胸腺Ｔ−セルの貫生を起こす。

また、本発明の生活性共重合体はポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの ブロックの長さと配置に依存するアジュバントと炎症性活性を示す。リバース８ ブロツク共重合体は活性、マウスマストセルからヒスタミン遊離に依存するカル シウムを起こし、ヒスタミン遊離の効果は炎症活性に関連する。

本発明の生活性共重合体は、抗原と共に動物や人に注射されると特にその抗原に 対して動物や人の免疫抑制に効果的である。

定義の目的のためにに抗原はイミュノーゲンとベプテンの２つのグループに分け ることができる。

イミュノーゲンは哺乳類に与えると抗体を作る化合物である。

イミュノーグンの代表例はタン白、グリコタン白、およびペプチドホルモン、血 清タン白、補助タン白、凝縮因子のような核タン白、そしてウィルスまたはバク テリア生成物である。次表は代表的なイミュノーゲンのリストである。

タン白　グリコタン白、 核タン白　ペプチドホルモン 血清タン白　補助タン白 凝縮因子　微生物生成物 ウィルス生成物　バクテリア生成動 画生成物　特定イミュノーゲン アルブミン　アンジオデンシン ブラディキニン　力ルシテトニン カルシノエンブリオ抗原　クロリオマモトロピンスロゴナドトロビン　フルチコ ト口ビンエリスロボイエチン　ファクター■ フィブリノグン　アルファー−２−ＨグロブリンフオリトＯピン　ガストリン ＪＡＭガストリン　ブルカゴン ゴナドトロピン　ハプトグロビン ヘバテイテイスＢ界面抗原　イムノグロブリンインシュリン　リポトロピン メラノトロピン　オキシトシコ バンクレオチミン　ブラセンタルラクトゲンブラスリン　プロアンジオテンシン プロラクチン　ソマサロビン ソマトマディン　ソマトスタチン スリロトロピン　バソトシン チモポイエチン　パップレシン アルファー１−フェトプロティン アルファー２−Ｈ−グロブリン マイニリン　マイニリン塩基タン白 バブテンは免疫性キャリアに結合し、背つり動物に導かれたときバブテンに対し て抗体の形態を引出す化合物である。パブテンの代表例はエストロゲンとコルチ ゾンのようなステロッド、低分子量ペプチド、他の生物学低分子量化合物、抗生 物質と化学治療物質のような医薬、工業汚染物、調味料、食品添加剤１、食品不 純物、および／またはそれらの代謝物または誘導体である。

好ましい生活性化合物は要求される生物活性によって構造が異なることが理解さ れるべきである。

５．４生活性共重合体の投与 本発明の生活性共重合体は一般に水に少ししが溶けない。その化合物は水溶媒で 動物や人に注射できるが、本発明の生活性共重合体はオイル−イン−ウォーター かつを一ターインーオイルエマルジョンとして注射するのが好ましい。［）　ｒ ａｋｅｏｌ　６　ＶＲまたはＤｒａｋｅｏ１５　（Ｐｅｎｒｅｃｏ、　８１１０ ｅｒ、ｐΔ）のような鉱物油か他の油物質がエマルジョンの油相として用いられ る。水相は食塩水で緩衝された生理リン酸塩または他の生理塩溶液である。油と 水の比は約８０　：　２０とｉ：ｉｏｏの間が好ましい。

代表的には、オイル−イン−ウォーターエマルジョンは約０゜５〜５０ｇの生活 性共重合体と５．０ｍｌの鉱物油とをＰ　０ｔｔｅｒ　−Ｅ　ＩＶｅｈｊｉｌ混 合機で混合することによって作られる。次に０．２％ポリオキシエチレンソルビ タンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ８０　、　Ａ　ｔｌａｓ　ＣｈｅｌＲｌＣａｌ　 Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　、　Ｗ！１ｍ！ｎに１ｊｏｎ　、　ＤＥ）を含む生理塩 緩衝リン酸塩（０，８５Ｍ塩化ナトリウム。

ｐＨ７，３＞の９５．０ｍｌとボビンセルムアルブミン（ＢＳＡ、　Ｓｉｇｍａ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ　、　、　ｓｔ　、１ｏｕｔｓ、　ＭＯ）の５０ＩＤ ｇが加えられる。混合物は完全に均一化され、きれいなエマルジョンを作る。Ｂ ＳＡと７　ｗｅｅｎ８０がエマルジョンを安定化させるために使われる。エマル ジョンの製造法、油と水との割合および油の種類は臨界的ではないことを理解す べきである。

効果的なエマルジョンは当業界で周知のブレンダー、ソニーケーションまたは他 の手段を用いて作られる。当業界での周知の他のキャリア、乳化剤、水溶液およ びアジュバントが本発明の生活共重合体と共に用いることも理解されるべきであ る。

ウォーターイン−オイルエマルジョンは次のようにして作られる。油−乳化剤混 合物は鉱物油と約５％〜１０％のウォーターイン−オイル乳化剤とをブレンドす ることにより作られる。

９４．５％の油（［）　ｒａｋｅｏｌ、　ｐｅｎｒｅｃｏ、　Ｂｕｔｌｅｒ　、 　ＰＡ　）　、　４　。

５％のソルビタンモノオレート（Ｓｔ）Ｏｎ　８０．　Ａｔ１ａｓ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ　ｌ　ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　、　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ　Ｄ　Ｅ　）およ び０．５％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ　８０． 　Ａｔ１ａｓ　Ｃｈｅｌｃａｌ　Ｉ　ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　、　Ｗｉｌｍｉｎｇ ｔｏｎ　、　ＤＥの混合物が普通用いられる。ブレンド商品、）”　ｒｅｕｎｄ 不完全なアジュバント（Ｄ　１ｒｃｏ、　（）ｅｔｒｏｉｔ、　Ｍ　ｒまたはＳ ｉｇｏ＋ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　、　Ｓｔ　、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）　モマタ Ｎ切テアル。約０．５〜５．０ｃ＋の生活性共重合体が上述のオイル−インウォ ータに用いたものと似た、６０ｔａｉの油−乳化剤混合物が、４０ｍ１の生理食 塩水に加えられる。油−乳化剤混合物はブレンダーにかけられる。

生理食塩水は激しい撹拌下に３回に分けて加えられ、その結果きれいなウォータ ーイン−オイルエマルジョンができる。エマルジョンの製造方法は臨界的でない ことを再び理解すべきである。水、油相の組成、その割合および乳化手段の多く の変化が当業界には出現し、本発明を実施するには生活性共重合体と共に使うこ とができる。

本発明の生活性共重合体は動物に投与する化合物を１回注射するだけで効果があ る。しかし、場合によっては、次の注射が免疫系や他の必要な効果の最高刺激に 到達させるために必要かも知れない。、注射の形態としては皮下、皮肉または筋 肉注射をとりうる。好ましい注射形態は皮下である。皮肉注射は乳化剤の毒性の ため危険である。

注射における生活性共重合体の最適量は処理される動物の大きさによって変わる 。ラットやマウスのような動物に対する生活性共重合体の最適量は約０．５〜５ １１１（＋／動物である。より大きな動物に対してはより多くの生活性共重合体 が最適の注ｔＡｍとして要求される。人、牛あるいは物に対しての投与量は個々 の年齢、大きさ、状態によって変わるが大体、はとんどの場合、約５〜５００ｍ ｏである。

次の実施例はマウスとラットの免疫系を刺激するための適用されたときの発明を 示している。他の例は当事者なら明らかであり、また本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。

図面の簡単な説明 第１図は本発明のいくつかの共重合体にさらされたマウスセルのヒスタミンリリ ースを示す。

第２図は本発明のいくつかの共重合体にさらされたナトリウムイオンの赤面セル の流入を示す。

第３図は足裏膨渓とナトリウムイオンクスと本発明のいくつかの共重合体との関 係を示す。

第４図はマウス棟線におけるＴ１５０Ｒ１の効果（インヴイボ）を示す。

第５図はラットの運動活性に対する本発明の共重合体の影響を示す。・ 第６図はセル培養で測定したに一６５２セルとＨＬ−６０セルに対するＴ１５０ Ｒ１の微分腫傷活性を示す。

第７図は普通のチミジンアップテークで測定したに一６５２セルＨＬ−６０セル に対するＴ１５０Ｒ１の微分腫傷活性を示す。

第８図は酪酸ハイドロジエナーゼのＴ１離によって測定したに一６５２セルと） ＩＬ−６０セルに対するＴ１５０Ｒ１とＴ１５０Ｒ２の微分腫傷活性を示す。

第９図はＴ１５０Ｒ１による活性免疫サプレッションを示す。

第１０図はＴ１５０Ｒ１で処理したラットからのセルによって採取した免疫サプ レッションを示す。

第１１図は増加したセルの数によって測定したＬ　ｅｗｉｓラットにおける丁１ ５０Ｒ１による胸腺セル貫生の刺激を示す。

第１２図は普通のチミジンの体内増加によって測定したＬｅＷｉｓラットにおけ るＴ１５０Ｒ１によ胸腺セル貫生の刺激を示す。

７、実施例 ７．１．マストセルデグラニュレーション本発明のいくつかの共重合体のマスト セルデグラニュレーションがこの実施例で示される。ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐｏｒａ ｔｉｏｎ、’Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ　、　Ｎ　Ｊから入手したブロックコポリマ ーを次の表Ａに示す。

一一一一−Ｊし’に一一一−−−−−−−−−−−−−−一一−−−−共重合体 　分子量ａ）　平均構造ａ）　ｂ）Ｔ１３０Ｒ１６，８００Ｎ−４−２６ Ｔ１３０Ｒ２７，７４０Ｎ−１Ｏ−２６Ｔ１５０Ｒ１８，０００Ｎ−５−３２ Ｔ１５０Ｒ４１１，８１０Ｎ−２７−３２Ｔ１５０Ｒ８２０，４００Ｎ−９２− ３２ａ）製造者からのデータ ｂ）直鎖に対するプロホキシュニラの平均数によるエトキシュニツ１〜（下線） の数によるアミン窒素 表Ａの共重合体は粘稠液ないしフレーク状の物理形態である。

液体共重合体の測定は水の比重に大体等しい比重（１，０１〜１．０３の範囲） に基づいて１８ｍピペットを用いた。これらの物質の水に対する溶解度は温度を 上げると低下するので、すべての希釈は冷バッファ（４℃）で行なった。

マウスの腹膜マストセルはｔｌｉｃ３Ｈマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ、 　Ｗ　ｉｌＩＩｌｉｎｇｔｏｎ　、　Ｍ　Ａ　）から得た。実験毎に１．２匹の 動物がドライアイス蒸気使用の犠牲になり、１０Ｖ／ｍＡのヘパリンを含む氷で 冷やした［）　ｕ　ｌ　ｂｅｃｃｏ燐酸塩紛衝食塩（以下ＰＢＳと称する）　（ Ｇｉｂｃｏ、　Ｇｒａｎｄ　Ｉ　５ｌａｎｄ　、　ＮＹ）　１０　ｍｌと共に腹 膜腔へ注射された。腹膜は３０分間マツサージされ、流体を流した。セルはＰＢ Ｓ中で２回洗い、アルシアンブルーを使って数えた。平均収率は全セルの３〜５ ％からなるマストセルを有する動物に対して４〜６Ｘ１０６セルであった。セル はボＷｈｉｔｅ、　Ｊ、　Ｒ，（１９８４）　Ａ１１ｌｅｎｔＳ　ＡＣｔｉＯｎ Ｓ　１４．３９２参照）に再び懸濁された。Ｔｙｒｏｄｅ溶液は蒸溜脱イオン水 と、指示として１ｍＭ　Ｃａｃ１２を加えた主要カチオンとして１３７ｍＭ　Ｎ ａＣ１，ＬｉＣｌ、またはＫＣＩ　とを使ってつくった。

セルは５分間３７℃に予熱後、共重合体ありかなしのバッファの等量を含むポリ プロピレン管に２００μｇ、（２〜５×１０３７ストセル）に加えられた。セル 中の総ヒスタミン量には３％の過塩素酸でセルをライズすることによって得られ た。

セルは３７℃で３０分間培養し、１５００Ｘ（１，４℃で５分間遠心分離された 。ろ液からヒスタミン含量を自動フッ素法（Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ、Ｒ，Ｐ（１ ９７４）Ａｎａｌ　Ｂ１５ｃｈｅｕｎ、５７゜３８３参照）で分析した。すべて のサンプルは２回行なわれ、結果はサンプルベアの平均で出された。総ヒスタミ ン遊離パーセントは次式で計算した。

（サンプルリリース−自然リリース＞ｘｉｏ。

総ヒスタミン含量 表Ａのすべての共重合体がノンサイトリティックヒスタミンリリースを起こしや すいかについてテストされた。３０分間、共重合体と共に培養したのちヒスタミ ンリリースの全％を測定した。その結果は第１図に要約されている。これらの共 重合体のだめに得られたラットは最大のヒスタミンリリースを示すＴ１３０Ｒ２ 共重合体と綴小の活性を示すＴｌ　５０Ｒ８と共に活性の一覧表を示した。

７．２．アイオノファ活性 生活共重合体のアイオノファ活性は人の赤白セルに入るイオンの７ラツクスを測 定することによって決められる。

Ｖチウムヘパリンで凝固防止した人の血液が空温で１０分間、１５０ＸＯで遠心 分離によって０．９％Ｎａ　Ｃ１中３回洗浄され、生理食塩水で１０％へマトク ットに希釈した。Ｎ　ａ　＋フラックス測定のために食塩水は約５μｃｉ２２Ｎ ａ”／ｌｉｔ吏（Ａｍｅｒｓｈａｎ　Ｃｏｒｐ　、　、　ＡｒｌｉＡｒｌｌｎ　 Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）含んでいた。

Ｃａ　＋＋フラックス分析のためにセルは約１０μｃｉ／　ｍｌで４５　Ｃａ　 ＋　＋　トレーサー（ＩＮＣＢｉｏｎｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、　、Ｉｒｖｉｎ ｅ　、　ＣＡ）と共に４１０ＭＣａＣｌ２を含む食塩水で希釈された。セルは水 バス中、３７℃に温められ、その後共重合体を含む予熱されたバッファと同量に 加えられ、うず巻状に混合された。Ｎａ　＋またはＱ　ａ　＋　＋フラックス測 定のために、全懸濁液の５０ａ文が、２回、全活性を測定するために培養の間、 除去された。規程の時点で、２００μ文（２回分）が除去され、２００μ更のＳ ＦＩ　１５４シリコンオイル（Ｇ　ｅｎｅｒａｌ　Ｅ　Ｉｅｃｔｒｉｃ　Ｃｏ　 、、　ｗａｔｅｒｒｏｒｄ、　Ｎ　Ｙ　）を含む１．５１１のミニ遠心分離管（ Ａｍｅｒｉｃａｎ　３ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　、　Ｍｃ　Ｇａ ｓ　Ｐａｒｋ、ＩＬ）に加えられた。Ｎａ＋とＣａ　＋　＋測定のために、オイ ルの上の分離液を吸い取り、オイルの上の管の部分は蒸溜水を注意深く加えて、 吸い出すことにより、２回洗滌した。はとんどのオイルを除去した後、セルは再 び２５０μ更の蒸溜水に懸濁された。１００μ愛のライセードと３　ｔＮＬの０ ｐｔｉ　−ＦＩｕｏｒ　Ｌ　Ｓ　Ｃカクテル（ｊｊｎｉｔｅｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌ ｏｇｉｅｓ　ｐａｃｋａｒｄ）を混合後、残りの２２　Ｎ　ａ＋活性がガンマカ ウンターで測定され、残りの４５ＣＢ＋“活性がベータカウンターで測定された 。

カリウムの定量は、セルが１０％最終へマドクリットで共重合体と規程生理食塩 水中で混合されたことを除いて、上記と同様に行われた。遠心分離後、上澄液が 取出され、Ｉ　Ｌ　４３３フレームフオトメータ（ｌ　ｎｓｔｒｏｍｅｎｔａｔ ｉｏｎ　Ｌ　ａｂｏｒａｔｏｒｙ　、Ｉ　ｎｃ、　。

ｌ　ａｘｉｎｇｔｏｎ、　Ｍ　Ａ　）を用いて炎躬スペクトルによるカリウム含 量を分析した６ ベレット中の残渣の数あるいは上澄液中のに＋の量は［）　ｒａｂｋｉｎ溶液を 用いて定量されたベレットへモブロピン含量のために標準化された。使われた共 重合体またはバッファのみと共に培養したベレットのヘモグロビン含量のどれと の間にも差がなく、共重合体は細胞的でないことを示している。すべての実験は 少なくとも２回行なわれた。

５個の共重合体が３０分の間にＮａ＋イオンのインフランクスの起こしやすさに ついてテストされた。これらのテストの結果は第２図に要約されている。

これらの共重合体のために得られた速度の比較はマウスマストセルからのインラ イトロのヒスタミンリリースおよびマウスにおけるサブプランタ−注射によるビ ーク足裏膨潤によって定量されるようなインヴイボの炎症を起こす能力と関連す る活性の一覧を示す。これらの結果は第３図に要約されている。

各々の共重合体と共に観察されるナトリウムフラックスが多くなると、共重合体 はより多いヒスタミンリリースと炎症を起こす。

７．３．ヒスタミンリリース対足裏膨潤３オクタブロツクおよび７リバ一スオク タブロツク共重合体がＢ　Ａ　Ｓ　Ｆ　、　Ｐａｒｓｉｐａｎｎｎｙ、　Ｎ　Ｊ から入手された。居住腹膜白血球が実施例７．２に記載の方法で得られた。

６個の７リバ一スオクタブツク共重合体がマウスの腹膜マウスセルから、かなり のヒスタミンを遊離することが見出された。

これらの結果は表Ｂに要約されている。

表Ｂ　共重合体によって生じるヒスタミンリリースとフットパッドスウェリング の比較Ｔ　１１０Ｒ１５，２２０Ｎ＝３−２１　１６，７ｆ　２，６　１５．７ ：！：　２．６　１．３　±０．３３Ｔ　９０Ｒ１４，５８０Ｎ＝３−１８　１ ５．７±２．６　１３．３＋　２．５　１．１８±０．２４Ｔ１５０Ｒ１８，０ ００Ｎ二５−３２　９．Ｏ＋０．８　１１．７＋３．１　１．１７＋０．０８Ｔ 　１５０Ｒ４１１，８１０Ｎ−２７−３２０，３±０．５　１６．３＋　７．９ 　１．０４±Ｏ，ＳＴ　１５０Ｒ８２０，４００Ｎ−９２−３２０，７±０．５ 　０．０＋　Ｏｌｏ　０，７９±０．０１ａ）平均分子ｆｆ１（’Ｊｊ造壱から のデータ）ｂ）リバースオクタブロックはエチレンジアミンコアのまわりに４− チェン構造が配置されている。側鎖構造は１チエン中のＰＯＥブロック（下線） の数とＰＯＰブロックの数にしたがうアミンの窒素（Ｎ）によってここに示され る。

Ｃ）指示された濃度で、共重合体と共に３７℃、３０分間培養されたセルからの 上澄液の平均ヒスタミン含量。３実験の平均±ＪｒＡ準値。値は常に１０％以下 の自然リリースのために補正されている。

ｄ）１．２５ｍｇの共重合体を含むオイル−イン−ウォーターの５０μ更のサブ プランタ−注射によってできたピークフッドスウェリングの順位（マウス１０匹 の平均上ＳＥ）種々の共重合体によるヒスタミンリリースの歳は注射の位置での 炎症レベルに関連した。即ち、インヴイボではより炎症性であり、インライトロ ではよりヒスタミンリリースが起こる。

７．４．胸腺刺激活性 １．２５ａ＋ｇＴ１５０Ｒ１を含むオイルーインーウオータエ’？ルジョン、２ ．５Ｉｌ１ｇの鉱物油および０．１％のＴｗｅｅｎ８０を含む生理食塩で緩衝さ れたＯ、ＯＩＭのリン酸塩からなる液を生後６ａ間の雌ＩＣＲ飼育マウスの後脚 裏に注射した。同じ注射が両後脚裏になされた。Ｔ１５０Ｒ１なしのエマルジョ ンを注射したものを標準とした。それらのマウスは４日、１．２．３および６週 間で実験に供された。これらの胸腺は連結組織から注意深く除去して重さを測っ た。

顕微鏡実験は胸腺の変化がほとんど皮質リンパ球に独占的に限定されてし）るこ とを示した。リンパ球の一時増加後、処置マウスの胸腺腺のサイズが標準に比べ 著しく増した。中間領域の変化は小さかったが、皮質領域は正常よりかなり大き かった。

胸腺の皮質領域は非成熟または成熟したリンパセルから成っていた。標準マウス の胸腺のサイズが減少したことは年齢と共に正常なインボリューションが起こる 予測された結果であった。

かくして、Ｔ１５０Ｒ１の注射は研究した時間の間はインボリューションを防止 した。いくつかの実験が同じ処方で行なわれた結果、処置マウスの胸腺は標準マ ウスのそれに比べ約２倍であった。処置マウスは１８ケ月間放置され、健康であ る。

表Ｃは胸腺インボリューション抑制が長期間であることを示す。体、胸腺および 読経の重量は１８ケ月後のものである。

表Ｃ 標　準　４週間で注射　６週間で注射 （ｎ−３）　（ｎ−３）　（ｎ−３） ｂｏｄｙ　４０．７±７ｇ　４７．０±４．２（１５３，３±　１．６ｇｔｈｙ ｍｕｓ　３４．７±５．０ｍｇ　６７．６±１８．７ｍｇ　６６．２±２６＋ｎ ｇｓｐｌｅｅｎ　１２Ｂ、７±４７．３ｍｇ　１８０．７±６１．０ｍｇ１２２ ．７±１９１ｇ胸腺の生物組織学的実験は標準マウスに少１の胸腺組織を示した 。注射されたマウスの胸腺は胸腺組織が若く見えた。

７．５．胸腺刺激、生理食塩水中の共重合体次に示す液がマウスの尾の翅脈に注 射された。

１．４℃での生理食塩水 ２．４℃生理食塩水中の共重合体Ｔｌ　５０Ｒ１２，５ＩＩ１ｇ３、Ｔ１５０Ｒ １共重合体でコートされた１０μのビーズ各々の実験には４匹のマウスを使った 。６日後マウスを取り出して、注意深く胸腺を切除して重量を測定した。実験の 結果は第４図に要約されている。

この実施例は冷生理食塩水に溶かし、動物の血液中に直接注射された共重合体が 胸腺重用を著しく増大させることを示している。

７．６．胸腺刺激、オイルと水の１マルジョン共重合体とエマルジョンをマウス の足裏に注射した。共重合体Ｔ１３０Ｒ２とＴｌ　５０１は胸腺の増大刺激効果 が弱かった。

ウォータインオイルエマルジョンを用いたこの実験結果を表りに示す。

表り 共重合体　ウォーター・イン−オイルエマルジョン胸腺の重量（ＩＩＩｇ） ２週間　６− 丁１５０Ｒ１６５±７１１０±７ Ｔ１５０１　８４±１５７１±４ 溶媒標準　ｉｏｉ±１８５０±７ ７．７．胸腺刺激、一般観察 実施例７．６と同様にマウスを処置し、数ケ月間注意深く観察した。次の観察が なされた。処置マウスは標準マウスより大きい。処置マウスは一般ケージ中のも のに比べ、より運動が活性で、標準マウスよりブルーミングが多く、よく食べた 。

処置マウスの子宮は大きく、血管も大きく見えた。処置マウスにはｐ　ｅｙｅｒ バッチ（腸リンパ組織の増大特徴）があった。

７．８．生成刺激、共重合体の比較 本発明の生活性共重合体がマウスに投与された。マウスの生長はその後６週間後 に測定された。

ｉｍｃ＋の牛面清アルブミン（ＢＳＡ）、５０１１１ｇの指示共重合体（共重合 体はすべてＢ　Ａ　Ｓ　Ｆ　（Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　ｐａｒｓｉｐａｎｎ ｙ　。

食塩水（ＰＢＳ）中の鉱物油（Ｑｒａｋｅｏｌ　６ＶＲ，Ｐｅｎｒｅｃ。

Ｒｅｆｉｎｉｎｇ　Ｑｏ［Ｒｐａｎｙ、　Ｂｕｔｌｅｒ　、　ＰＡ　）　１００ μｍからオイル−イン−ウォータエマルジョンを作った。混合物はｐ　ｏｔｔｅ ｒＥ　１ｖｅｈｊｉａホモナイザーで均一化された。油、共重合体およびＢＳＡ はリン酸緩衝生理食塩水を加える前に均一化された。混合物はその後、こまかい エマルジョンができるように更に均一化した。

エマルジョンは表りに示されている各共重合体から合成された。これらの共重合 体はＴ１５０Ｒ１の項で前に述べたような様式で配列されたポリオキシエチレン （ＰＯＥ）とポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）のブロックから成っている。これ らはブロックの大きさにのみ相違がある。各々は特徴的な物理化学的および生物 的性質を有している。

５０μ９０ＢＳＡ、２．５ｍＯの共重合体およびオイル−イン−ウォータ０．１ １中の油５１１（＋がマウスの両後足の間に分Ｉすて注射された。、６週間後の 重さを表Ｅに要約する。

共重合体　阻水基の　親水基ａ）　平均重量ｂ）重量　の　％ Ｔ　９０　Ｒ１３７５０１０％　２２．７±１，０３　ｇｒａｍｓＴｌｌｏＲｌ 　４７５０　１０％　２２．１±０．７６１ＪｒａｌｓＴ１３０Ｒ１５７５０１ ０％　２３．３±１．３６　ｇｒａｍｓＴ１３０Ｒ２５７５０２０％　２４．７ ±０．６２　ｇｒａｍｓＴ１５０Ｒ１６７５０１０％　２６．１±　１，７５　 ＱｒａｍＳＴ１５０Ｒ４６７５０４０％　２３．５±１．７７　（ｌｒａｌｓＴ １５０Ｒ８６７５０８０％　２３．０±１．０６ｒａ摺Ｓａ）パーセントは１０ ％までである。

ｂ）　５匹のマウスの平均Ｍ吊は士で表示共重合体Ｔ１５０Ｒ１をふくむエマル ジョンを注射したマウスは、他の共重合体を注射したマウスより非常に大きかっ た。

すべてのマウスは健康に見えた。表Ｅで使われたす°べての共重合体は、ポリオ キシプロピレン（ＰＯＰ）とポリオキシエチレン（ＰＯＥ）のブロックからなり 同じリバースオクタブロック構造にくっついている。それらの化合物は、各々の 化合物のブロックの大きさのみが異なる。しかしながらこれらの相違は、それら の生活性と相関がある共重合体に明白な物理化学的性質をあたえる。

７．９．成長刺激、種々のエマルジョンの効果１■を牛血清アルブミン（ＢＳＡ ）　、５０ｉｏの共重合体Ｔ１５０１又はＴｌ　５０Ｒ１（ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐ ｏｒａｔｉｏｎ、　ｐａｒｓｉｐｐａｎＶ　、　Ｎ　Ｊ、）　ト上テノヘたｐｏ ｔｔｅｒ　Ｅｖｅｈｊｉｎホモナイザーで０゜２％Ｔ　ｗｅｅｎ８０を有する２ 、０１のリン酸塩緩衝生理食塩水中のｉｏｏμを鉱物油（Ｑ　ｒａｋｅｏ１６　 Ｖ　Ｒ、ｐ　ｅｎｒｅｃｏ、　３　ｕｔｌｅｒ　。

ＰＡ）を用いてオイル−イン−ウォータエマルジョンを作った。

標準オイル−イン−ウォータエマルジョンは共重合体を使用しないことを除いて 同様に作った。

共ｍ合体Ｔ１５０１は次の一般構造を有する。

共重合体Ｔ１５０Ｒ１は次の一般構造を有する。

各々の構造における阻水性ポリオキシプロピレンブロックは約６７５０の平均分 子量を有する。

ウォーター−イン−オイルエマルジョンは５０ｍｇの共重合体Ｔ１５０１かＴ１ ５０Ｒ１，１，２ｍｌのＦ　ｒｅｕｎｄ非完全アジュバント（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈ ｅｍｉｃａｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｓｔ、Ｉ−ｏｕｉｓ、　ＭＯ＞　ａ３よび１ ｍＱの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）をふくむ０．８１のＨａｎｋハラ＞’）、ｔ ？Ａ溶液（Ｇｉｂｃｏ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ　、　Ｎ、　Ｙ、　）を使 って作られた。標準エマルジョンは共重合体をふくまないことを除いて同様に作 った。

マウスはオイル−イン−ウォーターかウォーターイン−オイルエマルジョンのど ちらかＱ、１Ｎ中の２．５ｍｏの共重合体を注射された。

標準マウスは共重合体をふくまない同様のエマルジョンを注射したものである。

注射は皮下で行われ２本の足の間に分けられた。６週間での重量が表Ｆに要約さ れる。

表Ｆ 共重合体　平　均　重　量　ａ　） Ｔ　Ｉ　５０１　２１．２±　１．９２　ｇｒａｍｓ　２６．６±　１．１８　 ＱｒａｍＳＴ１５０Ｒ１２８，１±０，７２　ｇｒａｍｓ　２６．５±２．３２ 　ｇｒａｍｓ標　準　２２．５±　０，９６　ｇｒａｍｓ　２３．０±　１．４ １　ｒａｍＳａ−５匹のマウスの平均重量 Ｔ１５０Ｒ１のブロック共重合体はウォーター−イン−エマルジョンとオイル− イン−ウォーターエマルジョンの両方で成長を刺激する効果が高い、Ｔ１５０１ のブロック共重合体はウォーター−イン−エマルジョンでの成長刺激に効果的で ある。

７．１０．運動活性の刺激 本発明の生活性共重合体のラットの運動活性に対する効果が測定された。この実 施例で用いた動物は成熟した雄のＳｐｒａｇｕｅ−［）　ａｗｌｅｙラットであ る。

これらのラットは別に吊したケージ中で餌われた。これらのラットは実験を開始 する前にすべて３週間、同じ部屋に入れた。

水平移動活性のベースライン測定が共重合体投与前、−週間行なわれた。水平活 性はＶ　１ｃ２０マイコンを内部に有する活性箱（Ｏｍｎｉｔｅｃｈ　、Ｉ　ｎ ｃ、、ｃｏｌｕｉｂｕｓ　、　Ｑｈｉｏ　）を使って測定された。この活性箱は ９０”角に位置する８つのフォトセルが２列ある。フォトセルへの光路が遮断さ れると電圧が下がり、コンピュータに上って記録される。溶性の測定は９匹の全 ラットに３日おきに行なわれた。

実験および標準溶液は次のようにして作られた。水相は１００１のＰＢＳと０． ２１のＴｗｅｅｎ　８０ヲ１合Ｔルコトに：ヨッて作られた。混合物は約５分間 攪拌した。２００μｍの油（Ｄｒａｋｅｏｌ、　Ｐｅｎｒｅｃｏ、　Ｂｕｌｔｅ ｒ　、　ＰＡ　）が１００μＩのＴ１５０Ｒ１に加えられた。生活性共重合体の この油との混合物がＰｏｔｔｅｒ　−Ｅ　ＩｖｉｎｊｉＩ１１ホモジナイザーで ２分間均一化された。

次に１１のＰＢＳに２％Ｔｖｅｅｎ−８０が加えられ、更に２分間均一化された 。標準エマルジョンはＴ１５０Ｒ１共重合体を加えることなく、同様にして作ら れた。

すべてのラットは標準か実験のエマルジョンのどちらか１００μｍを注射された 。実験エマルジョンはＴ１５０Ｒ１共重合体５＋ｎｏを含んでいた。すべての注 射は首の背に皮下的に行なわれた。ラットの活性に与える化合物の効果は第５図 に示される。

第５図で示されるように、本発明の生活性共重合体を注射したラットは標準に比 べ著しい活性を示した。

７．１１．ｌ！瘍活性 本発明の生活性共重合体の人口増セル系に対する効果が評価された。実験した生 活性共重合体（Ｔ１５０Ｒ１）は次の式で示されている。

ＰＯＰ　ＰＯＥ　ＰＯＥ　ＰＯＰ ここで： ポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）で示されるオクタブロッ ク共重合体の阻水部分の分子量は約６７５０ダルトンであり、 ａは化合物の約１０重量％を占めるポリオキシエチレン（Ｃ２Ｈ４０）ａ　（Ｐ ＯＥ）で示される親水基の数であり、ｂは化合物の約９０重量％を占めるオ゛ク タブロツク共重合体のポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈｅ　Ｏ）ｂ　（ＰＯＰ）部 分ノ数である。

この生活性共重合体はＴ１５０Ｒ１と指定される。

本発明の生−活性共重合体Ｔ１５０Ｒ１の悪性ヒトセルに対する効果は、Ｋ５６ ２急性骨髄芽球血白セルやＨ１６’Ｏ前骨髄芽球白自白ルを種々の量の白兵重合 体と共に培養すること、およびトリパン−ブルー除去法によってバイアプルセル や、フィータル子牛血清５％を含むＯＥＭ媒体中で２日間培養した後、ＤＮＡに ３Ｈ−チミジンを入れて測定したセル性貫生を測定することによって評価さ・れ た。その結果は第６．７図に示される。

第６図は本発明の生−活性共重合体はＨＬ−６０セルに高い毒性をもつが、Ｋ− ５６２セルのパイアビリティには低い影響しか与えないことを示している。生− 活性共重合体１０μｇ／１０５セルを与えると、ＨＬ−６０セルのそれより３５ ％以下になる。生−活性共重合体の３０μ（１／１０５セルで、セルの９０％以 上が殺された。一方、Ｋ−５６２の８０％以上は１０μｇ投与で活き残り、Ｋ− ５６２の７０％以上は生−活性重合体の３０μｇ投与で活きていた。

第７図で示すように、本発明の生−活性共重合体はＨＬ−６０とに−５６２の両 方によるＤＮＡの合成を抑制した。ＨＬ−６０はに５６２セル系より効果が太き かっ１ζ。しかしながら、培養中のに５６２の７０％以上が活きている３０μｇ で、これらのセルによるＤＮＡの合成は８５％以上抑制される。

かくして、本願発明の生−活性共重合体は２つの人自白セル系に対してシトキシ ツクとシトスタティックの両効果を示した。

７．１２．自白セル系への共重合体の微分効果第８図は本発明の生−活性共重合 体の、２つの異なったセル系に対する微分効果の結果を示す。

実施例７．１１でテストした生−活性共重合体Ｔ１５０Ｒ１に加え、次の式で示 されるＴ１３０Ｒ１を用いた。

ポリオキシプロピレン（Ｃ３ｌ」ｅ　０ｗ１）（ＰＯＰ）で示されるオクタブロ ック共重合体の阻水部分の平均分子量は約５７５０ダルトンであり、 ａは化合物の約１０％を占めるポリオキシエチレン（Ｃ２Ｈ４０）ａ（ＰＯＥ） で示される親水部分の数であり、ｂは化合物の約９０％を占めるオクタブロック 共重合体のポリオキシプロピレン（Ｃ３Ｈａ　Ｏ）ｂの数である。

セル培養は２種の共重合体について種々の濃度で行なわれた。

２４時間の培養後、脱水酪酸（ＬＤＨ）のレベルが上澄液中で測定され、未処理 のセル中の全ＬＤＨと比較された。まわりの溶媒にＬＤＨを遊離さぜることによ り死亡セルを測定する。第８図に示すように、２つのセル系は２つの薬に異なっ て反応した。

本発明の腫瘍抑制化合物は２つのヒト白色面゛セル系に対して両シトトキシック 効果を示した。）−ＩＬ−６０セル系はＴ１５０Ｒ１により鋭敏テアリ、−万に −５６２はＴ１５０Ｒ２共重合体に更により鋭敏である。

７．１３．免疫抑制活性 抗体生成におけるＴ１５０Ｒ１の効果を研究する実験として、４匹のマウスに抗 原、牛血清アルブミン、Ｔ１５０Ｒ１を入れたものと入れないもののオイル−イ ン−ウォータが投与された。

マウスはＢＳＡプラスアジュバントで１４日後に行なわれ、抗原に応答する抗体 が１，２．および３週で測定された。第９図で示されるように、Ｔ１５０Ｒ１処 理動物における抗体の力価は３回点で１０００　＋　１以下であり、一方、標準 マウスでは３週で４０００　：　１より大ぎかった。

７．１４．免疫抑制のアトブチイブ移動もう一方の実験において、マウスに上述 のようなＴｌ　５０Ｒ１ありまたはなしのオイル−イン−ウォータエマルジョン 中でＢＳＡを投与した。マウスは１４日後に解培された。胸腺と牌臓が除去され 胸腺と牌臓の単セル懸濁液が同種の受容菌マウスに皮肉注射された。マウスはオ イル−インーウォータ中ノＢＳＡとアジュバントを同時にチャレンジされた。Ｂ ＳＡへのタイターは１．２．３週で測定された。これらの結果は第１０図に示さ れている。

第１０図に示すように、胸腺セルを受けたマウスはすべての３回点で１０００　 ：　１以下の力価を有した。牌臓セルを受けたマウスは１，２週間で１０００　 ：　１以下、３週間で３５００：１以下の力価であった。胸腺や牌臓セルを受け ない標準セルは３週間で平均４０００　：　１以上の確実に増加した力価を有し た。

この実験は稗臓と胸腺セルの免疫抑制のアトブチイブ移動を示す。

７．１５．実験的アレネギ−性脳マイエリテイスの抑制実験的アレルギー性脳ア イエリテイス（ＥＡＥ）の進行に対するＴ１５０Ｒ１の効果を研究するため、多 硬化の特徴づけられた動物モデルが用いられた。ここで動物モデルＥＡＥはマイ ニリン塩基タン白（ＭＢＰ）、ある神経を覆うさや成分、完全Ｆ　ｒｅｕｎｄア ジュバント（ＣＦＡ）と強いアジュバントの組合せをＬｅｗｉｓラットに、人口 免疫が発展しそうな緊張をもって注射されることによってつくられる。注射の２ 週間後、ラットは中枢神経系の弛緩性マヒと障害を起こす。実験Ｔｉ５０Ｒ１と 指示された研究ではラットは、Ｔｌ　５０Ｒ１有りおよび無しのＭＢＰ−ＣＦＡ を注射された。ＭＢＰ−ＣＦＡを受けた動物はＥＡＥの典型なサインを展開した 。しかしＲ１５０Ｒ１ラツトはマヒを証拠を示さなかった。注射から１３日です べてのラットは解培され、胸腺が除去され、そして単セル懸濁液がつくられ、セ ルが数えられた。第１１図に示すように、Ｔ１５０Ｒ１処理ラツトの胸腺は、Ｍ ＢＰ−ＣＦＡのみ処理のラットのセルの数に比べ４０倍以上含んでいた。付加的 な標準として、ＣＦＡとＴ１５０Ｒ１を注射した鶏卵アルブミンへの応答が評価 された。

これらのラットは胸腺内のセルの数が極めて増していた。

トライエイテッドチミジンアップテークで測定したＴ１５０Ｒ１処理ラツトの胸 腺セルの貫生活性はまた、ＭＢＰ−ＣＦＡ動物に比べ著しく増加していた。ＭＢ Ｐでチャレンジするインごトロ応答もトライエイテッドチミジンアップテークの 測定で評価された。この実験で、Ｔｌ　５０Ｒ１−ＭＢＰ−ＣＦＡ処理動物は２ ４時間でのＭＢＰ−ＣＦＡ処理動物に比べより高い活性レベルを示した（第１２ 図参照）。しかし、７２時間と９６時間の７１５０Ｒ１所裡動物は無視できる胸 腺合体を有し、一方、ＭＢＰ−ＣＦＡラットは２４時間の値に匹敵する合体レベ ルを維持した。

次の理論に拘束されるつもりはないが、胸腺のセルの増加は特定の抑制セルの刺 激である優性応答をもった胸腺刺激によるものと信じられる。特別な抑制セル応 答を起こす能力は特別寛容な状態が要求される病気や条件に関連している。

前記したものは本発明の好ましい実施態様のみであり、多くの修正や変更は次に 示す請求の範囲の発明の精神と範囲から切りはなすことなしに行なわれることが できることは、勿論、理解されるべきである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．油と水のエマルジョン中の有効量のオクタブロック共重合体からなり、該オ クタブロック共重合体が次の式を有するオクタブロック共重合体からなる群から 選ばれる生−活性共重合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで： ポリオキシプロピレンで示されるオクタブロック共重合体の平均総合分子量は約 ５０００〜７０００ダルトンであり、ａは重量による化合物の約１０％〜４０％ を構成するポリオキシエチレンで示される部分の数であり、ｂは重量による化合 物の約６０％〜９０％を構成するオクタブロック共重合体の全分子量のポリオキ シプロピレン部分の数であり、 該組成物は抗原に対する動物とヒトのアイオノファ活性、免疫系刺激、免疫抑制 、動物の成長刺激および動物やヒトにおける運動活性の刺激を与える傾向にある 。
2. ２．オクタブロック共重合体が次の式を有する化合物からなる請求の範囲第１項 記載の生−活性共重合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで： ポリプロピレンで示されるオクタブロック共重合体の部分の平均総分子量は約６ ７５０ダルトンであり、ａは重量で化合物の杓１０％を構成するポリオキシエチ レンで示される全分子量の部分の数であり、ｂは重量で、化合物の約９０％を構 成するオクタブロック共重合体のポリオキシプロピレン部分の滓である。
3. ３．次の式を有するオクタブロック共重合体からなる群から選はれるオクタブロ ック共重合体からなる生−活性共重合体の有効量を動物またはヒトに注射するこ とからなる動物またはヒトの免疫系を刺激する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ むよび ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで： ポリプロピレンで示されるオクタブロック共重合体の部分の平均総分子量は約５ ０００〜７０００ダルトンであり、ａは重量による化合物の１０％〜４０％を構 成するポリオキシエチレンで示される部分の数であり、ｂは重量による化合物の 約６０％〜９０％を構成するオクタブロック共重合体の全分子量のポリオキツプ ピレン部分の数であり、 該生−活性共重合体は抗原に対する動物またはヒトのアイオノファ活性、免疫系 刺激、免疫抑制、動物の成長刺激、動物やヒトの運動活性の刺激を与える傾向が ある。
4. ４．オクタブロック共重合体が次の構造を有する請求の範囲第３項の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで： ポリオキシプロピレンで示されるオクタブロック共重合体の部分の平均総分子量 は約６７５０ダルトンであり、ａは重量による化合物の約１０％を構成するポリ オキシエチレンで示される全分子量の部分の数であり、ｂは重量による化合物の 約９０％を構成するオクタブロック共重合体の全分子量のポリオキシプロピレン 部分の数である。